PRIMENA KONTINUIRANIH METODA

ZAMENE BUBREŽNE FUNKCIJE

Violeta KneževidKlinika za nefrologiju i kliničku imunologiju, KCV

Akutno oštedenje bubrega (AKI)

• Incidencija hospitalizovanih pacijenata - 13-22%

• 40-60% - mortalitet

• ≤ 7% - zahteva metode zamene bubrežne funkcije (RRT)

• Incidencija pacijenata u jedinicama intenzivnog lečenja (ICU) - 20-50%

• >50% - mortalitet

• 13% - zahteva RRT

National Institute for Health and Care Excellence 2013.Case J et al. Crit Care Res Pract. 2013; 2013:479730.

Liangos O et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2006; 1:43-51.Valente C et al. Clinics (São Paulo) 2013; 68:80.3-8.

Metode zamene bubrežne funkcije (RRT)

Intermittent ContinuousHybrid - Prolonged Intermittent RRT

(PIRRT)

IHDIntermittent

haemodialysis

SLEDDSustained low efficiency daily

dialysis

EDDExtended daily

dialysis

CVVHContinuous veno-venous

haemofiltration

CVVHDContinuous veno-venous

haemodialysis

CVVHDFContinuous veno-venous

haemodiafiltration

SCUFSlow continuous

ultrafiltration

Peritoneal dialysis

TERAPEUTSKE AFEREZNE PROCEDURE• Separacione plazmafereza/filtracija (PF), izmene plazme (PE), citofereza (CF)

• Adsorbtivne - lipidoadsorpcija (LA), imunoadsorpcija (IA), hemoperfuzija (HP)

• Kombinovane adsorbtivno-dijalizne za podrškuhepatične funkcije (PARS)

Kliničke dileme RRT?

•Optimalni trenutak početka i prestanka

•Modalitet lečenja

•Doza

•Antikoagulacija

•AKI + sepsa

•Optimalni trenutak početka i

prestanka RRT?

Različite definicije i prediktori početka RRT

„Early” - biohemijski poremedajivs„Late” - klinički parametri (hipervolemija, edem pluda)

i/ili ekstremni biohemijski poremedaji

*Urea, kreatinin, oligurija, hipervolemija, NGAL, cistatin C....

„Early vs Late” RRT - kako može biti potencijalno štetna?

• Maladaptivna neuro-hormonalna adaptacija na RRT(smanjen RBF i/ili oligurija)

• Sekundarno „jatrogeno” hemodinamsko oštedenje(prevelika UF)

• Membranom-indukovana inflamacija(dodatno oštedenje)

Izlaganje RRT u slučaju velike verovatnodeoporavka → rizici nadmašuju korist?

ODLOŽEN OPORAVAKB. FUNKCIJE

Vinsonneau C et al. Crit Care 2011; 15(1): 112.

„Early vs Late” RRT

60-day mortality - 48.5%:49.7%

AKIKI-trial•Multicenter RCT, 620 pts. ICU•Early: unutar 6h od st. 3 AKI (KDIGO)•Late: konvencionalne indikacije•IHD, CRRT

The ELAIN-trial•Single c., RCT, 231 pts. ICU•Early: unutar 8h od st. 2 AKI (KDIGO)•Late: st. 3 AKI•CRRT

Zarbock A et al. Trials. 2016;17:148. Gaudry S. N Engl J Med 2016; 375:122-33.

Mali uzorci, heterogenost grupa, korišdeni različitimodaliteti....potrebno je više high-quality multicentričnih RCT!

„Early vs Late” RRT (High-quality trial)

Bez AKI AKI - st. 1 AKI - st. 2 AKI - st. 3

KONVENCIONALNE INDIKACIJE

AKIKI studyELAIN study

IDEAL-ICU studySTARRT-AKIStudije u toku:

Završene studije:

Konsenzus za početak RRT

???

„Early” RRT smanjuje mortalitet

Nema razlike

Kada početi RRT? (meta-analiza)

Wang C et al. Nephrology 22:7-18, 2017.

0

1

2

3

4

5

6

7

1961 1966 1971 1976 1981 1986 1991 1996 2001 2006 2011 2016

Year

Stu

die

s p

er

year

51 relevantna studija, veliko interesovanje u poslednjoj deceniji

Early vs Late (meta-analiza)

Wang C et al. Nephrology 22:7-18, 2017.

Studije - RIFLE kriterijumi=> (p = 0.08)

Studije - klinički kriterijumi=> (p < 0.0001)

Studije - urea < 29 mmol/l=> (p < 0.0001)

• 25% smanjenje ukupnog mortaliteta

(RR: 0.75, 95% CI 0.69-0.82)

• 30% porast oporavka bubrežne funkcije(RR 1.30, 95% CI 1.07-1.56)

• 5.84 dana krade hospitalizacije(95% CI 1.41 - 10.27 days)

• 2.33 dana krade trajanje respiratorne podrške(95% CI 1.26 - 3.40 days)

Early vs Late (meta-analiza)

• Heterogenost studija

• Različite definicije : early RRT

• RIFLE stadijum

• klinički kriterijum

• vrednost uree

• …

• Smanjenje ukupnog mortaliteta samo u NERANDOMIZOVANIM studijama

• Prednosti early RRT • Ograničenja

Wang C et al. Nephrology 22:7-18, 2017.

Rani početak RRT - obedavajudi koncept, nedostaje KLINIČKI KONCEPT

PREDNOSTI

Efikasnije uklanjanje volumena, naročito kod diuretik-rezistentnih pacijenata

Bolja kontrola azotnih materija, elektrolita i acido-baznog statusa

Izbegavanje /prevencija od urgentnih komplikacija AKI(aritmija...)

NEDOSTACI

Izlaganje komplikacijama plasiranja dijaliznog katetera

Izlaganje komplikacijama same procedure (hipotenzija, aritmija, antikoagulacija, klirens antibiotika)

Visoka cena, naročito kod pacijenata koji zahtevaju više ponavljanja procedura do oporavka b. funkcije

Šta obuhvata odluka za rani početak RRT?

Prednosti ,,early” RRT

vs

Potencijalni nedostacii troškovi „early” RRT

Faktori koji utiču na odluku o početku RRT?

• starost

• komorbiditeti

• odgovor na diuretik

• težina i tok bolesti

• raspoloživost resursa...dan u nedelji, doba dana?

Kada privremeno obustaviti RRT?

Kada se kliničko stanje poboljšava i kada je diureza bezdiuretika >400ml/dan

NGAL

Klirens kreatinina >20 ml/min

(6-časovno prikupljanje urina)

Mishra J et al. Lancet. 2005;365:1231-8.Palevsky et al. N Engl J Med. 2008;359:7-20.

Wu VC et al. Intensive Care Med. 2008;34:101-8.Uchino S et al. Crit Care Med. 2009;37:2576-82.

de Geus HR et al. Intensive Care Med. 2010;36:2156-7.Van der Voort PH et al. Crit Care. 2014;18:429.

Kada prevesti pacijente sa CRRT na IHD?

Nema koncenzusa

• Hemodinamski stabilni pacijenti, bez vazopresorne Th

• Potreba za mobilizacijom pacijenata

• Aparat potreban za ,,teže,, pacijente

Modaliteti lečenja AKI?

• IHD

• CRRT

• SLED

•optimalna i precizna kontrola volumena•hemodinamska stabilnost i kontinuitet•postupna korekcija metaboličkog disbalansa•kontinuirani klirens uremijskih toksina•nutritivna potpora•predvidljiva farmakokinetika

•neprekidan monitoring hemodinamskogstanja i bilansa tečnosti (stepenaultrafiltracije, supstitucija tečnosti)•kontinuirana antikoagulacija•cena•regularna infuzija dijalizata•hipofosfatemija, hipotermija

•efikasna i brza korekcija acidobaznih, elektrolitskih,metaboličkih poremedaja i hipervolemije•antikogulacija•logistika i cena•fleksibilnost

•brzo uklanjanje intravaskularnog volumena(hipotenzija-narušavanje rezidualne b. funkcije i disekvilibrijum s.) • kardiovaskularna nestabilnost• intermitentna kontrola volumena•varijabilna uremijska kontrola

IHD CRRT

Prednosti

NedostaciNedostaci

Prednosti

IHD/CRRT?

Najmanje 7 RCT i 4 meta-analize nisu pokazale razliku u ishodu

Meta-analiza 15 RCT - nema razlike u hemodinamskoj nestabilnosti, mortalitetuili zavisnosti od RRT Rabindranath. Cochrane Rev 2007;3.

Meta-analiza 9 RCT - nema uticaja na mortalitet ili oporavak bubrežne funkcijeCRRT-manje epizoda hemodinamske nestabilnosti i bolja kontrola balansatečnosti Bagshaw. Crit Care Med 2008; 36:610-617.

Nisu pokazale prednost CRRT u prevenciji progresije ka HBI i zavisnosti od RRT

• Rezultati studija nisu usaglašeni da li je bolji klirens čestica i citokina sa CRRT?Vanholder et al. Critical Care 2011, 15:204.

3 RCT potvrđuju da nema razlike u preživljavanju i oporavku bubrežne funkcije

(>80% bolesnika u ICU primalo je kateholamine u svim studijama)Uehlinger et al. Nephrol Dial Transplant 2005;20:1630.

Vinsonneau C et al. Lancet 2006;368:379.

Schefold et al. Crit Care 2014;18:R11.

• konvencijalni dijalizni aparat

• ≥ 5-12h, 5-6 dana/nedeljno ili nodnog tretmana

• efikasnost za elektrolitske i volumske disbalanse

• klirens malih molekula

• SLEDD-F (dijafiltracija) - otklanja srednje molekule u SIRS-u

• KV stabilnost komparabilna sa CRRT

• redukovana ili bez antikoagulacije

• jeftinija od CRRT

SLEDD/EDD-odgovor?

• hipofosfatemija, hipotermija

• nepoznata farmakokinetika

• kliničko neiskustvo

PREDNOSTI NEDOSTACI

SLED($) CRRT citrate ($) CRRT heparin ($)

Supply cost/day 69.75 402.8 334.95

HD RN cost/day 168.75a 37.5 37.5

Total cost /day 238.5 440.3 372.45

Total cost / week 1431 3089 2607

CRRT/(SLEDD/EDD)

Nema razlike u preživljavanju, CRRT - značajno veda UF i manja zavisnost od dijalize

Meta analiza (7 RCT, 12 observacionih) 2000-2015.g.

Unarokov ZM et al. Circulation Pathology and Cardiac Surgery 2016;20(1):25-34.

SLED/EDD

CVVHD/CVVHF

CVVHDF

SCUF

IHD

Koju metodu lečenja primeniti?

1.

2. Kardiovaskularni status bolesnika

3. Raspoloživost resursa

• Dostupnost modaliteta lečenja

• CRRT je radno zahtevnija i skuplja metoda u poređenju sa IHD i SLED

• SLEDD - slaba mogudnost tehničkog izvođenja metode, angažmanosoblja?

4. Kliničko iskustvo lekara

5. Ostala specifična klinička razmatranja

• CRRT- konvektivni model kod bolesnika u septičnom šoku?

• CRRT- omogudava održavanje bolje moždane perfuzije kod akutnog oštedenja mozga ili fulminantnog hepatitisa

• CRRT- poboljšava nutritivni status

Intenzitet dijalizne doze?

• CRRT

•IHD

•SLED

ATN Acute Renal Failure

Trial Network

RENAL

IVOIRE

Tri velike MRCT nisu pokazale korist visoke doze CRRT

1124 pts u ICU, 35 ml/kg/h vs 20 ml/kg/hNema razlike 60. dan u preživljavanju

1508 pts.40 ml/kg/h vs 25 ml/kg/hNema razlike 90. dan u

preživljavanju

140 septičnih pts.

HVHF 70 mL/kg/h,SVHF 35 mL/kg/h, Nema razlike 28. dan u preživljivanju, poboljšanju hemodinamskih parametara ili

funkcije organa

VA/NIH Acute Renal Failure Trial Network. NEJM 2008;359:7.

N Engl J Med. 2009; 361(17):1627-38.

Boyau J. Intensive Care Med 2013;39(9):1535-46.

2000 g. 35 ml/kg/h

Visoka/standardna doza CRRT/IHD/SLEDD

Visoka/standardna doza CRRT/IHD/SLEDD

Visoka doza dijalize ne poboljšava preživljavanje ili oporavak bubrežne funkcije

>30 ml/kg/h vs <30 mL/kg/h CRRTKT/V ≥1.2/dan vs ≥1.2/na II dan IHD20-25 mmol/L vs <15 mmol/L SLED

Meta analiza: 12 RCT (7-CRRT, IHD-3, SLED-1, CRRT/IHD/SLED-1)

Van Wert R et al. Crit Care Med. 2010;38(5):1360-9.

Preporučena dijalizna doza-CRRT

Clinical practice guidelines for Acute Kidney InjuryUK Renal Association 2011

KDIGO Clinical Practice Guideline Chapter 5.8: Dose of RRT in AKI 5.8.4:

We recommend delivering an effluent volume of 20-25 ml/kg/hr for CRRT in AKI (1A). This will usually require a higher prescription of effluent volume. (Not Graded)

>20% razlika između propisane i ostvarene doze!

Antikoagulacija?

•CRRT

•IHD

•SLED

Vrste antikoagulantne terapije

Sistemska antikoagulacija

•HEPARIN

•Niskomolekularni heparin (LMWH)

•Direktni inhibitori trombina

Regionalna antikoagulacija

•CITRAT

•Prostaciklin (prostaglandini - PGI2, PGE1), hirudin,

nafamostat i argatroban

Bez antikoagulantne Th

Bez antikoagulantne terapije

NEOPHODNO KOD:

• Krvarenja

• INR ≥1.5 APTT ≥ 1.5

• Trombocitopenije < 60.000/mm3

• Postoperativnih bolesnika unutar 24h

• Teške disfunkcije jetre ili skorašnje transplantacije jetre

• Heparinom indukovane trombocitopenije (HIT)

POSTUPAK:

• Vizuelni monitoring, uglavnom manja doza dijalize, potreba za

↑ultrafiltracijom i protokom, češde ispiranje filtera, potencijalni rizik od

rupture filtera (krade trajanje hemofiltera 6-18 h)

• Skradeno efektivno vreme dijalize

• Angažman osoblja

Regionalna antikoagulacija-citrat

Prednosti• Bez krvarenja• Bez trombocitopenije• Može kod susp. HIT-e• Poboljšava efikasnost i trajanje filtera~72h

Nedostaci• Komplikovaniji sistem (citratne i Ca-infuzije)

• Zahteva monitoring Ca++

• Oštedenje jetre - metabolička acidoza

• Prekomerna upotreba - metabolička alkaloza

Davenport. NDT Plus (2009) 2: 439–447.

Heparin vs citrate

Nema razlika u preživljavanju. CITRAT- značajno smanjen rizik od krvarenja i duže preživljavanje filtera

Meta analiza: 14 RCT

Liu C. Critical Care 2016;20:144.

AKI + sepsa?

• CRRT

• SLEDD-F (dijafiltracija)

AKI + sepsa

• Incidencija 13% do >64.4% hospitalizovanih bolesnika

• Mortalitet bolesnika >70%

I. Martin-Loeches et al. Critical Care 2011; 15(1):R66.J. Y. Jung et al. Journal of Critical Care 2011; 26:577-85.

N. Nin et al. Intensive Care Medicine 2011; 37(5):768-74.S. M. Bagshaw et al. Intensive Care Medicine 2009; 35(5):871-81.

I. Yegenaga et al. American Journal of Kidney Diseases 2004; 43(5):817-24.E. A. J. Hoste et al. Journal of the American Society of Nephrolog 2003; 14 (4):1022-3.

Ostermann et al. Crit Care Med 2007; 35:1837-43.

1. RRT

2. Imunomodulatorna- klirens imunih medijatora

(Hemofiltracija - konvekcija?)

- adsorpcija endotoksina(Hemoperfuzija - adsorpcija?)

- Plazma filtracija i adsorpcija (CPFA) + CRRT ?

Uloga CRRT - AKI + sepsa

Visoko volumna HF (HVHF)/CVVH

IVOIRE (multicentična RCT), ~150 pts. • CVVH 35ml/kg/h 96 h• HVHF 70ml/kg/h

HVHF ne dovodi do smanjenja stopemortaliteta (28, 60, 90 dana) ili ranogpoboljšanja hemodinamskog stanja ilifunkcije organa

Boyau J. Intensive Care Med 2013;39(9):1535-46.

Meta-analiza (4 studije, 470 pts.) - nemarazlike u mortalitetu 28. dan, oporavku b.funkcije, poboljšanju hemodinamskestabilnosti i trajanju hospitalizacije u ICU

Clark E et al. Crit Care. 2014;18(1):R7.

Zhang P et al. Nephrol Dial Transplant. 2011;27(3):967-73.

Visoko volumna HF (HVHF)/vrlo visoko volumna HF (EHVHF)

HVHF 50 ml/kg/hvs

EHVHF 85 ml/kg/h

High Cut-off (HCO) membrane u sepsi

• Postižu vedi klirens inflamatornih citokina• Superiorna eliminacija IL-6• Smanjena potreba za Nor-adrenalinom

Rimmelé and Kellum. Critical Care 2011; 15:205.

Coupled plasma filtration and absorption (CPFA)

MRCT- 91 pts. u septičnom šoku, 93 pts. kontrolna grupa

• početak - unutar 6h od verifikovane refraktarne hipotenzije• CPFA - prosečno 0.15 L/kg/dan, 5 dana, najmanje 10h/dan

Livigni S. Et al. BMJ Open. 2014; 4(1): e003536.

• Nema razlike preživljavanju 90. dan

• Ne poboljšava organsku disfunkciju

• Ne smanjuje dužinu boravka u ICU

Coupled plasma filtration and absorption (CPFA)

RCT - Visoko volumna CPFA sa AMPLYA™ (BELLCO ITALY): >0.20 L/kg/dan plazme u prva 3 dana nakon randomizacijeStudija u toku....mortalitet 28. i 90. dan

F. Colomina-Climent et al. Mortality Reduction in Septic Shock by Plasma Adsorption (ROMPA): a protocol for a randomised clinical trial.BMJ Open 2016 Jul 12;6(7):e011856.

Zaključci

1. Početak i prestanak RRT?

• Nema jasnog konsenzusa o tačnom vremenu početka i prestanka

• „Early” početak-obedavajudi koncept, NE TREBA da bude PREVENTIVAN i „PRAKTIČAN”

Full disclosure: I believe that prompt and prophylactic initiation of RRT isbeneficial for certain patients. Unfortunately, I am not sure who those patientsare. I remain concerned that the biased evidence favoring early RRT may beputting some patients in harm’s way who would otherwise recover on their own.

F. Perry Wilson. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9:1510-2.

NE ZAPOČINJATI CRRT U SEPSI BEZ AKI!

Zaključci

2. Izbor modaliteta: Nema pouzdanih podataka da je CRRT superiornija od IHD• CRRT - hemodinamski nestabilni bolesnici, izrazita hipervolemija, kombinovana AKI iinsuficijencija jetre, akutno oštedenje mozga• IHD - hemodinamski stabilni pacijenti, izražena hiperkalijemija, intoksikacije• SLEDD - mogude kod hemodinamski nestabilnih pacijenata

3. Dijalizna doza: CRRT (20-25ml/kg/h, propisana 30-35 ml/kg/h), nije dokazanakorist visoke dijalizne doze u septičnom šoku

4. Antikoagulacija: Heparin/Citrat

5. CRRT-sepsa: Bolje preživljavanje i oporavak b. funkcije kod hemodinamskinestabilnih pacijenata• Adaptacija antibiotika u sepsi JE KLJUČNA tokom CRRT!

•Plazma adsorpcija i visoko adsorptivne membrane mogle bi biti terapijabududnosti....

MOST (multiple organ support therapy)

• ECMO (Extracorporeal membrane oxygenation)• CRRT• hemoperfuzija, adsorpcija i plazmafiltracija u jednom aparatu

Seminars in Dialysis 24(2),2011.

MODS (Multiple Organ Dysfunction Syndrome)

need MOST (Multiple organ support therapy)

Rezultati KCV-CRRT

4276

71

154

200

293

387

408

242

398

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

broj procedura CRRT

Br. pacijenata lečenih CRRT(2013-2016 god.)

91

66

80

101

0

20

40

60

80

100

120

2013 2014 2015 2016

br. bolesnika

Polna struktura bolesnikaStarostna struktura bolesnika

Polna i starostna struktura - CRRT(2013-2016 god.)

29 29

43

34

71 71

57

66

0

10

20

30

40

50

60

70

80

2013 2014 2015 2016

%

Ž M

%

3 35

22

32 32

31

9 8

14

45

23

03

1

11

21

39

20

557 11

11

37

20

9

0

10

20

30

40

50

20-30 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80 80-90

%

2013 2014 2015 2016

Nehiruški bolesnici lečeni CRRT(2013-2016 god.)

68

26

03

03

73

14

49

0 0

77

3

10

0

73

62

26

26

04

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

bubrežna i KV p.pludna i digestivna p.endokrinološka p. infektivna p. hematološka p. intoksikacije

2013

2014

2015

2016

Hiruški bolesnici lečeni CRRT(2013-2016 god.)

30

44

26

0

37

50

13

0

3740

1310

31

41

22

6

0

10

20

30

40

50

60

vaskularna p. grudna i digestivna p. urološka p. neurohiruška p.

2013

2014

2015

2016

%

Septični bolesnici lečeni CRRT(2013-2016 god.)

45%

septični bolesnici

2013

2014

2015

2016

53%

44%36%

Modaliteti - CRRT (2013-2016 god.)

136

241

190 0 0

7462

5

79

22

0

5539

16

63

20

0

108120

20

131

6 13

0

50

100

150

200

250

300

2013

2014

2015

2016

Učestalost modaliteta CRRT(2013-2016 god.)

28 27

18

9

2

7

25

22

5 5 4 5

31 30

14

02 1

35 35

11

6

3

11

0

5

10

15

20

25

30

35

40

1 2-3x 4-5x 6-7 x 8-9 x >10 x

2013

2014

2015

2016

Ishod bolesnika lečenih CRRT (2013-2016 god.)

67

53

43 42

30 30

44

37

3

1713

21

0

10

20

30

40

50

60

70

80

2013 2014 2015 2016

preminuli

oporavak bubrežne funkcije

HBI/TBI%

Timski rad-CRRT

Contrib Nephrol. Basel, Karger, 2010 (166):1-3

NEFROLOG-INTENZIVISTA