ASPERGILÓZA PĽÚC

Feketeová A.

KDD DFN Košice

Aspergilus species

• ubikvitárna huba, 250 druhov, len niekoľko ľudských

patogénov

• rozmnožovanie: nepohlavne konidiami

• makromorfologické znaky: rýchlo rastúce, po 7 dňoch pri

25 °C cca 40-60 mm v priemere, zamatové, tmavo

zelenomodré

• teplota: optimum 40-42 °C, rozmedzie od 12 do 55 °C.

• výskyt : na celom svete, hojnejšie v teplejších oblastiach,

na rozmanitých plodinách, v pôde

Aspergilóza pľúc

• široké spektrum prejavov s rozdielnym

klinickým, histologickým, rádiologickým

obrazom, ktorý je primárne ovplyvnený

imunitným stavom organizmu

• neutropenie vs non-neutropenie

(Maertens 2007)

Aspergillus

fumigatus, niger, flavus

Rezervoár

• v nemocnici spóry –

kontaminovaný vzduch,

klimatizácia, podhľady,

kontaminovaný prach pri

rekonštrukcii, pôda, jedlo,

voda, rastliny, odpadky,

nečistoty

• vstupná brána: dýchací

systém – pľúca, PND

koža - v mieste rany, i.v.

vstupu

Aspergilóza pľúc

3 druhy

1. saprofytické – aspergilóm

2. alergické – ABPA alergická

bronchopulmonálna

aspergilóza

3. invazívne – invazívna

pľúcna aspergilóza,

chronická nekrotizujúca

pľúcna aspergilóza

Soubani AO, Chandrasekar PH. The clinical spectrum of pulmonary aspergillosis. Chest 2002

Soubani AO, Chandrasekar PH. The clinical spectrum

of pulmonary aspergillosis. Chest . 2002

.

Front Microbiol. 2016; 7: 272.

Published online 2016 Mar 3. doi: 10.3389/fmicb.2016.00272

Inhalácia konídií A. fumigatus vyvolá odpoveď pľ. epiteliálnych bb., s aktiváciou

tkanivových a alveolárnych makrofágov, dendritických bb., v ďalšej fáze Ne, Th Ly

1. Aspergilóm

• primárne - najmä v horných pľ. poliach

• sekundárne – TBC v kavernách, bronchiektázie, po pľ. inf.

bronchiálne cysty, absces, sarkoidóza

• je najčastejšou formou aspergilózy

• tvorený konglomerátom hýf, hlienu, fibrínu a bb. zápalu

v pre-existujúcej dutine v pľúcach

• zvyčajne nepreniká do okolitého parenchýmu ani ciev

• lézie – môžu byť stále, zmenšiť, spontánne vymiznúť,

zväčšiť, krvácanie poškodením bronchiálnych ciev

Aspergilóm

Klinický obraz

• u väčšiny pacientov hemoptýza, môže byť mierna, ale aj

život ohrozujúca

• kašeľ, dyspnoe a horúčka, bolesti na hrudníku

Diagnostika

• RTG alebo CT hrudníka

• kultivácia zo spúta je pozitívna iba v 50 % prípadov

• IgG protilátky A. fumigatus

vo väčšine prípadov

• histológia -hýfy

Aspergilóm

Liečba

• až keď je pacient symptomatický, najmä pri hemoptýze

• liekmi voľby je itrakonazol

• chirurgická resekcia aspergilomu je zvyčajne indikovaná

pri opakujúcej sa hemoptýze

• embolizácia bronchiálnej artérie je odporúčaná u

pacientov so život ohrozujúcou hemoptýzou

2. Invazívna aspergilóza

• vysoká morbidita a mortalita ( 50-90%)

• imunokompromitovaní pacienti

• huby rodu Aspergillus, najčastejšie A. fumigatus

• angioinvazína a bronchoinvazína, akútna, chronická

• priebeh podľa IS

Diagnostika je obtiažna

• histopatologické vyš. vzorky pľúcneho tkaniva – hýfy,

pozitívna kultivácia

• pravdepodobná dg.- kombinácia faktorov hostiteľa (IS),

klinického stavu a mykologických kritérií

Invazívna aspergilóza

• Je infekčné ochorenie s vysokou morbiditou a mortalitou u

imunokompromitovaných pacientov spôsobené hubami

rodu Aspergillus, najčastejšie A. fumigatus.

• Klinický obraz: symptómy sú nešpecifické, pripomínajú

bronchopneumóniu: horúčka, kašeľ, tvorba

sputa, dyspnoe, bolesť na hrudíku pleurálního pôvodu

z dôvodu vaskulárnej invázie vedúcej k trombóze a malým

pľúcnym infarktom, hemoptýza.

Rizikové faktory IPA

• závažné imunodeficiencie

• neutropénia, transplantácie solídnych orgánov (najmä

pľúc), transplantácie kmeňovej hematopoetickej

bunky (HSCT), chronická obštrukčná

bronchopulmonálna choroba (CHOPN), systémová

terapia kortikosteroidmi a hematologické malignity

• ďalšie rizikové faktory ako hepatálne a renálne zlyhanie,

HIV, diabetes mellitus, malnutrícia, autoimunitné

ochorenia či rozsiahle popáleniny

Diagnostika IA

• priama - vyšetrenie spúta, BAL

• nepriama - RTG H, CT - prítomnosť uzlíkov a halo sign –

zóna atenuácie okolo pľúcnych uzlíkov spôsobená

hemoragiou

• ELISA na detekciu aspergilových Ag v krvi, telesných

tekutinách, BAL, (GM galaktomanan – polysacharid

uvoľňovaný z aspergilov počas rastu), protilátky

• PCR dôkaz DNA

Chronická nekrotizujúca aspergilóza CNPA

• semi-invazívna alebo subakútna invazívna apergilóza

- infekcia pľúcneho parenchýmu, ako odpoveď na lokálnu

inváziu obyčajne A. fumigatus.

• klinický obraz sa rozvíja sa pomaly, týždne až mesiace,

k invázii či diseminácii väčšinou nedochádza. Môže

byť ťažko odlíšiteľná od aspergilomu. Ide však o lokálnu

inváziu do pľúcneho tkaniva, dutina je vyplnená plesňami

sekundárne ako následok poškodenia pľúc

• CNPA - nekróza pľúcneho tkaniva

CNPA

• rizikové faktory: starší ľudia s chron. pľúcnymi

chorobami ako CHOCHP, TBC , sarkoidóza

• klinicky: horúčka, malátnosť, únavu, úbytok hmotnosti,

chronický kašeľ, hemoptýza

• Dg. CT hrudníka, zhrubnutie pleury, až vytvoreniu

broncho-pleurálnej fistuly a dutinové lézie v horných

pľúcnych lalokoch

- sérové IgG protilátky proti A. fumigatus,

- histopatologické vyšetrenie a kultivácia

• Terapia: antimykotiká - vorikonazol, itrakonazol,

amfotericín B

Cystická fibróza

SAFS - severe asthma with fungal sensitization)

ABPA - allergic bronchopulmonary aspergillosis

3. ABPA

• hypersenzitívna reakcia na kolonizáciu

DC A. species / A. fumigatus

• výskyt u ľudí s astmou a cystickou fibrózou (2-15%)

• vyššia incidencia je aj u ľudí s atopiou

• 1. opis r. 1952 UK Hinson

CFF – Consensus Conference

kriteriá ABPA pri cystickej fibróze

Klasické kritériá:

• klinicky akútne alebo subakútne zhoršenie, kt. nemá

zjavnú etiológiu ( kašeľ, pískanie, ↑ produkcia spúta,

zhoršená tolerancia námahy a zhoršenie pľ. funkcií)

• celk. IgE v sére > 2400 ng/mL = 1000 IU/ml, al. > 4x

vzostup

• pozit. šp. IgE na AF, al. pozit. prick test Asp. fumigatus

• pozit. precipitíny AF, al. pozit. šp. IgG

• nové infiltráty na RTG, al. CT, kt. nereagujú na

štandardnú liečbu, centrálne bronchiektázie

Ann Thorac Med. 2017 Apr-Jun; 12(2): 74–82.

CFF – Consensus Conference

kriteriá ABPA pri cystickej fibróze

Minimálne kritériá:

• klinicky akútne alebo subakútne zhoršenie, kt. nemá

zjavnú etiológiu

• celk. IgE > 1200 ng/ml = 500 IU/ml

• pozit. šp. IgE na AF, al. pozit. prick test AF

+ jedno z nasledujúcich

• pozit. precipitíny AF, al. pozit. šp. IgG

• nové infiltráty na RTG, al. CT, kt. nereagujú na štandardnú

liečbu

Ann Thorac Med. 2017 Apr-Jun; 12(2): 74–82.

Chest radiograph. A: Chest radiograph showing consolidation (arrow) and tram track opacities

(arrowhead); B-D: Chest radiographs performed over time in a patient with allergic

bronchopulmonary aspergillosis showing fleeting pulmonary opacities, and clearance after

treatment. Arrowheads depict the fleeting opacities; E: Chest radiograph showing subsegmental

collapse.

High resolution

computed tomography

chest

scan.

A, B: typical central

bronchiectasis. The

upper panel shows

cylindrical

bronchiectasis while the

lower panel shows

cystic bronchiectasis;

C: bronchiectasis

extending to the

periphery. Also seen are

mosaic attenuation and

centrilobular nodules;

D, E: demonstrating

mucus plugging of

dilated bronchi (arrows)

with evidence of

centrilobular nodules in

a tree-in-bud fashion

(arrowheads); G:

showing central

bronchiectasis with

extensive areas of

mosaic attenuation.

ABPA – 5 štádií

• I. akútne – hvízdanie, ↑ IgE, ↑ Eo, pľ. infiltráty,

IgG a IgE Ab A. fumigatus

• II. remisia

• III. exacerbácia ↑ IgE na dvojnásobok

• IV. kortikodependentná

• V. fibrotická fáza –

rozvoj fibrózy, búl, dutín

Dif. dg. ABPA

• akútna, chronická eozinofilná pneumónia

• eozinofilná pneumónia indukovaná liekmi

• Churg-Strauss syndróm

• hypereozinofilný syndróm

• Loefflerov infiltrát

• automunitné ochorenia

• abusus kokaínu

Loefflerov infiltrát

ABPA

Liečba ABPA - KS p.o.

• Prednison 2 mg/kg/d 1 Tý,

1 mg/kg/d 1 Tý, ob deň 0,5 g/kg/d

3 mes., potom klesať

• Prednison 0,5 mg/kg/d

1-2 Tý ob deň, klesať

o 5-10 mg a 2 Tý

• Prednison 0,75 mg/kg/d 6 Tý

0,5 mg/kg/d 6 Tý, klesať o 5 mg a 6 Tý

celkovo najmenej 6-12 mes.

Kontrola IgE a 6-8 Tý do úpravy (do roka)

Liečba ABPA

• 35% pokles IgE je dostatočná odpoveď na liečbu

• dvojnásobný vzostup od baseline svedčí pre počínajúcu

ABPA exacerbáciu

• ak nemožno vynechať KS, tak prechádza do 4. štádia

• pokračovať v liečbe s minimálne možnými dávkami

• monitoring NÚ KS

• profylaxia osteoporózy - p.o. calcium, al. bifosfonáty

(A) kolaps ľavého horného laloka

(B) po liečbe glukokortikoidmi

Liečba Itraconazol p.o.

• dávka: 5 mg/kd/d, max. 400 mg denne 3-6 mes.

• indikácie: 1. relaps, al. KS dependentná ABPA

• monitoring NÚ

• monitoring klinickej odpovede

• Itraconazol môže signifikantne znížiť celk. IgE o 25%

• inhibuje metabolizmus methylprednisolonu, ale nie

prednisonu (pozor NÚ KS)

Liečba ABPA

• Voriconazol p.o. deti < 12 r. 200 mg 2x denne

• inhalačný Amfotericín 5-10 mg 2x denne

• i.v. lipozomálny Amphotericin 3 mg/kg/d pri dokázanej IA

• Omalizumab

• inhalačné IKS, Budesonide, Ciclesonid

• pulzy i.v. methylprednisolonu pri ťažkej ABPA

• Posaconazol pri AB + ABPA

Záver

Mikrobiologická dg. PA

• stanovenie galaktomanánu (GM) - sérum, BAL,

antigalaktomanan (protilátka proti galaktomananu AF

Aspergillus fumigatus)

• mikroskopická a kultivačná analýza BAL

• dôkaz DNA Aspergillus spp. metódou PCR – v krvi, BAL

• detekcia 1,3-β-D-glukánu (BDG) (panfungálny marker)

• protilátky voči A. fumigatus - nepriamou hemaglutináciou

(celkové protilátky) alebo metódou ELISA – špecifické

protilátky IgA, IgM a IgG, IgE

Kazuistika

11 ročná Viktória s dg. Cystická fibróza

• RA: 1 súrodenec CF, 3 súrodenci zdraví

• OA: 2,5 mes. hospit. pre hypoproteinémiu, kašeľ,

8 mes. Cl v pote: 108 mmol/l, pankr. elastáza: 1 ugEl/gstol

• Genetické vyš. homozygot delta F 508

• Hospit. od 3 r. raz ročne do r. 2016, r. 2012 pre susp.

Lymfoproliferatívne ochorenie (CT vyš.)

r. 2017 3x exacerbácia, r. 2018 doteraz 3x

• I-A vyš. Šp. IgE inhalačný, potravinový strip negat.

• Staph. Aureus, od r. 2016 intermitentne Ps. aerug.,

• FVP do r. 2016 FEV1>80%, 7/2018 FEV1:51%

Kazuistika

ABPA Dátum Celk. IgE Šp. IgE AF

CAP

Ag

manan

Ag

galaktomanan

Terapia

Iné

23.4.2012 161,0 <0,35 Pozit. Negat. 0/ hospit. BA

1.6.2016 315 2,63 0/ PA

1.8.2017 982,90 9,18

Prick test

AF pozit.

Pozit. Prednison

Sporanox

30.11.2017 1142,30 12,40 Negat. Prednison

Sporanox

15.2.2018 947,8 9,18 Prednison

6.7.2018 359,1 8,43

24.8.2018 1687,6 12,40 Pozit. Pozit. Prednison

Voriconazol

Kazuistika

ABPA

Ďakujem za pozornosť