Francesco Marongiu UOC di Medicina Interna ed Emocoagulopatie

Università di Cagliari, marongiu@medicina.unica.it

I farmaci parenterali nella terapia del TEV

PM: 15.000 (range: 3.000-30.000 d) Solo un terzo delle molecole di eparina contiene il pentasaccaride ad alta affinità per l’AT richiesto per l’attività anticoagulante.

ENF

Dosi T ½ min

25 U/Kg (1750 U) 30

100 U/Kg (7000 U) 45-60

400 U/Kg (28000 U) 46-150

Chest 2012;141(2suppl):e24S-e43S

Mucopolisaccarde solfatato

L’Eparina si lega alle proteine plasmatiche, alle cellule endoteliali, ai macrofagi e all’antitrombina.

Proteine Plasmatiche

Cellule Endoteliali

Antitrombina

Macrofagi

Chest 2012;141(2suppl):e24S-e43S

Ottenute con depolimerizzazione

(soprattutto)

T ½: 4-7 h

pentasaccaride

Bemiparina (Ivor) 115 U/Kg/once daily Dalteparina (Fragmin) 200 U/Kg once daily Enoxaparina (Clexane) 100 U/Kg q12 h Nadroparina (Fraxiparine) 90 U/Kg q12 h Parnaparina (Fluxum) 6400 U q12 h Reviparina (Clivarina) 90 U/Kg q12 h

LMWHs

In generale: non Lab

Fondaparinux (Arixtra) Pentasaccaride sintetico con

elevata affinità per l’AT

PM: 1728 versus 3500-6000 (LMWH)

T ½ : 17 h versus 4-7 h delleEBPM

Non si lega alle proteine plasmatiche Non interferisce con la funzione piastrinica

Unità Saccaridiche >18

AT

Xa

IIa Trombina

AT

UFH: 45 US Xa/II: 1:1

LMWH 15 US Xa/II 2-9:1

Fondaparinux 5 US Anti-Xa selettivo

Xa

AT

IIa Trombina

Xa

US <18

US 5

Vantaggi e svantaggi versus ENF 1 Biodisponibilità maggiore (non si legano alle proteina plasmatiche) 2 Emivita più lunga (fino a 4 volte) 3 Somministrazione sc (a domicilio) 4 Non necessario monitoraggio di laboratorio (in generale). Non raccomandate se FG<30 ml/min (possibilità di acccumulo). Reverse limitato con solfato di protamina.

EBPM

EBM Attività % anti- Xa neutralizzata

Total sulphate (% SO4)

Fraxiparina 57.7 34.7 + 0.7 Tinzaparina 85.7 39.0 + 0.1 Dalteparina 74.0 36.8 + 0.1 Clivarina 51.4 34.8 + 0.2 Enoxaparina 54.2 32.5 + 0.2 SSLMWH* 100 41.9 + 1.1

*EBPM supersolfatata

La neutralizzazione con solfato di protamina varia a seconda del contenuto in Solfato

Correlazione tra percentuale di attività anti-Xa activity neutralizzata e contenuto in solfato: R2=0.92

BJH 2002;116:178-186

Tuttavia, in pazienti instabili o in condizioni particolari (interventi programmati a breve o alto rischio emorragico) ENF ha dei vantaggi: 1 Può essere sospesa rapidamente (infusione i.v.) 2 E’ rapidamente eliminata (breve T ½) 3 Ha un antagonista (solfato di protamina 1 mg per 100 U) 4 Può essere utilizzata in caso di Insufficienza Renale (FG <30 ml/min)

Le EBPM hanno la stessa efficcia dell’ENF ? Si possono usare nell’Embolia Polmonare ? Le possiamo usare a domicilio ?

Alcune domande sul EBPM e TEV

E’ possibile somministrarle una volta al giorno ?

Possono sostiture gli AVK ?

.2 1 5 10

OR 0.70; 0.57 to 0.85

LMWH

UFH iv o sc

Retrombosi

Nadroparin Dalteparin Certoparin Tinzaparin Enoxaparin Reviparin Ardeparin

3.6 %

5.3 %

23 studi 9587 pazienti

Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 9. Art. No.: CD001100

Mortalità: 4.3 % (EBPM) vs 5.8 % (ENF)

OR 0.77; 95% CI 0.63-0.93

Sanguinamento maggiore: 1.1% (EBPM) vs 1.9 % (ENF) OR 0.58; 95% CI 0.40-0.83

Ann Intern Med 2004;140:867-73.

Gruppi TEV recidiva a 3 mesi

Sanguinamento maggiore

Fondaparinux 7.5 mg 3.9 % 1.1 % Enoxaparina 100 U/Kg/2 vv 4,1 % 1.1 %

Fondaparinux or enoxaparin for the initial treatment of symptomatic deep venous thrombosis: a randomized trial

Fondaparinux 7.5 mg sc versus

Enoxaparina 100 U/kg sc per due volte/die per almeno 5 giorni

2205 pazienti con trombosi venosa profonda sintomatica

OR 0.88 (0.48-1.63)

Non differenza significativa:

nell’Embolia Polmonare

Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 9. Art. No.: CD001100

Buller HR et al. New Engl J Med 2003;349:1695–702

Gruppi

TEV recidiva a 3 mesi

Sanguinamento maggiore

50-100 Kg 50-100 Kg Fondaparinux 7.5 mg 32/945 (3.4 %) 13/939 (1.4 %) Eparina NF i.v. 41/948 (4.3 %) 10/932 (1.1 %)

Circa 1 % a favore di Fondaparinux

Non differenze in termini di mortalità e sanguinamento maggiore

Anticoagulante Dosaggio Intervallo Fondaparinux (IA) 5, 7.5 o 10 mg s.p. Una volta/24 h Enoxaparina (IA) 100 U/kg Ogni 12 ore Reviparina 175 U In due volte Rivaroxaban (IB) 15 mg per 3 sett. Ogni 12 h Pradaxa (IB) 150 mg Ogni 12 ore Da preferire all’UFH che però può essere utilizzata in caso di FG<30 ml/min o nell’obesità grave. Anche Apixaban (10 mg ogni 12 ore) e Edoxaban (60 mg ogni 24 h) hanno dimostrato una non inferiorità rispetto a Warfarin

15 studi (3197 pazienti)

TEV: OR 0.80, 95% CI 0.54-1.18

Sanguinamento maggiore:

OR 0.50, 95% CI 0.31 to 0.79

Mortalità: OR 1.06, 95% CI 0.74-1.54

Cochrane Database Syst Rev 2012 Oct 17;10:CD002001

EBPMversus AVK

OR: 0.61 (0.42, 0.90)

Home versus Hospital treatment

Retrombosi

857 851

Cochrane Library 2011, issue 3 2011

Enoxaparina 1.5 mg/Kg vs 1 mg/Kg x 2

Dalteparina 200 u/Kg vs 100 U/Kg x 2

Nadroparina 20.500 U/die vs 10.250 U X 2

EBPM una volta/ die versus 2 volte/ die

TEV: OR 0.82, 0.49-1.39

Sanguinamento:

OR 0.77, 0.40-1.45

Mortalità OR 1.14, 0.62-2.08

Cochrane Database Syst Rev 2013 Jul16;(7):CD003074.

EBPM e Fondaparinux in queste condizioni

Obesità

Insufficienza renale

Cancro

J Thromb Haemost 2013;11:56-70

For the initial treatment of established VTE:

LMWH is recommended [1B];

Fondaparinux and UFH can be also used [2D]

Cancer

ISTH Recommendations 1 LMWHs are preferred over VKA for the early maintenance treatment (10 days to 3 months) and long-term treatment (beyond 3 months) of VTE in cancer patients [Grade 1A]. 2 LMWH should be used for a minimum of 3 months to treat established VTE in cancer patients; however, patients were treated for 6 months in the largest study in this setting [Grade 1A].

J Thromb Haemost 2013; 11: 56-70

Better Better LMWH Warfarin

Risk Ratio 0.530,

0.359-0.782 Results in favor

of LMWH

Thrombosis

LMWH and

Cancer

Major Bleeding

Results are not significantly different

Better Better LMWH Warfarin

Eparina non frazionata versus Fondaparinux

Mortalità: RR 1.27; 95% IC 0.88 -1.84

Recidiva VTE RR 0.95; 95% IC 0.57 -1.60

Sanguinamento maggiore RR 0.79; 95% IC 0.39 -1.63

Anticoagulation for the initial treatment of venous thromboembolism in patients with cancer.

Akl EA et al. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jun 15;(6):CD006649.

Richiesta non accolta aprile 2016

luglio 2015

Quale dose di EBPM o Fondaparinux possiamo dare a questo Signore ?

183 Kg

Anticoagulant Dosage (>100 Kg, 100-216 Kg) Fondaparinux 10 mg Enoxaparina 220 U (106-344) Eparina NF 33.460 U (6000-82184)

J Thromb Haemost 2007; 5: 1191-4

12 studi (4.971 pazienti) EBPM in pazienti con FG < 30 ml/min in confronto a chi aveva

un FG >30 ml/min: maggior rischio per sanguinamento maggiore (5.0 vs. 2.4%; OR 2.25, 1.19–4.27)

Enoxaparina dosaggio terapeutico:

8.3 vs. 2.4%; OR 3.88, 95% CI 1.78–8.45

.

Ann Intern Med 2006; 144: 673-84

Paziente con FG <30 ml/min

1 ENF (Eparina calcica) sotto cute (scelta migliore) 2 Enoxaparina: 50 % della dose terapeutica (empirico) 3 Fondaparinux: controindicato 4 Dalteparina: sembra accumularsi con dose terapeutica ma non con dose profilattica 5 Nadroparina: non indicata (non dati certi) 6 Bemiparina: non indicata (T ½ >2-4 h)

Eur J Clin Pharmacol 2015; 71:921–929

Decousus H et al. New Engl J Med 2010; 363: 1222-32

3202 pazienti randomizzati a ricevere Fondaparinux 2.5 mg versus Placebo per 45 giorni

Recidiva TVS Fondaparinux 0.9 %

Placebo 5.9 %

Sanguinamento maggiore Fondaparinux 1.1 %

Placebo 0.7 %

Unico anticoagulante ammesso per questa indicazione

Studio n HIT-T HIT Lab Trombosi

Kovacs et al 5 5/5 EIA 0/5 Lobo et al 7 6/7 EIA 0/7 Grouzi et al 24 14/24 EIA 0/24 Warkentin et al 16 9/18 SRA, EIA 0/16 Totale 52 34/52 EIA in tutti 0/52

Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011;2011:143-9. Blood 2015;125:924-9.

Nessuna differenza tra Fondaparinux, Argatroban e Danaparoid nel trattamento della HIT in un recente studio retrospettivo (Blood 2015).

Fondaparinux off-label per trattamento della HIT

DETERMINA 20 luglio 2016 Inserimento delle eparine a basso peso molecolare (EBPM) nell'elenco dei medicinali per uso umano erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale, ai sensi della legge 23 dicembre 1996, n. 648, per il trattamento del tromboembolismo nella sospensione degli anti-vitamina K (AVK) per manovre chirurgiche e/o invasive (bridging). (Determina n. 999/2016). (16A05806) (GU Serie Generale n.183 del 6-8-2016)

Conclusioni

1 Le EBPM e il Fondaparinux hanno un ruolo nel trattamento del TEV 2 Condizioni come Cancro, Obesità e Insufficienza Renale richiedono attenzione particolare 3 L’uso dell’ENF sotto-cute merita una riconsiderazione nell’insufficienza renale severa 4 FCSA chiederà ad AIFA di rivedere l’indicazione delle EBPM e Fondaprinux nel trattamento del TEV per i pazienti oncologici