INMUNIDAD INNATARepertorio Celular y Señalización

Ana María Di Lonardo

Facultad de Ciencias de la Salud-UCES

Inmunidad

Innata Adaptativa

• Primera línea de

defensa.

• Especificado a nivel

germinal.

• Responde ante los

PAMP y DAMP

• Estimulada por

exposición al

antígeno.

• Especificidad.

• Memoria.

Inmunidad innata es la respuesta inicial del sistema inmune a los microbios la cual impide, controla o elimina la infección del anfitrión por muchos microbios.� Reconoce lo propio de lo

no propio

� Posee un número

limitado de receptores limitado de receptores

para moléculas

filogenéticamente

conservadas

� Seleccionará el tipo de

respuesta inmune

adaptativa que le

sucederá.

� Posee mecanismos que la

regulan

Inmunidad Innata

• Neutrófilos

• Macrófagos

• Natural Killer.

Componentes Celulares

• Citoquinas

• Quimioquinas

• Sistema del Complemento

• Proteínas de Fase Aguda

Componentes Humorales

La inmunidad innata comprende, en primer lugar,La inmunidad innata comprende, en primer lugar,

barreras físicas y anatómicas:

–Piel

–Epitelios

• respiratorio

• digestivo

• genitourinario

–Mucinas

–Péptidos y proteínas antimicrobianas

defensinas, catelicidinas

lisozima y lactoferrina

�No es una protección pasiva.

�Existe actividad microbiostática y microbicida.

COMPONENTES CELULARES DE LA INMUNIDAD INNATA: FAGOCITOS Y NK

COMPONENTES HUMORALES DE LA INMUNIDAD INNATA: SISTEMA DE COMPLEMENTO

� Serie de enzimas plasmáticas, proteínas reguladoras y proteínas capaces de lisar células.

� Mas de 30 proteínas.-15% de las globulinas séricas.

� Sintetizadas en su mayoría en hepatocitos y La mayor parte se encuentra en forma inactiva.

� Activación por proteólisis mediada por el componente previo de la cascada.

� Tienen carácter amplificador y estrictos mecanismos de regulación.

COMPONENTES HUMORALES DE LA INMUNIDAD INNATA: CITOQUINAS

INMUNIDAD ENTRENADA

La respuesta inmune fue clasificada innata o inespecífica y/o adaptativa o específica. En la última década, el dogma de la inmunidad innata ha cambiado su condición de inespecífica en virtud del descubrimiento de:

1.- Receptores de reconocimiento de patrones (PRRS), como los receptores tipo Toll (TLRs), receptores de lectinade tipo C (CLR), receptores NOD como (NLRs) y RigI-helicasas que permiten reconocimiento específico de los helicasas que permiten reconocimiento específico de los diferentes tipos de microorganismos, no de especies microbianas individuales.2- Células Linfoides Innatas recientemente descriptas3- Células NK y Macrófagos, exhiben una memoria inmunológica de los «insultos» del pasado.

A este tipo de memoria ejercida por el sistema innato se la ha propuesto denominar «inmunidad entrenada». Pues se ejercita luego

del primer encuentro con el patógeno ('' efecto de entrenamiento '').

MECANISMOS DE RECONOCIMIENTO

Huésped Patógeno

RRP: Receptores de reconocimiento de patrones( TLR /CLR/ NLR / RLR// Scavenger / solubles)

PAMP: Patrones moleculares asociados con patógenosDAMPS: Danger-associated

molecular pattern(ATP, cristales de acido úrico, heat shock proteins, péptido beta amiloide)

asociados con patógenos(LPS /LP /ac nucleicos /Hidratos deCarbono)

Estructura del TLR: Estructura del TLR:

dominio extracelular rico en leucina y un dominio

TIR intracelular responsable de enviar

señales al interior celular

Los receptores tipo Toll (TLRs) son centinelas inmunes protectores que detectan patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs). En células mieloides TLRs inducen la secreción de citoquinas inflamatorias con participación de linfocitos para montar una respuesta adaptativa, que erradica a los invasores

RECEPTORES DE

TIPO TOLL

Toll Like Receptors

Las bases moleculares de detección de ADN por el sistema inmune innato han comenzado a ser revelados. Se ha descrito cómo el ADN induce IFN de tipo I, central en la respuesta antiviral y mediador de la autoinmunidad. Se han propuesto más de 10 receptores citosólicos de ADN, la proteína adaptadora STING es clave para la mayoría de las vías de detección de ADN, y se comienza a comprender los mecanismos de señalización de STING. Avances recientes en la comprensión de los mecanismos de señalización activados por el ADN y la relevancia en la detección de ADN de patógenos y las respuestas de autoinmunidad. Nuevos conocimientos adquiridos sobre cómo y por qué el sistema inmune responde a sobre cómo y por qué el sistema inmune responde a ambos: patógenos y auto ADN y definir cuestiones importantes en la

DETECCION DE LA ACTIVACION DEL DNA

POR EL SISTEMA INMUNE INNATO

«Immune Sensing of DNA»

DETECCION CITOSÓLICA

DE VIRUS«Cytosolic

Sensing

of

Viruses»

Las células poseen mecanismos que les permitan detectar y responder a los virus con rapidez.

Se basan en los receptores que controlan en el citosol la presencia de ácidos nucleicos atípicos

asociados con la infección por virus. Receptores de RIG-I-detectan moléculas de ARN que están ausentes en los huéspedes no infectados. Receptores STING y TRIM56, DDX41 y la familiaPYHIN entre otros son receptores de ADN en la célula que alertan la presencia anormal del

mismo en el citosol. La señalización para el ARN y los receptores de ADN resultan en la

inducción de factores de restricción que impiden la replicación del virus y establecen la

inmunidad antiviral intrínseca como acción de memoria innata.

CELULAS LINFOIDES INNATAS HUMANAS (ILCs)

�Las CELULAS LINFOIDES INNATAS HUMANAS (ILCs) forman parte de la familia de células mononucleares

hematopoyéticas.

�Se definen por su morfología linfoide y ausencia de

rearreglo en los receptores específicos de antígenos.

�Los dos prototipos son las células NK y células

linfoides de tejidos

CLASIFICACION En base a la producción de citoquinas y el En base a la producción de citoquinas y el requerimiento de los factores de transcripción� Grupo 1: producen interferón gamma.

� Grupo 2: producen IL5 e IL13.

� Grupos 3: producen IL17 y/o IL22.

DISTRIBUCION CELULAR DE LAS ILCs� Sangre periférica: 0,01 a 0,1% linfocitos

CD127+ ( la mayoría son del grupo 2)� Piel: ILCs grupo 2 y 3.� Timo, amígdalas, médula ósea e

intestino: ILCs grupo 3

CELULAS LINFOIDES INNATAS HUMANAS FUNCIONES

� Respuesta frente a microorganismos.� Reparación tisular.� Mantenimiento de la integridad

epitelial.� Sus funciones deben ser estrictamente

controladas ya que alteraciones en su activación y proliferación pueden ocasionar inflamación severa y daño en intestino, pulmón, piel e hígado

PATOLOGIAS VINCULADAS CON LAS ILCs

� Enfermedad de Crohn: ILCs 1 alta producción de IFN gamma.

� Cancer colorectal: ILCs 3 alta producción de IL22

� Leucemia: ILCs pueden malignizar� Psoriasis: ILCs 3 alta producción de � IL-22

Las células NK , originalmente efectoras de la inmunidad innata con funciones citolíticas constitutivas, son ahora reconocidas por expresar un repertorio de receptores activadores e inhibidores calibrado para garantizar la auto-tolerancia y la defensa eficiente ante los ataques de la infección viral y el desarrollo de tumores. Además las células NK no reaccionan de manera invariable, sino que se adaptan a su medio ambiente. Estudios recientes han revelado que las células NK pueden montar una forma de memoria inmunológica específica de antígeno. Por ello las células NK ejercen funciones biológicas sofisticadas atributos de la inmunidad innata y adaptativa, borrando

LINFOCITOS NK

atributos de la inmunidad innata y adaptativa, borrando las fronteras funcionales entre estas dos ramas de la respuesta inmune.

Características inmunitarias adaptativas de células NK durante la infección viralLa respuesta de las células NK contra el citomegalovirus (CMV) está bien caracterizado en el ratón y en el humano. Durante la infección MCMV, el m157 ligando viral se expresa en la superficie de las células infectadas y es reconocido Durante la infección MCMV, el m157 ligando viral se expresa en la superficie de las células infectadas y es reconocido por Ly49H expresado por NK. Las NK que reciben señales mediadas por Ly49H - a través de DAP12 y IL-12 señales a través STAT4, sufren una expansión clonal generando una gran población de células efectoras Ly49H + NK. Continúa una fase de contracción que se rige por la IL-15 por señales de microRNA-155 y, las células NK de memoria auto-renovación son de larga vida y puede montar respuestas de memoria contra la infección viral posterior.

Las células NK han sido reconocidas como un linfocito que puede responder una segunda vez a un re-encuentro con un patógeno y se han comparado a efectoras y de memoria a las células T CD8 +.Se ha demostrado que se convierten en células de larga vida que pueden montar respuestas secundarias contra antígenos específicos.

Integración de las vías inmunológicas y metabólicas en monocitos

entrenados, que conducen a un

Respuestas de memoria inmune(a) la memoria convencional de respuestas T y (b) la memoria inmune innata dependientes de células

mieloides, células NK y innata poblaciones de linfocitos tales como células NKT, Tγδ e ILCs.

entrenados, que conducen a un cambio hacia la glucólisis aeróbica (efectos Warburg), así como los cambios epigenéticos en el nivel de metilación y acetilación de la histona Esta reprogramación funcional conduce a una mayor actividad de la célula, a la estimulación secundaria y la protección contra la reinfección de patógenos relacionados o no. Raf-1,

Akt, PKA y mTOR son quinasas.

Esquema de los posibles cambios en los mecanismos innatos que podrían llevar al huésped a un estado de inmunidad entrenada A) a los virus (a través de

células NK, o bacterias u hongos (a

través de los macrófagos, B). Las células

NK pueden mostrar un aumento de la

eficiencia para activar el receptor Ly49h

(una estrella al lado del receptor) .

Propiedades similares se han sugerido

para monocitos y macrófagos, menos

conocidos en relación con los

mecanismos responsables. En

INMUNIDAD ENTRENADA (trained

immunity) como componente de la memoriaInnata para la defensa del huésped.

mecanismos responsables. En

macrófagos, los mecanismos van desde

diferencias en las poblaciones monocito

/ macrofágicas y subpoblaciones (ej.:

CD14 + CD16? y CD14dimCD16 +), a los

cambios de expresión PRR en la

membrana, el fenotipo funcional (ej.:por

citoquinas), y mecanismos moleculares

responsables de estos efectos (ej.: los

cambios epigenéticos, la modulación de

miARN transcriptoma).

CONCLUSIONES• El concepto de entrenamiento de la

inmunidad innata representa un cambio en el

paradigma de la inmunidad.

• Su rol en la resistencia a reinfección

representaría el próximo paso en el diseño de representaría el próximo paso en el diseño de

vacunas

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Ana María Di Lonardo

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