presentación de powerpoint - lassbio · terpenil nafto- y antraquinonas antineoplásicas, cáncer...

2. Estrategias Químicas de Modulación e Inducción de Bioactividad

en Sustancias Naturales

Chemical Strategies for Bioactivity Modulation & Induction

in Natural Substances.

Arturo San Feliciano

Departamento de Química Farmacéutica. Facultad de Farmacia

Centro de Investigación de Enfermedades Tropicales (CIETUS)

Instituto de Investigaciones Biomédicas de Salamanca (IBSAL)

F

RIBECANCER

Contents:

Starting materials & conditions

Chemical Procedures

Examples:

Diterpenoids to antineoplastics

Stilbenoids to antiparasitics

vasodilators

anxiolytics,…

NAT / CHEM / FARM / TOX

…from the precedent talk,…

ACTIVE PRINCIPLES from plants or other organisms were

CERTAINLY NOT BIOSYNTHESIZED to produce any therapeutic

tool TO FIGHTING HUMAN DISEASE.

Consequently, the isolation of an IDEAL DRUG-COMPOUND

from NATURE is HIGHLY IMPROBABLE.

Most natural bioactive principles (…as those synthetic),…

… even those most potent and efficacious against disease,…

have original STRUCTURES which MERIT,… or very otfen

NEED,… CHANGES TO IMPROVE their pharmacological,

toxicological and therapeutic profiles.

VI-NAT..Italia. Sept.2003

OH

O

N

OH

A very potent natural analgesic,

able to control any pain level in humans !!

not too toxic at therapeutic doses, but…,

unfortunately provided with:

- A potentially letal respiratory depressant

activity and

- A highly pernitious addictive adverse effect,...

O

N

OHHO

H3C

Nature has given us morphine

Was anything WRONG in NATURE? Why NATURE did not produce the “IDEAL” NATURAL DRUG?

NATURE evolves under ENERGY (Physico-Chemical) control To help humans, or any organism, is beyond its mission.

NATURE has "NO INTENTION OF SERVICING" to living beings.

Thus,… Papaver poppies WERE NOT looking for an analgetic

when biosynthesizing morphine (an energetically favourable chemical)

Opium was probably used by Sumerians (-XL century),

Compounded as tincture by Paracelsus (XVI cent.)

Morphine, isolated by Sertürner (XIX, 1805)

Structure, assigned by Robinson (XX; 1925)

Properties thoroughly chemo-modulated since then,

Eddy, May, Mossetig,…

… used as model for new analgetics until today

etorfine, buprenorfine,… nalmifene (1995) XX,

methylnaltrexone (2008) XXI,…

Bioorg & Med Chem Lett. Corrected Proof, (16 May 2013).

Opioid receptor selectivity profile change via isosterism for

14-O-substituted naltrexone derivatives

ACS Med Chem Letters 2012, 3 (7), 535–539 2012,

Low Doses of Allyphenyline and Cyclomethyline, Effective against

Morphine Dependence, Elicit an Antidepressant-like Effect

Bioorg & Med Chem Letters, 2010, 20(21), 6250-6253

Plasma-mediated release of morphine from synthesized prodrugs

Papaver somniferum

O

N

OHHO

H3C

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960894X13006136








http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ml300064v?prevSearch=%255BTitle%253A%2Bmorphine%255D&searchHistoryKey=




OH

O

N

OH

N

OH

HO

O

O

N

OH

HO

O

O

morphine *

[1] (++ ; ++)

O

O

N

HO

OHnaloxone

[0.01] (-- ; --)

buprenorphine

[50] (± ; --)

OH

N

levorphanol

[5] (++ ; ++)

O

N O

meperidine

[0.2] (+ ; +)

N

OH

OH

butorphanol

[4] (± ; ±)

etorphine

[>200] (+++ ; +++)

Dextropropoxyphene

analgesic (1R,2S)

enkephalins

NATURE do not think on servicing humans !,… but

Bioactivity is not a matter of hazard !,

The causes lie on CHEMICAL STRUCTURES !!

tirosine

Modern examples of “needed” chemo-modulation or chemo-induction of bioactivity

NOH

OH

OHHO

R

deoxynojirimycin, R = H

miglitol, R = -(CH2)2OH, Type II diabetes

miglustat, R = -(CH2)3CH3, Gaucher disease

O

OH

O-R

OAc

O

OH

forskolin, R = Hcolforsin daropate, cardiotonic-vasodilator R = -CO-(CH2)2-N(CH3)2

N

OH

OHHO

R

OO

OR

O

OH

OHO

O

O

O

O

OSO2NH2

topiramate, anticonvulsant

OO

O

O

OO

S

H2N

O O

OH

O

O

NH

COOH

nateglinide, antidiabetic

NH

O

O

OH

H

… A lot of Examples

Ajmaline, atropine, … cocaine, codeine,

colchicine, DIGOXIN*****, ergotamine, …

LOVASTATIN*****, MORPHINE*****, …

paclitaxel, physostigmine,

PODOPHYLLOTOXIN,**** … quinine,

reserpine, thebaine,taxol,…

… VINCRISTINE*****

Adriamycin, aureomycin, … cephalosporin C

PENICILLIN*******, … streptomycin,….

Gallic acid An abundant but “inactive” natural compound

(irritant, astringent, antioxidant, pro-oxidant)

…The starting material in the synthesis of many drugs

… An useful fragment to enhance afinity for receptors

and selectivity of interaction

HO

HO

OH

OH

O

O

O

O

OH

O

C10H21O

O

O

NH2

O

NH

N

O

N O

N

NHO N

OO

N

O

tricetamidesedative

trimebutinespasmolytic

trimethozineanxiety

troxipideantiulcer

decimemideanticonvulsant

amoproxamarrhythmia


As Conclusions: Natural Compounds were NOT DESIGNED to interact

selectively with any defined target biomolecule; then … - even those most useful or most special,…

- even those not yet having an alternative,…

… NEED or MERIT, an IMPROVEMENT of QUALITIES,…

… and CHEMISTRY can do it !! Those BIOACTIVE AND EFFICACIOUS, can serve as

structural MODEL for the designing of better drugs,

particularly after the mechanism of action is established. Not less interestingly,..

those INACTIVE at all,…

can serve as starting materials for synthesizing drugs.


As emerging questions…

What CHEMISTRY can actually do?

working Strategies and Tactics?

structure changes to attain the objectives planned?

How to do it in the practice? These aspects would depend on :

- The structure of the natural compound in hands

- The structure of the target biomolecule (if known)

- The property or function to be improved

potency, toxicity, pharmacokinetics

and would be conditioned by:

bioactivity (type), complexity, availability, … NOVELTY !!

REQUISITES for Trying:

CHEMO-MODULATION of ACTIVE

CHEMO-INDUCTION of BIOACTIVITY on INACTIVE

NATURAL COMPOUNDS

… to be a (competent) Organic Chemist !!

… a (good) Medicinal Chemist !!!

and / or

working together with a (good)

Pharmacologist, Biochemist, Physiologist,…

… preferably, with the advice of a (specialized) Clinician

… if possible, with a (potent) Pharm. Industry,…etc.

then, consider…


ABUNDANCE

STRUCTURE:

- NOT FAR FROM (CLOSE TO) THAT OF ANY KNOWN BIOACTIVE COMPOUND OR DRUG

Drug mimicking

Structure diversification, with drug design criteria

- FAR FROM THAT OF ANY BIOACTIVE COMPOUND

Chemical linking to a pharmacophore or bioactive fragment.

EVALUATION

Defined the target biomolecule or pharmacological area

Assays Ready

1 - TRANSFORMATION, GENERATION OR

REMOVING OF FUNCTIONAL GROUPS

2 - SKELETON ENLARGEMENT + 1,

3 - STRUCTURAL DEGRADATION +1

4 - CONDENSATION, ASSOCIATION +1

TYPES OF STRUCTURAL MODIFICATIONS

CHEMO-INDUCTION AND CHEMO-MODULATION OF THE BIOACTIVITY OF NATURAL COMPOUNDS

NH

camphene mecamilamine

(ganglionic blocker)

OH

OH

limonene sobrerol (mucolytic)

MODIFICATIONS FOR DRUG MIMICKING

AND STRUCTURAL DIVERSIFICATION

1 - FUNCTION(S) TRANSFORMATION OR GENERATION

OCH 3

OH

EtOOC OCH 3

O CONEt 2

eugenol propanidide (anaesthesic)

COOH O

Abietic ac. testosterone (hormone)

OH

O O HO O O O

umbelliferone psoralenes (photoprotectors)

R

2 - SKELETON ENLARGEMENT



CHO

CHO

biformenes poligodial (food deterrent)

3 – STRUCTURAL DEGRADATION



O

O

HO O

O

diosgenin progesterone (gestagen)

CH 2 OH

X

N

COOR

Ar X

H

Cinnamilic alc. 1,4-dihydropyridines

(Ca 2+ antagonists )

4 – CONDENSATION, ASSOCIATION

catechin silybin (hepatoprotector)

O

OH

OH

OH

HO

OH

O O

O

HO

OH O

OH

CH 2 OH

OCH 3

OH



O N anticholinergics, local anesthesics,

antihistaminics, antitubercular

O N +

cholinergic blockers, AChe inhibitors, antiseptics

Cl N antineoplastics,

a-adrenergic blockers

- CH 2 OH

- CHO

ArOH

COOH

antiseptics, microbicides

TIPICAL BIOACTIVE FRAGMENTS AND MOLECULES

N N

N N

N

N N

N N

antitubercular, antihelmintic, antihistaminic, local anesthesic, neuroleptic, analgesic, calmodulin inhibitors,….

N O

O NH

OH

ß-adrenergic blockers, * contraceptives ?

*

- DRUGS OR BIOACTIVE MOLECULES, in general

Properties modulators, transporters,…

- PRIMARY METABOLITES AND ENDOGENIC SUBSTANCES

nucleics, peptides, aminoacids, carbohydrates,…

neurotransmiters, hormones, ...

O

O

O

biomolecules alkylation

cardiotonics

R-Ar-OH, (OH)2

O O antioxidants, radical scavengers


BICYCLIC

SESQUITERPENOIDS

& DITERPENOIDS

drimanes

labdanes

clerodanes

"IMITABLE” BIOACTIVE NATURAL COMPOUNDS

STARTING FROM ”INACTIVE“ TERPENOIDS

O

HO O

COO

MEVASTATIN inhib. Cholesterol Biosynthesis.

O

O

AVARONE Cytotoxic

6 µM, P-388

USOS DE LOS COMPUESTOS NATURALES BIOACTIVOS

• USO DIRECTO COMO AGENTES TERAPÉUTICOS Digoxina (Digitalis sp.) Cardiotónica

Vincristina (Catharanthus sp.) Anticáncer

• COMO MODELO PARA PREPARAR MEJORES FARMACOS “QUIMIOMODULACION” DE LA BIOACTIVIDAD

Quinina (antipalúdica) cloroquina ...

Cocaína (anestésico local) lidocaína …

• COMO MATERIAS DE PARTIDA EN SINTESIS DE OTROS

FARMACOS. “QUIMIOINDUCCIÓN” DE BIOACTIVIDAD Tebaína buprenorfina (analgésico)

Podofilotoxina etopósido (anticáncer)


CATEGORIAS ESPECIALES DE COMPUESTOS NATURALES BIOACTIVOS

- COMPUESTOS NATURALES 3 ESTRELLAS *** COMPUESTOS DE ESTRUCTURA COMPLEJA, ABUNDANTES

O SINTETIZABLES, CON GRAN POTENCIA Y CUYO PERFIL

TERAPÉUTICO ADMITE O REQUIERE MODIFICACIONES

ESTRUCTURALES IMPORTANTES.

- COMPUESTOS NATURALES 5 ESTRELLAS ***** COMPUESTOS DE ESTRUCTURA COMPLEJA O MUY COMPLEJA

(NO SINTETIZABLES INDUSTRIALMENTE), POCO ABUNDANTES

Y DE GRAN POTENCIA Y UTILIDAD TERAPÉUTICA


EJEMPLOS DE COMPUESTOS NATURALES 3***

O HO OH

OPIACEOS

MORFINA

N

O

O

O

OH

OMe

MeO OMe

O

DERIVADOS DEL PODOFILO

SUSTANCIAS PROTOTIPO DE FARMACOS

PODOFILOTOXINA


EJEMPLOS DE COMPUESTOS NATURALES *****

N

EtOOC

N

OH

N

N

COOCH 3 HO

HCO

VINCRISTINA

ALCALOIDES de Catharanthus

O

O

OH

HO

OH

O

HO O

3 DIGOXINA

DIGITALICOS


Two resumed examples of

Chemo-induction of Bioactivity

on Natural Compounds

DOMOBIO-QF-USAL group

Faculty of Pharmacy

University of Salamanca. Spain

F

1- CHEMO-INDUCTION OF ANTINEOPLASTIC ACTIVITY OF

MONO AND DITERPENOIDS

2- CHEMO-INDUCTION OF DIFFERENT TYPES OF BIOACTIVITY ON

DIHYDROSTILBENOIDS


O O

OH

gli-O

CARDENOLIDAS

Digitalis spp

COOH

ACIDOS COMUNICOS Juniperus spp.

3

3

O

O

OCH

OCH H 3 CO

OH

O

O PODOFILOTOXINA Juniperus spp

HO

OCH 3

COOH

OCH 3

ACIDO ISONOTHOLAENICO Notholaena nivea

Bioactivity of Labdanoides: CYTOTOXICITY: Dichlorolisoclimide, labdenediol, sclareol

ANTIMICROB. ANTIPARASITIC

epi-agatic acid (methyl ester)

ANTIHYPERTENSIVE: forskolin

CARDIOTONIC: NKH 477 (ß-alaninyl ester)

HEPATOPROTECTOR: andrographolide

LOCOMOTOR: sclareolglycol

MENSTRUAL REGULAT.: prehispanolone

ANTIAGGREGANT: 3a-hydroxymanool

GLUCURONIDASE INH.: scoparic acid A

LIPOXYGENASE INH.: crotomachlin

GROWTH REGUL.: grindelic acids, glycolabdanes

Enebros

J. oxycedrus

ACIDOS COMUNICOS,

ACIDOS PIMARICOS,

OTROS TERPENOIDES

CUMARINAS

Juniperus oxycedrus - oxycedrus - macrocarpa communis - communis - hemisphaerica thurifera phoenicea - phoenicea - turbinata sabina

COOH

ACIDOS COMUNICOS Juniperus spp.

E

N

E

B

R

O

S

S

A

B

I

N

A

S

Planteamiento: TERPENILQUINONAS SEMISINTETICAS

O

O

ANALIZAR INFLUENCIA DEL TAMAÑO DE LA UNIDAD QUINONICA

ANALIZAR INFLUENCIA DEL RESTO TERPENICO

Objetivos:

NAFTOQUINONA

ANTRAQUINONA MONOTERPENO

DITERPENO

AVARONA CI50 = 6 mM


Terpenil-quinonas Antineoplásicas

a partir de Acidos Comúnicos

O

O COOH

ACIDOS COMUNICOS

Juniperus spp.

+

COOH

O

O

TERPENIL NAFTO- y ANTRAQUINONAS

Antineoplásicas, cáncer Renal y Ovárico

Bioorg Med Chem Lett 6,1859 (1996); Bioorg Med Chem 6, 31 (1998),

>20 publicaciones Eur J Med Chem. 70, 548 (2013).

TERPENO - QUINONAS SEMISINTETICAS

O

O

O

O

R R

OH

Quinonas:

Monoterpenos:

Derivados comúnicos D 12

, D 13(16)

, D 8(17)

, 8-OH

Diterpenos:

MATERIALES DE PARTIDA

REACCION DE DIENOS TERPENICOS CON BENZOQUINONA

PRODUCTOS ESPERADOS REACCION DE DIELS-ALDER

(Deriv. estabilizados)

T

O

O

O

O

OR2

OR2

T

R1 R1

T

+ R1

O

O

T

OR2

T

OR2

O

O

T

R1 R1R1[O] [O]

(Derivados) (Deriv. estabilizados)

OXIDACION :

REACCION DE D13(16) -COMUNATO DE METILO

CON BENZOQUINONA

1L

O

O O

O1L

OH

OH1L

COOMe

OAc

OAc

1L

BF3.Et2O+

1 2 3

+

1L =

(13%) (57%)

3a

REACCION DE D-13(16)-COMUNATO DE METILO

CON METILBENZOQUINONA

1L

O

O

O

O

1LO

O

1L1L

OH

OH

+

1L

OAc

OAc

COOMe

4 5 6

6a

(6.5%) (27%) (48%)

1L =

+

REACCION DE TRANS-COMUNATO DE METILO

CON BENZOQUINONA

2L O

O

2L O

O OH

OH2L

COOMe

+ +

OAc

OAc2L

7 8 9

9a

2L =

(23%) ( t )

REACCION DE a-MIRCENO CON BENZOQUINONA

M

O

O

O

O

M

O

O

M M

OH

OH

BF3.Et2O+ + +

M

OAc

OAc

M

10 11

OAc

OAc 13aO

1312

14

(8,5%) (17%) (46%)

OH15

BIOENSAYOS

1.- CITOTOXICIDAD P- 388, A-549, HT-29, MEL-28

2.- ACTIVIDAD INHIBITORIA ENZIMATICA

DHFR

TS

RNA pol.

DNA topo. II

AChE

3.- INHIBICION DE PROCESOS BIOSINTÉTICOS 4.- ANTIPARASITARIOS

P-388 A-549 HT-29 MEL-28 P-388 A-549 HT-29 MEL-28

IC50 (mM)

MONOTERPENIL DERIVADOS

2.0 4.9 4.9 4.9

1.5 4.9 4.9 4.9

1.0 2.1 2.1 2.1

2.0 4.9 4.9 4.9

1.4 7.3 7.3 7.3

1.9 3.8 3.8 3.81.9 9.5 9.5 9.5

3.4 4.3 4.3 4.3

1.4 7.2 7.2 7.2

0.3 2.5 2.5 2.5

6.9 6.9 13.8 13.8

2.9 5.9 11.9 11.9

5.9 11.8 11.8 11.8

0.4 1.0 1.0 0.4

1.9 3.8 3.8 3.8

0.3 2.9 2.9 2.9

5.0 12.5 12.5 5.0

3.1 6 6 6

TH1

TH1a

TH2

TH2a

TH3

TH3a

TH4

TH4a

TH5

TH6

TH7

TH10

TQ1

TQ2

TQ3

TQ4

TQ5

Avarone

TMH1

TMH1a

TMH2

TMH3

TMH3a

TMH4

TMQ1

TMQ2

TMQ4

TMQ6

TC1

TA1

P-388 A-549 HT-29 MEL-28

MONOTERPENIL DERIVADOS IC50 (m M)

3.8 3.8 19.2 9.6

2.9 2.9 14.6 14.6

3.9 3.9 19.4 9.7

2.8 2.8 14.0 14.0

3.7 3.7 4.4 4.4

3.6 3.6 9.0 9.0

2.8 2.8 13.9 13.9

2.9 1.5 7.3 3.5

4.4 4.4 5.3 5.3

3.7 3.7 18.4 18.4

8.5 8.5 >34.0 >34.0

17.1 >34.2 >34.217.1

Avarone

DH1

DH1a

DH5

DH7

DH9

DQ1

DQ4

DMQ2

DMQ1

DC1

DH2a

DH3

DH4

DC3

DA1

IC50 (mM) DITERPENIL DERIVADOS

0.2 0.3 0.3 0.3

0.2 0.2 0.2 0.2

0.1 0.2 0.2 0.2

0.6 1.1 2.3 1.1

1.1 1.1 2.3 2.3

2.1 2.1 10.6 5.3

0.2 0.2 1.0 0.2

0.9 1.9 2.3 1.9

0.3 1.1 1.1 0.6

0.3 1.1 1.1 0.6

3.1

2.5 2.5 10.1 5.0

0.2 0.2 0.5 0.2

0.6 1.2 1.2 1.2

10.3 10.3 10.3 10.3

>20.7 >20.7 >20.7 >20.7

6 6 6

P-388 A-549 HT-29 Mel-28 P-388 A-549 HT-29 MEL-28

TH7

TQ3

TQ4

TQ2

TQ5

DH1

DH1a

DH7

DH9

DH5

DC3

DA1

IC50 (mM) IC50 (mM)

DHFR

DQ4

DMQ2

>57.0

>57.6

IC50 (mM)

TS

2.- INHIBICION ENZIMATICA

>35.5

20.8

38.7

39.0

>75

35.4

29.5

>57.0

15.9

>29.6

30.9

>40.0

TQ2

TQ4

TQ5

>39.0

>38.7

>50.0

IC50 (mM)

TH1

TH2

TH3

DH1a

DMQ1

DH3

DC3

RNA pol. AChE

TQ1

IC50 (mM)

DNA Topo. II

>102.4

11.5

45.8

49.2

>34.6

>47.9

>51.4

IC50(mM)=41.3

DH1

DH1a

DQ1

DMQ1

DC1

DH5

DH7

DH2a

DH3

DH4

DH9

DQ4

DMQ2

TH1

TQ1

TH2

TH2a

TH3

TH4

TH3a

TH4a

TQ3

TQ4

TH10

TQ2

TQ5

IC50 (mM) IC50 (mM)

3.- INHIBICION DE PROCESOS BIOSINTETICOS

Síntesis de Proteínas

2.36

1.97

7.14

>23.0

10.6

5.9

>19.1

20.2

1.9

24.3

2.27

2.28

>22.9

8.2

4.1

3.8

2.9

5.7

3.4

2.9

2.0

4.2

0.4

11.6

23.4

30.0

TH1

TH1a

TQ1

TH2

TH2a

TH3

TH4

TH3a

TH4a

TH6

TH7

TQ3

TQ4

TH10

TQ2

TQ5

DH1

DH1a

DQ1

DMQ1

DC1

DH5

DH7

DH2a

DH3

DH4

DC3

DH9

DQ4

DNA RNA DNA RNA

40.9 4.1

-- >30.5

28.9 6.2

3.8 7.7

14.5 29.1

1.5 1.9

3.4 7.2

2.9 8.7

17.3 >24.7

>23.8 --

>23.7 --

8.3 8.3

2.5 5.0

1.7 23.2

1.9 2.3

2.5 5.0

>23.6 23.6

>19.7 >19.7

>23.8 >23.8

>23.0 --

>21 21

11.9 >19.7

>19.1 19.1

>20.2 >20.2

>19.2 1.9

1.7 2.4

-- >20.6

3.41 4.54

11.4 4.6

Síntesis de Acidos Nucleicos

1.- El fragmento terpénico no debe tener grupos polares.

2.- Preferible que el anillo quinónico o hidroquinónico no se encuentre metilado

3.- Preferible la Aromatización

4.- Preferible la Acetilación de la hidroquinona.

Conclusiones sobre Estructura -Actividad

… Híbridos peptidil, purinil, glicosil, TQs/THQs & DTQs

alcoxi NQs, Ferrocenil NQs, 1,4-AQs Antineoplásicos, antiparasitarios, antifúngicos, antivirus,…

Patentes !!


USAL

UPAO

UNMSM

PUCP

diabetes

UMSA. La Paz

Parasitosis

Red X.A

Proyectos

X.5, X.7,

X.8, X.11

UNT. Tucumán

UCHI. Santiago de Chile

CIBIS-IMSS, Xochitepec, México; King´s College of London

ansiolisis antihipertensión

Universitá di Pavia, Italia; FAES FARMA, Leioa, España

antihistamínico … /// …. antidepresión


Objetivo primero: Trabajo farmaco-químico

Aislamiento e identificación de los

componentes activos del Cuti-Cuti…

… un helecho andino…

utilizado popularmente como antidiabético

y comercializado como planta seca entera


Evaluación Actividad Anti-hiperglicémica

Extractos: acuoso, metanólico y diclorometánico

Dra. Hilda Jurupe. UNMSM, Lima. Perú

Fraccionamiento bioguiado

Marlon García Armas, UPAO, Trujillo.

Ing. Quim. Olga Lock, PUCP. Lima. Perú

Notholaena nivea, var. nivea Validación Farmacológica


0

50

100

150

200

250

300

350

400

0 1 2 3 4 5Horas

Glic

emia

(m

g/d

L)

Control no diabéticas (ND)

Ext (500mg/kg) (D)

Ext (250mg/Kg) (D)

Ext (500mg/Kg) (ND)

Control Diabéticas (D)500 ND

500 D

250 D

D

ND



0

100

200

300

400

500

0 30 60 90 300

Horas

Glicem

ia (

mg

/dL

)

DD (1g/Kg)

DD (250mg/Kg)

Control diabéticas

12 días



0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

0 0,5 1 2 3 4 90Días

Gli

cem

ia (

mg

/dL

)

Diabéticas

+ MC2Diabéticas



Ing. Marlon García Armas.

PUCP / USAL

Dra. Esther del Olmo. USAL

Notholaena nivea, var. nivea Estudio Fitoquímico


COMPONENTES AISLADOS: FENÓLICOS

Flavonoides

O

OR2

OH

R1O

O

11

O

OH

OH

HO

O

OH

R1 R2

H H 8

H CH3 9

CH3 CH3 10

O

OR2

OR1

CH3O

O

R1 R2

H H 5

H CH3 6

CH3 CH3 7

CH2N2

H CH3 6

11


0

50

100

150

200

250

300

350

0 60 120 180 240 300

Horas

Gli

cem

ia (

mg/

dL

)

Control

Fl-6

Quercetina

Fármaco

Identificación de Componentes Antidiabéticos

5-hidroxi-7,4’-dimetoxiflavona (6)

quercetina (11)


COMPONENTES AISLADOS: FENÓLICOS

R 1 R

2

COOH H 1 H H 2 H CH3 3

Estilbenoides

OCH3

OCH3

R2O

R1

OCH3

OCH3

H3CO

OCH3

OCH3

CH3O

H3CO54

COOH H 1


COMPONENTES IDENTIFICADOS: TRITERPENOIDES

ácido mangiferólico

COOH

HO

Cicloartanos

R3

R1

R2

R1 R2 R3 R1 R2 R3

OH H

=O

=O

OH H

=O

=O

OH H

=O

=O


R1

H

H

R2

12

18

Oleananos

OH

OH

R2

R1

1812

R1

O

Hopanos

di-nor-hopano R

1R

1

R1

OH

H

COMPONENTES IDENTIFICADOS: TRITERPENOIDES


Segundo Objetivo:

Prospección de bioactividad

del componente mayoritario

Acido isonotholaénico


ACIDO ISONOTHOLAENICO

Otros bioensayos: - Citotoxicidad (antineoplásica)

Parentesco estructural con combretastatinas, y otros

estilbenoides antimitóticos y antioxidantes.

- Antiadrenérgica

Antecedentes propios de efectos antiadrenérgicos de

derivados fenólicos e hidroxibenzoicos

HO

OCH 3

COOH

OCH 3


Bioactividad Esperada:

Antidiabética Hallada: No hipoglucemia,

No antihiperglucemia

- Antiparasitaria

Antecedentes propios de actividad antileishmania in

vitro e in vivo de analógos de combretastatinas


Resultados:

- Citotoxicidad: P388: CI50 >10 mg/mL

- Antiadrenérgica

34% de relajación, a conc. 10-4 M, sobre anillos de

aorta de rata estimulados con Fenilefrina (10-5 M )

HO

OCH 3

COOH

OCH 3


- Antiparasitaria

Leishmania donovani: CI50 > 30 mg/mL

Trypanosoma cruzi: CI50 >100 mg/mL

Plasmodium falciparum: CI50 10/36 mg/mL



N

N

O

N

N

S M e

C O O E t

Ftalazinonas

N

HO

Cl

N

Ciclazindol

N

N

HO

Cl

Mazindol

N

OH

HOH

Terbutalina

OH

N

N

O

Cl

Azelastina

NCH3

Bases Estructurales para el Diseño de Estilbenoides Vasorrelajantes y Antiparasitarios


N

N N M e O

M e O

N H 2

N O

O

Prazosina

N

Me

N

N

HO

H

Fentolamina

O N

C l

Fenoxibenzamina

N

NH

NHNR

HN

N

Nafazolina Tetrahidrozolina Oximetazolina

a1

O

ON

N

H

IdazoxanI1

C l

N

C l

N H 2

N H

C l

C l

N

N H

N H 2

O H

Clonidina Guanabenz Guanfacina

a 2

ClN

HN

HN

Cl


Plasmodium

Quinina, cloroquina, artemisinina(s)

hidroxicloroquina, primaquina, pamaquina,

mefloquina, amodiaquina

febrifugina, halofantrina, pirantel

trimethoprima, sulfamidas, biguanidas,

antibióticos

(resistencias)


Leishmania

Glucantime, pentamidina

estilbamidina, estibogluconato

anfotericina B, ketoconazol, allopurinol

paromomicina

(ineficacia, toxicidad)


Trypanosoma

Nifurtimox, benznidazol,

violeta de genciana

suramina, triparsamida, melarsoprol

(Toxicidad, secundarios)


Agentes en uso clínico / desarrollo. AGRUPACIONES Y FUNCIONES "ANTIPARASITARIAS"

O

NH

HN N

H

NHIDRAZIDAS,

HIDRAZONAS

NH2

NH

HN

N

NH

N

AMIDINAS, IMIDAZOLINAS, TETRAHIDROPIRIMIDINAS

R

METOXILO, DIMETOXILO, TRIMETOXILO,

METILENDIOXIFENILO, METILSULFANILO,

METILSULFENILO, METILSULFINILO,

CLORO, DICLORO, NITRO, NAFTILO.


Síntesis de Análogos de ácido Isonotholaénico

HO

OCH 3

COOH

OCH 3

Y

O

O

O

X Y COOH

O

O

X +

Benzalftalidas

N-R

O

Y

X

HO

Isoindolinonas

OR

O

O

X

Y

Dihidroestilbenoides

W

Z

O

N-R X Estilbenamidas

Y

N

N

HO

Y

Pirimido[2,1-a]isoindoles

N

N

HO

Y

Imidazo[2,1-a]isoindoles

O

N

N R

Y

X

Ftalazinonas


Bioevaluaciones:

Antineoplásicas +

Antiparasitarias + + + (in vivo)

Anti-VIH + +

Antituberculosas +

Antifúngicas +

Vasodilatación + + + (in vivo)

Antihistamínicas + +

Ansiolíticas + + + (in vivo)

Antidepresivas +

OTRAS ?


Actividades

Antiparasitarias


New Antiplasmodial lead compound. New antiplasmodial scafold: imidazo[2,1-a]isoindole

F32 (CQ sensible) D2 (CQ resistant) IC50 1.6 ng/mL

equipotent to CQ as plasmodicide - In vivo decrease of parasitemia (P. berghei) to 10-20% with respect to untreated mice, at the dose regime of 25 mg/kg/day, for 7 days.

Bioorg Med Chem Lett: 13, 2769, (2003)

N

N

HOOCH3


46 (2011) 5379 - 5386


New Antileishmanial lead compound. New antileishmanial scaffold: stilbenoic piperidide

IC50: 14.1 mM, L. brasiliensis; 20.5, L. amazonensis; 41, L. donovani.

35 % of pentamidine antileishmanial potency

Bioorg Med Chem Lett: 13, 2769–72 (2003)

O

N

O

OCH3

OCH3

OCH3


New trypanocidal lead compound. New trypanocidal scaffolds: imidazo[2,1-a]isoindole pyrimido[2,1-a]isoindole

Bioorg Med Chem Lett: 11, 2755–57, 2001

IC50 = 33.6 mM (epimastigotes), ~ 0.9 of the benznidazol potency 7.9 mM (trypomastigotes), >30 the potency of gentian violet

N

N

HOCl

1, 2


Actividad

Anti-adrenérgica


Act. Anti-adrenérgica

25

50

75

0

10 -4 10 -4 10 -5 10 -6 10 -7

PE (10-4 M)

X

100

concentración

rela

jació

n

10 -5


Relajación inducida por las

ftalazinonas cloroderivadas %

co

ntr

acció

n


Contracción producida por NE,

en presencia de F-061

Aorta de rata a1D


Contracción producida por PE


Bazo de rata

a1B


Contracción producida por NE,

en presencia de Ftalazinonas (10-6 M)

Vaso deferente de rata

a1A


Actividad

Antihistamínica


Act. anti-Histamínica

Efectos de la histamina sobre tráquea de cobaya en

presencia de diversas ftalazinonas (10-5 M)


Efecto contráctil de histamina


Act. anti-Histamínica


- Aprovechar la “oferta medicinal” de la Naturaleza

- Facilitar el acceso a ella de los ciudadanos - Descubrir e interpretar las “razones” que justifican

su uso terapéutico. - Tratar de seleccionar lo activo y retirar lo tóxico o inútil. - Detectar posibles nuevas actividades y los

principios responsables de ellas. - Tratar de mejorar los principios activos

encontrados.

Conclusión:

… !! Debemos seguir persiguiendo… ¡¡


Agradecimientos: QUIMICA – USAL / PUCP Dra. Esther del Olmo, USAL

Ing. Olga Lock. PUCP, Lima, Perú

Dr. J. Luís López-Pérez. USAL

Dr. Marlon García Armas, UPAO, Trujillo, Perú

Dra. M.Inés Ybarra, UNT, Tucumán, Argentina

Dra. Bianca Barboza, Santiago, Chile

Dr. Alejandro Zamilpa, Xochitepec, México

Dra. Ana E. García-Cadenas. USAL BIOACTIVIDAD Dra. Hilda Jurupe. UNMSM. Lima, Perú

Dr. Alberto Giménez, IIFB, UMSA, La Paz, Bolivia

Dra. Antonieta Rojas, IICS, UNA, Asunción, Paraguay

Dr. Hernán Sagua, Univ. Antofagasta, Chile.

Dr. Jaime Tortoriello, CIBIS-IMSS, Xochitepec, México

Dr. Albert Ferro, King’s College, London. UK

Dra. Cintia Boselli, Universita degli studi di Pavia, Italia

Dra. Rosalía Carrón. USAL

Dra. M. Angeles Sevilla. USAL


Financiación:

DGICYT, CICYT, JCL, CE

FAES - FARMA

Marco de Cooperación:

CYTED- SUBPROGRAMA X; Red X.A,

Proyectos X.5, X.7, X.8, X.11

AECI – ICI, ALFA - EU


University of

Salamanca

1218


Alban

Becas Colsanitas

Becas Intercambio

Becas Internacionales de la USAL

Becas MAEC-AECID

Colaboración con Peking

University

Colaboradores Internacionales de

Lenguas Extranjeras

Erasmus

Erasmus Mundus

Fundación Carolina

Grupo Coimbra

Movilidad de Estudiantes en el

marco de Convenios

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BECAS y AYUDAS http://campus.usal.es/~rrii/estudiantes.php

Muito obrigado !!

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