presentación de powerpoint - wordpress.com€¦ · xen da lactasa snp localizado 13919 bp antes do...

Xenética Médica

Departamento de Medicina. USC Prof. Araújo Vilar

lunes 25 de octubre de 2010

2

Os seres humanos somos xenéticamente idénticos nun 99.5%

0.5% de diferencia: 1 nucléótido por uns centos de pares de bases

Esta pequena diferencia é en parte a responsable da diversidade que existe entre os seres humanos


3

Ainda cas enfermidades mendelianas son raras, coñécense uns 2000 xenes que producen este tipo de trastornos


4

1.Aparición de novas mutacións2.O efecto do xen mutado non aparece ata despois da idade

reproductiva3.Enfermidades recesivas (so maniféstanse nos homocigotos), e

os heterocigotos teñen algunha ventaxa.

¿ Por qué as mutacións que causan enfermidades non teñen sido eliminadas no proceso de selección natural no pasado?


7

O xenoma diploide humano ten 6300 millóns de pares de bases no home e 6400 millons de pares de bases na muller.

Menos do 2% do ADN correpóndese con secuencias codificantes.No ADN do H Sapiens hai uns 20-2200 xenes

O resto do ADN corresponde a secuencias que codifican para ARN funcional, elementes reguladores, e o 80-90% son secuencias de ADN non codificante.


8

OUTRAS DEFINICIONS DE XEN

Bioloxía evolutiva “Calquer porción do material cromosómico que potencialmente mantense en suficientes xeneracións para servir como unha unidade de selección natural”

Xenética “Un segmento de DN que contribue a función ou ao fenotipo”

Bioquímica “Calquer parte do ADN que é transcrita (independentemente se o producto final é unha proteína ou unhamolécula der ARN funcional)”



Xen



XenUn xen é a unión de secuencias xenómicas que codifican un conxunto coherente de productos potencialmente funcionais



Patoloxía Xenética

vs.

Patoloxía Hereditaria



Importancia da patoloxía xenética



Importancia da patoloxía xenética* Cuantitativa



Importancia da patoloxía xenética* Cuantitativa

* Cualitativa



Importancia da patoloxía xenética* Cuantitativa· 100 xestacións: 3 nenos con enf. Xenética· 10 % hospitalizacións son por enf. Xenéticas· Importancia das enf. polixénicas

* Cualitativa



Importancia da patoloxía xenética* Cuantitativa· 100 xestacións: 3 nenos con enf. Xenética· 10 % hospitalizacións son por enf. Xenéticas· Importancia das enf. polixénicas

* Cualitativa· Avances no coñecemento da patoxenia· Avances no coñecemento da fisiopatoloxía· Avances nas técnicas diagnósticas· Coñecemento da funcións dos xens· Novas bases terapéuticas




Enfermidades monoxénicas

Enfermidades complexas

Enfermidades ambientais



Transmisión das enfermidades xenéticas




MutaciónsXenotipo e fenotipoTrastornos mendelianos monoxénicosHerdanza mitocondrialHerdanza polixénicaCromosomopatías



Transmisión das enfermidades xenéticasMutacións




CONCEPTO: Cambio na secuencia nucleotídica do ADN con independencia das suas consecuencias funcionais.




CONCEPTO: Cambio na secuencia nucleotídica do ADN con independencia das suas consecuencias funcionais.*




CONCEPTO: Cambio na secuencia nucleotídica do ADN con independencia das suas consecuencias funcionais.* Letais ← Inocuas → Ventaxa evolutiva




CONCEPTO: Cambio na secuencia nucleotídica do ADN con independencia das suas consecuencias funcionais.* Letais ← Inocuas → Ventaxa evolutiva *




CONCEPTO: Cambio na secuencia nucleotídica do ADN con independencia das suas consecuencias funcionais.* Letais ← Inocuas → Ventaxa evolutiva * Poden ter lugar:

Na liña xerminal → Transmisión á proxenieNo periodo embrionario → MosaicismoNos tecidos somáticos






*






* Poden afectar:A todo o xenoma (ex. Triploidía)Os cromosomas (numero, estructura)A un xen



Transmisión das enfermidades xenéticasMutacións puntuais




Bases moleculares




Bases moleculares

Mutacións de sentido erradoMutacións sin sentidoPolimorfismos

Sustitución de basesDesplazamento do patrón de lectura




Frecuencia das mutacións

Bases moleculares

Mutacións de sentido erradoMutacións sin sentidoPolimorfismos

Sustitución de basesDesplazamento do patrón de lectura




Bases moleculares




Bases molecularesSustitución de bases

Transversións

Transicións (A G, C T)




Bases moleculares



Mutacións de sentido errado


Bases moleculares




Bases moleculares




Bases molecularesMutacións sin sentido




Bases moleculares



Desplazamento do patrón de lectura


Bases moleculares



Desplazamento do patrón de lecturaDeleciónsInsercións


Bases moleculares


22

Mecanismos moleculares responsables da variabilidade xenética

SNPsIndelsVNTRsTransposonsPolimorfismos estructurais




Bases moleculares

En intrónsEn exón:

SinónimosNon sinónimos

H Sapiens: 1 SNP cada 100-200 nucleótidos 10-12 millóns de SNPs



Polimorfismos


Bases moleculares

En intrónsEn exón:

SinónimosNon sinónimos

H Sapiens: 1 SNP cada 100-200 nucleótidos 10-12 millóns de SNPs


24


Exemplo de SNP intrónico

Xen da lactasaSNP localizado 13919 bp antes do inicio do xen da lactasa:

TT ou TC: persistencia da lactasaCC: non persistencia


25


Indels

Insercións ou deleccións curtas (habitualmente 3 bp) na secuencia do ADN

Moitos menos frecuentes que os SNPsMaior risco de ocasionar enfermidade

Exemplo: Delección dos 3 bp do residuo fenil-alanina na posición 508 do xen CFTR produce a fibrose quística.


26


VNTRs

Número variable de repeticións en tandem

Exemplo: Expansión rápidos do trinucleótido microsatélite CAG no xen huntingtin ocasiona a corea de Huntington


27


Transposons

Fragmentos de ADN repetitivos que móvense no xenoma por un mecanismo de “copia e pega” e insertan unha nova copia en calquer sitio ao azar.

Moitos dos retrotransposons proceden de infeccións ancestrais por retrovirus.

Poden chegar a representar o 40% do xenoma dos mamíferos


28


Polimorfismos estructurais

Secuencias duplicadas de miles a centos de miles de bp nun mesmo cromosoma ou en cromosomas distintos

Exemplo: Duplicación ou multiplicación do xen P450 (necesario para a metabolizacións dos fármacos no fígado explica respostas variable ou a toxicidade idiosincrásica a certos medicamentos).




Bases moleculares

10 - 10 /pb por división celular(unha mutación por cada poucas replicacións) Liña xerminal

-8 -10



Frecuencia das mutacións


Bases moleculares

10 - 10 /pb por división celular(unha mutación por cada poucas replicacións) Liña xerminal

-8 -10




MutaxéneseMutacións




MutaxéneseEspontáneas: erros en procesos endóxenosInducidas: radiacións ionizantes, axentes químicos

Mutacións





Efectos das mutacións

Mutacións





Efectos das mutaciónsCámbeo nun rasgo morfolóxicoAlteración bioquímicaCámbeo na conductaAlteración na regulación xenéticaLetalidadeGanancia de funciónPerda de función

Mutacións


31Departamento de Medicina. USC Prof. Araújo Vilar


MutáxenosQuímicos

Físicos

Biolóxicos




MutáxenosQuímicos

Físicos

Biolóxicos




Mutáxenos Químicos

Son compostos químicos capaces de alterar a estructura do ADN de xeito brusco

Análogos de Bases

Axentes que reaccionan co ADN

Axentes intercalantes

Reaccións oxidativas





Son compostos químicos capaces de alterar a estructura do ADN de xeito brusco

Análogos de Bases

Axentes que reaccionan co ADN

Axentes intercalantes





Mutáxenos QuímicosAnálogos de Bases

Estos análogos de bases ou tautómeros teñen similitude estructural cas bases nitroxenadas, como por exemplo el 5-bromouracilo ou 2-aminopurina, que incorpóranse no ADN que se replica en lugar das bases correspondentes timina e adenina.

EXEMPLO

5-bromouracilo é un análogo da timina que conten bromo na posición do carbono-5 en lugar do grupo CH3 que aparece na timina. A estructura normal (forma ceto) do 5-BU emparella ca adenina; sen embargo, o 5-BU pode cambiar con frecuencia á forma enol ou a unha forma ionizada que emparella ca guanina. Ésta noutra replicación aparellarase ca sua correspondente citosina.


http://es.wikipedia.org/wiki/Base_nitrogenada


http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=5-bromouracilo&action=edit&redlink=1




http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=2-aminopurina&action=edit&redlink=1


http://es.wikipedia.org/wiki/Replicaci%C3%B3n_del_ADN


http://es.wikipedia.org/wiki/Timina


http://es.wikipedia.org/wiki/Adenina


http://es.wikipedia.org/wiki/Citosina




Mutáxenos QuímicosAnálogos de Bases

Estos análogos de bases ou tautómeros teñen similitude estructural cas bases nitroxenadas, como por exemplo el 5-bromouracilo ou 2-aminopurina, que incorpóranse no ADN que se replica en lugar das bases correspondentes timina e adenina.

EXEMPLO

5-bromouracilo é un análogo da timina que conten bromo na posición do carbono-5 en lugar do grupo CH3 que aparece na timina. A estructura normal (forma ceto) do 5-BU emparella ca adenina; sen embargo, o 5-BU pode cambiar con frecuencia á forma enol ou a unha forma ionizada que emparella ca guanina. Ésta noutra replicación aparellarase ca sua correspondente citosina.




















Mutáxenos QuímicosAxentes que reaccionan co ADNSon moléculas que reaccionan directamente co ADN, o cal non está replicándose, ocasionando cámbeos químicos nas bases o que provoca apareamentos incorrectos

Exemplos:

Acido nitroso, hidroxilamina, agentes alquilantes ( etil metano sulfonato (EMS), metil metano sulfonato (MMS), dietil sulfato (DES),etiletanosulfonato, mostaza nitrogenada) e outros.

Etil metano sulfonato (EMS) introduce un metilo na guanina provocando a transición GC a AT.

A mostaza nitroxenada pode producir mutacións por adición de grupos metilo ou etilo á guanina, facendo que se comporte como un análogo de base da adenina e dando lugar a erros de apareamento.


http://es.wikipedia.org/wiki/%C3%81cido_nitroso


http://es.wikipedia.org/wiki/Hidroxilamina


http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Etil_metano_sulfonato&action=edit&redlink=1


http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Metil_metano_sulfonato&action=edit&redlink=1


http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Dietil_sulfato&action=edit&redlink=1






Mutáxenos QuímicosAxentes que reaccionan co ADNSon moléculas que reaccionan directamente co ADN, o cal non está replicándose, ocasionando cámbeos químicos nas bases o que provoca apareamentos incorrectos

Exemplos:

Acido nitroso, hidroxilamina, agentes alquilantes ( etil metano sulfonato (EMS), metil metano sulfonato (MMS), dietil sulfato (DES),etiletanosulfonato, mostaza nitrogenada) e outros.

Etil metano sulfonato (EMS) introduce un metilo na guanina provocando a transición GC a AT.

A mostaza nitroxenada pode producir mutacións por adición de grupos metilo ou etilo á guanina, facendo que se comporte como un análogo de base da adenina e dando lugar a erros de apareamento.
















Mutáxenos QuímicosAxentes intercalantes

Son moléculas que insértanse entre dous pares de bases do ADN, separándoas entre sí. Durante a replicación, esta conformación anormal pode conducir a insercións ou delecións no ADN, orixinando mutacións por ”frame shift”.

Exemplos

Acridinas (naranxa de acridina), bromuro de etidio e proflavina


http://es.wikipedia.org/wiki/Acridina


http://es.wikipedia.org/wiki/Naranja_de_acridina


http://es.wikipedia.org/wiki/Bromuro_de_etidio


http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Proflavina&action=edit&redlink=1




Mutáxenos QuímicosAxentes intercalantes

Son moléculas que insértanse entre dous pares de bases do ADN, separándoas entre sí. Durante a replicación, esta conformación anormal pode conducir a insercións ou delecións no ADN, orixinando mutacións por ”frame shift”.

Exemplos

Acridinas (naranxa de acridina), bromuro de etidio e proflavina














As formas reactivas do oxígeno (superóxidos, peróxidos e radicales hidroxilo) que se producen durante o metabolismo normal, a radiación, o ozono e certas drogas pueden danar o ADN e inducir mutacions


http://es.wikipedia.org/wiki/Ox%C3%ADgeno


http://es.wikipedia.org/wiki/Super%C3%B3xido


http://es.wikipedia.org/wiki/Per%C3%B3xido


http://es.wikipedia.org/wiki/Hidroxilo


http://es.wikipedia.org/wiki/Metabolismo


http://es.wikipedia.org/wiki/Ozono


http://es.wikipedia.org/wiki/Droga






As formas reactivas do oxígeno (superóxidos, peróxidos e radicales hidroxilo) que se producen durante o metabolismo normal, a radiación, o ozono e certas drogas pueden danar o ADN e inducir mutacions


















Mutáxenos Físicos

Radiacións ionizantesRaios X, radiación gamma

Radiacións non ionizantesLuz UV




Mutáxenos FísicosRadiacións ionizantes


Danos cromosómicos

No proceso de penetración esta radiación de alta enerxía produce ións porque ao chocar cos átomos fai que éstos liberen electóns e estos electróns a sua vez chocan

con outros átomos liberándose novos electróns. O cámbeo do número de electróns transforma un átomo nun estado reactivo iónico. Como o 80% da célula é auga, a

radiación ionizante adoita xerar radicais libres, en forma de hidróxeno ou de radicaiss hidroxilo (OH) ionizados, derivados ambos da auga.

Estos radicais reaccionan con outras moléculas da sua mesma caste para formar peróxido de hidróxeno (H2O2) cuias moléculas teñen gran poder de reacción e poden

destruir a estructura das proteínas e do ADN.



Transmisión das enfermidades xenéticasMutáxenos Físicos

Radiacións non ionizantes: Luz UV

Na célula, a absorción directa dos raios UV está principalmente confinada a compostos orgánicos con estructuras en forma de anel, tales como os nucleótidos (citosina e timina son as bases que absorben especialmente as lonxitudes de onda UV).

MECANISMO

A radiación UV provoca a inserción dunha molécula de auga no doble enlace C-C. Tamén rómpense os dobles enlaces de timina, polo que as bases de timina poden conectarse para formar un dímero. Estudios in vitro indican que a formación de dímeros de timina pode ser o principal efecto mutaxénico producido polos raios UV. Tales dímeros distorsionan a hélice de DNA e impiden a sua replicación.



Transmisión das enfermidades xenéticasMutáxenos Biolóxicos

Microorganismos: Virus




Mecanismos responsables de mutacións





Entrecruzamento desigoalConversión xénica

Secuencias CpG, Secuencias de DiPirimidinasSecuencias de DNA inestablesErros na reparación do ADN




Mecanismos responsables de mutaciónsEntrecruzamento desigoal





ExemplosEnanismo por deficit de GHHiperaldosteronismo sensible a corticoides





ExemplosAnanismo por deficit de GH

Hiperaldosteronismo sensible a corticoides







Xen GH







Xen GH

CYP11B2Aldosterona sintetasa

CYP11B111βHidroxilasa



Transmisión das enfermidades xenéticasMecanismos responsables de mutacións

Conversión xénica Intercambio non recíproco de material xenético




Entrecruzamento desigoal






Conversión xénicaExemplo:Hiperplasia suprarrenal conxénita(xen CYP21A)





CYP21A

CYP21B





Secuencias DiPirimidinicas e CpG




Secuencias DiPirimidinicas e CpGMutacións




Secuencias DiPirimidinicas e CpGMutacións

T-T, C-C

C-G C → TG → A




Secuencias de DNA inestablesMecanismos responsables de mutacións





Repetición de trinucleótidos






Mutación dinámica






Mutación dinámica

Síndrome X fráxilXen FMR1CGG → CGG(6-55) (230)


Departamento de Medicina. USC


Xeroderma pigmentosum

Ataxia telanxienctasia

Anemia de Fanconi

Exemplos






Anemia de Fanconi

Exemplos




Mecanismos responsables de mutaciónsErros na reparación do ADN



Anemia de Fanconi

Exemplos







Anemia de Fanconi

Exemplos

Mutacións en enzimas NER (Nucleotide Excision Repair)







Anemia de Fanconi

Exemplos

Mutacións en enzimas NER (Nucleotide Excision Repair)

Luz UV →Dímeros de pirimidina en protooncoxens



Transmisión das enfermidades xenéticasXenotipo



Transmisión das enfermidades xenéticasXenotipo Constitución alélica específica de un individuo




Fenotipo




Fenotipo Todo rasgo observado





Homocigoto





Homocigoto Individuo con alelos idénticos






Heterocigoto






Heterocigoto Individuo con alelos diferentes







Tipo natural (Wild type)







Tipo natural (Wild type)Fenotipo máis comunmente observado, designado como estándar








Hemicigoto








Hemicigoto Condición de ter un so alelo de un par








Hemicigoto Condición de ter un so alelo de un par

Heterocigoto composto



Dominancia




DominanciaCondición onde un membro de un par de alelos exprésase excluindo o outro





Recesividade





RecesividadeTermo aplicado a un membro de un par de alelos que no se expresa cando outro, o dominante, está presente.






Codominancia






CodominanciaOcurre cando dous alelos de un xen producen dous productos xenéticos distintos e detectables.







Dominancia incompleta







Dominancia incompletaExpresión de un fenotipo heterocigoto que é distinto , e a miudo intermedio, dos fenotipos homocigotos.





Pleiotropía




PleiotropíaEpistasis




PleiotropíaEpistasisAlelos múltiples




PleiotropíaEpistasisAlelos múltiplesHeteroxeneidade alélica




PleiotropíaEpistasisAlelos múltiplesHeteroxeneidade alélicaHeteroxeneidade non alélica




PleiotropíaEpistasisAlelos múltiplesHeteroxeneidade alélicaHeteroxeneidade non alélicaHeteroxeneidade fenotípica




PleiotropíaEpistasisAlelos múltiplesHeteroxeneidade alélicaHeteroxeneidade non alélicaHeteroxeneidade fenotípicaExpresividade variable




PleiotropíaEpistasisAlelos múltiplesHeteroxeneidade alélicaHeteroxeneidade non alélicaHeteroxeneidade fenotípicaExpresividade variablePenetrancia



yy(gray)

Yy(yellow)

y

Yy(yellow)

YY(yellow) Y

MaleGametes

y Y

Female Gametes

Pleiotropía

Frecuencia esperable: 3:1Frecuencia observada: 2:1



1/16 rrpp Single

3/16 rrP_ Pea

3/16 R_pp Rose

9/16 R_P_ Walnut

Frequency Genotypes Phenotypes

Epistasis



HETEROXENEIDADE ALÉLICA

Mutacións diferentes no mesmo locus orixinan un fenotipo idéntico ou similar

FPLD: Xen LMNA: R482W, C591F, G465D, R486N……



HETEROXENEIDADE FENOTÍPICA

Mutacións no mesmo xen orixinan diferentes fenotipos ou enfermidadesXen LMNA: FPLD, distrofia muscular, miocardiopatia dilatada familiar, proxeria de Hutchinson-Gilbert.



HETEROXENEIDADE NON ALELICA

Cando un fenotipo similar é resultado de mutacións en loci ou xens diferentes* FPLD: mutacións no xen PPARG ou no xen LMNA* Síndrome de Berardinelli: mutacions no xen AGPAT2 (9q) ou no xen da seipina (11q)



FENOCOPIACando unha enfermidade non xenética simula un defecto xenético.

Nenos con mutacións activadoras do R-TSH presentan bocio e tirotoxicose como sucede na enfermidade de Graves



EXPRESIVIDADE VARIABLE

Unha mesma mutación orixina diferentes fenotipos do mesmo trastorno

PENETRANCIA

Probabilidade de que un xenotipo orixine un determinado fenotipo. Pode ser completa ou incompleta



Trastornos mendelianos monoxénicosTransmisión das enfermidades xenéticas

Home Muller Sexo descoñecido

Home falecido

Morte prenatal Aborto espontáneo

Homeafectado

Mullerafectada Probando

Homeheterocigoto

Mullerheterocigota

Muller portadora de

rasgoligado ó

cromosoma X




Unión Unión consanguínea

Xemelgosmonocigotos

Xemelgosdicigotos




Herdanza autosómica dominante




Herdanza autosómica dominanteCriterios




Herdanza autosómica dominanteCriterios

• Afecta por igual a homes que a mulleres• Aparece en toda-las xeneracións (transmisión vertical)• Non aparece na descendencia de persoas sans• A probabilidade de que un fillo esté afectado é do 50 %• Un dos pais do probando estará sempre afectado • As manifestacións clínicas varían en función da penetrancia ou expresividade• Portador obligado é o que ten un un proxenitor e un fillo afectados; portador potencial o que ten un proxenitor ou fillo afectados.




A A

A

A

AA AA

AA AA

Heterocigoto

50% afectos




A A

A

A

AA AA

AA AA

Homocigoto

100% afectos




Herdanza autosómica dominanteExemplos




Herdanza autosómica dominanteExemplosHipercolesterolemia familiar monoxénicaMODYSíndrome de MarfanAcondroplasiaPoliquistose renalMiocardiopatía dilatada familiarEsferocitoseEnfermidade de von WillebrandRetinoblastomaEnfermidade de HuntingtonSíndrome de Peutz-Jegher




Herdanza autosómica dominanteExemplosHipercolesterolemia familiar monoxénicaMODYSíndrome de MarfanAcondroplasiaPoliquistose renalMiocardiopatía dilatada familiarEsferocitoseEnfermidade de von WillebrandRetinoblastomaEnfermidade de HuntingtonSíndrome de Peutz-Jegher

ELANeurofibromatoseLipodistrofia parcial familiarResistencia á hormona tiroidea




Herdanza autosómica recesiva




Herdanza autosómica recesivaCriterios





• Afecta por igual a homes que a mulleres• Aparece entre irmáns (transmisión horizontal)• Os heterocigotos non manifestan a doenza• Só manifestan a doenza os homocigotos• A consanguinidade parental é frecuente• Da unión entre heterocigotos o 25% terá un xenotipo normal, outro 25 % manifestará a enfermidade e un 50% serán heterocigotos.• A unión de un homocigoto afectodo con un heterocigoto aumenta a probabilidade de padecer a doenza a un 50% (pseudodominancia)• Son portadores obligados os pais e fillos dos afectados, e potenciais os irmáns de estos.

Criterios




A A

A

A

AA AA

AA AA

Heterocigotos

25% non afectos

50% heterocigotos

25% afectos




A A

A

A

AA AA

AA AA

Pseudodominancia

50 % heterocigotos

50 % afectos



Herdanza autosómica recesiva (pseudodominancia)




Herdanza autosómica recesivaExemplos




Herdanza autosómica recesivaExemplosAnemia falciformeα-talasemiaFibrose quísticaEnfermidade de WilsonHemocromatoseFenilcetonuriaLipodistrofia conxénita xeneralizadaAtaxia de Friedreich




Herdanza ligada ó cromosoma X




Herdanza ligada ó cromosoma XCriterios




Herdanza ligada ó cromosoma XCriterios

• O trastorno o trasmite o avó ó traveso das fillas á metade dos netos varóns. • Ausencia de transmisión de pai afecto a fillo; mentras toda-las suas fillas levan o alelo mutante.• Nos varóns afectos as probabilidades de manifestar a enfermidade son grandes con independencia de que o rasgo sexa dominate ou recesivo.• Os termos Dominante ligado ó cromosoma X e Recesivo ligado o cromosoma X aplícanse á expresión do fenotipo mutante nas mulleres .• Nas mulleres, a expresión dos xens do cromosoma X depende da inactivación de este cromosoma.



X X

X

Y

XX XX

XY XY





Exemplos



Hemofilia AHemofilia BDistrofia muscular de DuchenneSíndrome do cromosoma X fráxilAdrenoleucodistrofia



Herdanza mitocondrial



ADN mt: codifica 13 proteínas que s o n c o m p o ñ e n t e s d a c a d e a r e s p i r a t o r i a i n v o l u c r a d a n a fosforilación oxidativa e a xeneración de ATP,Cod i f i ca ARN es t ruc tura is de transferencia e ribosomal.





Mecanismos de producción de e n f e r m e d a d e s d e b i d a s a mutacións mitocondriais.





Mecanismos de producción de e n f e r m e d a d e s d e b i d a s a mutacións mitocondriais.1. Reducción do aporte de ATP2. Xeneración de radicais libres3. Apoptose





Criterios e características

• O xenoma mitocondrial hérdase da nai• Todo-los fillos dunha nai afecta herdarán a enfermidade• Os fillos de un pai afecto non padecerán a enfermidade• Vulnerabilidade ás mutacións: carecen de introns, sistema de reparación imperfecto do ADN, exposición a radicais libres xenerados pola fosforilación oxidativa.• Acúmulo secuencial ó longo do linaxe materno• Heteroplasmia, homoplasmia, segregación replicativa, efecto limiar



Transmisión das enfermidades xenéticasHerdanza mitocondrial



Transmisión das enfermidades xenéticasHerdanza mitocondrialCaracterísticas clínicas

Manifestacións neurolóxicas

Xordeira neurosensorialMiopatía con fatigaNeuropatía periféricaMiocloníaMielopatíaAtaxiaCrises convulsivasDemenciaCefalea vascular

Manifestacións xerais

Defectos na conducción cardiacaMiocardiopatiaDiabetes mellitusPseudohipoPTHTalla baixaRetinopatia pigmentariaAcidose lácticaGlomerulopatíaDisfunción hepáticaTrastornos hematolóxicosDepresión




Datos de LaboratorioFrebas roxas e rotas en biopsia de m. esqueléticoAumento de lactato en suero e LCRPotencial miopático en EMGXordeira neurosensorial en audiogramaDefectos na conducción cardiacaCalcificación de ganglios basais en RNMSOG anormal ou A1c patolóxica




ExemplosEncefalomielopatía mitocondrial multisistémica

Miopatía mitocondrialOftalmoplexia externa progresiva crónicaEncefalomielopatía, acidose láctica e episodios afíns ó ictusSíndrome de epilepsia mioclónicaNeuropatía, ataxia e retinite pigmentosaNeuropatía óptica hereditaria de Leber



Transmisión das enfermidades xenéticasHerdanza polixénica e multifactorial

Xen 1+

Xen 2+...+

Xen n

AMBENTE




Xen 1+

Xen 2+...+

Xen n

+

AMBENTE




Xen 1+

Xen 2+...+

Xen n

+

AMBENTE

FENOTIPO



A Common Variant in the FTO Gene Is Associated with Body Mass Index and Predisposes to Childhood and Adult Obesity Timothy M. Frayling 1, Nicholas J. Timpson 2, Michael N. Weedon 1, Eleftheria Zeggini 3, Rachel M. Freathy 1, Cecilia M. Lindgren 3, John R. B. Perry 1, Katherine S. Elliott 4, Hana Lango 1, Nigel W. Rayner 3, Beverley Shields 5, Lorna W. Harries 5, Jeffrey C. Barrett 4, Sian Ellard 6, Christopher J. Groves 7, Bridget Knight 5, Ann-Marie Patch 6, Andrew R. Ness 8, Shah Ebrahim 9, Debbie A. Lawlor 10, Susan M. Ring 10, Yoav Ben-Shlomo 10, Marjo-Riitta Jarvelin 11, Ulla Sovio 11, Amanda J. Bennett 7, David Melzer 12, Luigi Ferrucci 13, Ruth J. F. Loos 14, Inês Barroso 15, Nicholas J. Wareham 14, Fredrik Karpe 7, Katharine R. Owen 7, Lon R. Cardon 4, Mark Walker 16, Graham A. Hitman 17, Colin N. A. Palmer 18, Alex S. F. Doney 19, Andrew D. Morris 19, George Davey-Smith 20, The Wellcome Trust Case Control Consortium 21, Andrew T. Hattersley 1*, Mark I. McCarthy 3

SCIENCE, ABRIL 2007




Gametes ABC ABc AbC Abc aBC aBc abC abc

ABC 6 5 5 4 5 4 4 3

ABc 5 4 4 3 4 3 3 2

AbC 5 4 4 3 4 3 3 2

Abc 4 3 3 2 3 2 2 1

aBC 5 4 4 3 4 3 3 2

aBc 4 3 3 2 3 2 2 1

abC 4 3 3 2 3 2 2 1

abc 3 2 2 1 2 1 1 0

Herdanza polixénica e multifactorial




Limiar



Herdanza polixénica e multifactorial




ExemplosDiabetes mellitus tipo 2 HTAObesidadeEsquizofrenia



Transmisión das enfermidades xenéticasCromosomopatías

NuméricasCambios no cariotipo que afectan ó número de cromosomas

EstructuraisCambios no cariotipo que afectan á forma dos cromosomas

Síndromes por microdelección

Síndromes de impronta xenómica



Transmisión das enfermidades xenéticasCromosomopatías numéricas

NomenclaturaPor exceso: +Por defecto: -

47, XY, +2145, XX, -7



AutosómicasTrisomia 21 (Síndrome de Down)

Cromosomopatías numéricas

Non disxunción meiótica




Autosómicas

Trisomía 21 (Síndrome de Down)




Autosómicas


46,XX




Autosómicas


46,XX 47,XX,+21



AutosómicasTrisomia 21 (Síndrome de Down)


RETRASO MENTALMicroxeniaCara redondeadaPlegue epicánticoFisuras palpebraisExtremidades curtasSurco palmar únicoHipotonía muscularAnomalías cardíacas conxénitasRefluxo gastrointestinalSASDisfunción tiroideaInfeccións dos oidos


http://ipedia.net/down+syndrome




http://www.mdconsult.com/das/patient/body/0/0/10041/17226_en.jpg




Autosómicas

Trisomia 21 (Síndrome de Down)





Gonosómicas

Trisomía47,XXY (Síndrome de Klinefelter)

Monosomía45, X0 (Síndrome de Turner)




Gonosómicas



45, X0 (Síndrome de Turner)

45, X0 45, X0 46, XX




Talla baixaEdemaTórax ancho (“coraza romana”)Pterigium colliDisfunción ováricaCardiopatia conxénitaHipotiroidismoDiabetesPerda de audiciónDefectos visuaisEnfermidades autoinmunesDéficits cognitivos (visuoespacial, memoria, cálculo)



Cromosomopatías numéricasGonosómicas



47,XXY



47,XXY 46,XY



Síndrome de Klinefelter



Cromosomopatías estructurais




Cromosoma en anel: Rotura do cromosoma en cada extremo e fusión



Traslocación: intercambio de material xenético entre cromosomas distintos




Transmisión das enfermidades xenéticasCromosomopatías estructurais



Transmisión das enfermidades xenéticasCromosomopatías estructuraisTraslocación robertsoniana



Transmisión das enfermidades xenéticasCromosomopatías estructuraisTraslocación robertsoniana

Unión dos brazos longos de 2 cromosomas acrocéntricos (13, 14, 15, 21 e 22), dando lugar a un cromosoma que, virtualmente, ten todo o material xenético dos dous cromosomas orixinais.




Inversión:Cámbeo de

orientación do material xenético

de un cromosoma




Inversión:Cámbeo de

orientación do material xenético

de un cromosoma

Inserción:Material xenético que se intercala no brazo de un cromosoma



Deleción:Rotura e perda

de parte do meterial xenético



Deleción:Rotura e perda

de parte do meterial xenético Síndrome do miaño de gato

46, 5q-



Síndromes por microdelección

Trastornos xenéticos que imitan unha combinación de trastornos de un so xen

Eliminación de un pequeno grupo de xens estreitamente agrupados

ExemplosComplexo tumor de Wilms-aniridia (11p13, xenes PAX6, WT1)

Retraso mental , tumor de Wilms, afectación ocular e xénito-urinaria

Síndrome de Miller-Dieker (MDS) (17p13, Xenes LIS1 e 14-3-3-epsilon)Retraso mental, lisencefalia, facies dismórfica

Patients with mutations in the PAX6 gene develop multiple eye abnormalities, including any or all of: aniridia (absence of iris), corneal opacity (aniridia-related keratopathy), cataract (lens clouding), glaucoma and long-term retinal degeneration


http://www.abdn.ac.uk/clsm/UserFiles/Image/collinson-eye-large.jpg




















presentación de powerpoint - wordpress.com€¦ · xen da lactasa snp localizado 13919 bp antes do...

Documents