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Diabetes Mellitus Una Puesta al Día en 60 minutos

Curso Resumido de

Cardio DiabetologíaFoco en agonistas del receptor GLP1

Enrique C. Morales-Villegas. Centro de Investigación Cardiometabólica. Aguascalientes, México

Webinar28 julio 2020

Enrique C. Morales VillegasInternista, Cardiólogo e Investigador Clínico


Preámbulo


Qué Visión de la DM2 practicas día a día y hacia que Visión quisieras

migrar…?


Visión obscura

Visión luminosa

Visión brillante


Visión obscuraSiglo XX

Ceguera

Stroke

Infarto

Diálisis

Amputación

Muerte


Riesgo de Muerte

Individuos de 35 a 59 años con DM2 vs sin DM2

Mexico City Study

181614121086420

Enfermedad

Renal

≥20

31.1

Jesus Alegre-Diaz et al

N Engl J Med. 2016; 375:1961-1971

4.6

4.6

Enfermedad

Cardiovascular

Enfermedad

Cerebrovascular

! Un diagnóstico tardío y por ende un tratamiento inoportuno, glucocéntrico

e insuficiente te conducen al lado obscuro

de la DM2 ¡


Visión luminosaPrimer decenio Siglo XXI


Ceguera

Stroke

Infarto

Diálisis

Amputación

Muerte

-90-80-70-60-50-40-30-20-100 -100

- 46%

- 59%

Peter Gaede et al.

N Engl J Med. 2008; 358:580-591

Steno 2 Trial. DinamarcaSeguimiento a 13.3 años

“Multifactorial, Tarjetead and Intensified Intervention”

Reducción del Riesgo Relativo en Porcentaje

Muerte total y muerte cardiovascular

PAS

PAD

HbA1c

CT

TG

<130 mmHg

<80 mmHg

<6.5%

<175 mg/dL

<150 mg/dL

Metas

Muerte, IAM, Stroke

1 1.1 1.2 1.3 1.40.6 0.7 0.8 0.9

I

0.84PA

HbA1c

C-LDL

Tabaco

Albuminuria

<140/80 mmHg

<7.0%

<100 mg/dL

Negativo

Negativa

Métricas

Registro Sueco

Hazard Ratio

Intervalo de Confianza 05-95%Aidin Rawshani et al.

N Engl J Med. 2018. online August 16

Riesgo Menor en DM

S

0.95M

1.06

Riesgo Mayor en DM

! Un diagnóstico oportuno y por ende un tratamiento

oportuno, holístico y suficiente te conducen al

lado luminoso de la DM2 ¡


Visión brillante2020


! En el 2020, el desarrollo de nuevas moléculas

permite comprimir sobre el SOC el riesgo cerebro,

cardio, renal de los individuos con DM2 ¡


2008ECV

ICC

ERC

Morbimortalidad:. ↓ Infarto miocárdico

. ↓ Infarto cerebral

. ↓ Muerte cardiovascular

. ↓ Hospitalización por ICC

. ↓ Progresión ERC

2020

Empagliflozina 2015

Liraglutida 2016

Semaglutida 2017

Dulaglutida 2019

Canagliflozina 2017-19

Dapagliflozina 2018-19

Cardio Diabetología

Enrique C. Morales-Villegas. Cardio Diabetología. 2ª Edición 2020

A1c

Incapacidad:. ↓ Retinopatía

. ↓ Nefropatía

. ↓ Neuropatía

Insulina

Metformina

Sulfonilureas

Glitazonas

MET+DPP4-I

1

Tiempo al MACE

Población con Riesgo Cardiovascular Alto -MACE previo-20 años de seguimiento

MET+SU

MET+AR-GLP1*

1.00

0.58:0.39-0.85

0.90.80.70.60.5 1.51.41.31.21.1

Registro Nacional Danés

66,807 individuos DM2

Jensen MH et al. Diabetes Care 2020 Mar; dc192535. https://doi.org/10.2337/dc19-2535

MET+SGLT2-I

MET+BASAL

1.03:0.80-1.31

1.13:0.63-1.95

1.06:0.88-1.27

https://doi.org/10.2337/dc19-2535

Qué Visión de la DM2 practicas día a día y hacia que Visión quisieras

migrar…?


Enrique C. Morales-Villegas MD

Internista y Cardiólogo

Director de -el CIC-

Colaboraciones con Big Pharma:. Abbott (C,C)

. Amgen (C,C)

. Boehringer Ingelheim (C,I)

. Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca (I)

. Janssen-Cilag (I)

. Kowa (I)

. Eli Lilly (I)

. Merck Sharp and Dohme (C,C,I)

. Novartis (C,I)

. Novo Nordisk (C,C,I)

. Pfizer (C,C,I)

. Roche (I)

. Sanfer (C)

. Sanofi (I)

. Servier (I)

. Takeda (C,C,I)

. Theracos (I)


elcicags

www.academiaelcic.com

https://twitter.com/elcicags

https://www.youtube.com/channel/UCYU0qd7n4EZx3uvz8JOOJIQ

http://www.academiaelcic.com/

https://www.sciforschenonline.org/journals/heart/JHH154.phphttps://www.sciforschenonline.org/journals/heart/article-data/JHH154/JHH154.pdf

https://www.sciforschenonline.org/journals/heart/JHH154.php

https://www.sciforschenonline.org/journals/heart/article-data/JHH154/JHH154.pdf

1.- Fisiopatología2.- Evidencia CVOT 2008-20203.- Comentarios


FisiopatologíaCon enfoque filogenético evolutivo


Filogenéticamente, el metabolismo humano evoluciono en ambientes con déficit crónico de sustratos energéticos; por ello, la biología creó sistemas eficientes para obtener, utilizar y almacenar energía, siendo los ejes insulínico e incretínico los subsistemas anabólicos más importantes.

Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disease. Nature. 2006; 444; 860-866.

Hombre primitivo-Neanderthal

Metabolismo humano

Insulina

Hipotálamo-Activación. Saciedad

Hígado-Inhibición. Gluconeogénesis

Endotelio-Activación. Vasodilatación

Músculo-Activación. Glucogenogénesis

T. Adiposo-Activación. Lipogénesis

Morales-Villegas E. Cardio Diabetología. Edición 2020 (www.academiaelcic.com)


InsulinaGLP1






Cel. Beta-Activación. Secreción Insulina

Cel. Alfa-Inhibición. Secreción Glucagón


Estómago-Retardo. V. Gástrico



InsulinaGLP1

SGLT

Microbiota






Cel. Beta-Activación. Secreción Insulina

Cel. Alfa-Inhibición. Secreción Glucagón


Estómago-Retardo. V. Gástrico

Intestino-Absorción. Glucosa-Sodio

Riñón-Absorción. Glucosa-Sodio

Intestino-Eubiosis. Nutrientes




Filogenéticamente la biología nunca anticipó ambientes con exceso crónico de sustratos energéticos y por ende no diseño mecanismos metabólicos para su compensación. Esta maladaptación para el manejo del exceso exógeno de energía = enfermedad.

Hombre Moderno

Obesidad humana

Autocrino

Tejido Adiposo

Adipocito-Monocito

“Cross Talk”

Amplificación

Expanción sistémica

Parácrino

Sistema KuppferEndócrino

Todos los Tejidos

Estroma específico

Insulino Resistencia

Hotamisligil GS. Inflammation, Metaflammation and immunometabolism disorders. Nature. 2017;542:177-185

www.metaflammation.org (462 referencias)

Metainflamación

http://www.metaflammation.org/

Insulina

Hipotálamo-Inhibición. Saciedad → Obesidad

Hígado-Activación. Gluconeogénesis → Hiperglucemia

Endotelio-Inhibición. Vasodilatación → Disfunción endotelial

Músculo-Inhibición. Glucogenogénesis → Hiperglucemia

T. Adiposo-Inhibición. Lipogénesis → Hiperlipidemia



InsulinaGLP1

Hipotálamo-Inhibición. Obesidad

Hígado-Activación. Hiperglucemia

Endotelio-Inhibición. Disfunción endotelial

Músculo-Inhibición. Hiperglucemia

T. Adiposo-Inhibición. Hiperlipidemia

Cel. Beta-Inhibición. S. Insulina → Hiperglucemia

Cel. Alfa-Activación. S. Glucagon → Hiperglucemia

Hipotálamo-Inhibición. Saciedad → Obesidad

Estómago-Rapidez. V. Gástrico → Obesidad



InsulinaGLP1

SGLT

Microbiota





T. Adiposo-Inhibición. Dislipidemia

Cel. Beta-Inhibición. Hiperglucemia

Cel. Alfa-Activación. Hiperglucemia


Estómago-Rapidez. Obesidad

Intestino- >Absorción. Hiperglucemia-Hipernatremia

Riñón- >Absorción. Hiperglucemia-Hipernatremia

Intestino-Disbiosis. Obesidad




InsulinaGLP1

SGLT

Microbiota





T. Adiposo-Inhibición. Dislipidemia

Cel. Beta-Inhibición. Hiperglucemia

Cel. Alfa-Activación. Hiperglucemia


Estómago-Rapidez. Obesidad

Intestino-Absorción. Hiperglucemia-Hipernatremia

Riñón-Absorción. Hiperglucemia-Hipernatremia

Intestino-Disbiosis. Obesidad

Célula β



La Metainflamación es un estado de inflamación metabólica, subclínica, crónica, resultado de un estado mal adaptativo y por ende patológico con fallo en los ejes anabólicos insulínico, incretínico, etc, con múltiples subrogados conocidos como factores de riesgo cardiometabólico = enfermedad cardiovascular

Hombre moderno

Metainflamación

0 1-2 SM 0 1-2 SM

5

4

3

2

1

6

1.4

3.9

♂

3.3

5.9

♀

No de criterios de Síndrome Metabólico

Incre

mento

de i

nfa

rtos a

8 a

ños

The Framingham Study

Síndrome Metabólico. Consecuencia no Causa

SXM, DMT2 y ECA…uno no causa los otros. Todos son momentos de un constructo patológico de origen inmunometabólico

Morales-Villegas EC. Curr Hypertens Rev. 2013; 9:1-15.

Evidencia 2008-20Construyendo nuevas estrategias de tratamiento más allá del control glucémico…


2008

Cardio Diabetología

Enrique C. Morales-Villegas. Cardio Diabetología. 2ª Edición 2020

A1c

Incapacidad:. ↓ Retinopatía

. ↓ Nefropatía

. ↓ Neuropatía

Insulina

Metformina

Sulfonilureas

Glitazonas

Inclusión:

. DM2 A1c ≥7%

. Riesgo ECA

. ECA

SoC

Tratamiento en el seguimiento ≥2 años:

. SoC DM2 con HbA1c Δ<0.3%

. SoC Riesgo ECA

. SoC ECA

SoC + Placebo

SoC + Activo

Producto en Investigacion

Placebo

Adjudicados por CIA:

. Muerte Cardiovascular

. Infarto Miocárdico

. Stroke

MACE H.R e I.C 5-95%

3-MACE

Diseño de un CVOT en DM2

2008

U.S Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation

and Research -CDER-. December 2008

1.3 1.81.0

No-Inferior

Seguro

Inferior -condicionado- Inferior -rechazado-Superior

Protector

H.R e Intervalo de Confianza: 0.05-0.95 para 3-MACE

U.S Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation

and Research -CDER-. December 2008

Interpretación de un CVOT en DM2

2008

2013

SA

VO

R-T

IMI

53

Saxaglipti

na

2015

ELIX

A

Lix

isen

ati

da

2015

EM

PA

-RE

G

Em

pagli

flozin

a

2017

EX

CS

EL

Exen

ati

da

2017

CA

NV

AS

Can

agli

flozin

a

2016

LE

AD

ER

Lir

aglu

tida

2017

SU

ST

AIN

6

Sem

aglu

tida

2013

EX

AM

INE

Alo

glipti

na

2015

TE

CO

S

Sit

aglipti

na

Primeros 13 CVOT en DM2 de 2013 a 2018

2018

HA

RM

ON

Y

Alb

iglu

tida

2018

CA

RM

ELIN

A

Lin

aglipti

na

DE

CLA

RE

-TIM

I 58

Dapagli

flozin

a2018

2017

DE

VO

TE

Insu

lin

a d

eglu

dec

No-Inferior o Seguro Superior o Protector

Morales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access

dx:doi.org/1016966/2379-769X.154

2019

CR

ED

EN

CE

-ER

C

Can

agli

flozin

a

2019

PIO

NN

ER

6

Sem

aglu

tida o

ral

2019

RE

WIN

D

Dula

glu

tida

2019

CA

RO

LIN

A

Lin

aglipti

na

No-Inferior o Seguro Superior o Protector

2019

DA

PA

-Heart

Fail

ure

Dapagli

flozin

a

La saga de 7 CVOTs en DM2 en el 2019-julio 2020

2020

VE

RTIS

*

Ert

ugliflozin

a

2020

DA

PA

-Kid

ney*

Dapagli

flozin

aMorales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access

dx:doi.org/1016966/2379-769X.154

*Aún no publicado

18 CVOT

157,505 Morales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access

dx:doi.org/1016966/2379-769X.154

480,784

Paciente-AñoMorales-Villegas EC. Journal of Heart Health. 2020; 6 (1):1-9. Open Access

dx:doi.org/1016966/2379-769X.154

I.DPP4. Resumen

I.SGLT2. Resumen

AR-GLP1. Análisis

Enrique C. Morales-Villegas. Cardio Diabetologia. 2a Edición 2020

Inhibidores DPP4Resumen

Enrique C. Morales-Villegas. Cardio Diabetologia. 2a Edición 2020

5 CVOT


dx:doi.org/1016966/2379-769X.154

0.7

Protector Seguro

0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3

H.R e I.C

0.60.5

Saxagliptina

Alogliptina

1.00: 0.89-1.12

0.96: 0.76-1.16

0.98: 0.89-1.09Sitagliptina

Linagliptina vs pbo 1.02: 0.89-1.17

0.98: 0.84-1.14Linagliptina vs gmp

3 o 4-MACE H.R e I.C 05-95%

Inhibidores DPP4 en una imagenEstudios SAVOR, EXAMINE, TECOS, CAROLINA, CARMELINA

Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013; 369:1317-1326

White WB et al. N Engl J Med. 2013; 369:1327-1335

Green JB et al. N Engl J Med. 2015; 373:232-242

Rosenstock J et al. JAMA. 2018; on line November 9

Rosenstock J et al. JAMA. doi:10.1001/jama.2019.13772

…los I-DPP4 son moléculas

seguras para el control glucémico

que no incrementan ni reducen el

riesgo cerebral, cardiaco* o renal

de los individuos con DM2

Conclusión sobre los inhibidores DPP4…

* Saxagliptina incrementó 27% el riesgo relativo de hospitalización por insuficiencia cardiaca


dx:doi.org/1016966/2379-769X.154

Enrique C. Morales-Villegas. Cardio Diabetología. 2a Edicion 2020

Inhibidores SGLT2Resumen

5 CVOT


dx:doi.org/1016966/2379-769X.154

0.7

Protector Seguro

0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3

H.R e I.C

0.60.5

Empagliflozina

Canagliflozina

Dapagliflozina

. 3 MACE: no-inferior

. 2 MACE: superior

0.86: 0.77-0.99

0.86: 0.75-0.97

0.93: 0.84-1.03

0.83: 0.73-0.95

Inhibidores SGLT2 en dos imágenesEstudios EMPA-REG, CANVAS, DECLARE

2 o 3-MACE H.R con 05-95% I.C

Zinman B et al. N Engl J Med. 2015; 373:2117-2128

Neal B et al. N Engl J Med. 2017; 377:644-657

Wiviott S et al. N Engl J Med. 2018; on line November 10

2 MACE: Hospitalización por insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular

4-MARE H.R con 05-95% I.C

0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.30.60.5

Canagliflozina

. 4 MARE en ERC

Dapagliflozina

. 2 MACE en IC-FER

0.70: 0.59-0.82

0.74: 0.65-0.85

2-MACE H.R con 05-95% I.C

Inhibidores SGLT2 en 2 imágenesEstudios CREDENCE, DAPA-HF

Perkovik V et al. N Engl J Med. 2019; on line April 14

McMurray JJV et al. N Engl J Med. 2019; on line September 19

4 MARE: evolución a ERC-V, duplicación creatinina, muerte renal o cardiovascular

2 MACE: hospitalización/atención en emergencias con tx I.V por insuficiencia cardiaca o

muerte cardiovascular

…los inhibidores SGLT2 reducen*

en diferentes magnitudes el riesgo

cerebral, cardiaco y renal de los

individuos con DM2

Conclusión sobre los inhibidores SGLT2…

* Ertugliflozina en el CVOT VERTIS no reportó superioridad en el objetivo primario -MACE-

* Dapagliflozina en el CVOT Dapa-Kidney reportó superioridad en el objetivo primario -MARE-


dx:doi.org/1016966/2379-769X.154

Agonistas R-GLP1La importancia del diseño

Enrique C. Morales-Villegas. Cardio Diabetología. 2a Edición 2020

Lau J et al. J Med Chem. 2015; 58:7370-7380Kapitza C et al. J Clin Pharmacol. 2015; 55:497-504

Marbury TC et al. Diabetología. 2014; 57 (Suppl 1): S 358

Lund A et al. Eur J Intern Med. 2014; 25:407-414

GLP1 Humano 7-37Polipéptido de 31 AA y 3.6 Kilo Daltons

Células L. Vida media 2 minutos

Lys

His

7

Ala

8

Glu

9Gly Thr Phe Thr Ser Asp

Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser

Se

rV

al

Ph

eG

lu

Ile AlaTrp

31Leu Val

Gly

35

Arg

36

Gly

37

Lys

N

C

DPP4

R-GLP1

7 CVOT


dx:doi.org/1016966/2379-769X.154

Derivados Exendina 4

. Exenatida

. Lixisenatida

. Efpeglenatida*

* CVOT en curso

Análogos GLP1

. Liraglutida

. Semaglutida

. Albiglutida

. Dulaglutida

* No comercializada

Agonistas de Receptor de GLP1

Clasificación por Estructura


dx:doi.org/1016966/2379-769X.154

Placebo

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

10.0%

HR: I.C

P no-inferioridad

P superioridad

Molécula

Desen

lace P

rim

ari

o e

n %

Seguim

ien

to p

rom

edio

en a

ños

Incluidos: #

ECA: %

Riesgo anual*: %

%#/#Incluidos

% #/#Incluidos

Nombre del estudio. Molécula

Autor et al. Journal. ----; ---:--- ---

12.0%

* Incidencia del objetivo primario en el

brazo placebo entre años promedio de

seguimiento.

RRR ---%

Exenatida = Exendina-4 sintética39 AA. 53% homología con GLP1 humano. 4.19 Kilo Daltons

22 AA diferentes al GLP1 humano

Madsbad et al. Diabetes Obes Met. 2011; 13:394-407

Brown DX et al. Drug Des Dev Ther. 2013; 13:25-35

Heloderma Suspectum

Mounstro de Gila

Placebo

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

10.0%

HR: 0.91: 0.83-1.00

P <0.001 no-inferioridad

P 0.06 superioridad

Exenatida

Incid

en

cia

3-M

AC

E %

3.2

años

Incluidos: 14,752

ECA: 73%

Riesgo anual: 4.0%

12.2905/7,396

11.4 839/7,356

EXSCEL. Exenatida LAR

Holman RR et al. N Engl J Med. 2017; 377:1228-1239

12.0%

Lixisenatida. Derivado de Exendina-445 AA. 50% homología con GLP1 humano. 4.86 Kilo Daltons

28 AA diferentes al GLP1 humano

Madsbad et al. Diabetes Obes Met. 2011; 13:394-407

Brown DX et al. Drug Des Dev Ther. 2013; 13:25-35

Heloderma Suspectum

Mounstro de Gila

13.4 406/3,034

13.2399/3,034

Placebo

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

10.0%

HR: 1.02: 0.89-1.17


P 0.81 superioridad

Lixisenatida

Incid

en

cia

4-M

AC

E %

2.1

años

Incluidos: 6,068

SICA: 100%

Riesgo anual: 6.3%

ELIXA. Lixisenatida

Pfeffer MA et al. N Engl J Med. 2015; 373:2247-2257

12.0%

Glu

Lys

Arg

Lys

His

7Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp


Se

rV

al

Ph

eG

lu

Ile Ala Trp Leu Val Gly ArgGly

37

Arginina por Lisina en p 34

Inhibe unión ectópica del AG 16C

Glutamina per Lisina en p 26. Protege vs DPP4

AG 16C unido en p 26. Favorece unión a albumina

Liraglutida31 AA. 97% homología con GLP1. 3.75 Kilo Daltons

Vida media 14 horas


Marbury TC et al. Diabetología. 2014; 57 (Suppl 1): S 358


Lys

His

7

Ala

8

Glu

9Gly Thr Phe Thr Ser Asp


Se

rV

al

Ph

eG

lu

Ile AlaTrp

31Leu Val

Gly

35

Arg

36

Gly

37

Lys

N

C

Liraglutida

Zhang Y. et al. Nature 2017, PDB:5VAI

Lau J et al. J Med Chem 2015;58(18):7370-80

Scapin G et al. Nat Struct Mol Biol 2015

Estructura tridimensional

de unión al receptor de Liraglutida

13.0 608/4,668

14.9694/4,672

Placebo

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

10.0%

HR: 0.87: 0.78-0.97


P 0.01 superioridad

Liraglutida

Incid

encia

3-M

AC

E %

3.8

años

Incluidos: 9,340

ECA-ERC: 81%

Riesgo anual: 3.9%

1.9NNT 52LEADER. Liraglutida

Marso SP et al. N Engl J Med. 2016; 375:311-322

12.0%

14.0%

RRR 13%

6.0278/4,672

Placebo

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

10.0%

HR: 0.78: 0.63-0.93

P 0.007

Liraglutida

Incid

en

cia

Muert

e C

V %

3.8

añ

os

4.7 219/4,668


1.3NNT 76

LEADER. Liraglutida

Incluidos: 9,340

ECA-ERC: 81%

Riesgo anual: 3.9%

RRR 22%

3.7176/4,672

Placebo

04.0%

03.0%

02.0%

01.0%

00.0%

05.0%

HR: 0.84: 0.76-0.92

LiraglutidaIncid

en

cia

3 M

AC

E R

ecurr

ente

%

3.8

añ

os

2.7127/4,668

Verma S et al. JAMA Cardiology. 2019. November 13

DOI: 10.1001/jamacardio.2019.3080

1.0NNT 100

LEADER-Recurrente. Liraglutida

Incluidos: 9,340

ECA-ERC: 81%

Riesgo anual: 3.9%

RRR 16%

7.2337/4,672

Placebo

06.0%

04.5%

03.0%

01.5%

00.0%

07.5%

Liraglutida

Incid

en

cia

4 M

AR

E*

%

3.8

añ

os

5.7268/4,668

Mann JFE et al. N Engl J Med. 2017; 377:839-848

1.5NNT 66

LEADER-Renal. Liraglutida

Incluidos: 9,340

ECA-ERC: 81%

Riesgo anual: 3.9%

RRR 22%

* 4 MARE: macroalbuminuria, duplicación de

creatinina con TFG <45ml, ERC terminal o

muerte renal.HR: 0.78: 0.67-0.92

P <0.003

Lys

His

7Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp


Se

rV

al

Ph

eG

lu

Ile Ala Trp Leu Val Gly ArgGly

37

AA-Butírico por Alanina en p 8

Protección vs DPP4

Espaciador en p 26

AG-18C en p 26. Favorece unión a Albumina

Semaglutida31 AA. 94% de analogía. 4.11 Kilo Daltons

Vida media 160 horas

Lys


Marbury TC et al. Dabetología. 2014; 57 (Suppl 1): S 358


Lisina por Arginina en p 34

Inhibe unión ectópica de AG-18C

Semaglutida





de unión al receptor de Semaglutida

Placebo

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

10.0%

HR: 0.74: 0.58-0.95


P 0.02 superioridad

Semaglutida

Incid

en

cia

3-M

AC

E %

2.1

añosIncluidos: 4,346

ECA-ERC: 83%

Riesgo anual: 4.4%

8.9146/1,649

6.6108/1,648

2.3NNT 43

SUSTAIN 6. Semaglutida SC


RRR 26%

Dulaglutida62 AA con 2 GLP1 unidos. Sustitución de 3 AA

Unión a el FC de una IgG4 -50 KD- = 59.67 Kilo Daltons

Lau J et al. J Med Chem. 2015; 58:7370-7380

Kapitza C et al. J Clin Pharmacol. 2015; 55:497-504

Marbury TC et al. Dabetología. 2014; 57 (Suppl 1): S 358


FC-IgG4

Dulaglutida





de unión al receptor de Dulaglutida

12.0 594/4,949

13.4663/4,952

Placebo

08.0%

06.0%

04.0%

02.0%

00.0%

10.0%

HR: 0.88: 0.79-0.99

P 0.026 superioridad

Dulaglutida

Incid

en

cia

3-M

AC

E %

5.2

años

Incluidos: 9,901

ECA: 39%

Riesgo anual: 2.5%

1.4NNT 71

REWIND. Dulaglutida

Hertzel C Gerstein et al. www.thelancet.com.

Published on line June 10, 2019.

http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31149-3

12.0%

RRR 12%

http://www.thelancet.com/

0.7

Protector Seguro

0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3

H.R con I.C

0.60.5

Lixisenatida

Liraglutida

Semaglutida

Exenatida LAR

1.02: 0.89-1.17

0.87: 0.78-0.97

0.74: 0.58-0.95

0.91: 0.83-1.00

Dulaglutida 0.88: 0.79-0.99

3 or 4 MACE H.R with 05-95 C.I

Agonistas del Receptor GLP1 en una imagen

Holman RR et al. N Engl J Med. 2017; 377:1228-1239

Pfeffer MA et al. N Engl J Med. 2015; 373:2247-2257



Gerstein H et al. www.thelancet.com.

http://www.thelancet.com/

…entre los AR-GLP1 hay

diferencias; los análogos* reducen

el riesgo cerebral, cardiaco y renal

en individuos con DM2; no así los

derivados de exendina-4

Conclusión sobre los agonistas del R-GLP1…


dx:doi.org/1016966/2379-769X.154

* Liraglutida, Semaglutida y Dulaglutida

…Liraglutida es el único análogo

que reduce el 3 MACE y la muerte

cardiovascular. Por ello algunas

Guías le otorgan la jerarquía

terapéutica



dx:doi.org/1016966/2379-769X.154

…Liraglutida reduce

significativamente la incidencia

de los 3 MACE recurrentes así

como la incidencia del 4 MARE*



dx:doi.org/1016966/2379-769X.154

* 4 MARE: Macroalbuminuria, duplicación de creatinina con TFG <45 ml, ERC terminal y/o muerte

renal; con efecto especialmente significativo en macroalbuminuria RRR 26%.

AR-GLP1

Activa la Secreción de Insulina

Inhibe la Secreción de Glucagon

Incrementa la Saciedad

Retarda el Vaciamiento Gástrico

GLP-1 (9-36, 9-37, 28-36)

CorazónEfectos trans-receptor o intracelular

. ↓ ROS

. ↑ AMPc-↑ AMPK-↑GLUT-4 y CD-36

Cardioprotección vs isquemia. ↑ Nodo SA, aurículas y ventrículos

. ↑ VO2 max

. ↓ BNP

Crono e inotropismo

EndotelioEfectos trans-receptor o intracelular

. ↑ CEP

. ↑ eNOS y ON

. ↓ Endotelina-1

Angiogénesis-Vasodilatación. ↓ ROS en CE y Monocitos M1

Efecto anti-inflamatorio. ↑ AMPc plaqueta

Anti-adhesión/agregación

Michael A Nauck et al. Circulation. August 29, 2017; 136:849-870

Efectos Extraglucémicos de los agonista del Receptor GLP1

I-SGLT2

Riesgo muerte

. ICC y/o ERC

AR-GLP1

Riesgo muerte

. ECA - SICA

DM2

+

Riesgo

CCR

Factores riesgo - Aterosclerosis - Infarto - ICC – Muerte Prematura

Cuadro conceptual para seleccionar AR-GLP1 vs I-SGLT2

Morales-Villegas E and Scirica BM. SF J Diabetes and Endocrinology. 2017; 1(2):1-15

AccesoSociedad/Gobierno/Big Pharma

PacienteEmpoderar

Arte MédicoIndividualizar

Evidencia

GuíasCociente

Riesgo/Beneficio

Jugadores para

el Éxito

TerapéuticoVisión…

Práctica…

Recomendación…

Enrique C. Morales-Villegas

Cardio Diabetología. 2nd Edition 2020

https://www.sciforschenonline.org/journals/heart/JHH154.phphttps://www.sciforschenonline.org/journals/heart/article-data/JHH154/JHH154.pdf

https://www.sciforschenonline.org/journals/heart/JHH154.php

https://www.sciforschenonline.org/journals/heart/article-data/JHH154/JHH154.pdf

Enrique C. Morales-Villegas MD

Internista y Cardiólogo

Director de -el CIC-

Colaboraciones con Big Pharma:. Abbott (C,C)

. Amgen (C,C)

. Boehringer Ingelheim (C,I)

. Bristol Myers Squibb/Astra Zeneca (I)

. Janssen-Cilag (I)

. Kowa (I)

. Eli Lilly (I)

. Merck Sharp and Dohme (C,C,I)

. Novartis (C,I)

. Novo Nordisk (C,C,I)

. Pfizer (C,C,I)

. Roche (I)

. Sanfer (C)

. Sanofi (I)

. Servier (I)

. Takeda (C,C,I)

. Theracos (I)


elcicags


https://twitter.com/elcicags

https://www.youtube.com/channel/UCYU0qd7n4EZx3uvz8JOOJIQ


Respaldo

Guías 2020


Guías en DM2. Evolución 2018-2020


dx:doi.org/1016966/2379-769X.154

MTF

ECV*

ICC* ERC*

Obe Hipo

DM

DM

DM

DM

DM

Perfiles de riesgo en DM2Consenso ADA-EASD 2018

Davies MJ, D, Alessio D, Fradkin J et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American

Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetología. https://doi.org/10-

1007/s00125-018-4729-5

ECV*: Alto riesgo de o ECV

ERC*: Alto riesgo de o ERC

ICC*: Alto riesgo de o ICC

Obe: Obesidad principal problema

Hipo: Hipoglicemia principal problema

Perfiles y Estrategias en DM2Standards of Care ADA 2020. Metformina 1a línea con HbA1c < 7%

Obe Hipo

AR-GLP1. Liraglutida

. Semaglutida

. Dulaglutida

y/o

I-SGLT2. Empagliflozina

. Canagliflozina

. Dapagliflozina

I-DPP4

Insulina basal

Glitazona

Sulfonilurea


. Canagliflozina

. Dapagliflozina

y/o


. Semaglutida

. Dulaglutida

I-DPP4

Insulina basal

Glitazona

Sulfonilurea


. Canagliflozina

. Dapagliflozina

y/o


. Semaglutida

. Dulaglutida

I-DPP4 -saxa-

Insulina basal

Glitazona

Sulfonilurea

AR-GLP1. Semaglutida

. Liraglutida

. Dulaglutida

. Exenatida

. Lixisenatida

y/o


. Canagliflozina

. Dapagliflozina

I-DPP4

Insulina basal

Sulfonilurea

Glitazona

I-DPP4

AR-GLP1

I-SGLT2

GlitazonaInsulina basal

Sulfonilurea

DM DM

Diabetes Care Volume 43, Supplement 1, January 2020

Ind

ep

en

die

nte

de

Hb

A1

c

A1c

A1c

ECV* ICC* ERC*

DM DMDM

SintomáticoAsintomático

Insulinización2/3 Fármacos

A1c <7.5%

AR-GLP1 y/o

I-SGLT2

I-DPP4

TZD

SU/GLN

Insulina basal

Colesevelam

Bromocriptina

I-AG

Monoterapia

A1c 7.5-9.0%

2/3 Fármacos

AR-GLP1 y/o

I-SGLT2

I-DPP4

TZD

I-AG

SU/GLN

Endocrine Practice. 2020. 29-1:January 1st

Independiente

de HbA1c

AR-GLP1 y/o

I-SGLT2

I-DPP4

TZD

SU/GLN

Insulina basal

Colesevelam

Bromocriptina

I-AG

A1c >9.0%

AR-GLP1 y/o

I-SGLT2

I-DPP4

TZD

SU/GLN

Colesevelam

Bromocriptina

I-AG

Perfiles y Estrategias en DM2AACE/ACE Consenso 2020. Metformina 1ª línea con HbA1c < 6.5%

ICC*ERC*ICC*ECV* ERC*ICC*ECV* ECV* ERC*

AR-GLP1 o I-SGLT2

I-SGLT2 o AR-GLP1

I-DPP4

Insulina basal

Pioglitazona

Sulfonilurea

I-DPP4

AR-GLP1

I-SGLT2

Pioglitazona

Insulina basal

SulfonilureaA1c

RMA RI RBRA

DM DM DM DM

Perfiles y Estrategias en DM2 tratados con MTFGuía ESC-EASD 2019

A1c

Independiente

de HbA1c

Cosentino F, Grant PJ et al. 2019 ESC-EASD Guidelines on Diabetes, Pre-Diabetes, and Cardiovascular Diseases Developed in

Collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2019; 00:1-69.

RMA: Riesgo muy alto. RA: Riesgo alto. RI: Riesgo intermedio. RB: Riesgo bajo*

AR-GLP1 o I-SGLT2

Metformina

I-SGLT2 o AR-GLP1

I-DPP4

Insulina basal

Pioglitazona

Sulfonilurea

Metformina

I-DPP4

AR-GLP1

I-SGLT2

Pioglitazona

Insulina basal

Sulfonilurea

A1c

RMA RI RBRA

DM DM DM DM

A1c

Independiente

de HbA1c

Cosentino F, Grant PJ et al. 2019 ESC-EASD Guidelines on Diabetes, Pre-Diabetes, and Cardiovascular Diseases Developed in

Collaboration with the EASD. Eur Heart J. 2019; 00:1-69.

Perfiles y Estrategias en DM2 vírgenes a MTFGuía ESC-EASD 2019

RMA: Riesgo muy alto. RA: Riesgo alto. RI: Riesgo intermedio. RB: Riesgo bajo*

presentación de powerpoint 28-cardio...cel. alfa-inhibición. secreción glucagón...

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