Presaduvawe vo imunologijataPresaduvawe (tranasplantacija), kako izraz koj se koristi vo imunologijata, se odnesuva na procesot naPresaduvawe (tranasplantacija), kako izraz koj se koristi vo imunologijata, se odnesuva na procesot naprenesuvawe na kletki, tkiva ili organi od edna oblast vo druga. Golem broj bolesti mo`at da se izle~at sovsaduvawe na zdrav organ, tkivo ili kletki (presadok-kalem) od edna individua (daritel) vo druga kade e potrebenpresadokot (primatel ili doma}in). Razvojot na hirur{kite tehniki koi ovozmo`uvaat lesno povtorno vsaduvawena organite ja otstranja barierata za uspe{no presaduvawe, no drugite barieri ostanaa. Edna od niv e nedosatokotna organi za presaduvawe. Iako dostavuvaweto na organi e ovozmo`eno od `rtvi na nesre}ni slu~ai i, vo odredenislu~ai, `ivi dariteli, se pove}e pacienti imaat potreba od presaduvawe otkolku {to ima dostapni organi.Serioznosta na nedostatokot daritelski organi e prika`ana so faktot deka, od april 2006 godina, 91700 pacienivo SAD se na listata za ~ekawe za presaduvawe na organ. Pove}eto od pacientite na listata (~70%) baraat bubreg.Vo momentov, periodot na ~ekawe za ovoj organ se dvi`i vo prosek nad 800 dena. Iako nedostatokot na organi zapresaduvawe e seriozen problem, najopasnata bariera za presaduvaweto da stane rutinski medicinski tretman eimuniot sistem. Imunot sistem razvil sovr{eni i efikasni mehanizmi za da go za{titi organizmot od napaditena tu|ite agensi, i ovie istite mehanizmi predizvikuvaat otfrlawe na presadocite od sekoj koj ne e genetskiidenti~en so primatelot.d rLeksis Karel go izvr{il prvoto sistemsko prou~uvawe za presaduvaweto vo 1908 godina. Toj gi zamenil i dvatabubrega vo serija na devet ma~ki. Del od onie koi primile bubrezi od drugi ma~ki odr`ile urinarna funkcija voperiod od 25 dena. Iako na krajot site ma~ki umrele, eksperimentot utvrdil deka presadeniot organ mo`euspe{no da ja izvr{uva funkcijata kaj primatelot. Prviot obid za presaduvawe na ~ove~ki bubreg, izvr{en odstrana na ruski hirurg vo 1935 godina, neuspeal bidej}i imalo nesparuvawe na krvnite grupi pome|u daritelot iprimatelot. Ovaa nesofpadlivost predizvikala skoro naglo otfrlawe na bubregot i pacientot umrel bez davospostavi bubre`na funkcija. Nagliot imun odgovor do`ivean ovde, nare~en hiperakutno otfrlawe, eposreduvano od protivtelata i }e bide objasneto vo ova poglavje. Vo 1954 godina, tim predvoden od Xozef Murej odbolnicata Peter Bent Bringam vo Boston go izvr{il prvoto uspe{no presaduvawe na ~ove~ki bubreg pome|uidenti~ni bliznaci. Denes presaduvawata na bubrezite, pankreasot, srceto, belite drobovi, crniot drob,koseknata srcevina i ro`nicata se izvr{uvaat me|u neidenti~ni lica so zgolemena za~estenost i so s# povisokistapki na uspeh barem za kratkotrajnoto pre`ivuvawe.G b j b fGolem broj imunosupresivni agensi mo`at da go zabavat ili spre~at otfrlaweto na presadeniot organ,vklu~uvaj}i lekovi i specifi~ni protivtela koi se sozdadeni za namaluvawe na imuniot napad vrz presadocite,no pove}eto od ovie agensi imaat vkupen imunosupresiven efekt, a nivnata dolgotrajna upotreba ima {tetninesakani efekti kaj primatelot. Razvieni se novi metodi za pottiknuvawe na specifi~na tolerancija napresadokot bez supresirawe na drugite imuni reakcii koi vetuvaat podolgo pre`ivuvawe na presadocite bez da gozagrozat imunitetot na doma}inot. Ova poglavje gi objasnuva mehanizmite istaknuvaj}i gi presado~notootfrlawe, raznite postapki koi vo momentov se koristat za prodol`uvawe na presado~noto pre`ivuvawe, nekoiponovi eksperimentalni tehniki koi mo`at da najdat primena vo idnina i pregled na momentalnata sosojbna napresaduvaweto kako klini~ka alatka. Klini~kiot fokus ja ispituva upotrebata na organite od ne~ove~ki vidovi(ksenopresadoci) za zaobikoluvawe na nedostatokot na dostapni organi kaj pacientite koi imaat potreba od niv.

1

(slika 17-1 [ematski prikaz na procesite na presado~no prifa}awe i otfrlawe. (a) Prifa}aweto na avtopresadokot zavr{uva vo rok od 12 do 14 dena.(b) Otfrlawe na prv-presadok na alopresadokot zapo~nuva od 7 do 10 dena po presaduvaweto, pri {to celosno otfrlawe nastanuva od 10 do 14 dena. (v)otfrlawe na vtor-presadok na alopresadokot zapo~nuva vo rok od 3 do 4 dena, pri {to celosno otfrlawe nastanuva od 5 do 6 dena. Kleto~natafr r r d r d u r d d d , r c fr u d d dinfiltracija koja go napa|a alopresadokot (b, v) sodr`i limfociti, fagociti i drugi vospalitelni kletki.

Imunolo{kata osnova na presado~noto otfrlaweStepenot na imunolo{kiot odgovor na presadokot varira so vidot na presadokot. Slednive izrazi se koristat za ozna~uvawe na razli~nite tipovi napresadoci:

Avtopresadok e sopstveno tkivo preneseno od edna oblast na teloto vo druga kaj istoto lice. Prenesuvaweto na zdrava ko`a vo izgorenata oblast kajizgorenite pacienti i upotrebata na zdravi krvni sadovi za zamena na blokiranite koronarni arterii se primeri za ~esto koristenite avtopresadoci.Izopresadok e tkivo preneseno pome|u genetski identi~ni lica. Kaj vkrstenite soevi na gluvci, izopresadokot mo`e da se izvr{i od eden glu{ec kajdrug singeni~en glu{ec. Kaj lu|eto, izopresadokot mo`e da se izvr{i kaj genetski identi~ni (monozigotni) bliznaci.Alopresadokot e tkivo preneseno pome|u genski razli~ni ~lenovi od istiot vid. Kaj gluvcite, alopresadok se dobiva so prenesuvawe tkivo ili organ odeden soj na drug. Kaj lu|eto, organskite presadoci od edno lice kaj drugo se alopresadoci osven ako daritelot i primatelot se identi~ni bliznaci.Ksenopresadok e tkivo preneseno pome|u razli~ni vidovi (na primer, presaduvawe na srce od babun kaj ~ovek). Bidej}i postoi zna~itelen nedostatok nadaruvani organi, seriozno se razmisluva za odgleduvawe na `ivotnite so specifi~na cel da slu`at kako organski dariteli za lu|eto.

Avtopresadocite i izopresadocite obi~no se prifateni, {to se dol`i na genetskata identi~enost pome|u daritelot i primatelot (slika 17-1a).Bidej}i alopresadokot genski ne e sli~en so doma}inot, ~esto se prepoznava kako tu| od strana na imuniot sistem i e otfrlen. O~igledno,ksenopresadocite poka`uvaat najgolema genska nesovpadlivost i zatoa sozdavaat razni presado~ni otfrlawa.

Presado~noto otfrlawe poka`uva specifi~nost i pamteweStapkata na presado~noto otfrlawe varira spored tkivoto koe e vklu~eno. Vo osnova, ko`nite presadoci se otfrlaat pobrzo od drugite tkiva kako{to se bubrezite i srceto. Pokraj ovie vremenski razliki, imunot odgovor kulminiraj}i so presado~no otfrlawe sekoga{ poka`uva svojstva naspecifi~nost i pamtewe. Ako na vkrsten glu{ec od sojot A mu se presadi ko`a od sojot B, nastanuva prvi~no presado~no otfrlawe, poznato kakootfrlawe na prv-presadok (slika 17-1b). Ko`ata prvo stanuva revaskulariziranata vo period od 3 do 7 dena, kako {to se razviva odgovorot,vaskulariziraniot presadok stanuva infiltriran so limfocitite, monocititie, neutrofilite i drugite vospalitelni kletki. Od 7 do 10 dena doa|a donamaluvawe na vaskularizacijata na presadenoto tkivo, zabele`liva nekroza do 10 dena i celosno otfrlawe od 12 do 14 dena.Imunolo{koto pamtewe se javuva koga presadok od vtoriot soj B se prenesuva vo prethodno presaduvaniot glu{ec od soj A. Vo ovoj slu~aj, presado~notootfrlawe se javuva mnogu pobrzo, a kompletnoto otfrlawe nastanuva vo period od 5 do 6 dena i, ovoj vtori~en odgovor e nare~en otfrlawe na vtor-presadok (slika 17-1v). Specifi~nosta na otfrlaweto na vtor presadok mo`e da se poka`e so presaduvawe na presadokot od nesroden soj C vo isto vremeso vtoriot presadok od sojot B Otfrlaweto na presadokot od sojot C se slu~uva po kinetikata na otfrlawe na prv-presadok dodeka presadokot od sojotso vtoriot presadok od sojot B. Otfrlaweto na presadokot od sojot C se slu~uva po kinetikata na otfrlawe na prv-presadok, dodeka presadokot od sojotB se otfrla na zabrzan na~in kako vtor-presadok.

2

slika 17-2 Eksperimentalen prikaz deka T kletkite mo`e da prenesat alopresado~no otfrlawe. Koga T kletkitedobieni od alopresado~no-izlo`en glu{ec se preneseni kaj neizlo`en singeni~en glu{ec, primatelot

f jpottiknuva otfrlawe na vtor-presadok kon prvi~niot alopresadok od originalniot alogeni~en soj.

T kletkite igraat klu~na uloga vo alopresado~noto otfrlaweVo ranite 50-ti godini od dvaesettiot vek, Avrion Mit~ison pri eksperimetni so steknat (adoptiven) tranfer(kade limfocitite na domakinot se ubivaat so rendgenski zraci i se vnesuvaat imuni kletki od daritelot)poka`ale deka limfocitite, no ne i serumskite protivtela, mo`at da go prenesat imunitetot od alopresadokot.Podocne`nite prou~uvawa gi poso~ile T kletkite vo alopresado~noto otfrlawe. Na primer, golite gluvci, koinemaat timus i spored toa imaat nedostatok na funkcionalni T kletki, se otkrilo deka se nesposobni zaalopresado~no otfrlawe. Vsu{nost ovie gluvci duri gi prifa}aat i ksenopresadocite. Pri drugi prou~uvawa, sepoka`alo deka T kletkite dobieni od alopresado~no-izlo`eniot glu{ec go prenesuvaat otfrlaweto na vtoralopresadok na neizlo`enot singeni~en primatel dokolku kaj primatelot bilo presadeno isto alogeni~no tkivo(slika 17-2).Analizata na T-kleto~nite subpopulacii koi se vklu~eni vo alopresado~noto otfrlawe gi vklu~uva i dvete KD4i KD8 populacii. Pri edno prou~uvawe, gluvci primile monoklonsko protivtelo za da gi otstranat edniot ilidvata vida na T kletki i potoa se mereni stapkite na presado~noto otfrlaweto. Kako {to e prika`ano na slika17-3, otstranuvaweto samo na KD8 populacijata nemalo vlijanie vrz presado~noto pre`ivuvawe, a presadokot bilotfrlen so istata stapka kako i kaj kontrolnite gluvci (15 dena). Otstranuvaweto samo na KD4 T-kleto~natapopulacija go prodol`ilo presado~noto pre`ivuvawe od 15 do 30 denovi. Sepak, otstranuvaweto na dvete KD4 iKD8 T-kletki rezultiralo so dolgotrajno pre`ivuvawe na alopresadocite (do 60 denovi). Ova prou~uvawepoka`alo deka dvata tipa KD4 i KD8 T kletki u~estvuvaat vo otfrlaweto i deka sorabotkata na dvetesubpopulacii dovelo so naglaseno presado~no otfrlawe. Ovie podatoci se poddr`ani od neodmne{notoprou~uvawe na genskoto prika`uvawe na KD4 i KD8 na T kletkite koi navleguvaat vo ~ove~kite bubre`nialopresadoci. Prou~uvaweto na RNK prika`uvaweto poka`uva deka KD4 i KD8 bile prekumerno prika`ani vo Tkletkite koi se prisutni vo akutnoto i hroni~noto otfrlawe. Zgolemenite nivoa na IFN-gama no ne i na IL-4vo infiltrira~kite T kletkite gi stava vo potgrupata Tpo1.f r r ruUlogata na steblestite kletki vo otfrlaweto ili tolerancijata na alopresadokot e tema od zgolemen interesporadi nivniot imunostimulatoren kapacitet i nivnata uloga vo pottiknuvaweto na tolerancija. Kako {toobjasnivme vo poglavje 8, steblestite kletki mo`at da pretstavat nadvore{ni protivgeni vo kontekst so klasa 2GTK molekulite niz proces na vkrsteno prika`uvawe, davaj}i im mo`nost na KD8 T kletkite aloprotivgenite dagi prepoznaat kako del od procesot na otfrlawe. Prou~uvawata so gluvcite poka`ale deka inhibicijata nasteblestite kletki mo`e da pomogne za presado~noto prifa}awe, verojatno preku vklu~uvawe vo protivgenskotoprika`uvawe. Od druga strana, prethoden tretmanot so daritelski steblesti kletki mo`e da pottiknetolerancija i se poka`alo deka go prodol`uva prifa}aweto na srcevite i pankreasnite presadoci prieksperimentite so gluvci.

3

(slika 17-3 Ulogata na KD4 i KD8 T kletkite pri alopresado~noto otfrlawe e prika`ano so krivitekoi poka`uvaat vreme na pre`ivuvawe na ko`nite presadoci pome|u gluvcite koi se nespareni zau r r u r d c u u c rGTK. @ivotnite vo koi KD8 T kletkite se otstraneti pri tretman so protiv-KD8 monoklonskoprotivtelo (crvena boja) poka`ale mala razlika od netretirananite kontrolni gluvci (crna boja).Tretmanot so protiv-KD4 monoklonskoto protivtelo (sina boja) zna~itelno go podobrilopresado~noto pre`ivuvawe, a tretmanot so dvete protiv-KD4 i protiv-KD8 protivtelata goprodol`ile presado~noto pre`ivuvawe mnogu dramati~no.

Sli~ni protivgeni profili pottiknuvaat alopresado~no prifa}aweZa tkivata koi se protivgeni sli~ni se veli deka se tkivnnosofpadlivi, takvite tkiva nepottiknuvaat imun odgovor koj vodi do tkivno otfrlawe. Tkivata koi poka`uvaat zna~itelniprotivgeni razliki se tkivnonesofpadlivi i pottiknuvaat imun odgovor koj vodi do tkivnootfrlawe Raznovidnite protivgeni koi ja odreduvaat tkivnosofpadlivosta se kodirani so pove}e odotfrlawe. Raznovidnite protivgeni koi ja odreduvaat tkivnosofpadlivosta se kodirani so pove}e od40 razli~ni lokusi, no lokusite koi se odgovorni za pove}eto mo}ni reakcii pri alopresado~notootfrlawe se locirani vo glavniot tkivnosovpadliv kompleks (GTK). Organizacijata na GTK, koja kajgluvcite se narekuva H-2 kompleks i HLA kompleks kaj lu|eto, be{e objasnet vo poglavje 8 (vidislika 8-1). Bidej}i GTK lokusite se tesno povrzani, tie obi~no se nasleduvaat kako cela grupa,nare~en haplotip, od sekoj roditel.Kaj vkrstenite soevi na gluvci, site `ivotni se homozigotni za sekoj GTK lokus. Na primer, kogagluvci od dva razli~ni vkrsteni soevi, so haplotipovi b i k se spareni, F potomstvoto nasleduva edenhaplotip od majkata i eden od tatkoto (vidi slika 8-2). Ovie F potomci go imaat GTK tipot b/k imo`at da prifatat presadoci od sekoj roditel. Sepak, nikoj od roditelite ne mo`e da prifatipresadoci od F potomok bidej}i i dvata roditeli imaat nedostatok na eden od haplotipovite od F .Nasleduvaweto na GTK kaj nevkrstenite populacii e poslo`eno poradi visokiot stepen naNasleduvaweto na GTK kaj nevkrstenite populacii e poslo`eno poradi visokiot stepen napolimorfizam koj e prisuten kaj sekoj GTK lokus i ovozmo`uva golema verojatnost zaheterozigotnost pri pove}eto lokusi. Pri sparuvaweto na ~lenovi od nevkrsteni vidovi, postoi samo25% {ansa deka koi bilo dva potomci }e nasledat identi~ni GTK haplotipovi dokolku roditelite nedelat eden ili pove}e haplotipovi. Spored toa, za cel na presaduvawe na organ ili kosena srcevina,mo`e da se pretpostavi deka postojat 25% {ansa za GTK identi~nost pome|u bra}ata ili sestrite. Kajpresaduvawata roditel-na-dete, daritelot i primatelot sekoga{ }e imaat eden zaedni~ki haplotip,no skoro sekoga{ se nespareni za haplotipot koj e nasleden od drugiot roditel.

4

(slika 17-4 Postapki za tipizirawe na HLA protivgenite. (a, b) HLA tipizacija so mikrolimfocitotoksi~nost. (a) Belite krvnizrnca od potencijalniot daritel i primatel se dodadeni vo razli~ni bunar~iwa od mikrotitarska plo~ka. Primerot go poka`uvaodgovorot na kletkite od daritelot i primatelot so edini~no protivtelo naso~eno protiv HLA A protivgenot Nizata ododgovorot na kletkite od daritelot i primatelot so edini~no protivtelo naso~eno protiv HLA-A protivgenot. Nizata odreakcijata poka`uva deka ako protivgenot e prisuten vrz limfocitite, dodavaweto na komplementot }e predizvika tie da stanatporozni i nesposobni da ja isfrlat dodadenata boja. (b) Bidej}i kletkite prika`uvaat brojni HLA protivgeni, tie se testiraatoddelo so grupa na protivtela koi se specifi~ni za razni HLA-A protivgeni. Ovde daritelot 1 gi deli HLA-A protivgeniteprepoznaeni od protivserumot vo bunar~iwata 1 i 7 so primetelot, dodeka daritelot 2 nema zaedni~ki HLA-A protivgeni soprimatelot. (v) Me{ana limfocitna reakcija za utvrduvawe na identitetot na klasa 2 HLA protivgenite pome|u potencijalniotdaritel i primatelot. Limfocitite od daritelot se ozra~eni ili tretirani so mitomicin C za da se spre~i deleweto na kletkitei potoa se dodadeni kletkite od primatelot. Ako klasa 2 protivgenite na dvete kleto~ni populacii se razli~ni, kletkite odprimatelot naglo }e se podelat i }e konsumiraat golemi koli~ini na radioaktivnite nukleotidi vo novo sintenziranata jadrenaDNK. Koli~inata na konsumiranite radioaktivni nukleotidi e grubo proporcionalna so razlikite na GTK od klasa 2 pome|ulimfocitite od daritelot i primetelot.

Presado~nite dariteli i primateli se tipiziraat za CKK i GTK protivgeniteBidej}i razlikite kaj protivgenite od krvnata grupa i glavniot tkiven-sofpadliv kompleks se odgovorni za najintezivnite

f freakcii na presado~noto otfrlawe, razni tkivno-tipizira~ki postapki za identifikuvawe na tie protivgeni se razvieni zaispituvawe na potencijalnite daritelski i primatelski kletki. Najprvo, daritelot i primatelot se ispituvaat za ABO krvno-grupnata sofpadlivost. Krvno-grupnite protivgeni se prika`ani na CKK, epitelnite kletki i endotelnite kletki. Protivtelatakoi se sozdadeni kaj primatelot protiv bilo koi od ovie protivgni prisutni vo presadenoto tkivo }e pottiknat protivtelno-posreduvano komplementno lizirawe na nesofpadlivite daritelski kletki.HLA tipiziraweto na potencijalnite dariteli i primatelot mo`e da se postigne so mikrolomfocitotiksi~en test (slika 17-4a,b). Pri ovoj test, kade belite krvni kletki od potencijalnite dariteli i primatelot se raspredelni vo serija od bunar~iwa namikrotitarna plo~ka, a potoa protivtela specifi~ni za razli~ni klasa 1 i klasa 2 GTK aleli se dodavaat vo razli~ni bunar~iwa.Po inkubacijata, vo bunar~iwata se dodava komplementot i preku konsumiraweto ili isfrluvaweto na razni boi se procenuvacitoksi~nosta (na primer, tripan sina boja ili eozin ipsilon) od strana na kletkite. Ako belite krvni kletki prika`uvaat GTKalel za koj potoi posebno specifi~no monoklonsko protivtelo, toga{ pri dodavaweto na komplementot kletkite }e se liziraat iovie mrtvi kletki }e se obojat vo tripan sina boja. Spored toa odreduvaweto na HLA vrz baza na protivtelno posreduvanatamikrolimfocitoksi~nost mo`e da poka`e prisustvo ili otsustvo na razni GTK aleli.Duri i koga nema dostapen celosno HLA-sofpadliv daritel, presaduvaweto mo`e da bide uspe{no. Vo taa situacija, ednonaso~name{ana limfocitna reakcija (MLR) mo`e da se upotrebi za odreduvawe na stepenot na klasa 2 GTK sofpadlivosta pome|ume{ana limfocitna reakcija (MLR) mo`e da se upotrebi za odreduvawe na stepenot na klasa 2 GTK sofpadlivosta pome|upotencijalnite dariteli i primatelot (slika 17-4v). Limfocitite od potencijalniot daritel koi se prethodno rendgenskiozra~eni ili tretirani so mitomicinot C slu`at kako stimulatorni kletki, a limfocitite od primatelot slu`at kakoreagira~ki kletki. Proliferacijata na T kletkite od primatelot, {to uka`uva na T-kleto~na aktivacija, se meri so vgraduvawetona timidinot [ H] vo kleto~nata DNK. Kolku se pogolemi razlikite kaj klasa 2 GTK molekulite pome|u kletkite od primateloti daritelot, tolku pogolemo vgraduvawe na timidinot [ H] }e se zabele`i pri MLR analizata. Intenzivnata proliferacija nalimfocitite od primatelot uka`uva na slaba prognoza za presado~no pre`ivuvawe. Prednosta na MLR nadmikrolimfocitotoksi~noto tipizirawe e toa {to podobro go poka`uva stepenot na Tpokleto~noto aktivirawe koe se sozdava priodgovor na klasa 2 GTK protivgenite od potencijalniot presadok. Nedostatokot na MLR e toa {to se potrebni nekolku dena zasproveduvawe na analizata. Na primer, ako potencijalniot daritel e kadaver (mrtovec) ne e mo`no da se ~ekaat rezultatite odMLR bidej}i organite mora brzo da se upotrebat po otstranuvaweto od kadaverot. Vo vakov slu~aj, mikrolimfocitotoksi~niottest, koj mo`e da se sprovee za nekolku ~asa, e indiciran kako protokol za tkivnoto tipizirawe.

5

(slika 17-5 Efektite od klasa 1 i klasa 2 HLA protivgenskite sparuvawa vrz pre`ivuvaweto na bubre`nite presadoci.Nesparuvawata na eden ili dva klasa 1 (HLA-A ili HLA-B) protivgena ima malo vlijanie vrz presado~noto pre`ivuvawe. Ednarazlika vo klasa 2 (linija 4) go ima istiot efekt kako i tri ili ~etiri razliki kaj protivgenite od klasa 1 (linija 3) Kogarazlika vo klasa 2 (linija 4) go ima istiot efekt kako i tri ili ~etiri razliki kaj protivgenite od klasa 1 (linija 3). Kogaprotivgenite od klasa 1 i klasa 2 se nespareni, otfrlaweto e zabrzano. referenca.

Va`nosta od GTK sparuvaweto za prifa}awe na alopresadokot e potvrdeno od podatocite dobieni od primatelite na bubre`nipresadoci. Podatocite od slika 17-5 otkrivaat deka pre`ivuvaweto na bubre`nite presadoci prvenstveno zavisi do sparuvawetona klasa 2 GTK protivgenite pome|u daritelot i primatelot. Sparuvaweto ili nesparuvaweto na klasa 1 protivgenite ima pomalovlijanie vrz presado~noto pre`ivuvawe osven ako ne postoi istovremeno nesparuvawe na klasa 2 protivgenite. Stapka od 90% nadve-godi{no pre`ivuvawe e zabele`ana za bubre`nite presadoci kade eden ili dva klasa 1 HLA lokusi se nespareni, dodekapresadenite bubrezi so razliki vo klasa 2 GTK imaat samo 70% {ansa za dvegodi{no pre`ivuvawe. Licata so poglem brojnesparuvawa imaat mnogu mala stapka na pre`ivuvawe od edna godina po presaduvaweto. Kako {to objasnivme prethodno, HLAsparuvawata se mnogu zna~ajni za bubre`nite i koskeno srcevinskite presadoci, crndrobnite i srcevite presadoci mo`at dapre`iveat i so pogolemo nesparuvawe.Podatocite za vlijanieto na HLA sparuvawata se potvrdeni od strana na neodmane{no prou~uvawe na pacientite so bubre`nipresadoci vo Evropa. Novite podatoci poka`uvaat deka 36-mese~nata stapka na pre`ivuvawe e zgolemena na skoro 90% kaj grupata

| 1996 2000 b 50% j | 1966 1970 Ppresaduvawa pome|u 1996 i 2000 godina vo sporedba so 50% uspeh kaj presaduvawata izvr{eni pome|u 1966 i 1970 godina. Porastot sedol`i glavno na podobrenite imunosupresivni proceduri. Vo neodamne{nite grupi na presadeni pacienti, ostanaa naglaseniprednostite za onie presaduvawa so organ od daritel so poblizok par na HLA tipovi. Vo odnos na 5% do 10% porast na stapkata napre`ivuvawe kaj HLA sparenite primateli, imalo ponatamo{ni napredoci vo namalenata incidenca za rakot na ko`ata i drugitenepovolni efekti. Zna~ajno e toa {to, ako ne uspee presaduvaweto od koja bilo pri~ina i ako e potreben vtor presadok,primatelite so tesno sparuva~ki presadoci se preferiraat bidej}i tie nema da imaat ve}e postoe~ki protivtela za brojnite HLAtipovi, koi mo`at da go ote`nat prifa}aweto na podocn`niot presadok.Momentalnite sva}awa za ubistvenite imunoglobulinovidni receptori (killer-cel immunoglobulin-like receptor) (KIR) vrzKPU (vidi poglavje 14) poka`uvaat deka otsustvoto na protivgenot od klasa 1 prepoznaen od odredeni KIR molekuli mo`e dadovede do ubivawe na tu|ata kletka. Otfrlaweto se zabele`a kaj eksperimentalnite presaduvawa na koskena srcevina kade klasa 1moelkulata koja e prepoznaena od NK-PU-inhibitorniot receptor na primatelot e otsutna vo daritelskite kletki. Efektite odtakvoto klasa 1 nesparuvawa kaj cvrstite organski presadoci mo`at da bidat pomalku nagleseni.GTK identitetot na daritelot i doma}inot ne e edinstveniot faktor koj go odreduva tkivnoto prifa}awe. Koga tkivoto epresadeno pome|u genski razli~ni individui, duri i ako nivnite GTK protivgeni se identi~ni, presadenoto tkivo mo`e da bideotfrleno poradi razlikite pri razni minorni tkivnospofpadlivi lokusi Kako {to e objasneto vo poglavje 9 glavniteotfrleno poradi razlikite pri razni minorni tkivnospofpadlivi lokusi. Kako {to e objasneto vo poglavje 9, glavnitetkivnosofpadlivi protivgeni se prepoznaeni direktno od Tpo i Tct kletki, fenomen nare~en aloreaktivnost. Nasproti toa,minornite tkivnospofpadlivi protivgeni se prepoznaeni samo koga tie se pretstaveni vo kontekst na sopstvenite-GTK molekuli.Tkivnoto otfrlaweto koe e pottiknato od minornite tkivnosofpadlivi razliki e obi~no poslabo od ponaglasenitetkivnosofpadlivi razliki. Sepak, reakcijata na ovie minorni tkivni razliki ~esto doveduva do presado~no otfrlawe. Poradiovaa pri~ina, uspe{noto presaduvawe duri i pome|u HLA-identi~ni individui bara odreden stepen na imunolo{ka supresija.

6

(slika 17-6 Efektornite mehanizmi (violetovite blokovi) koi se vklu~eni vo alopresado~noto otfrlawe. Sozdavaweto ili aktivnosti na razni efektorni kletki direktno ili indirektno zavisi od citokinite (sina boja)izla~eni od aktiviranite Tpo kletki. PZKC = protivtelno zavisna kleto~no-posreduvana citoksi~nost.

Kleto~no posreduvanoto presado~no otfrlawe nastanuva vo dve faziKleto~no-posreduvanoto presado~no otfrlawe nastanuva vo dve faziPresado~noto otfrlawe prvenstveno e predivikano od kleto~no-posreduvaniot imun odgovor na aloprotivgeni (prvi~no, GTK molekulite) koi se prika`uvaat vrz kletkite od presadokot. Davata tipa na odgovori, oddlo`eniottip na preosetlivost i kleto~no-posreduvanata citoksi~nost bile vme{ani. Procesot na presado~noto otfrlawe mo`e da se podeli vo dve fazi: (1) faza na senzibilizacija, vo koj protivgen-reaktivnite limfociti odprimatelot proliferiraat pri odgovor na aloprotivgenite od presadokot i (2) efektorna faza, vo koj nastanuva imunolo{ko uni{tuvawe na presadokot.

Faza na senzibilizacijaPri fazata na senzibilizacija, KD4 i KD8 T kletkite gi prepoznavaat aloprotivgeni prika`ani vrz kletkite od tu|iot presadok i kako odgovor proliferiraat. I golemite i minornite tkivnosofpadlivi aloprotivgeni mo`atda bidat prepoznaeni. Vo osnova, odgovorot na minornite tkivno-sofpadlivi protivgeni e slab, iako kombiniran odgovor na nekolku minorni razliki ponekoga{ mo`e da bide silen. Odgovorot na glavnite tkivno-sofpadliviprotivgeni vklu~uva prepoznavawe na daritelskata GTK molekula i povrzaniot peptiden ligand vo vdlabnatinata na GTK molekulata. Peptidite prika`ani vo `lebot na alogeni~nite klasa 1 GTK molekuli se dobieni odproteinite koi se sintetizirani vo alogeni~nata kletka. Peptidite prika`ani vo `lebot od alogeni~nite klasa 2 GTK molekuli vo osnova se proteini vneseni i preraboteni vo endocitnata pateka na alogeni~nata protivgenprika`uva~ka kletka.Tpo kletka na doma}inot e aktivirana koga stapuva vo me|udejstvo so protivgen-prika`uva~ka kletka (PPK) pri {to i dvete prika`uvaat soodveten protivgenski ligand-GTK molekula kompleks i go ovozmo`uva potrebniotkostimulatoren signal. Vo zavisnost od tkivoto, razli~ni populacii na kletkite vo presadokot mo`at da funkcioniraat kako PPK. Bidejki steblestite kletki se sre}avaat vo pove}eto tkiva i bidej}i vo osnova prika`uvaatvisoki niva na klasa 2 GTK molekuli, steblestite kletki voglavno slu`at kako glavni PPK vo presadocite. PPK koi poteknuvaat od doma}inot isto taka mo`at da migriraat vo presadokot i da gi endocitoziraat tu|itealoprotivgeni (golemi i minorni tkivno-sofpadlivi molekuli) i gi prika`at kako preraboteni peptidi zaedno so sopstvenite GTK molekuli. Kako {to spomenavme prethodno, svojstvoto na steblestite kletki za vkrstenotoprika`uvawe im ovozmo`uva da gi prika`at endocitiranite protivgeni vo kontekst na klasa 1 GTK molekulite na KD8 kletkite, koi potoa mo`e da reagiraat so alopresadokot.Kaj nekoi organski i tkivni presadoci (na primer, bubre`ni presadoci, timusni i pankreasni ostrovca), se poka`alo deka populacijata na PPK od daritelot migrira od presadokot vo regionalnite limfni jazli. Ovie PPK sesteblesti kletki, koi prika`uvaat visoki nivoa na klasa 2 GTK molekuli (zaedno so normalnite nivoa na klasa 1 GTK molekulite) i se {iroko rasprostraneti vo tkivata na cica~ite, so glaven isklu~ok na mozokot. Bidej}i oviePPK gi prika`uvaat alogeni~nite GTK protivgeni od daritelskiot presadok, tie se prepoznaeni kako tu|i i spored toa mo`at da stimuliraat imuna aktivacija na T limfocitite vo limfniot jazol. Vo odredenieksperimentalni sostojbi, se poka`alo deka ovie daritelski PPK pottiknuvaat tolerancija na nivnite povr{inski protivgeni preku otstranuvawe na timusnite T-kleto~ni populacii so receptorite koi se specifi~ni za niv.Vo ~ekor so ideata deka izlo`uvaweto pred daritelskite kletki mo`e da pottikne tolerancija se podatocite koi poka`uvaat deka transfuziite na krv od daritelot pred presaduvaweto mo`e da go pomognat presado~notoprifa}awe. Konceptot deka tolerancijata mo`e da bide pottiknata so upotreba na daritelski kletki za sozdavawe himeri~en doma}in se prou~uval kaj razli~ni `ivotinski modeli, no poradi brojni pri~ini s# u{te ne na{olprimena kaj ~ove~koto presaduvawe.Daritelskite steblesti kletki koi funkcioniraat kako PPK ne se edinstvenite kletki vklu~eni vo imunolo{kata stimulacija. Vsu{nost, najverojatno tie ne igraat nikakva uloga vo otfrlaweto na ko`niot presadok. Drugite

b 1kleto~ni tipovi koi se vklu~eni vo aloprotivgenskoto prika`uvawe vo imuniot sistem gi vklu~uvaat Langerhansovite kletki i endotelnite kletki koi gi oblo`uvaat krvnite sadovi. Dvata vida na kletki prika`uvaat klasa 1 iklasa 2 GTK protivgeni.Prepoznavaweto na aloprotivgenite prika`ani vrz kletkite od presadokot pottiknuva silna T-kleto~na proliferacija vo doma}inot. Ovaa proliferacija mo`e da se poka`e in vitro kaj me{anata limfocitna reakcija (vidislika 17-4v). Steblestite kletki i krvosadnite endotelni kletki od alogeniot presadok pottiknuvaat T kleto~na proliferacija kaj doma}inot. Glavnata proliferira~ka kletka e KD4 T kletkata, koja prepoznava klasa 2aloprotivgeni ili direktno ili kako aloprotivgenski peptidi pretstaveni vrz protivgen prika`uva~kite kletki od doma}inot. Ovaa zasilena populacija na aktivirani Tpo kletki se veruva deka igra glavna uloga vopottiknuvaweto na razni efektorni mehanizmi pri otfrlaweto na alopresadokot. Kako {to e objasneto vo poglavje 9, relativno visok procent od T kletki reagira na aloprotivgenite.

Efektorna fazaRazli~ni efektorni mehanizmi u~estvuvaat vo alopresado~noto otfrlawe (slika 17-6). Naj~esti se kleto~no-posreduvanite reakcii koi vklu~uvaat oddlo`en tip na preosetlivost i CTL-posreduvanata citoksi~nost, poretki seprotivtelo-plus-komplement lizirawe i uni{tuvaweto od protivtelno zavisna kleto~no-posreduvana citoksi~nost (PZKC). Belegot na presado~noto otfrlawe koj vklu~uva kleto~no-posreduvani reakicii e priliv na T kletkii makrofagi vo presadokot. Histolo{ki, infiltracijata vo golem broj slu~ai li~i na onaa koja se zabele`uva pri odgovorot na oddlo`eniot tip na preosetlivost, kade citokinite sozdadeni od strana na T kletkitepottiknuvaat makrofagna infiltracija (vidi slika 14-15). Prepoznavaweto od strana na KD8 kletkite od doma}inot na tu|ite klasa 1 aloprotivgeni od presadokot ili protivgenite peptidi vkrsteno-pretstaveni vo kontekst soklasa 1 GTK od steblestite kletki mo`e da dovede do CTL-posreduvano ubivawe (vidi slika 9-16).Kaj sekoj od ovie mehanizmi, citokinite izla~eni od Tpo kletki igraat glavna uloga (vidi slika 17-6). Na primer, se poka`alo deka IL-2, IFN-gama i TNF-beta pretstavuvaat zna~ajni posrednici pri presado~noto otfrlawe.IL-2 pottiknuva T-kleto~na proliferacija i vo osnova e neophoden za sozdavaweto na efektornite CTL (vidi slika 14-1). IFN-gama e va`en za razvojot na oddlo`eniot-tip na preosetlivost, pri {to gi pottiknuva prilivot namakrofagite vo presadokot i nivnata posledovatelna aktivacija vo pouni{tuva~ki kletki. Se poka`a deka TNF-beta ima direkten citotokksi~en efekt vrz kletkite od presadokot. Odreden broj na citokini pottiknuvaatotfrlawe na presadokot preku pottiknuvawe na prika`uvaweto na klasa 1 i klasa 2 GTK molekuli vo kletkite od presadokot. Interferonite (alfa, beta i gama) TNF-alfa i TNF-beta go zgolemuvaat klasa 1 GTKprika`uvaweto, a isto taka IFN-gama go zgolemuva prika`uvaweto na klasa 2 GTK molekulite. Vo tekot na procesot na otfrlawe, nivoata na ovie citokini se zgolemuvaat, predizvikuvaj}i razni vidovi na kletki vo presadokotda prika`uvaat klasa 1 ili klasa 2 GTK molekuli. Na primer, kaj srcevite alopresadoci od staorec steblestite kletki na po~etokot se edinstvenite kletki koi prika`uvaat klasa 2 GTK molekuli. Sepak, kako {to odgovorot naalopresadokot zapo~nuva, lokaliziranoto sozdavawe na IFN-gama vo presadokot pottiknuva vaskularnite endotelni kletki i miocitite da prika`uvaat klasa 2 GTK molekuli, pravej}i gi ovie kletki celi za napad na CTL.Celosniot opis na efektot na citokinite vrz alopresadokot mora da gi vklu~i i nekoi od spomenatite koi pottiknuvaat toleranacija na tu|oto tkivo. Dodeka IL-12 i IL-15 se isklu~ivo provospalitelni, poddr`uvajki gipatekite koi vodat do alopresado~no otfrlawe, IL-12 mo`e da ima pleotropen efekt. Toj pottiknuva presado~no otfrlawe so toa {to ja poddr`uva ekspanzijata na efektornite T kletki, no isto taka i prvi~ni efektornikletki za otstranuvawe so apoptoza i ja poddr`uva proliferacijata na T regulatornite kletki. IL-10 i TRF-beta pottiknuvaaat tolerancija preku posreduvawe T funkcija.

7

(slika 17-7 ^ekori pri hiperakutnoto otfrlawe na bubre`en presadok.

Klini~ki manifestacii na presado~no otfrlaweReakciite na presado~no otfrlawe imaat razli~no vreme na pojavuvawe, vo zavisnost od vidot na tkivoto ili organot koi se presadeni i imuniotodgovor koj e vklu~en. Reakcii na hiperakutnoto otfrlawe nastanuvaat vo prvite 24 ~asa po presaduvaweto, reakciite na akutnoto otfrlawe obi~nozapo~nuvaat vo prvite nekolku nedeli po presaduvaweto, a reakciite na hroni~noto otfrlawe mo`at da se pojavat od nekolku meseci do nekolku godinipo presaduvaweto.

Ve}e posto~ekite protivtela kaj primatelot go posreduvaat hiperakutnoto otfrlaweVo retki slu~ai, presadokot e otfrlen tolku brzo {to presadenoto tkivo nikoga{ ne se vaskularizira. Ovie hiperakutni reakcii se predizvikani odve}e postoe~kite serumski protivtela vo doma}inot koi se specifi~ni za protivgenite od presadokot. Kompleksite protivgen-protivtelo koi sesozdavaat go aktiviraat komplemantniot sistem, {to doveduva do intenzivno navleguvawe na neutrofilite vo presadenoto tkivo. Proizlezeniotvospalitelen odgovor predizvikuva obstruktivni krvni sosiroci vo kapilarite, spre~uvaaj}i ja vaskularizacijata na presadokot (slika 17-7).Prisustvoto na ve}e postoe~kite protivtela koi se specifi~ni za alogeni~nite GTK protivgeni se prepi{uva na nekolku mehanizmi. Primatelite napovtoruva~ki krvni transfuzii ponekoga{ razvivaat zna~itelni nivoa na protivtela za GTK protivgenite koi se prika`ani vrz belite krvni kletkiprisutni vo transfuziranata krv. Ako del od ovie GTK protivgeni se isti so protivgenite vo posledovatelniot presadok, toga{ protivtelata mo`e dareagiraat so presadokot, pottiknuvaj}i reakcija na hiperakutno otfrlawe. So povtornite bremenosti, `enite se izlo`eni na tatkovite aloprotivgenikoi se nao|aat vo fetusot i mo`at da razvijat protivtela za ovie protivgeni Na krajot licata koi prethodno imale presadok imaat visoki nivoa nakoi se nao|aat vo fetusot i mo`at da razvijat protivtela za ovie protivgeni. Na krajot, licata koi prethodno imale presadok imaat visoki nivoa naprotivtela za alogeni~nite GTK protivgeni na toj presadok.Vo odredeni slu~ai, ve}e postoe~kite protivtela koi u~estvivaat vo hiperakutnoto otfrlawe na presadokot mo`at da bidat specifi~ni zaprotivgenite od krvnata grupa vo presadokot. Ako tipiziraweto na tkivoto i ABO krvnata grupa se napravi pred presaduvaweto ovie predpostoe~kiprotivtela mo`at da se otkrijat i so toa presadocite koi bi dovele do hiperakutno otfrlawe mo`at da se izbegnat. Ksenopresadocite ~esto seotfrlaat na hiperakuten na~in poradi protivtelata za kleto~nite protivgeni od daritelskiot vid koi ne se prisutni vo vidot na primatelot. Takovprotivgen e objasnet vo klini~kiot fokus na slednata strana.Vo odnos na hiperakutnoto otfrlawe posredeno od ve}e postoe~kite protivtela, postoi poretka forma na otfrlawe nare~ena zabrzano otfrlawe,predizvikano od protivtelata koi se sozdadeni vedna{ po presaduvaweto.

Akutnoto otfrlawe e posreduvano od T-kleto~nite odgovoriKleto~no-posreduvanoto otfrlawe na alopresadokot se manifestira kako akutno otfrlawe na presadokot koe zapo~nuva 10 dena po presaduvawe (vidislika 17-1b). Histopatolo{koto ispituvawe otkriva masivna infiltracija na makrofagi i limfociti vo oblasta so tkivno uni{tuvawe, {to uka`uvana Tpo kleto~na aktivacija i proliferacija. Akutnoto presado~no otfrlawe e rezultat od mehanizmite koi gi objasnivme prethodno (vidi slika 17-6).

Hroni~noto otfrlawe nastanuva meseci ili godini po presaduvawetoHroni~noto otfrlawe nastanuva meseci ili godini po presaduvawetoReakciite na hroni~no otfrlawe se pojavuvaat nekolku meseci ili godini po stivnuvaweto na reakciite od akutnoto otfrlawe. Mehanizmite nahroni~no otfrlawe vklu~uvaat i humoralni i kleto~no-posreduvani odgovori od strana na primatelot. Iako upotrebata na imunosupresivnite lekovii primenata na metodite za tkivno tipizirawe za dobivawe maksimalno sparuvawe na daritelot i primatelot zna~itelno go zgolemi pre`ivuvaweto naalopresadocite vo tekot na prvite godini po vsaduavaweto, za dolgotrajnoto pre`ivuvawe napraven e mo{ne mal napredok. Upotrebata naimunosupresivni lekovi, koi se podolu objasneti, vo golem stepen go zgolemuva kratkotrajnoto pre`ivuvawe na presadokot, no hroni~noto otfrlawe nee spre~eno vo pove}eto slu~ai. Podatocite za otfrlawe na bubre`nite presadoci od 1973 godina poka`auvaat porast od 40% na skoro 90% za 1godi{noto pre`ivuvawe na presadocite, Sepak, vo istiot period, mo{ne malku se zgolemilo dolgotrajnoto pre`ivuvawe. Kako i vo 1975 godina, samo50% od presadenite bubrezi s# u{te funkcioniraat 10 godini po presaduvaweto. Reakciite na hroni~noto otfrlawe te{ko se namaluvaat soimunosupresivni lekovi i mo`at da nalo`at potreba za drugo presaduvawe.

8

(slika 17-8 Sporedba na stapkata na pre`ivuvawe na crnodrobniot presadok kaj 84 pacieni koi bile imunosupresirani so azatioprin i kortikosteroidi (crna boja) so stapkata napre`ivuvawe kaj 55 pacienti koi bile imunosupresirani so ciklosporin A i kortikosteroidi (sina boja).

Op{ta imunosupresivna terapijaAlogenoto presaduvawe bara odreden stepen na imunosupresija za presadokot da pre`ivee. Pove}eto od imunosupresivnite tretmani koi se razvieni go imaat nedostatokot odnespecifi~nost. Odnosno, tie doveduvaat do op{ta imunosupresija na odgovorite za site protivgeni, ne samo za tie od alopresadokot, {to primatelot go stava na zgolemen rizik odinfekcija i limfoidni kanceri. Ponatamu, mnogu imunosupresivni merki se naoso~eni kon zabavuvawe na proliferacijata na aktiviranite limfociti. Ovoj tretman gi zafa}a sitebrzo dellivi neimuni kletki (na primer, epitelnite kletki na crevoto ili hematopoetskite mati~ni kletki od koskenata srcevina), {to vodi do seriozni duri i `ivotno-zagrozuva~kikomplikacii. Pacientite na dolgotrajna imunosupresivna terapija se pod zgolemen rizik od rak, hipertenzija i metabilna bolest na koskite.

Mitoti~nite inhibitori ja popre~uvaat kleto~nata proliferacijaVo 1959 godina Robert [varc i Vilijam Deme{ek objavile deka lekuavaweto so 6-merkaptopurin gi suprimiraat imunite reakcii kaj `ivotinskite modeli. Josef Murej i negovitekolegi ispitale odreden broj na hemiski analozi na 6-merkaptopurinot za upotreba pri humanoto presaduvawe i otkrile deka, azatioprinot, koga se koristi vo kombinacija sokortikosteroidite go zgolemuva pre`ivuvaweto na alopresadocite na dramati~en na~in. Vo 1991 godina Murej za negoviot klini~ki napredok dobil Nobelova nagrada, a sozdava~ite naovoj lek, Gertud Elion i Xorx Hit~kings, dobile Nobelovata nagrada vo 1987 godina.Azatioprinot (Imuran), mo}en miotiti~en inhibitor, e ~esto davan neposredno pred i po presaduvaweto za da ja namali T-kleto~nata proliferacija pri odgovor na aloprotivgeniteod presadokot. Azatioprinot dejstvuva vrz kletkite vo S fazata od kleto~niot ciklus za da ja blokira sintezata na inozinskata kiselina, koja pretstvuva prethodnik na purinskata,adenilnata i gvanilnata kiselina. I B-kleto~nata i T-kleto~nata proliferacija se namaleni vo prisustvo na azatioprinot. Funkcionalnata imunolo{ka analiza kako {to e MLR,CML i ko`niot test poka`uvaat zna~itelno namaluvawe po tretmanot so azatioprinot, {to uka`uva na vkupno namaluvawe na T-kleto~niot broj.Drugi mitoti~ni inhibitori koi ponekoga{ se koristat vo kombinacija so imunosupresivnite agensi se ciklofosfamidot, mikofenolat mofetil i metotreksatot. Ciklofosfamidote alkilira~ki agens koj navleguva vo spiralata od DNK i vkrsteno se povrzuva, {to vodi do prekin na DNK verigata. Toj e osobeno efektiven protiv kletkite koi naglo se delat izatoa ponekoga{ se dava pri presaduvaweto za da ja blokira T kleto~nata proliferacija Mikofenolat mofetilot e sozdaden od penicilinskata muvla i ja blokira purinskata sintezazatoa ponekoga{ se dava pri presaduvaweto za da ja blokira T-kleto~nata proliferacija. Mikofenolat mofetilot e sozdaden od penicilinskata muvla i ja blokira purinskata sinteza.Metotreksatnata kiselina e antagonist na folnata kiselina i ja blokira purinskata biosinteza. Faktot deka mitoti~nite inhibitori dejstvuvaat vrz site kletki koi naglo se delat ane specifi~no vrz tie koi se vklu~eni vo imunot odgovor protiv alopresadokot mo`e da dovede do {tetni nesakani reakcii preku popre~uvawe na delebata na drugite funkcionalnikletki vo teloto. Ponovite formi na ciklosporinot i povrzanite inhibitori na kleto~no metabolnite procesi gi zamenija azatioprinot kako prv lek za presaduvaweto.

Kortikosteroidite supresiraat vospalenieKako {to e objasneto vo poglavje 16, kortikosteroidite, kako {to se prednizonot i deksametazonot, se mo}ni protiv-vospalitelni agensi koi svoite efekti gi poka`uvaat na mnogunivoa od imunot odgovor. Ovie lekovi ~esto se davaat kaj primatelite na presadokot zaedno so drugi imunosupresivi za da spre~at akutni napadi na otfrlawe na presadokot.

Odredeni gabi~ni metaboliti se imunosupresiviPo specifi~na imunosupresija e ovozmo`ena so upotrebata na ciklosporinot A (CsA), FK506 (takrolimus) i rapimicinot (sirolimus), koi pretstavuvaat gabi~ni metaboliti soimunosupresivni osobini. Iako se hemiski nepovrzani, CsA i FK506 imaat sli~ni dejstva.I dvata leka ja blokiraat aktivacijata na T kletki vo miruvawe preku inhibirawe naprepi{uvaweto na genite koi go kodiraat IL-2 i IL-2 receptorot so visok afinitet (IL-2Ralfa), koi se neophodni za aktivacijata. CsA i FK506 ovoj efekt go izvr{uvaat prekuvrzuvawe za citoplazmatski proteini nare~eni imunofilini, sozdavaj}i kompleks koj ja blokira fosfataznata aktivnost na kalcinevrinot. Ova go spre~uva sozdavaweto i jadrenotoprenesuvawe na citoplazmatskata podedinica NFATc i nejzinoto posledovatelno grupirawe vo NFAT, DNA-vrzuva~ki protein potreben za prepi{uvaweto na genite koi kodiraatodreden broj na molekuli zna~ajni za T-kleto~nata aktivacija (vidi slika 10-12). Rapamicinot e strukturno sli~en so FK506 i isto taka se vrzuva za imunofilinot. Sepak, kompleksotrapamicin-imunofilin ne ja inhibira kalcineurinskata aktivnost, tuku ja blokira proliferacijata i diferencijacijata na aktiviranite Tpo kletki vo G fazata od kleto~niotciklus. Site tri lekovi, preku popre~uvawe na Tpo-kleto~na proliferacija i ottuka i na prika`uvaweto na Tpo-kleto~ni citokini, go namaluvaat posledovatelnata aktivacija narazli~ni efektorni populacii koi se vklu~eni vo otfrlaweto na presadokot, vklu~uvaj}i gi Tpo kletkite, Tct kletki, KPU, makrofagite i B kletkite.Dlabokite imunosupresivni svojstva na ovie tri agensi gi napravija glavna poptpora za srcevoto, crnodrobnoto, bubre`noto i koskeno srcevinskoto presaduvawe. Se poka`alo dekaciklosporinot A go prodol`uva presado~noto pre`ivuvawe pri presaduvaweto na burbezi, crn drob, srce i srce-beli drobovi. Pri edno prou~uvawe na 209 bubre`ni presadoci odkadaveri~ni dariteli, 1-godi{nata stapka na pre`ivuvawe bila 64% pome|u primatelite koi primile drugi imunosupresivni tretmani i 80% pome|u primatelite koi primileciklosporin A. Sli~ni rezultati se dobieni kaj crnodrobnoto presaduvawe (slika 17-8). No i pokraj ovie impresivni rezultati, CsA ima nekoi negativni nesakani efekti, najva`naod niv e bubre`nata toksi~nost. Akutnata nefrotoksi~nost e mo{ne ~esta, vo odredeni slu~ai napreduva do hroni~na nefrotoksi~nost i lek-pottiknato bubre`no otka`uvawe. FK506i rapamicinot se 10 do 100 pati pomo}ni imun supresivi od CsA i zatoa mo`e da se vnesuvaat vo pomali dozi i so pomalku nesakani efekti od CsA.

Celosnoto limfoidno zra~ewe gi otstrani limfocititeBidej}i limfocitite se zna~itelno ~uvstvitelni na rendgenski zraci, rendgenskoto zra~ewe mo`e da se koristi za nivno otstranuvawe kaj primatelot na presadokot neposredno predpresaduvaweto. Pri celosnoto rendgensko zra~ewe, primatelot prima pove}e rendgenski izlo`uvawa na timusot, slezinata i limfnite jazli pred presaduvaweto. Obi~niot protokol ednevni rendgenski tretmani od okolu 200 radi na den vo tekot na nekolku nedeli do postignuvawe vkupna dozata od 3400 radi. Vo ovaa imunosupresivna sostojba primatelot go primapresadokot. Bidej}i koskenata srcevina ne e rendgenski ozra~ena, limfoidnite mati~ni kletki proliferiraat i se obnovuva populacijata na recirkulira~kite limfociti. Ovie novofomirani limfociti se potolerantni za protivgenite vo presadokot.

9

(slika 17-9 Blokiraweto na kostimulatornite signali pri presaduvaweto mo`e da predizvika anergija namesto aktivirawe na T kletkite koi se reaktivni protiv presadokot. T-kleto~nata aktivacija bara me|udejstvo na TKR sonegoviot ligand i odgovorot na kostimulatornite receptori so nivnite ligandi. (a). Pri (b), kontaktot pome|u eden od kostimulatornite receptori, KD28 na T kletkata i nejziniot ligand, B7 na PPK, e blokiran od odgovor naB7 so rastvorliv ligand CTLA-4Ig. CTLA-4 se svrzan so T verigata od Ig, {to go zabavuva negovoto otstranuvawe od cirkulacijata. Ovoj proces specifi~no go supresira presado~noto otfrlawe bez popre~uvawe na imunotodgovor kon drugite protivgeni.

Specifi~na imunosupresivna terapija

Vo odnos na {tetnite nesakani efekti, svojstveni za raznite imunosupresivni tretmani objasneti prethodno, glavno ograni~uvawe za site e toa {to tie imaat nedostatok od specifi~nost, pri {to sozdavaat pove}e ili pomalkuop{ta imunosupresija i go zgolemuvaat rizikot za infekcija kaj primatelot. Ona {to idealno e potrebno e protivgen-specifi~na imunosupresija koja go smaluva imunolo{kiot odgovor na aloprotivgenite od presadokot dodekase za~uvuva sposobnosta na primatelot da reagira na drugite nadvore{ni protivgeni. Iako ovaa cel kaj ~ove~kite presadoci s# u{te ne e postignata, neodmne{nite uspesi pri `ivotinskite eksperimenti poka`uvaat deka toa emo`no. Specifi~nata imunosupresija na alopresadocite se postignuva kaj `ivotinskite modeli koi upotrebuvaat protivtela ili rastvorlivi ligandi koi se reaktivni so kleto~nite povr{inski molekuli.

Protivtelata mo`at da gi supresiraat reakciite na presado~no otfrlawe

Upotrebata na protivtelata koi se naso~eni protiv razni kleto~no povr{inski molekuli od imuniot sistem vo osnova mo`at uspe{no da ja supresiraat T-kleto~nata aktivnost, ili protivtelata mo`e da celat na aktivnosta napotpopulaciite na specifi~nite kletki. Rezultatite od prou~uvawata so `ivotinski modeli poka`uvaat odredeni monoklonski protivtela koi mo`at da bidat koristeni za supresija samo na T kletkite koi se aktivirani.Uspesite so `ivotinskite modeli i ispituvawata so lu|eto davaat pri~ina da veruvame deka dva vida na strategii koi vklu~uvaat protivtela za supresija na otfrlaweto se pogodni za klini~ka upotreba. Protivtelata mo`e da sekoristat za otstranuvawe na primatelot od odredena {iroka ili specifi~ni kleto~ni populacii, kako alternativna, tie mo`e da se upotrebat za blokirawe na kostimulatornite signali. Vo vtoriot slu~aj, sostojbata naanergija e pottiknata kaj onie T kletki koi reagiraat na protivgenite koi se prisutni vo alopresadokot.

Protiv-timociten globulin podgotven vo `ivotni, e koristen za otstranuvawe na T kletkite kaj primatelite na presadokot pred presaduvaweto. Dopolnitelna strategija za namaluvawe na imunite kletki vklu~uva upotreba namonoklonsko protivtelo za KD3 molekulata od TKR kompleksot. Vnesuvaweto na takvo monoklonsko protivtelo doveduva do naglo iscrpuvawe na zrelite T kletki od cirkulacijata. Ova otstranuvawe e predizvikano odvrzuvaweto na protivtelno obvitkanite T kletki so Fk receptorite na fagocitnite kletki, koi potoa gi fagocitiraat i otstranat T kletkite od cirkulacijata. Pri ponatamo{noto pro~istuvawe na ovaa stretegija,citotoksi~en agens kako {to e difteriskiot toksin se sparuva so protivteloto. Kletkata so koja protivteloto reagira go vnesuva toksinot, predizvikuvaj}i nejzina smrt. Druga strategija za otstranuvawe koja se koristi zazgolemuvawe na presado~noto pre`ivuvawe koristi monoklonski protivtela koi se specifi~ni za visoko-afinitetniot IL-2 receptor (KD25, monoklonskoto protivtelo e protiv-KD25). Bidej}i visoko-afinitetniot IL-2

5 f j b f jreceptor e prika`an samo vrz aktiviranite T kletki, izlo`uvaweto na protiv-KD25 po presaduvaweto specifi~no ja blokira proliferacijata na T kletkite koi se aktivirani pri odgovor na altoprotivgenite od presadokot.Ponovite prou~uvawa koristele monoklonsko protivtelo direktno protiv KD20 za otstranuvawe na zrelite B kletki, pri {to se supresiraat reakciite na protivtelno posreduvanoto otfrlawe.

Terapijata so monoklonsko protivtelo, koja bila na po~etokot koristena za otstranuvawe na T kletkite kaj primatelite na presadokot, isto taka se koristi za tretirawe na daritelskata koskenata srcevina pred presaduvaweto.Takviot tretman e sozdaden za otstranuvawe na imunokompetentnite T kletki vo koskeno srcevinskiot presadok. Tie se kletkite koi reagiraat so tkivata na primatelot, predizvikuvaj}i bolest presadok-protiv doma}in(objasnata ponatamu). Monoklonskite protivtela so izotipovi koi go aktiviraat komplementniot sistem se najefikasni pri site kleto~no-otstranuva~ki strategii.

KD3 receptorot i visoko-afinitetniot IL-2 receptor se celi koi se prisutni vrz site aktivirani T kletki, molekulite koi se prisutni vo odredeni T-kleto~ni potpopulacii mo`e isto taka da bidat cel za imunosupresivnaterapija. Na primer, se poka`alo deka monoklonskoto protivtelo za KD4 go prodol`uva presado~noto pre`ivuvawe. Pri edno prou~uvawe, majmunite primile edna golema doza na protiv-KD4 neposredno pred primaweto nabubre`niot presadok. Presado~noto pre`ivuvawe kaj tretiranite `ivotni bilo zna~itelno zgolemeno otkolku kaj netretiranite kontrolni `ivotni. Interesno, protiv-KD4 ne go namalil KD4 T-kleto~niot broj, tukupottiknal T kletkite da navlezat vo imunosupresivna sostojba. Ova e primer za neotstranuva~ko protivtelo.

Drugi celi na terapijata so monoklonskoto protivtelo se adhezivnite molekuli. Istovremen tretman so mnonoklonski protivtela za adhezivnite molekuli MKAM-1 i LFA-1 vo period od 6 dena po presaduvaweto ovozmo`uvaneograni~eno pre`ivuvawe na srcevite presadoci pome|u alogenite gluvci. Sepak, koga sekoe monoklonsko protivtelo se vnesuvalo samo, kardiolo{kiot presadok bil otfrlen. Baraweto dvete monoklonski protivtela da sevnesat vo isto vreme verojano go prika`uva izobilstvoto na adhezivni molekuli: LFA-1 e poznato deka za se vrzuva za MKAM-2 kako dodatok na MKAM-1, a MKAM-1 e poznat deka se vrzuva za Mak-1 (KD11b/KD18) i KD43 kakododatok za LFA-1. Samo koga site mo`ni parovi me|u ovie adhezii se blokirani vo isto vreme blokirani se adhezijata i signalnoto prenesuvawe preku ovie adhezini.

Prakti~nata pote{kotija so upotreba na protivtelata za prodol`uvawe na presado~noto pre`ivuvawe kaj lu|eto e toa {to tie vo osnova se od ne~ove~ko poteklo. Prvite primateli na gluv~e{ki monoklonski protivtela ~estorazvivaat protivtelen odgovor protiv gluv~e{koto protivtelo, pri {to so golema brzina go otstranuvaat od teloto. Ova ograni~uvawe e nadminato so sozdavawe ~ove~ki monoklonski protivtela i gluv~e{ko-~ove~ki himerniprotivtela (vidi slika 5-24 i klini~ki fokus vo poglavje 5).

Bidej}i citokinite igraat zna~ajna uloga pri alopresado~noto otfrlawe, druga strategija za prodol`uvawe na presado~noto pre`ivuvawe e vnesuvawe vo `ivotnite monoklonskii protivtela koi se specifi~ni za vklu~enitecitokini, osobeno TNF-alfa, IFN-beta i IL-2. Se poka`alo deka monoklonskite protivtela za TNF-alfa gi prodol`uvaat koskeno srcevinskite presadoci kaj gluvcite i ja namaluvaat za~estenosta na bolesta presadok-protiv-doma}in. Vo odredeni slu~ai se poka`alo deka monoklonskite protivtela za IFN-beta i IL-2 gi prodol`uvaat kardiolo{kite presadoci kaj starocite.

S b j f N j Pf j S f N bSe razmisluva na brojni novi priodi za spre~uvawe na reakciite pri otfrlawe. Neodamne{en izve{taj od zdru`enieto na istra`uva~i pri Pfajzer, Standford i Nacionalnite instituti za zdravstvo poka`a deka inhibitorotna Janu{ kinaza 3 (JAK3) pottiknuva prifa}awe na bubre`nite presadoci kaj majmunite. Ovoj JAK3 inhibitor, nare~en CP-690550, mo`e da se vnese oralno i do sega gi nema poka`ano {tetni nesakani efekti povrzani soupotrebata na voobi~aenite imunosupresivni lekovi. In vitro eksperimentite poka`aa deka inhibitorot spre~nuva IL-2 fosforilacija na JAK3 i Spap5. Bidej}i sostavot ima mal efekt vrz drugi povrzani kinazi, ne epredvideno da gi popre~uva op{tite hematopoetski procesi i ne treba da predizvika naru{uvawa kako {to se anemija, trombocitopenija ili limfopenija.

Blokiraweto na kostimulatornite signali mo`e da predizvika anergija

Kako {to objasnivme vo poglavje 10, Tpo kleto~no aktivirawe bara kostimulatoren signal pokraj signalot posreduvan od T-kleto~niot receptor. Me|udejstvoto pome|u B7 molekulata vrz membranata od protivgen-prika`uva~kite kletkite i KD28 ili CTLA-4 molekulata na T kletkite ovozmo`uva takov signal (vidi slika 10-14). Pri nedostatok na kostimulatoren signal, protivgen-aktiviranite T kletki stanuvaat anergi~ni (vidi slika10-15). KD28 e prika`an kaj onie koi se vo miruvawe i kaj aktiviranite T kletki so sreden afinitet se vrzuva za B7. CTLA-4 e prika`an pri dosta pomali nivoa i samo na aktiviranite T kletki, no so B7 se vrzuva so 20 patipogolem afinitet. Vtor par na kostimulatorni molekuli koj e potreben za T-kleto~na aktivacija e KD40, koj e prisuten vrz PPK i KD40 ligandot (KD154), koj e prisuten vrz T kletkite.

D.J. Lens~ol, J.A. Blustoun i negovite kolegi poka`ale deka blokiraweto na B7-posreduvaniot kostimulatoren signal so rastvorliva forma na CTLA-4 po presaduvaweto }e predizvika T kletkite od doma}inot koi se naso~eniprotiv presadenoto tkivo da stanat anergi~ni, ovozmo`uva}i mu na tkivoto da pre`ivee. Vo nivniot eksperiment, ~ove~kite pankreasni ostrovca bile presadeni vo gluvcite koi primile CTLA-4Ig, rastvorliv fuziski proteinsostaven od vonkleto~ni domeni na CTLA-4 i nepromenlivoto podra~je od IgG1 te{kata veriga. Vklu~uvaweto na IgG1 so te{ka veriga vo postojanoto podra~je go zgolemuva periodot na poluraspa|awe na rastvorliviot fuziskiprotein. Ksenogeni~iniot presadok poka`al dolgotrajno pre`ivuvawe kaj tretiranite gluvci, no bil brzo otfrlen kaj netretiranite kontroli. Faktot {to rastvorlivata forma na CTLA-4 receptorot mo`e da go blokiraotfrlaweto na ~ove~kiot tkiven presadok kaj gluvcite-primateli e dokaz deka blokiraweto na kostmulatornite signali in vivo e izvodliva strategija (slika 17-9).

10

(slika 17-10Oblasti za dejstvo na razni agenski koi se koristat pri klini~koto presaduvawe

Ovie izvonredni rezultati bile pro{ireni do presaduvaweto na bubrezi so nesparuvawe za klasa 1 i klasa 2 protivgenite kaj majmunite od strana na Alen Kirk Dejvid Harlan iOvie izvonredni rezultati bile pro{ireni do presaduvaweto na bubrezi so nesparuvawe za klasa 1 i klasa 2 protivgenite kaj majmunite od strana na Alen Kirk, Dejvid Harlan inivnite kolegi. Primatelite bile tretirani 4 nedeli po presaduvaweto ili so CTLA-4Ig, monoklonsko protivtelo naso~eno protiv KD40L ili kombinacijata od dvete.Netretiranite kontrolni `ivotni gi otfrlile nesparenite bubrezi vo period od 5 do 8 dena, onie tretiranite so edini~en agens svoite presadoci gi zadr`ale od 20 do 98 dena. Sepak,`ivotnite koi gi primile i dvata reagensi ne poka`ale dokaz na otfrlawe do 150 dena po presaduvaweto. Ovaa supresija na alopresado~no otfrlawe ne dovela do sostojba na op{taimunosupresija. Brojot na perifernite T kletki ostanal normalen a prisutni bile i drugite imunolo{ki funcii, vklu~uvajki ja i me{nata limfocitna reaktivnost pome|u dariteloti primatelite. Ako postapkite koi se razvieni za majmunite mo`at uspe{no da se primenat kaj lu|eto, tie proceduri bi mo`ele da go preobrazat klini~koto presaduvawe. Sposobnostaza blokirawe na presado~noto otfrlawe bez op{ta imunosupresija i bez {tetnite nesakani efekti od supresivnite lekovi bi ovozmo`ila primatelite da `iveat normalen `ivot.Agensite upotrebuvani vo klini~koto presaduvawe se objasneti na slika 17-10, zaedno so oblastite na dejstvo na tie lekovi.

Imunolo{ka tolerancija na alopresadociteVo odredeni slu~ai presadokot mo`e da bide prifaten bez upotreba na imunosupresivni merki. O~igledno, kaj tkivata koi nemaat aloprotivgeni, kako {to se r'skavicata ili srcevitezalistoci, ne postoi imunolo{ka bariera za presaduvaweto. Sepak, ponekoga{ silno predvideniot odgovor na alopresadokot ne se pojavuva. Alopresadokot mo`e da bide prifaten naeden od dvata na~ina: koga kletkite ili tkivoto se presadeni vo t.n. priviligirano mesto koe e izolirano od nadgleduvaweto na imuniot sistem ili koga biolo{ki bila pottiknatasostojba na tolerancija, obi~no preku prethodno izlo`uvawe na protivgenite od daritelot na na~in koj predizvikuva imunolo{ka tolerancija namesto senzibilizacija kaj primatelot.Sekoj od tie isklu~oci e razgledan podocna.

Priviligiranite oblasti prifa}aat nespareni protivgeniVo imuno priviligirani oblasti, alopresadokot mo`e da se postavi bez da predizvika odgovor na otfrlawe. Ovie oblasti gi vklu~uvaat prednata komora na okoto, ro`nicata, matkata,testisite i mozokot. Torbi~kata na obrazot od siriskiot hr~ak e priviligiranata oblast za eksperimenti. Sekoja od ovie oblasti se karakterizira so otsustvo na limfni sadovi i vor r r r r r r j r r r u fnekoi slu~ai so otsustvo i na krvni sadovi. Spored toa, aloprotivgenite od presadokot ne mo`at da gi senzibiliziraat primatelskite limfociti, a presadokot ima zgolemenaverojatnost za prifa}awe duri i koga HLA protivgenite ne se spareni.Priviligiraniot status na ro`nicata ovozmo`il ro`ni~kite presaduvawa da bidat mo{ne uspe{ni. Mozokot e imuno priviligirana oblast bidej}i krvno-mozo~nata bariera gospre~uva navleguvaweto ili izleguvaweto na golem broj molekuli, vklu~uvaj}i gi i protivtelata. Uspe{noto presaduvawe na alogeni~nite pankreasno-ostrovnite kletki vo timusotkaj modelot na dijabeti~en staorec sugerira deka timusot mo`e isto taka da bide imuno priviligirana oblast.Imuno priviligiranite oblasti ne uspevaat da pottiknat imun odgovor bidej}i tie efektivno se oddeleni od kletkite na imuniot sistem. Ova ja poka`uva mo`nosta za fizi~kooddeluvawe na presadenite kletki. Pri edno prou~uvawe, pankreatsnite ostrovni kletki bile kapsulirani so polupropustlivite membrani (napraveni od akrili~niot kopolimer) ipotoa presadeni vo dijabeti~ni gluvci. Ostrovnite kletki pre`iveale i sozdavale insulin. Presadenite kletki ne bile otfrleni, bidej}i primatelskite imuni kletki ne mo`ele danavlezat niz membranata. Ovoj nov presaduva~ki metod na dijabeti~nite gluvci im ovozmo`il da sozdavaat normalni nivoa na insulin i mo`e da najde primena kaj lu|eto za lekuvawe nadijabetot.

Rano izlo`uvawe na aloprotivgenite mo`e da pottikne specifi~na tolerancijaVo 1945 godina, Rej Oven ojbavil deka neidenti~nite bliznaci kaj govedata ja zadr`uvaat sposobnosta da gi prifatat kletkite ili tkivoto od genski razli~nite bra}a i sestri vo tekotna nivniot `ivot, za razlika od neidenti~nite bliznaci kaj drugite vidovi cica~i. Spodelenata placenta kaj govedata ovozmo`uva slobodna cirkulacija na kletkite od eden bliznak nadrug vo tekot na embrionalniot period. Iako bliznacite mo`ebi nasledile razli~ni protivgeni od majkata i tatkoto, tie ne gi prepoznavaat protivgenite od nivniot placentalenpartner kako tu|i i mo`e da prifatat presadoci od niv.Eskperimentalanata poddr`{ka za zabele{kata deka tolerancijata doa|a od izlo`uvaweto na aloprotivgeni na organizamot koj se razviva dojde od gluv~eski eksperimenti. Akonovoroden~iwata na gluvcite od sojot A primaat kletkite od sojot C, tie }e prifatat presadoci od sojot C kako vozrasni. Imunokompetentnosta na inektiranite gluvci od sojot A ispecifi~nosta na tolerancijata se prika`ani so faktot deka tie otfrlaat presadoci od drugi soevi so brizina kako i netretiranite gluvci od legloto. Iako ne postojat ~ove~kispecifi~nosta na tolerancijata se prika`ani so faktot deka tie otfrlaat presadoci od drugi soevi so brizina kako i netretiranite gluvci od legloto. Iako ne postojat ~ove~kieksperimentalni podatoci koi poka`uvaat takva specifi~na tolerancija, anegdoti~nite podatoci poso~uvaat deka toa mo`e da se izvr{i i kaj lu|eto.Postojat primeri vo koi alopresadocite nespareni za eden HLA lokus se prifateni so mala ili bez imunosupresija. Pri slu~aite kade nesparen protivgen e prika`an od majkata, no nee nasleden kaj potomokot, postoi mo`nost perinatalnoto izlo`uvawe da pottiknalo posledovatelna tolerancija za toj protivgen. Bidej}i ~ove~kite maj~ini kletki normalno ne japreminuvaat placentalnata bariera, takavata specifi~na tolerancija na nenasledni maj~ini protivgeni bi bilo isklu~ok otkolku voobi~aen proces.Metodi za iskoristuvawe na toleranciskite procesi za da ovozmo`at prifa}awe na alopresadocite, se prou~eni vo `ivotinski modeli, no imalo mala primena vo presaduvaweto kajlu|eto. Dali pottiknuvaweto na daritelskata koskena srcevina mo`e da pottikne sostojba na izme{an himerizam ili manipulacija na Treg kletki za da pottiknat secifi~natolerancija }e bide izvodlivo vo presaduvaweto kaj lu|eto te{ko e da se predvidi, no i ponatamu postojano se istra`uva.

11

(slika 17-11Presaduvawa koi rutinski se koristat vo klini~kata praksa. Za cvrstite organi, naveden e brojot na presaduvawa vo SAD za 2005 godina. Vklu~eni se procenuvawata i za drugite organi dokolku se dostapni.

Klini~ko presaduvaweZ b j b S 17 11 S b bZa brojni bolesti, presadokot e edinstvenoto sredstvo za lekuvawe. Slika 17-11 gi prika`uva glavnite organski i kleto~ni presadoci koi se presaduvaat denes. Spored toa, odredeni kombinacii na organi, kako {to se srce i belidrobovi ili bubreg i pankreas, se presaduvaat istovremeno so raste~ka za~estenost. Od prvoto bubre`no presaduvawe izvr{eno vo 1950-tata godina, pribli`no 470000 bubrezi se presadeni {irum svetot. Sledniot na~estopresaduvan cvrst organ e crniot drob (78000), po {to sledat srceto (55000) i najmalku belite drobovi (10000) i pankreasot (3500). Se procenilo deka do krajot na 2005 godina nad 150000 lu|e vo SAD `iveele so presaden cvrstorgan. Iako klini~kite rezultati od presaduvaweto na razni kletki, tkiva i organi kaj lu|eto zna~itelno se podobreni vo poslednive nekolku godini, sepak golemite pre~ki za upotrebata na ova lekuvawe postojat. Kako {toobjasnivme prethodno, upotrebata na imunosupresivnite lekovi zna~itelno go zgolemi kratko-trajnoto pre`ivuvawe na presadokot, no medicinskite problemi se sozdavaat od upotrebata na ovie lekovi, a vo pove}e slu~aipreovladuva hroni~noto otfrlawe. Potrebata za dopolnitelni presaduvawa po otfrlaweto go zgolemuva nedostatokot na organite {to pretstavuva glavna pre~ka za {irokata upotreba na presaduvaweto. Del od organskitesistemi za koi presaduvaweto e ~esto lekuvawe se razgledani ponatamu. Za~estenosta so koja daden oran ili tkivo se presadeni zavisi od brojni faktori:Klini~ki sostojbi kade presaduvaweto e indicirano•Dostapnosta na tkiva ili organi•Te{kotijata vo izveduvawe na presaduvaweto i gri`a za pacientite po presaduvaweto•Specifi~ni faktori koi go pomagaat ili spre~uvaat prifa}aweto na odreden presadokItnosta od presaduvaweto mo`e da zavisi od zasegnatiot organ. Vo slu~aite so srceto, belite drobovi i crniot drob, mal broj alternativni postapki mo`at pacientot da go dr`at vo `ivot koga ovie organi prestanuvaat sofunkcija. Iako dijalizata rutinski se koristi za odr`uvawe na pacientot koj ~eka bubre`en presadok, presaduvaweto vklu~uva slo`en i precizen re`im, taka {to brojni pacienti samovolno se povlekuvaat od tretmanot.Baraweto na ve{ta~ki organi prodol`uva, no nema objaveni univerzalni dolgotrajni uspesi.

Naj~esto presaduvaniot organ e bubregotKako {to spomenavme prethodno, naj~esto presaduvaniot organ e bubregot. Vo 2005 godina, vo SAD se izvr{ile 16477 bubre`ni presaduvawa. Glavni faktori koi pridonesuvaat za ovoj broj se brojnite klini~ki indikacii zabubre`no presaduvawe. Golem broj ~esti bolesti, kako {to se dijabetot i raznite vidovi nefrit, rezultiraat so bubre`no otka`uvawe {to mo`e da se olesni so presaduvawe. Vo odnos na dostapnosta, bubrezite mo`at da sedobijat ne samo od kadaveri, tuku i od `ivi rodnini ili volonteri, bidej}i mo`no e da se donira bubreg i da se `ivee normalen `ivot so drugiot burbeg. Vo 2005 godina, 6562 od 16477 presadeni bubrezi vo SAD poteknuvaat od`ivi dariteli. Hirur{kite proceduri za presaduvawe se direktni. Tehni~ki, bubregot e polesen za povtorno-vgraduvawe otkolku crniot drob ili srceto. Bidej}i se izvr{eni golem broj bubre`ni presaduvawa, procedurite zagri`a na pacientite i imunosupresivnite merki se detalno razraboteni. Sparuvaweto na krvnata i tkivnosofpadlivite grupi pri bubre`noto presaduvawe e korisno bidej}i organot e vo golem stepen vaskulariziran, nobubrezite ne pretstavuvaat posebni problemi koi pottiknuvaat otfrlawe ili bolest presadok-protiv-domakin (BPPD), kako {to e slu~aj so koskenata srcevina ili crniot drob (objasneti se podocna).Dvata problemi so koi se soo~uvaat pacientite koi ~ekaat bubreg se nedostatokot na dostapni organi i raste~kiot broj na senzibilizirani primateli. Vtoriot problem proizleguva od otfrlaweto na prviot presadok, koj potoaD r u c u r d d r r r j r r r r r u d fr r r d , jgo senzibilizira liceto i vodi do sozdavawe na protivtela i aktivacija na kleto~nite mehanimi naso~eni protiv bubre`nite protivgeni. Sekoj ponatamo{en presadok koj sodr`i protivgeni koi se zaedni~ki so prviot presadok}e bide brzo otfrlen. Spored toa, detalnite proceduri za tkivno tipizirawe moraat da se koristat za da se utvrdi deka pacientot nema protivtela ili aktivni kleto~ni mehanizmi koi se naso~eni protiv potencijalniotdaritelski bubreg. Vo mnogu slu~ai, pacientite nikoga{ pove}e ne mo`at da najdat sparuva~ki bubreg posle edna ili dve epizodi na otfrlawa. Re~isi sekoga{ e potrebno za da se odr`i bubre`niot presadok pacientite da se voodredena forma na imunosupresija, obi~no do krajot na nivniot `ivot. Za `al, ova gi zgolemuva komplikaciite, vklu~uvaj}i go rizikot od rak i infekcija kako i drugite nesakani efekti kako {to se hipertenzija i koskenatametabolna bolest.

Koskeno srcevinskite presadoci se koristat protiv leukemija, anemija i imunonedostatokPo bubregot, koskenata srcevina e naj~estiot presadok. U{te od ranite 80-ti godini od dvaesettiot vek, presaduvaweto na koskena srcevina s# pove}e se prifa}a kako terapija za brojni maligni i nemaligni hematolo{kibolesti, vklu~uvaj}i gi leukemijata, limfomot, aplasti~nata anemija, golemata talasemija i bolestite so imunonedostatoci, posebno te{kiot kombiniran imunonedostatok ili TKIN-SCID (vidi poglavje 20). Koskenatasrcevina, koja se dobiva od `iv daritel preku pove}ekratna iglena aspiracija, se sostoi od eritroidni, mieloidni, monocitoidni, magakariotskii i limfocitni lozi. Presadokot, obi~no okolu 10 kletki po kilogram telesnate`ina na doma}inot, se vnesuva vnatrevenozno vo primatelot. Prvoto koskeno srcevinsko presaduvawe bilo ivr{eno pome|u identi~ni bliznaci. Sepak, razvojot na postapkite za tkivno tipizirawe koi se objasneti predhodnosega ovozmo`uvaat da se najde alogeni~ni dariteli koi imaat HLA protivgeni identi~ni ili skoro identi~ni so tie na primatelot. Iako dostavuvaweto na koskena srcevina za presaduvawe ne e problem, pronao|aweto nasparuva~ki daritel mo`e da pretstavuva pre~ka.Pri voobi~aena postapka, primatelot na koskeno srcevinskiot presadok e imuno supresiran pred presaduvaweto. Na primer, pacientite so leukemija ~esto primaat ciklofosfamid i zra~ewe na celoto telo za da gi ubijat sitekancerozni kletki. Imunosupresiranata sostojba na primatelot go pravi presado~noto otfrlawe retkost. Sepak, bidej}i koskenata srcevina na daritelot sodr`i imunokompetentni kletki, presadokot mo`e da go otfrlidoma}inot, predizvikuvaj}i bolest presadok-protiv-doma}in (BPPD). BPPD zasega 50% do 70% od pacientite so koskeno srcevinski presadok, taa se razviva koga daritelskite T kletki prepoznavaat aloprotivgeni na kletkiteod doma}inot. Aktivacijata i proliferacijata na ovie T kletki i posledovatelnoto sozdavawe na citokini sozdavaat vospalitelni reakcii vo ko`ata, gastrointestinalniot trakt i crniot drob. Vo pote{kite slu~ai, BKPDmo`e da doveduva do generalizirana eritroderma na ko`ata, gastrointestinalno krvarewe i otka`uvawe crniot drob.Razni tretmani se koristat za spre~uvawe na BPPD pri koskeno srcevinskoto presaduvawe. Presado~niot primatel obi~no e staven na re`im so imunosupresivni lekovi, ~esto vklu~uvaj}i gi ciklosporin A i metotreksat, socel da gi popre~at imunite odgovori na daritelskite kletki. Pri drug metod, daritelskata koskena srcevina e tretirana so protiv-T-kleto~en protivserum ili monoklonski protivtela specifi~ni za T kletkite predpresaduvaweto, pri toa otstranuvaj}i gi napa|a~ki T kletki. Sepak, celosnoto T-kleto~no otstranuvawe od daritelskata kosekna srcevina ja zgolemuva verojatnosta deka srcevinata }e bide otfrlena, i zatoa sega voobi~aenapostapka e delumno T-kleto~no otstranuvawe. Izgleda deka, niskoto nivo na daritelska T-kleto~na aktivnost, {to doveduva do nisko nivo na BPPD, vsu{nost e korisno bidej}i daritelskite kletkite gi ubivaat site T kletki oddoma}inot koi go pre`iveale tretmanot na imunosupresija. Ova spre~uva i ostato~nite kletki od primatelot da se senzibiliziraat i da predizvikaat presado~no otfrlawe. Kaj pacientite so leukemija, niskoto nivo na BPPD se~ini doveduva do uni{tuvawe na leukemi~nite kletki na doma}inot, na toj na~in ovozmo`uva pomala {ansa za leukemijata da se povrati.

Srcevoto presaduvawe e predizvikuva~ka operacijaMo`ebi najdramati~noto od site presaduvawa e srcevoto, {tom }e se otstrani o{tetenoto srce, pacientot mora da se odr`uva `iv preku celosno ve{ta~ki sredstva dodeka ne se postavi presadenoto srce i ne zapo~ne so rabota.Po otstranuvaweto na srceto dostapni se srcevo-belodrobni ma{ini so koi krvta na pacientot cirkulira i se snabduva so vozduh. Daritelskoto srce mora da se odr`i na takov na~in da bi po~nelo so raboti otkoga }e se postavivo primatelot. Otkrieno e deka ~ove~koto srce mo`e da se odr`i vo `ivot ograni~en period vo mraz-ladni puferni rastvori (ice-cold buffer solutions) koi efektivno go skratuvaat cirkuliraweto na elektri~nite implusikoi go kontroliraat ritimi~noto biewe, koe mo`e da go o{teti izoliraniot organ. Hirur{kite metodi za vsaduvawe na srce dostapni se dolgi godini. Prvoto srcevo presaduvawe bilo ivr{eno vo Ju`na Afrika od strana na d-rKristijan Barnand, vo 1964 godina. Odtoga{, edna godi{nata stapka na pre`ivuvawe na srceviot presadok stana pogolem od 80%. Vo 2005 godina, vo SAD se izvr{eni 2127 srcevi presaduvawa, a okolu 3000 lica se na listata za~ekawe. Poseben problem pri srcevoto presaduvawe e noviot vid na aterosklerotska bolest vo koronarnite arterii na vgradeniot organ. Postoi verojatnost deka protivtelata od doma}inot posreduvaat pri o{tetuvaweto nakrvnite sadovi kaj doniranoto srce.Iako srceviot presadok mo`e da bide od golema korist kaj pacientite so razli~ni vidovi na srcevi zaboluvawa ili o{tetuvawa, o~igledno e deka brojot na dostapni srca e mo{ne ograni~en. @rtvite od nesre}nite slu~ai kaj koie ustanovena mozo~na smrt no imaat neo{teten cirkulatoren sistem i funkcionalno srce se voobi~aen izvor za ovie organi. HLA sparuvaweto e posakuvano no ne e ~esto mo`no, poradi organi~enata dostava na srca i itnosta naprodurata.

Raste brojot na belodrobnite presaduvawaVo poslednive godini, belodrobnoto presaduvawe, sama po sebe ili vo kombinacija so srcevo presaduvawe, se koristi za lekuvawe na bolesti kako {to se cisti~nata fibroza i emfizemot ili akutnoto o{tetuvawe na belitedrobovi kako {to e bolesta predizvikana od pu{eweto. Vo 2005 godina, bile izvr{eni 1408 belodrobni i 33 srcevo-belodrobni presaduvawa. Edna-godi{na stapka na pre`ivuvawa za belodrobnite presadoci e prijaveno dekaiznesuva 60%.

12

(slika 17-12 Proceduri koi se koristat za sobirawe i vsaduvawe na pankreasni ostrovski kletki. Pankreasot se digestira so kolagena za za da se oslobodat ostrovcata od opkru`uva~koto tkivo. Potoa ostrovcata se pro~istuvaatpreku gradientno centrifugirawe i preku kateter se vlevaat vo portalnata vena na crniot drob, kade se vdomuvaat vo crnodrobnite sinusi.

Crnodrobnite presaduvawa lekuvaat vrodeni defekti i o{tetuvawa od virusni ili hemiski agensiCrnodrobnite presaduvawa lekuvaat vrodeni defekti i o{tetuvawa od virusni ili hemiski agensiCrniot drob e golem organ koj izvr{uva brojni funkcii koi se povrzani so otstranuvawe i detoksikacija na hemiskite i biolo{kite supstancii. Otka`uvawe na raboatata na crniot drob mo`e da bide predizvikana odo{tetuavwe na organot od virusni bolesti kako {to e hepatitot ili preku izlo`uvawe na opasni hemikalii, kako {to e hrnoni~niot alkoholizam. O{tetuvaweto na crniot drob mo`e samo od sebe da se popravi koga o{tetenototkivo se regenerira po otstranuvaweto na predizvikuva~kiot agens. Ako tkivoto na crniot drob ne se regenerira, o{tetuvaweto mo`e da bide fatalno. Pove}eto presaduvawa na crn drob se upotrebeni kako lekuvawe na vrodeniabnormalnosti na crniot drob. Bidej}i crniot drob e golem i ima komplicirana cirkulacija, povtornoto vsaduvawe na crniot drob na po~etokot pretstavuvalo tehni~ki problem. Razvieni se tehniki za nadminuvawe na ovojgolem hirur{ki problem, a ednogodi{nata stapka na pre`ivuvawe porasna na 65%. Vo 2005 godina, 6444 crni drobovi bile presadeni vo SAD. S# pove}e, crniot drob od eden daritel mo`e da se podeli i da se dade na dvaprimateli, obi~no decata go primaat pomaliot del a vozrasnite pogolemiot. So po~etok od 1998 godina, brojot na `ivi dariteli koi davaa del od svojot crn drob na pacienti koi imaa potreba (obi~no bliski rodnini) sezgolemil od pomalku od stotina na nekolku stotici godino.Imunologijata na crnodrobnoto presaduvawe e interesna bidej}i organot e otporen na hiperakutno otfrlawe preku protivtelo-posreduvanite mehanizmi. Se poka`alo deka duri i presaduvaweto pokraj krvno grupnite barieri,koi se o~ekuva da pottiknat hiperakutno otfrlawe, mo`e da bide uspe{no za kratok period. Sepak, belite kletki vo daritelskiot organ zaedno so protivtelata od protiv-krvnata grupa mo`at da posreduvaat protivtelo-zavisnahemoliza na primatelskite crveni krvni kletki dokolku postoi nesparuvawe na krvnite grupi. Pokraj toa, manifestaciite na BPPD se pojavuvaat i kaj crnodrobnite presaduvawa duri i koga daritelot i primatelot sesofpadlivi vo krvnata grupa. Ovie reakcii o~igledno se predizvikani od daritelskite limfocitite koi se preneseni so presadeniot crn drob.

Presaduvaweto na pankreasnite kletki nudi lek za {e}ernata bolestEdna od naj~estite bolesti vo SAD e {e}ernata bolest (dijabetes melitus). Ova zaboluvawe e predizvikano od otka`uvawe na funkcijata na insulin-sozdava~kite ostrovski kletkite vo pankreasot. Presaduvaweto na pankresotmo`e da ovozmo`i pogodni regulirani nivoa na insulinot koj e potreben dijabeti~nite lica da gi ozdravi. Od neodamna, se prijaveni stapki za edno-godi{en uspeh na pankreasniot presadok od 55%. Za da se povrati funkcijatakoja e potrebna za kontrolirano sozdavawe na insulinot ne e potrebno celosno presaduvawe na pankreasot, tuku presaduvaweto samo na ostrovskite kletki mo`at da ja povratat funkcijata.Od neodamna e zapo~nato pove}ecentri~no prou~uvawe koe ima za cel da sozdade postapki za izolacija i presaduvawe na ostrovskite kletki so cel da se lekuva insulin zavisnata {e}erna bolest . Op{tata postapka, koja eprika`ana na slika 17-12, vklu~uva zemawe ostrovski kletki i vnesuvawe vo crniot drob, kade trajno se fiksiraat za sinusoidite od crniot drob. Po~etnite rezultati poka`uvaat deka 53% od primatelite po presaduvaweto seinsulin-nezavisni, del od niv do period od 2 godini. Okolu 17% od primateli se povlekuvat ili se povle~eni od prou~uvaweto, a ostanatite u~esnici s# u{te baraat odreden nadvore{en insulin, ovie lica se kandidati zadopolnitelni presaduvawa.Nekolku faktori go favoriziraat pre`ivuvaweto na funkcionalnite pankreasni kletki, najzna~ajna e sostojbata na ostrovskite kletki koi se koristeni za vsaduvawe.Bubre`noto otka`uvawe e ~esta komplikacija na naprednatiot dijabet, koe se javuva kaj okolu 30% od dijabeti~arite, {to poka`uva deka mo`e da e potrebno istovremeno bubre`no i pankreasno presaduvawe. Vo 2005 godina,imalo 504 pankreasni presaduvawa i 903 istovremeni presaduvawa na bubrezi i pankreas. Dali e podobro da se ivr{uva istovremeno presaduvawe na bubrezi i pankreas ili posobeno ostanuva problem koj treba da se re{i vrz bazana ispituvwata kaj razli~ni slu~ai. Sepak, vrednosta na bubre`niot presadok kaj dijabeti~arite e prika`ana so faktot deka prose~noto vreme na pre`ivuvawe za dibatet tip 1 pri dijaliza iznesuva 3,5 godini vo sporedba so

j b bstapkata na pre`ivuvawe od 72% vo period od 8 godini kaj primateli na `iv bubre`en presadok.

Ko`nite presadoci se koristat za lekuvawe na licata so izgoreniciPove}eto ko`ni presaduvawa kaj lu|eto se izvr{uvaat so avtologno tkivo. Sepak, pri slu~aite so te{ki izgorenici, mo`e da se koristat presadoci od tu|a ko`a odmrznati od rezervoarite so zamrznato tkivo. Ovie presadoci voosnova dejstvuvaat kako biolo{ka obleka, bidej}i kleto~nite elementi pove}e ne se upotreblivi a presadokot ne za`ivuva vo noviot doma}in, presadocite opstojuvaat nekolku dena no podocna se zamenuvaat soodvetno. Voodredeni slu~ai, se izavr{uva vistinsko presaduvawe na ko`ata preku upotreba na alogena ko`a od `iv daritel, no otfrlaweto mora da se spre~i so upotreba na imunosupresivna terapija. Ova ne e po`elno bidej}i glavniotproblem kaj licata so izgorenici e visokiot rizik od infekcija, a imunosupresijata go naglasuva vakviot rizik.Navedenata lista na ~estite presaduvawa ni oddaleku ne gi vlu~uva site presaduvawa i se o~ekuva da se pro{iri vo tekot na slednive nekolku godini. Na primer, vnatrecerebralnite nevralni kleto~ni presadoci uspe{no japovra}aat funkcionalnosta kaj licata so parkinsonova bolest. Pri prou~uvawata koi dosega se izvr{eni, izvorot na nevralni kletki e ~ove~kiot embrion, se testira mo`nosta od upotreba na takvi presadoci od drug`ivotinski vidovi. Se podd`uva upotrebata na krvni kletki od popo~nata vrvca kaj pacietnite so leukemija, taka {to se zgolemuvaat rezvoarite za ~uvawe krv od papo~nata vrvca. Prednostite vklu~uvaat kriteriumi koi netreba da se ispolnat do golem stepen kako za koskeno srcevinskoto presaduvawe zaedno so olesnuvaweto za zemawe od rezervoarite. Nedostatokot za postarite primateli e relativno niskiot broj na hematopoetskite roditelskikletki vo krvta od papo~nata vrvca.

Ksenopresaduvaweto mo`e da bide odgovor za nedostatokot na daritelski organiIako imuniot sistem pretstavuva cvrsta bariera za upotrebata na presaduvaweto, napraven e zna~aen napredok za nadminuvawe ovaa pre~eka. Sepak, nema{e golem napredok pri re{avaweto na slo`eniot problem so pronao|awetona organi za licata koi imaat potreba od niv. Nedovolnata dostava na dostapni organi zna~i deka zna~itelen procent od pacientite umiraat dodeka ~ekaat presadok. Za licata koi ~ekaat bubreg ima stapka na smrtnost od 6% a14% za pacientite na koi im treba srce. Potrebata od alternativni izvori za daritelski organi se fokusira{e vrz ksenopresaduvaweto. Pogolemite ne~ove~ki primati ({impanzata i babunite) slu`ele kako glavni dariteli zaorgani i, kako {to e obajsneto vo klini~kiot fokus, kako izvor na organi za upotreba kaj lu|eto mo`at da se odgledat genski modificiranite sviwi.Najranite presaduvawa na bubrezi od {impanza kaj lu|eto datiraat od 1964 godina. U{te ottoga{, se pravat povremeni obidi za presaduvawe na bubrezi, srce, crn drob i koskena srcevina od primati kaj lu|eto. Nieden obid nemalgolem uspeh, no nekoi od niv privlekle vnimanie. Vo 1993 godina, T.E. [tracl izvr{il dve presaduvawa na crn drob od babuni kaj pacienti koi stradaat od crnodrobno otka`uvawe. Dvata pacienti umrele, edniot po 26 dena adrugiot po 70 dena. Vo 1994 godina, na 26 godi{no lice koe strada od akutno crnodrobno otka`uvawe mu bil presaden crn drob od sviwa. Crniot drob funkcioniral samo 30 ~asa pred da bide otfrlen so hiperakutna reakcija naotfrlawe. Vo 1995 godina, koskena srcevina od babun bila vnesena kaj HIV zarazenn ma` so cel da se zasili oslabeniot imun sistem so imuni kletki od babunot, koi ne se inficirani so virusot. Iako nemalo komplikacii odpresadokot, babunskata koskena srcevina ne se vtemelila vo primatelot.Golem problem so ksenopresaduvaweto e toa {to imunoto otfrlawe ~esto e mo{ne energi~no, duri i koga primatelite se tretirani so mo}ni imunosupresivni lekovi kako {to se FK506 ili rapamicin. Glavniot odgovorvklu~uva dejstvo na humoralno protivtelo i komplement, {to vodi od razvoj na hiperakuten odgovor na otfrlawe. Vo odnos na problemot so otfrlaweto, postoi op{ta zagri`enost deka ksenopresaduvaweto go ima potencijalotza {irewe patogeni od daritelot vo primatelot. Ovie patogeni mo`at da predizvikaat bolesti, nare~eni ksenozoonozi, koi se fatalni za lu|eto. Na primer, odredeni virusi, kade spa|aat i virusite koi se tesno povrzani soHIV-1, koi se sre}aat kaj {impazata i HIV-2 i herpesvirusot B, koi se pojavuvaat kaj odredeni vidovi na primati, predizvikuvaat orgrani~ena patogeneza kaj primatite, no kaj lu|eto mo`at da dovedat do smrtonosna infekcija.Spored toa, postoi strav deka retrovirusite kaj primatite (vidi poglavje 20), kako SIV, mo`e da se rekombinira so ~ove~kite varijanti i da predizivka sozdavawe novi agensi na bolesta. Mo`nosta za pojava na novi virusi kajlu|eto mo`ebi e pogolemo za presaduvaweto od tesno srodnite vidovi, kako {to se primatite, a pomala vo slu~ajot so podale~no srodnite vidovi, kako {to se sviwite, bidej}i pomala e verojatnosta deka virusite }e se razmno`atkaj kletki od nesrodni vidovi.

13