preexposicion profiláctica de tenofovir a mujeres africanas infectadas con el vih
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Antecedentes
Las mujeres en edad reproductiva necesitan intervenciones eficaces para impedir la adquisición del virus de inmunodeficiencia adquirida tipo 1 (VIH-1)
Métodos
Se llevó a cabo un ensayo aleatorizado y controlado con placebo para evaluar el tratamiento diario con orales de:• tenofovir disoproxil fumarato (TDF)• tenofovir-emtricitabina oral (TDF-FTC)• 1% de tenofovir (TFV) gel vaginal
como profilaxis contra la infección VIH-1 en las mujeres en:• Sudáfrica• Uganda• Zimbabwe.
La prueba de VIH-1 se realizó mensualmente y los niveles de plasma FFV fueron evaluados trimestralmente.
Población de Estudio
• Desde septiembre de 2009 hasta junio de 2011
• Exhibió 12.320 mujeres
• En 15 sitios en:• África del Sur• Uganda• Zimbabue
• Inscribimos las mujeres de 18 a 45 años de edad que no estaban dando de lactar, ni embarazadas y que informaron el coito vaginal reciente
• Estaban usando un método anticonceptivo eficaz, y tenían función renal normal y hepática normal.
Estudios y procedimientos aleatorios
• Los participantes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1: 1: 1: 1: 1 para uno de cinco regímenes:
• TDF oral (300 mg) y TDF-FTC placebo• TDF-FTC oral (300 mg de TDF y 200 mg de FTC) y TDF placebo• TDF oral con placebo y placebo TDF-FTC• gel vaginal TFV 1%• gel vaginal placebo.
Puntos Finales de Estudio
• El punto final fue la eficacia profilaxica en la infección VIH-1, identificada por la seroconversión, determinada con el uso de un algoritmo estándar.
• Exámenes de VIH1 se realizaron mensualmente, y producto del estudio fueron retenidos de inmediato si algún ensayo rápido de VIH fue positivo.
• Los participantes que se infectaron con el VIH-1 se les ofreció la matrícula en un estudio de seroconversión y fueron referidos para su cuidado.
• Los participantes fueron seguidos durante 8 semanas después de la última visita.
• El control de la seguridad incluyó entrevistas mensuales y pruebas de embarazo, pruebas de química sérica trimestral y análisis de orina con tira reactiva, los niveles de proteína y glucosa, y los exámenes pélvicos dos veces al año.
• La adhesión al producto del estudio se evaluó mediante un cuestionario administrado por entrevistas mensuales.
Niveles séricos de fármacos y Analisis de resistencia viral
[] de plasma con TFV fueron determinados con el uso de cromatografia de alta eficacia (UPLC-MS/MS).TFV y FTC fueron extraidos del liquido cervico-vaginal recolectado en hisopos de Dacron.
Analisis de genotipo para VIH-1 en plasma se realizo con ViroSeq VIH-1 Genotyping System en pacientes que fueron seroconvertidos y aquellos en el que los niveles de VIH-1 RNA plasmatico fueron de 200 copias por mL o más
Análisis estadísticos
Analisis realizados por software SAS ,version 9.2 y software R ,version
El estudio fue disenado para tener 1000 mujeres por grupo que serian seguidas en estudio por maximo de 36 meses y
con un minimo de 12.
Resultados
Se recibieron 12,320 mujeres.61.8% fueron de Durban,Sudafrica. La mayoría eran solteras.La edad promedio fue de 25.3 .71% uso anticonceptivos inyectables. Las participantes reportaron un numero promedio de 2.5 relaciones sexuales vía vaginal una semana antes de participar en el estudio. Estas caracteristicas fueron compartidas de manera similar con todos los grupos de estudio.
El criterio principal de exclusion fue: estar presente con infección de VIH-1.
Follow-up and Adherence AssessmentsEn setiembre 2011 , se recomendó que el tratamiento oral con TDF aislado sea no usado por futilidad.
En noviembre 2011 , una decision similar se hizo referente al TFV gel. Se recomendó que los grupos de TDF-GTC y placebo oral continuen su seguimiento hasta que se termine el estudio, en Agosto 2012
47% de las participantes calificaron su habilidad para usar los farmacos de manera diaria , como se les indicó, durante las últimas 4 semanas a su seguimiento de “muy bien o excelente” .Del estudio se retiraron 246 personas por embarazo, siendo de manera equitativa para todos los grupos.
Efectos de TDF, TDF-FTC, y TFV en HIV-1
Hubieron 334 seroconversiones en las participantes , incluyendo 22 eventos de infección por VIH-1 con RNA de forma aguda.
• 52 ocurrieron en el grupo con TDF• 61 en el grupo con TDF-FTC• 61 en el grupo de TFV• 60 en el grupo de placebo oral• 70 en el grupo de placebo gel
La incidencia de infeccion por VIH-1 fue mayor en mujeres menores de 25 y que no estuvieron casadas.
• −49.0% con TDF • −4.4% con TDF-FTC • 14.5% con TFV gel
De las 312 seroconversiones :
La efectividad fue:
No hubo diferencia significativa con los porcentajes de seroconversion VIH-1 entre grupos recibiendo cualquier fármaco y el placebo.
34 mujeres se les identifico seroconversion VIH-1 luego de completar el tiempo de estudio . Este porcentaje no difere entre grupos.
Resistencia antiretroviral
De 334 participantes que tuvieron seroconversion VIH-1,322(96%) tuvieron plasma con suficientes copias VIH-1 RNA para evaluar resistencia.
La detección de Estudio de drogas en muestras biológicas y de Asociación con VIH-1 seroconversión
caso-cohorte
647 participantes
2.987 muestras de plasma estaban disponibles para la medición TFV.
Se realizo un estudio subcohorte azar
TFV se detectó en una media de 30% de las muestras de plasma disponibles recogidos trimestral de los participantes aleatoriamente asignados al grupo de TDF
29% de las muestras de plasma disponibles capaces del grupo TDF-FTC
25 % del grupo gel TFV.
.
Seguridad y Adverso-Evento Perfiles
Niveles elevados de creatinina sérica se observaron con mayor frecuencia entre los participantes asignados al azar al grupo oral TDF-FTC que entre aquellos en el grupo oral placebo.
Ningún régimen redujo significativamente el riesgo de adquirir VIH-1.
La baja adherencia, tal como se evaluó mediante la medición de los
niveles de TFV en plasma, se asoció con características que
predijeron un mayor riesgo de adquirir el VIH. La detección de TFV
en el plasma entre los participantes asignados al azar al grupo de
gel TFV se asoció con una menor probabilidad de contraer el VIH
después del ajuste de estas características.
DISCUSION
TFV : Tenofovir
El uso diario de TDF-FTC no redujo la adquisición de VIH-1 entre las
mujeres.
A pesar de utilizar múltiples medidas para evaluar el cumplimiento,
incluidas en el ACASIs, encontramos que menos de la mitad de los
participantes revelaron la falta de adherencia o barreras para la
utilización.
TDF : Tenofovir Disoproxil fumarato FTC: emtricitabina ACASIs: encuesta realizada para la evaluación del uso de los productos
El ensayo VOICE en Johannesburgo nos señala puntos importantes como: la eficacia
desconocida de productos, su identificación con la infección por el VIH, y la falta de
apoyo social para participar en el estudio Estos pueden ser algunos de los
factores que desalientan el uso constante de los productos del estudio.
Los resultados obtenidos reafirman la necesidad de intervenciones de
prevención eficaz y aceptable para las mujeres con alto riesgo para la
adquisición sexual del VIH-1 y sugieren que las medidas más precisas son
fundamentales para la estimación de la utilización del producto durante los ensayos
de prevención del VIH-1.
El seguimiento en tiempo real de biomarcadores de adherencia del producto puede
facilitar la eficiencia de tales ensayos. Los productos que no requieren el uso
diario, incluyendo la entrega sostenida de agentes antirretrovirales de
anillos vaginales o inyecciones, pueden ser más adecuados para algunas
mujeres. La aprobación exitosa de la profilaxis preexposición diaria puede requerir
diferentes estrategias sociales y operacionales para apoyar el uso diario.
VOICE: El objetivo del ensayo VOICE fue estimar la eficacia de un tratamiento diario con gel TFV vaginal, en comparación con el gel de placebo, y de TDF oral y por vía oral TDF-FTC, en comparación con el placebo oral, en la prevención de adquirido sexualmente infección VIH-1 en las mujeres y para evaluar los perfiles de seguridad de cada uno de los tratamientos activos.