predavanja komplet
TRANSCRIPT
17.1.2014
1
Palijativna medicina
Anoreksija i njen utjecaj na
preživljenje
Doc dr Semir Bešlija Klinika za onkologiju KCUS
�The World Heath Organization –palijativna njega:
“�pruža olakšanje bola i drugih uznemirujućih simptoma, integrira psihološke i spiritualne aspekte njege i nudi sistem podrške pacijentima da bi živjeli što je moguće aktivnije do svoje smrti
ZADATAK
�Postizanje najbolje kvalitete življenja za pacijente i njihove familije “Aktivni
tretman”
Palijativnanjega
Pristup pacijentu/porodici
“Aktivnitretman”
Palijativnanjega
Pristup pacijentu/porodici Pristup pacijentu/porodici
Liječiti, uspostaviti funkciju, prudužiti život, obezbijediti kvalitet
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
1/134
17.1.2014
2
Pristup pacijentu/porodici
Komfor uvijek
Produžiti život
Uspostaviti funkciju
Liječiti
Šta je anoreksija?
� “orexis” – Grčki apetit”; “A” – “bez” = anorexia; biti bez apetita
�Apetit psihološki element, ovisi o memoriji i asocijacijama u usporedbi sa gladju koja je fiziološki uzrokovana tjelesnom potrebom za hranom.
�Neko može osjećati glad i imati istovremenu anoreksiju
Kaheksija
�Grčki “kakos”- “loš” I “hexis” “stanje”
�Stanje tjelesnog iznurivanja usljed nevoljnog gubitka masnoga tkiva i skeletalne mišićne mase.
�Obično dijagnosticirana kod pacijenata koji imaju gubitak tjelesne težine veći od 5% u odnosu na stanje prije bolesti u posljednih 2 – 6 mjeseci.
Različiti tipovi anoreksije
�1. Anorexia nervosa: odbijanje jela, najčešće kod adolescentkinja u razvijenim zemljama.
� Forma izgladnjivanja povezana sa malnutricijom koja je uzrokovana poremećenim unosom hrane usljed boli, GI opstrukcije, oštećenja GI motiliteta, lijekovima, depresijom, stresom, teškoćama pri gutanju, poremećajima tiroidne žlijezde, konstipacijom, lošim snom i teškom iscrpljenošću
� Privremena i može biti riješena tretmanom osnovnog uzroka
Sekundarna kaheksija povezana poremetnjom prehrane - izgladnjivanje
Kaheksija povezana sa karcinomom
� Primarna anoreksija je odsustvo apetita usprkos očiglednim nutricijskim potrebama
� Direktno uzrokovana karcinomom
� Najčešće kod pacijenata sa plućnim, želučanim i karcinomom pankreasa
� Ne ovisi o veličini tumora
� Može se takodjer pojaviti kod infekcija, bubrežnog zatajenja, AIDS-a, kroničnog srčanog popuštanja
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
2/134
17.1.2014
3
Značaj anoreksije
Anoreksija povrdjena kod 5% pacijenata sa ranim odnosno 85% pacijenata sa uznapredovalim karcinomom (Watanabe & Bruera, 1996, Starsseer & Bruera, 2002).
Anoreksija utječe i na pacijenta i na terapeuta; terapeutu se čini da “pacijent odustaje”.
Anoreksija često (50%) može biti prvi znak pojave karcinoma (Damsky Dell, 2002)
Značaj anoreksije
�Anoreksija udružena sa astenijom, malaksalošću i slabošću
�Promjena slike tijela
�Kognitivni poremećaj
Klinička signifikantnost gubitka tjelesne težine
� Gubitak tjelesne težine >5% u odnosu na stanje prije bolesti signifikantno produbljuje simptome bolesti i oštećuje funkcionalni status pacijenta. (Sarna et al, 1994).
� Pacijenti sa značajnim gubitkom tjelesne težine imaju značajno oštećenu toleranciju na zračenje i kemoterapiju (Stepp & Pakiz, 2001)
� BMI <18.5 znatno reducira kapacitet za fizički rad i time signifikantno oštećuje kvalitetu života
Klinička signifikantnost gubitka tjelesne težine
� Malnutricija vodi do: � oštećenja GI trakta, � respiratornih problema, � kardijalnih problema I� smanjenja imune funkcije.
� Anorexija i malnutricija vode do oštećenja psiholoških funkcija koje se manifestiraju kao apatija, klonulost, zamor, nepostojanje samomoticirane pomoći, depresija i anksioznost
Meguid & Laviano, 2001
Anoreksija
Slabost
Iscrpljenost
Depresija
Anksioznost
� Pacijenti sa signifikantnim gubitkom tjelesne težine imaju 40-60% veću šansu za razvojem komplikacija tokom njihovog kirurškog/medicinskog tretmana� Veći broj prijema u bolnicu� Dve do tri puta veća smrtnost u odnosu na
pacijente sa normalnom ishranom(Meguid & Laviano, 2001)
� Mediana ukupnog preživljenja signifikantno kraća kod pacijenata sa gubitkom TT
� Obim objektivnih odgovora na terapiju signifikantno niži
(Dewys, et al , 1980).
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
3/134
17.1.2014
4
Anoreksija – kaheksija sindrom
�Anoreksija i kaheksija se često zajedno pojavljuju; ipak je moguće da se jedna pojavi neovisno o drugoj.
�Protrehirana anoreksija može voditi u kaheksiju (Morris, 1999)
�ACSy je jedan od najčešćih uzroka smrti u pacijenata sa karcinomom
Fiziologija apetita
�Apetit predstavlja želju za jelom i pod utjecajem je kulturalnih, senzornih, i fizioloških posljedica na izbor i unos hrane
Decreased plasma
glucose
Spinal
Cord
Glucose receptors in the hypothalamus
Sympathetic
Neurons
Net Effect:
Plasma fatty acids and glucose
Liver Muscle Adipose
Tissue
Adrenal
medualla
Patofiziologija primarne
anoreksije & kaheksije
Jučerašnja teorija
�Karcinom “krade” nutricijente iz tijela
� metabolizam raste da bi udovoljio povećanim zahtjevima
� Sekrecija toksina uzrokuje smanjenje apetita
Razbijanje mitova o kaheksiji
- Kaheksija ≠ Anoreksija
- Kaheksija nije uzrokovana ishranom tumora sa nutricijensima
- Kaheksija ≠ Izgladnjivanje
- Anoreksija je simptom koji doprinosi razvoju kaheksije koja je sindrom
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
4/134
17.1.2014
5
Karakteristike karcinomske vs. Kaheksije izazvane
izgladnjivanjem
Variable Izgladnjivanje Kancer
Unos energije
Potrošnja energije (mirovanje)
Tjelesna mast
Skeletni mišići
Jetra atrofija Povećana veličina i
metabolička aktivnost
Suvremena teorija – Kaheksija -Anoreksija Sy CAS
Citokini
Neurohormonalne alteracijeMetaboličke anomalije
1. Nedovoljne metaboličke promjene
� Potrošnja energije u odnosu na prosječnu tjelesnu težinu je povećana.
� Prisutan je povrat glukoze kroz hepatalnu glukoneogenezu i lipolizu
� Povećan tjelesni promet proteina, oštećen promet amino acid kiselina
� Povećanje produkcije c-reaktivnog proteina
�Povećanje nivoa aminokiselina u plazmi može smanjiti apetit
2. Neurhormonalna regulacija i unos hrane
LHA = Lateralna hipotalamična
area
VMH = Ventralna medijalna
hipotalamična area
Informacije vezane za tjelesnu energiju i nutritivni status iz crijeva, jetre i depoa masti kontinuirano pristižu u ove dvije regije gdje se nalaze aree za inzulin, leptin i estrogen
Homeostaza
Hipotalamus
VMH LHACentar
sitostiCentar
gladi
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
5/134
17.1.2014
6
�Anoreksija je povezana sa niskim nivoima dopamina i visokim nivoima serotonina u VMH
Citokini
�Proteini bez osobina antitjela oslobodjeni od populacije jedne ćelije prilikom kontakta sa specifičnim antigenom, koje djeluju kao celularni medijatori tokom procesa imunog odgovora
Citokini
� TNF-α (tumour necrosis factor alpha)
� IL-1 (Interleukin 1)
� IL-6 (Interleukin 6)
� CCK (Cholecystokinin)
� CRF (Corticotropin releasing factor)
Anorexigenic Neuropeptide
Neurotensin
Melanocortin
CRF
Orexigenic Neuropeptide
Glucogon
CCKLeptin
Blood Brain Barrier
NPY
AGRP
MCH Neurotensin
Melanocortin
CRF
Glucogon
CCKLeptin
NPY
AGRP
MCH
CNS Cytokinase
Cytokinase
CNTF
IL-1
CNS Cytokinase
CNTFIL-1
Food Intake
Energy Expenditure
Food Intake
Energy Expenditure
Seratonin
Blood Brain Barrier
IL-6
Tryptophan
Glucocorticoids
ACTH
Anorexigenic Neuropeptide
Orexigenic Neuropeptide
IL-1IL-6
TNF-αααα
INF-γγγγ
_
+
+
+
+
+
+
+
++
+
+
+
+
_
_
_
__
__
_
A B
Promjene okusa
�Poremetnje okusa i mirisa su često povezane sa kehesijom uzrokovanom karcinomom
�Moguća veza izmedju visokih nivoa serotonina i poremećaja okusa(Edelman et al, 1999)
�Veliki tumorski volumen može povećati stupanj i trajanje poremećaja okusa (Sherry, 2001)
Etiologija promjena okusa
� 1. Prisustvo malignih ćelija ili ordiniranje antitumorske terapije može reducirati broj okusnih papila
� 2. Karcinoimske ćelije u djelidbi otpuštaju “amino acid-like” supstance koje uzrokuju osjećaj gorkoga
� 3. Nedostatak zinka, bakra, nikla i vitamina Auzrokovan malignom bolešću, ima utjecaja obzirom na njihovu ulogu u formiranju okusa
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
6/134
17.1.2014
7
Sveobuhvatna procjena anoreksije
� 1. Detaljna anamneza vezana za neželjeni gubitak tjlesne težine
� 2. Historija nutritivnog unosa
� 3. Primjećene promjene u percepciji sopstvenog tijela?
� 4. Prisustvo kaheksije? (Vizualna analogna skala)
� 5. Anksioznost/depresija?
� 6. Promjene mirisa ili okusa?
� 7. Dysphagia ili bol u usnoj šupljini?
Procjena anoreksije
� 8. Funkcijski testovi tiroidne žlijezde
� 9. Osjećaj rane sitosti?
� 10. Mučnina ili povraćanje?
� 11. Zatvor?
� 12. Problemi sa spavanjem
� 13. Umor, iscrpljenost?
� 14. Fukcionalni status?
� 15. Bol?
Zašto ne TPN/EN?
� TPN/EN uzrokuje dalju anoreksiju
� Komplikacije (npr: mehaničke, metaboličke i infekcija)
� Skupo
� Ne poboljšava preživljenje
� Ne izaziva dobitak TT
� Odluka o prekidu TPN – teška za pacijenta & familiju
Oreksigenični lijekovi
� Megace
� Corticosteroids
� Dronabinol
� Cyproheptadine
� Thalidomide
� Melatonin
� NSAIDS/COX-2
� Fish oils (Eicosapentaenoic acid)
� Metoclopramide
� Korijen džindžera
� Čičak
Megace Progesteron, stimulira apetit i rast TT smanjenjem Neuro Peptida Y, inhibira proinflamatorne citokine : IL1, IL6, TNF. NE: thrombophlebitis
Kortikosteroidi Povećanje apetita inhibicijom proinflamatornih citokinaTNF i IL1. Smanjuju nivoe NPY (4 nedjelje). NE:astenija, netolerancija glukoze i retencija tečnosti
Dronabinol Cannabinoid – umjereno povećanje apetita iraspoloženja, NE: konfuzija, somnolenca
Cyproheptadine Histaminski i serotoninski antagonist. NE: sedacija
Thalidomide Istraživan radi potencijala da zaustavi gubitak TT inhibicijom produkcije citokina
NSAIDS/COX-2 Istraživan radi anti-inflammatornih osobina koje mogu
Oreksigenični lijekovi
Fish oils Prekid trenda gubitka TT, poboljšan apetit, povećana prosječna BM, poboljšan KP kod pacijenata kod kojih je regiostyraran gubitak TT smanjenjem produkcije TNF i povećanjem obima T helper ćelija u odnosu na T supresor ćelije. E-kiselina antagonizira produkciju proteina akutnefaze i time stabiliziraju metabolizam.Jedno istraživanje dokazalo poboljšanje OS.
Metroclopramide Prokinetik koji može olakšati anoreksiju i osjećaj rane sitosti povećanjem motiliteta želuca kada se ordinira 10 mg prije jela i u vrijeme spavanja.
Ginger root Koristi se za stimulaciju apetita. Nema istraživanja ali može pacijentu pružiti osjećaj kontrole nad zdravljem; 60% prakticira alternativnu ili komplementarnu medicinu i o tome ne izvještava svoje liječnike.
Essiac or Flora-Essence.
Koristi se za stimulaciju apetita. Nema istraživanja ali može pacijentu pružiti osjećaj kontrole nad svojim zdravljem; 60% prakticira alternativnu ili komplementarnu medicinu i o tome ne izvještava svoje liječnike.
Oreksigenični lijekovi
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
7/134
17.1.2014
8
Sestrinske intervencije
�Obznaniti gubitke koju doživljava pacijent i porodica i pomoći im u istraživanju mogućnosti za budućnost
�Ohrabriti članove porodice da fokusiraju svoju energiju na druge aktivnosti njegovanja pacijenta
Sestrinske intervencije
�Educirati pacijenta da nemogućnost jela ne znači “odustajanje” te da pacijent “neće izgladniti do smrti”.
�Objasniti prirodu ACS kao ireverzibilnu i uzrokovanu metaboličkim anomalijama te da jedenje više hrane neće pomoći pacijentu da dobije na težini
Zaključak
�Nudjenjem nutritivnog suporta i farmakoloških savjeta, kontrolom simptoma i psihološkom podrškom pacijentima sa malignim oboljenjima u riziku od razvoja kaheksije može se reducirati poremećaj koji pacijent doživljava čak iako se simptomi anorexiae ili cachexiae ne pojave.
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
8/134
17.1.2014
� Pod pojmom regulacije djelovanja gena
podrazumijevamo način ‘’uključivanja’’ odnosno ‘’isključivanja’’ aktivnosti gena.
� Svodi se na specifične interakcije pojedinih dijelova
DNK sa određenim proteinima.
� Autoregulacija može biti pozitivna i negativna.
� Pozitivna zahtijeva prisustvo regulatorne bjelančevine.
� Negativna ne zahtijeva prisustvo regulatorne
bjelančevine.
Hromosomska
organizacija
� Građa hromosoma je vlaknasta. Hromosomska nit se sastoji od proteinskih zrnaca i končaste molekule DNK.
� Morfološke osobine hromosoma:
� Cjeloviti završeci- telomere.
� Konstrikcije (primarne i sekundarne).
Hromosomska struktura
� Skup hromosoma karakterističan za neku ćeliju, organizam ili vrstu organizma.
� Može biti:
� Diploidni
� Haploidni
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
9/134
17.1.2014
•“U 2010, oko 600,000 Amerikanaca i više od 7 miliona ljudi diljem svijeta će umrijeti od karcinoma”. •U 2010, oko 10 000 BH gradjana će oboljeti od maligne bolesti, 6100 će umrijeti a 5-godišnja prevalenca je oko 26 000•“U USA, kod 1 od 3 žene i kod 1 od 2 muškaraca će se razviti maligna bolest tokom njihovog života. •Četvrtina smrti u USA i oko 15% smrti diljem svijeta biti će usljed karcinoma.•U nekim će nacijama broj smrti usljed malignih bolesti biti veći od onih uzrokovanih kardio-vaskularnim oboljenjima”. The Emperor of All Maladies, 2010
Karcinom: definicija
� U Hipokratovo vrijeme, 400 godina PC, prva riječ povezana sa karcinomom u medicinskoj literaturi: karkinos, od grčke riječi rak.
� Originalno, karkinos podrazumijeva svaku oteklinu.
� Postoji puno teorija zašto rak prestavlja simbol malignog oboljenja.
Maligna bolest: patološka definicija
“Maligni rast ili tumor uzrokovan abnormalnim i nekontroliranim ćelijskim dijeljenjem”
�Sinonimi: “neoplasia – nov, neobjašnjiv rast i “patološka hiperplazija” – ćelije stiču autonomnu mogućnost dijeljenja.
�Ove su definicije stare i nekompletne.
“Karcinom ne raste previše, on premalo umire.”-Robert Nagourney, MD
from
Customized Cancer Treatment
By Ralph W. Moss, PhD 2010
Maligna bolest – nova definicija
� Zahvaljujući radu tri profesora nagradjenom Nobelovom nagradom, Sydney Brenner (Salk Institute), John Sulston (Wellcome Trust), i Robert Horvitz (MIT), (2002), maligna je bolest sada definirana kao bolest tkiva koja ne mora imati obavezna pojačanu proliferaciju ali mora izgubiti sposobnost provedbe normalne ćelijske funkcije poznate kao “Programirana ćelijska smrt” (Programmed Cell Death - PCD).
� U prosječnog čovjeka 50 do 70 biliona ćelija umire svakog dana usljed PCD. Tokom godine to predstavlja čovjekovu prosječnu težinu.
Maligna bolest – nova definicija
� Jedan od mehanizama PCD, apoptosis, nastaje od stare grčke riječi koja definira prirodni proces opadanja lišća sa stabla u jesen.
� Apoptosis je mehanizam aktivne samo-destrukcije i samo je jedan od mnogih mehanizama koji čine PCD.
� Promjena u razumijevanju maligne bolesti (od nereguliranog ćelijskog rasta do disregulacije) još uvijek čini kompliciranim naša promišljanja o karcinomu
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
10/134
17.1.2014
ONKOLOGIJA – definicija
� Onkos Grčka riječ za masu, breme ili teret; karcinom je često doživljavan kao tjelesno breme.
� Pručavanje ovog bremena ljudskog organizma danas definira onkologiju.
� Kada se karcinom proširi sa jednog mjesta na drugo to zovemo metastasis (latinski – iza granice).
� “Sika maligne bolesti kao našeg očajnog, opakog, suvremenog “drugog ja” je nesretna jer je samo dijelom tačna”
-The Emperor of All Maladies, 2010
� Kirurška onkologija: kirurški pristup liječenju malignih bolesti.
� William Stewart Halsted, 1852 New York, počinje raditi na Johns Hopkins (Baltimore) 1889 postajući mentor liječenja malignih bolesti kirurgijom.
� Inicijator “radikalne mastektomije” koristeći riječ “radikalan” nastalu iz latinske riječi “korijen”.
Definicije
Onkološka kirurgija
� Prvi uspješan modalitet korišten u liječenju malignih bolesti
� Još uvijek predstavlja jedini kurativan način liječenja mnogih malignih bolesti
� Najvažniju odrednica uspješnog kirurškog tretmana predstavlja odustvo udaljenih metastaza i nepostojanje lokalne infiltracije
Onkološka kirurgija
� Mikroskopska invazija okolnog zdravog tkiva će zahtijevati opetivane “frozen section”.
� Resekcija ili sampliranje regionalnih limfnih čvorova je obično indicirana
� Kirurgija može biti korištena u palijativne svrhe u pacijenata kod kojih izlječenje nije moguće
� Ima signifikantnu ulogu u prevenciji
� Npr. familijarna polipoza debelog crijeva, BRCA 1 i 2 uklanjanje dojke/ovarija, premaligne kožne lezije, cervix.
� Izvodeći radikalne mastektomije od 1891 do 1907, Halsted dokazuje da radikalnija kirurgija ne podrazumijeva bolji stupanj izlječenja u pacijentica kod kojih je karcinom metastazirao u aksilarnu jamu
� Ipak Dr. Halsted ohrabruje kolege kirurge u potrazi za radikalnijim načinima liječenja maligne bolesti
� Konačno, 1981 multicentrično kliničko istraživanje dokazuje da radikalna kirurgija nije efikasnija u liječenju maligne bolesti dojke u odnosu na kanzervativnu
� Usprkos nepostojanju validnih medicinskih dokaza, kirurški su onkolozi operirali preko 500 000 žena podvrgavajući ih nepotrebnoj, po život opasnoj kirurgiji
Problem
Radijacijska onkologija:
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
11/134
17.1.2014
Radijacijska terapija:
� Radijacijska terapija – lokalni način tretmana malignog oboljenja
� Uspjeh ovisan o razlici u radiosenzitivnosti normalnog i malignog tkiva
� Podrazumijeva administraciju ionizirajućeg zračenja u formi x-zraka ili gama zraka
� Način ordiniranja: eksternalna (teleterapija) ili interna (brahiterapija)
Radijacijska terapija:
� Radijacijska se terapija planira i provodi od strane tima: radijacijski onkolog, fizičar, rehničari, sestre...
� Prije početka zračenja provodi se proces planiranja u kojem se putem nisko energetskih izvora produciraju radiografske slike koje indiciraju tačnu lokaciju zračenja.
Radijacijska terapija:
� Obično se provodi u frakcioniranim dozama od 180 do 360cGy dnevno, pet dana u sedmici u ukupnom trajanju od 5-8 nedjelja
� Radijacijska je terapija sa kurativnim ishodom glavni način liječenja limitiranih stadija Hodkin limfoma, karcinoma prostate, nekih ginekoloških karcinoma i CNS tumora
� Može se takodjer koristiti kao palijativna (antidolorozna) ili kod nekih hitnih stanja u onkologiji
Komplikacije zračenja:
� Postoje dva tipa toksiciteta: akutni i kronični � Sistemski simptomi: umor, iscrpljenost, lokalna kožna
reakcija, GI toksicitet, mijelosupresija � Kronične sekvele se mogu pojaviti dugo nakon zračenja� Radijacijska je terapija mutagena, karcinogena,
teratogena te nosi povećan rizik od nastanka leukemije i sekundarnih tumora
Medicinska onkologija
Samostalna specijalizacija unutar onkologije i danas je neizostavan dio mutidisciplinarnog tretmana bolesnika sa malignim oboljenjem.
Bavi se dijagnostikom i sistemskim liječenjem malignih bolesti što podrazumijeva liječenje sa citotoksičnim supstancama (kemoterapija), liječenje hormonskim i biološkim lijekovima te u zadnje vrijeme sa tzv. ciljanom terapijom (“targeted drugs”).
U područje rada medicinske onkologije spada i spriječavanje i tretman zapleta izazvanih sistemskim liječenjem (suportivna terapija), liječenje simptoma bolesti (palijativna onkologija) te konačno tretman umirućih bolesnika (terminalna onkologija).
Medicinska onkologija
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
12/134
17.1.2014
Nuklearna onkologija
Radionukleidi:
� Decenijama se koriste u liječenju malignih oboljenja� Radioaktivni Jod: u formi I131 efikasna terapija za dobro
diferencirani karcinom štitne žlijezde � Stroncij89 – tretman koštanih metastaza
Karcinom -epidemiologija
Doc dr Semir Bešlija
Klinika za onkologiju
KCUS
� Incidenca
� Mortalitet
� Prevalenca
BOSNA i HERCEGOVINA Muškarci Žene Oba spola
Populacija (hiljada) 1 815 1957 3773
Broj novotkrivenih slučajeva (hiljada)
5,6 4,4 10,0
Obim standardiziran prema starosti (W)
203,1 138,9 167,0
Rizik dobivanja karcinoma prije 75godine (%)
21,3 14,3 17,5
Broj smrti uzrokovanih karcinomom (hiljade)
3,8 2,3 6,1
Obim standardiziran prema starosti (W)
129,5 65,5 94,0
Rizik dobivanja karcinoma prije 75 godine (%)
14,2 7,1 10,4
5 najčešćih karcinoma: Pluća
Prostata
Kolorektum
Želudac
Bešika
Dojka
Kolorektum
Pluća
Cervix
Korpus uteri
Pluća
Kolorektum
Dojka
Prostata
Želudac
BIH - Najčešći karcinomi – oba spola
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
13/134
17.1.2014
BH – oba spola BIH - Najčešći karcinomi – muškarci
EU najčešći karcinomi oba spolaEU najčešći karcinomi – oba spola
BiH muškarci - Incidenca i mortalitetBiH žene:Najčešći karcinomi
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
14/134
17.1.2014
BiH žene – incidenca i mortalitet EU najčešći karcinomi - muškarci
EU najčešći karcinomi - muškarci EU najčešći karcinomi - žene
EU najčešći karcinomi - žene Breast cancer 5 year survival rates (UK, 1975) by stage at diagnosis
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
15/134
17.1.2014
5-year survival in breast cancer (Europe; 1990)
0 20 40 60 80 100
Switzerland
Finland
France
Italy
Netherlands
Germany
Denmark
England
Spain
Scotland
Estonia
Poland
Five-year survival (%)J Nat Cancer Inst 1995; 87: 1209
5-yearsurvival (%)
No. ofpatients
75.773.571.470.869.968.468.162.562.561.858.843.9
2,24311,1232,4983,5952,6533,359
17,49860,3901,043
11,2612,3871,089
Breast cancer incidence and mortality
England
France
Germany
Total EU
USA
n
10,846
10,811
17,692
73,592
39,800
n
34,176
35,726
48,098
210,631
211,300
Incidence Mortality
Jemal A et al. CA Cancer J Clin 2003; 53: 5–26; Cancer Research UK. Cancer Stats – Incidence & Mortality UK, April 2003;
Ferlay et al. IARC Press, 1999
Changes in incidence and mortality from breast cancer (UK, 1994)
Incidence
� In the UK in 1992, the incidence of breast cancer was 40% higher than in 1979
� Incidence of breast cancer in the UK (age 50–64) increased steeply following the introduction of screening in 1988
Mortality
110
100
90
80
0
110
100
90
80
01950 60 70 80 87 90 94
Year
Screeningintroduced
Age-standardised mortality from breastcancer in women aged 55-69,England and Wales, 1950-94
Quinn M, et al. Br Med J 1995; 311: 1391-1395 Cancer Research UK, 2003
Numberof newcases
Age at diagnosis
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
6000
5000
4000
3000
2000
1000
085+80-
8475-79
70-74
65-69
60-64
55-59
50-54
45-49
40-44
35-39
30-34
25-29
20-24
15-19
10-14
0-45-9
Rate per100,000population
number
rates
Number of new breast cancer cases diagnosed and age-specific rates per
100,000 population, UK, 1999
Survival from time of tumour recurrence:in all patients with advanced breast cancer
1974-19791980-19841985-19891990-19941995-2000
Survival in advanced breast cancer
Year of 1st recurrence
Median Survival (months)
3 year OS(%)
5 year OS(%)
1974 - 1979 15 15 10
1980 - 1984 17 27 14
1985 - 1989 22 37 22
1990 - 1994 27 43 29
1995 - 2000 58 63 44
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
16/134
17.1.2014
Nomenklatura i klasifikacija malignih oboljenja
Svi tumori (benigni i maligni) se sastoje od dvije bazične komponente:
Proliferirajuće neoplastične ćelije koje čine njihov parenhim
Stroma sastavljena od vezivnog tkiva i krvnih sudova
1. Pricipi nomenklature(1) Benigni tumoriDodatak sufiksa –oma imenu organa i/ilitkiva npr. Adenom tiroidee
Detaljnije:Ime organa i tkiva iz kojeg je nastao tumor/ćelije + morfološki karaketr+oma; npr. Kožni papilom, ovarijski cistadenom
(2) Maligni tumori
① Karcinom: Maligni tumor epitelnog porijekla Ime ograna / tkiva/ćelije iz koje nastaje tumor +
karcinom
Npr. Adenokarcinom tiroidne žlijezde Detaljnije:
Ime ograna / tkiva/ćelije iz koje nastaje tumor + morfološke osobine + karcinomNpr papilarni karcinom kože, ovarijski cistadenokarcinom
②②②② Sarkom: maligni tumor nastao izmezenhimnog tkiva ili njegovih derivata
Ime ograna / tkiva/ćelije iz koje nastajetumor + sarkom
Npr leiomiosarkom uterusa
(3) Specijalna nomenklatura
1111 Blastom: tumori nastali iz nezrelog ili nervnogtkiva, najčešće maligni. Npr. Meduloblastom,retinoblastom,
2222 Neki maligni tumori sa sufixom –oma. Npr.seminom, limfom, melanom, disgerminom.
3333 Neki maligni imenovani po liječnicima koji su ih
proučavali: Ewing sarkom, Willms tumor,Hodkin limfom
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
17/134
17.1.2014
4444 Neki maligni tumori nazvani kao bolest: leukemija,
Paget-iva bolest
5555 Miješani tumori: tumori nastali iz jedne “germ”
linije mogu tokom razvoja kreirati različite
diferencijacije: miješani tumor pljuvačnih žlijezda
6 Teratomi: tumori koji sadrže nezrele ćelije ilitkiva koja predstavljaju više od jedne linije“germ-cell” tkiva
7 Hamartom: benigni tumor nastao iz tkiva koje organu i pripada ali raste na neorganizirani način
Šta je tumor?
oteknuće
Upalno - apsces
Neoplazma - rast
Neoplazma
� Abnormalni ćelijski rast koji se nastavlja i nakon što je stimulu uklonjen
� Ćelijski rast van kontrole normalnih regulatornih mehanizama
� Benigna
� Maligna
Benigna neoplazma
Ćelije rastu kao kompaktna masa i ostaju na mjestu nastanka
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
18/134
17.1.2014
Maligna neoplazma
Ćelijski rast nekontriliran
Ćelije mogu prodrijeti u okolna tkiva i udaljene organe
Karcinom = Maligni rast
Kako se razvijaju tumori?
� Mora biti promjena DNA
� Promjena mora uzrokovati alterciju ćelijskog rasta i ponašanja
� Promjena ne smije biti letalna i mora biti prenijeta na ćelije kćeri
Kako se razvijaju tumori?
� Alteriran je više od jednog gena
� Onkogeni/tumor supresor geni
� Sekvenciranje genetske alteracije od normalne ka benignoj adnosno malignoj
� Unutarnji i vanjski faktori / naslijedje i okoliš ključni faktori
KlonalitetGenska alteracija u gena koji reguliraju rast i ponašanje ćelija pojavljuju se u svakoj ćeliji – monoklonalna populacija
NORMAL CANCER
OR
A
BA
AA
AAB
B
B
B
B
U čemu se maligne ćelije razlikuju od normalnih
Alteracija u ćelijskom rastu
� Proliferacija
� Ćelijska smrt
� Faktori koji reguliraju rast i odgovor
Alteracija ćeelijskih interreakcija
� ćelija-ćelija
� ćelija-stroma
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
19/134
17.1.2014
Kontrola rasta
� Povećana ćelijska proliferacija
više ćelija u ćelijskom ciklusu
ćelijski ciklus ubrzan
� Ćelije mijenjaju “vijek trajanja”
� Promjene u ćelijskoj smrti – smanjenje apoptoze
� Modifikacija ćelijskog metabolizma
� Angiogeneza
Kontrola rasta
� Povećanje ili smanjenje broja receptora faktora rasta ili poremećaj njihove funkcije
� Sinteza fakora rasta– autokrini ili parakrini efekt
� Povećanje količine ili sastava proteina povezanih sa kontrolom rasta (onkoproteini)
Increased DNAsynthesis and proliferation
Growth factor receptor
= Growth factor
Autocrine
Paracrine
Razlika izmedju benignih i malignih neoplazmi
� Veličina
� Karakteristike rasta
� Vaskularitet/nekroza
� Funkcija
� Invazija/metastaze
BENIGNO
Nuklearne varijacije u veličini i obliku minimalne
Diplodno
Nizak mitotski index, normalne mitoze
Tkivo posjeduje “specijalizaciju”
MALIGNO
Nuklearne varijacije u veličini i obliku minimalne do znatne, često varijabilneRazličite u ploidiji Nizak do visok mitetski index, abnormalne mitoze
Gubitak “specijalizacije”
Razlika izmedju benignih i malignih neoplazmi
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
20/134
17.1.2014
BENIGNO
Očuvana strukturalna diferencijacija
Organizirano
Najčešće očuvana strukturalna diferencijacija
MALIGNO
Strukturalna diferencijacija pokazuje veliki obim promjena
Neorganizirane
Najčešće izgubljena strukturalna diferencijacija
Razlika izmedju benignih i malignih neoplazmi Metaplazija
� Metaplazija je reverzibilna zamjena jedne vrste zrelih diferenciranih stanica u nekom tkivu organa, drugom vrstom diferenciranih zrelih stanica, koja nastaje zbog nekog abnormalnog podražaja i prisutna je dok je prisutan podražaj (cervix, ezofagus).
Hiperplazija
� Reverzibilno povećanje broja zrelih diferenciranih stanica u nekom tkivu organa koje nastaje zbog abnormalnog dijelnje i povećanog broja mitoza (maternica).
Anaplazija, aplazija
� Anaplazija: Primitivni nediferencirani stadij ćelijskog rasta.
� Aplazija: Gubitak normalne pojavnosti i dezorganizacija tkiva.
DISPLAZIJA
� Premaligno stanje
� Povećan ćelijski rast
� Ćelijska atipija
� Oštećena diferencijacija
� Varira od blage do teške
� Mjesta – cervix, mjehur, želudac
Maligna bolest “in situ”
Epitelijalna neoplazma sa obilježjima maligniteta� Poremećen ćelijski rast� Citološka atipija� Oštećena diferencijacija
ALI bez prolaska kroz bazalnu membranu
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
21/134
17.1.2014
Karcinomske ćelije
Slabo diferencirane- gube normalne funkcije -
- Usvajaju neodgovarajuće fukcije (pojačana produkcija odredjenih faktora)
Karakterizirane sa - uvećan nukleus sa velikim nukleolusom- manja citoplazma oštećene morfologije- Smanjen broj kontakata sa susjedima
Normal breast duct cells
Breast duct in cancercells
Razvoj tumora
Tumori prolaze kroz postepen razvoj (od benignog ka malignom)što je opet posljedica postepenog alteriranja različitih vrsta celularnog genoma tokom mnogo godina. Taj se proces zove transformacija.
Sekvencijalne promjene u genomu uzrokuju:- Povećen senzitivitet na prolferativne signale- Gubitak neophodnosti sa jakom interakcijom sa esktracelularnim matrixom i ćelijama “susjedama” (gubitak tkivnog integriteta).-Gubitak senzitivnosti na programiranu ćeijsku smrt (apoptoza)
BENIGNOBenigni tumori pokazuju povećan broj ćelija (hiperplazija) ali ne gube svoju fiziološku funkciju niti prepoznatljivu morfologiju. Okolna tkiva nisu infiltrirana.
MalignoMaligni tumori podrazumijevaju gubitak funcije (ili pak njezino uvećanje). Oštećena je morfologija i prisutno je invadiranje drugih organa.
Malignost je rezultat posljedica odnosa transformiranih ćelija i njihovog okoliša.
Visoko transformirane ćelije pokazuju jednu od slijedećih karakteristika:
- Vrlo senzitivne na signale faktora rasta- Neosjetljive na kontaktnu inhibiciju faktora ćelijske diferencijacije- Sposobne izbjeći apoptozu- “Besmrtne” (neograničena sposobnost dijeljenja)- Sposobne stvoriti uslove kronične inflamacije koji olakšavaju proces angiogeneze- Sposebe za diseminaciju
Transformirane ćelijese mogu odvojiti od svojega martixa, uništiti svoj okoliš (ili
inducirati druge ćelije da to urade), migrirati, ući u krvotok ili kolonizirati druga mjesta u tijelu.Smastra se da bi normalne ćelije tokom tog procesa umrle zbog nepostojanja dovoljnog broja signala preživljenja tokom tog “putovanja”Ćiljka smrt tokom tog puta referira se kao anoïkis (beskućnik)
Patološke kaskade provedbe signala koje vode do karcinoma
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
22/134
17.1.2014
Molekularna osnova karcinogeneze
Dr. Semir Bešlija
Molekularna osnova maligne bolesti
• Tumori nastaju monoklonalnom proliferacijom
• Tumori posjeduju genetski defekt koji nije letalan (stečeni ili nasljedni)
• Transformirane ćelije zahtijevaju genetski defekt koji im “dopušta” da formiraju tumor
Koji se geni uključeni u nastanak maligne bolesti?
• Mnogi!
• Na primjer?
• Geni koji promoviraju rast npr. RAS
• Geni inhibitori rasta npr. P53
• Geni koji kontroliraju apoptozu npr. Bcl-2
• Geni zadužena za opravku DNA
• I drugi….
Molekularna osnova maligne bolesti
• Ciljani geni:– 1. Proto-onkogeni (onkogeni)– 2. Tumor suppresor geni– 3. Geni koji kontroliraju apoptozu– 4. Geni koji reguliraju opravak DNA
• Drugi:– Geni koji reguliraju angiogenezu– Geni koji pojačavaju invaziju i metastaziranje
• Karcinogeneza je proces– I na genetskom i na fenotipskom nivou– Progresija je rezultat akumulacije genetskih defekata
Molekularna osnova maligne bolesti
• Šta ćelija treba da bi bila maligna?– Neovisan rast (autonomija rasta)
– Neosjetljivost na inhibiciju rasta
– Rezistencija na apoptozu
– Bez starenja (kontinuirano dijeljenje)
– Održavana angiogeneza
– Sposobnost invadiranja i metastaziranja
1. Neovisan rast(Autonomija rasta)
• Aktivnošću onkogena (iz protoonkogena)• Promoviraju rast, bez kontrole
• Normalan rast (djelidba)– Faktor rasta– Receptor faktora rasta – Provedba
signala – Faktori transkripcije – Ulaz u ćelijski ciklus zahvaljujući ciklinima i CDK
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
23/134
17.1.2014
1. Neovisan rastAutonomija rasta zahvaljujući
onkogenima• Faktori rasta
– PDGF kod glioblastoma multiforme
– TGF-alpha kod sarkoma
• Receptori faktora rasta– EGF (epidermal growth factor)
• ERBB1 kod squamous cell karcinoma pluća
• ERBB2 kod karcinoma dojke
1. Neovisan rastAutonomija rasta
• Proteini zaduženi za provedbu signala– RAS: karcinom debelog crijeva, karcinom
pankreasa
– ABL: (BCR-ABL) kod CML
– Gleevec
1. Neovisan rastAutonomija rasta
• Faktori transkripcije:– MYC: Burkitt lymphoma
• Ciklini i CDK:– Cyclin D: karcinom dojke, karcinom jetre,
lymphoma
Četiri receptora u Human Epidermal Receptor mreži
HER2HER1/EGFR HER4HER3
Yarden, Sliwkowsky. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–137
HER2 i HER3 nisu u potpunasti kompetentni ali su visoko komplemenatarni jedan prema drugom
HER2 dimerizacija – ključ aktivnosti
prijenosa signala
HER2 HER3
Fosforilizacija tirozin kinaze putem HER receptora inicira intracelularni prijenos signala
Ligand-aktivirani HER2:HER3 dimer
PP
PP
Ferguson et al. Mol Cell 2003;11:507–517. Olayioye et al. EMBO J 2000;19:3159–3167. Hynes et al. Nat Rev Cancer2005;5:341–354. Rowinsky. Annu Rev Med 2004;55:433–457
12
Homodimeri Heterodimeri
HER2:HER3 dimeri imaju najjači
mitogenetsku mogućnost porovedbe signala
Tzahar et al. Mol Cell Biol 1996;16:5276–5287
Aktivnost provedbe signala
HER1:HER1
HER2:HER2
HER3:HER3 HER4:HER4 HER1:HER2 HER1:HER3 HER1:HER4HER2:HER3
HER2:HER4
HER3:HER4
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
24/134
17.1.2014
AK
TPDK1
HER2 prijenos signala rezultira u nizu
ćelijskih efekata uključujući i ćelijsku
proliferaciju
Kontrola ćelijskog ciklusa
Proliferacija
Apoptoza
Preživljanje
RAS Sos Grb2 Shc
MEK
Angiogeneza
Raf
PI3K
Cyclin D1
p27
BAD
GSK3ß
NFκBmTOR
MAPK
HER2 HER3
P PP
P
PP
P
Olayioye et al. EMBO J 2000;19:3159–3167. Rowinsky. Annu Rev Med 2004;55:433–45714
14
AK
TPDK1
HER 2 ciljani lijekovi:
Ćelijski receptori
AK
TPDK1RAS
SosGrb2 Shc
Raf
PI3K
Ćelijski receptori
Velike molekule– Generalno veliki proteini
(~150 000 Da)– Visoko specifični
– Ne mogu penetrirati kroz plazma membranu
– Slabe ćelije pripremajući ih za destrukciju imunim sistemom (npr. Monoklonalna protutijela)
Male molekule– Generalno kemijske tvari (~400 Da)– Različiti stepeni specifičnosti– Penetriraju kroz plazma membranu– Ne mogu oslabiti ćelije za
destrukciju imunim sistemom (lapatinib) i druge TKI
RAS
SosGrb2 Shc
Raf
Adjei et al. J Clin Oncol 2005;23:5386–5403
PPPP
PPPI3K
Trastuzumab – mehanizam djelovanjaHER2Trastuzumab
Subdomena IV HER2
� Trastuzumab ne inhibira HER2 dimerizaciju i time blokadu HER2:HER3
� Trastuzumab prevenira pretvorbu HER2 receptora
� Trastuzumab blokira prijenos signala putem HER2 i slabi ćelije pripremajući ih tako za uništenje putem imunog odgovora
2. Nesenzitivnost na inhibiciju rasta
• Retinoblastom gen RB– Mutiran kod većine karcinoma uključujući i
retinoblastoma
• TGF-beta patološka kaskada– Djeluje kroz RB
– Mutiran kod karcinoma debelog crijeva, želuca i endometrijskog karcinoma
2. Nesenzitivnost na inhibiciju rasta
• P53:– Čest u humanih karcinoma 70%
– Tumor suppresor gen
– DNA oštećenje – P53 aktivacija otpuštanjem MDM2• P53 resultira u zaustavljanju ćelijskog ciklusa.
• P53 pojačava opravak DNA oštećenja
• P53 inducira apoptozu povećanjem nivoa Bax
– Li-Fraumeni Syndrome: naslijedjen mutirani P53
p53
Starenje ApoptozaZaustavljanje ćelijskog ciklusa
Onkogeni
DNA oštećenje
Ub E3 ligase inhibitors
nutlin
Activators
PRIMA-1
DNA methyltransferase
inhibitors ARF
mdm2
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
25/134
17.1.2014
3. Rezistenca na apoptozu
• Bcl-2 familija
• Nivo Bcl-2 vs. BAX, BAD
• Bcl-2 prevenira apoptozu spriječavajući otpuštanje cytochrome C
• Bcl-2 pojačana expresija kod lymphoma Caspases
Death Signals
Death RegulatorsBcl-2 familyIAPs and anti-IAPsUsurpinsPhosphorylation
Apoptotic “Victims”
Neurodegeneration
Cancer
Ključne komponente apoptotične kaskade
Bcl-XL
Bad
Bcl-XLBax
Bcl-2Bax
Bax Bax
Bcl-2
Bad
Ćelijsko preživljenje
Smrt ćelije
Glavni apoptotični putevi u sisara
Hengartner, M.O. 2000. Nature. 407:770.Green, D. and Kroemer, G. 1998. Trends Cell Biol. 8:267.
Mitochondrial PathwayDeath Receptor Pathway
FasL
Caspase 3
DDD D
Fas/Apo1/CD95
FADD
Procaspase 8
DISC
Caspase 8
BID
oxidants ceramide others
Bcl-2D
Cytochromec
dATP
Procaspase 9
Apaf -1
dATP
Apaf -1
Caspase 9
Procaspase 3
apoptosome
DNA damage
Cellular targets
4. Nema starenja (kontinuirano dijeljenje)
• Normalne ćelije posjeduju mogućnost da prodju 60-70 replikacija nakon čega se ne mogu više dijeliti (starenje)
• To se postiže skraćivanjem telomere
• Tumori posjeduju aktivnost telomeraze i preveniraju ćelijsko starenje
Šta je telomera?
• Telomere predstavlja kraj strukture kromozoma.
• Telomere su esencijalne regulatori trajanja životnog vijeka ćelije i kromozomalnog integriteta.
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
26/134
17.1.2014
Telomere i telomeraze mogu spriječiti i uzrokovati karcinom
Gubitak telomere Aktivacija telomere
Tumorskasupresija
Limits cell lifespan (telomere dugačke)
Štiti krajeve kromozoma (?)
Tumorska promocija
Inducira genomsku netabilnost(telomere kratke)
Promovira besmrtnost
5. Angiogeneza
• Tumori ne mogu rasti više od 2cm u promjeru bez vaskularnog snabdijevanja
• Hipoksija inducira angiogenezu
• Proangiogenetski faktori povezani sa tumorom– VEGF
– bFGF
• P53 inhibira angiogenezu
Metastatski proces:Angiogeneza i proliferacija
Metastatski proces:Angiogeneze i proliferacija
Stadiji u kojima angiogeneza igra ulogu u progresiji tumora
Premalignistadij
Malignitumor
Rasttumora
Vascularnainvazij
Uspavanemikrometastaze
Aktivnemetastaze
Avaskularnitumor
Angiogenetskipomak
Vaskulariziranitumor
Intravazacija tumorskih ćel.
Rasijavanjeu udaljene organe
Sekundarnaangiogeneza
Angiogeneze je involvirana kroz cijeli proces tumorskog rasta i metastaziranja
Poon RT, et al. J Clin Oncol. 2001;19:1207-1225. Reproduced with permission from the American Society of Clinical Oncology.
bFGF, basic fibroblast growth factors; EGF, epidermal growth factor; IGF, insulin-like growth factor; IL, interleukin; PDGF, platelet-derived growth factor; VEGFR, VEGF receptor. 1. Dvorak HF. J Clin Oncol. 2002;20:4368-4380; 2. Ebos JM, et al. Mol Cancer Res. 2002;1:89-95; 3. Ferrara N, et al. Nat Med. 2003;9:669-676.
Geni uključeni u tumorogenezu
(p53, p73, src, ras,
vHL, bcr-abl)
Faktori rasta, hormoni(EGF, bFGF, PDGF,
IGF-1, IL-1α, IL-6, estrogen)
Faktori okoline(hipoxija, pH)
Povišeni nivoi VEGF
VEGF: Ključni medijator
angiogeneze
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
27/134
17.1.2014
PP
PP
ANGIOGENEZA
Preživljenje Proliferacija Migracija
PLC FAKPI3-K Ras
IP3PKC AKT Paxillin MAPK
PLC FAKPI3-K Ras
IP3PKC AKT Paxillin MAPK
VEGF
VEGFR vezivanje i aktivacija
Aktivacija endotelijalne ćelije
VEGF: Ključni medijator
angiogeneze Familija VEGF i njihovih receptora
Neufeld G, et al. FASEB J. 1999;13:9-22.
VEGFR-3(Flt-4)
VEGFR-2(Flk-1/KDR)
VEGFR-1(Flt-1)
Angiogeneza LimfangiogenezaAngiogeneza
Limfangiogeneza
PIGF VEGF-A VEGF-B VEGF-C VEGF-D
Sažetak anti-VEGF MOA baziran na predkliničkom
modelu• Može regredirati postijeću mikrovaskulaturu1,2
• Može normalizirati preživljenje odrasle
vaskulature3-5
• Može inhibirati ponovni rast krvnih sudova i
neovaskularizaciju
Targetiranje VEGF:Bevacizumab
PP
PP
VEGF
Bevacizumab
VEGF
Bevacizumab
PP
PP
VEGF aktivacija BLOKIRANA
Targetiranje VEGF:Bevacizumab
Inhibicija tirozin kinaze i VEGF
TKI(Tyrosine Kinase Inhibitor)
PP
PP
VEGF
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
28/134
17.1.2014
PP
PP
Inhibicija tirozin kinaze i VEGF
TKI
Downstream fosforilacijaBLOKIRANA
VEGF
6. Sposobnost invadiranja i metastaziranja
• 1. Gubitak intracelularne veze• E-cadherin mutacija
• 2. Povezanost sa matrixom• Karcinomske ćelije imaju veliki broj receptora za ECM
• 3. Degradacija ECM• Sekrecija metalloproteinaza
• 4. Migracija • Aktiviranje cito- i kemokina
• 5. “Udomljavanje”• Ekspresija adhezivnih molekula
Agents Targeting the VEGF Pathway
Small-molecule VEGFR TKIs
•Cediranib
•BIBF1120
•Sunitinib (SU11248)
•Sorafenib (Bay 43-9006)
•Pazopanib
•Vandetanib
•Axitinib
•Tivozanib
•Motesanib
VEGFR-2VEGFR-1
P
PP
PP
PP
P
Endothelial cell
Anti-VEGFR antibodies
(ramucirumab)
VEGF
Anti-VEGF antibodies
(bevacizumab) Soluble VEGFRs
(aflibercept)
Podar K, et al. Blood. 2005:105:1383-1395. Gori B, et al. Ther Clin Risk Manag. 2011;7:429-440.
Metastatski proces
Ćelija karcinoma dojke cirkuliraju i zaustavljau se u jednom od organa
Metastatski proces
Primarni tumor
Metastatski proces
Primarni tumor
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
29/134
17.1.2014
Metastatski proces:Invazija u cirkulaciju
Metastatski proces:Invazija u cirkulaciju
Metastatski proces:Invazija u cirkulaciju
Metastatski proces:Invazija u cirkulaciju
Metastatski proces:Invazija u cirkulaciju
Metastatski proces:Invazija u cirkulaciju
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
30/134
17.1.2014
Metastatski proces:Zastoj u organima
Kosti
Pluća
Jetra
Metastatski proces:Sljepljivanje na zidove krvnih
sudova
Metastatski proces:Sljepljivanje na zidove krvnih
sudova
Metastatski proces:Sljepljivanje na zidove krvnih
sudova
Metastatski proces:Ekstravazacija
Metastatski proces:Ekstravazacija
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
31/134
17.1.2014
Metastatski proces:Ekstravazacija
Metastatski proces:Ekstravazacija
Metastatski proces:Formiranje metastaza
Etiologija karcinoma
• Genetisko oštećenje– 1. Kemijska jedinjenja
– 2. Radiacija
– 3. Mikrobi
Etiologija karcinoma
• Naslijedje:– Nasljedni Ca sindromi
– Familiarni karcinom
– Autosomalni recesivni sindromi oštećenog DNA opravka
Etiologija karcinoma• Naslijedje:
– Inherited cancer syndromes• Autosomal dominant• Eg. Familial Adenomatous Polyposis (FAP)• Retinoblastoma, MEN, Neurofibromatosis, von Hipple-Lindau
– Familial cancer• Not clear transmission pattern• Cancer at early age, multiple, affecting relatives• BRCA1, BRCA2
– Autosomal recessive syndromes of defective DNA repair:
• Xeroderma pigmentosum, ataxia telangiectasia
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
32/134
17.1.2014
Etiologija karcinoma
• Chemicals:– Scrotal cancer in chimney sweepers
– Direct or indirect action
– Natural or synthetic
– Alkylating agents, hydrocarbons, smoking, Azo dyes, Aflatoxin B1
– Mechanism: mutation of genes (promoters and initiators)
Etiologija karcinoma
• Carcinogens– Smoking: causes lung cancer, pancreatic cancer,
bladder cancer– Asbestos: found in construction, roofing papers, fire-
resistant textile, causes lung cancer, mesothelioma, GI cancer
– Benzene: found in light oil, printing, paint rubber, dry cleaning, adhesive, causes leukemia and lymphoma
– Cadmium: found in batteries, metal plating, causes prostate cancer
– Vinyl chrolride: found in refrigerant, adhesive, causes liver cancer
Etiologija karcinoma
• Radiation:– Ultraviolet sun light, x-ray, nuclear radiation
– Chromosome breakage, translocation, mutation, genomic instability
– Ultraviolet light causes skin cancer, common in Australia.
Etiologija karcinoma
• Viruses and microbes– Acute transforming viruses contain viral oncogenes
– Slow transforming viruses cause insertional mutation
• HTLV-1 causes T-cell lymphoma
• HPV: cervical cancer
• EBV: lymphoma
• HBV: Liver cancer
• Helicobacter pylori: gastric cancer
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
33/134
17.1.2014
Molekularna osnova karcinogeneze
Dr. Semir Bešlija
Molekularna osnova maligne bolesti
• Tumori nastaju monoklonalnom proliferacijom
• Tumori posjeduju genetski defekt koji nije letalan (stečeni ili nasljedni)
• Transformirane ćelije zahtijevaju genetski defekt koji im “dopušta” da formiraju tumor
Koji se geni uključeni u nastanak maligne bolesti?
• Mnogi!
• Na primjer?
• Geni koji promoviraju rast npr. RAS
• Genes inhibitori rasta npr. P53
• Geni koji kontrliraju apoptozu npr. Bcl-2
• Geni zadužena za opravku DNA
• I drugi….
• Teorije karcinogenezeStandardna dogma
• Proto-onkogeni (Ras – melanoma)• Tumor supresor geni (p53 – različiti karcinomi)
Modificirana dogma• Mutacije u genima zaduženim za opravak DNA
vodi u akumulaciju neopravljenih mutacija(xeroderma pigmentosum)
Teorija rane nestabilnosti• Master geni neophodni za odgovarajuću
reprodukciju su onesposobljeni što rezultira aneuploidijom (Philadelphia chromosome)
Molekularna osnova maligne bolesti
• Ciljani geni:– 1. Proto-onkogeni (onkogeni)– 2. Tumor supresor geni– 3. Geni koji kontroliraju apoptozu– 4. Geni koji reguliraju opravak DNA
• Drugi:– Geni koji reguliraju angiogenezu– Geni koji pojačavaju invaziju i metastaziranje
• Karcinogeneza je proces– I na genetskom i na fenotipskom nivou– Progresija je rezultat akumulacije genetskih defekata
• Onkogeni
• Tumor supresor geni
• Geni zaduženi za opravak DNA
GENI IGRAJU ULOGU U RAZVOJU MALIGNE BOLESTI
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
34/134
17.1.2014
Koji su geni odgovorni za tumorski ćelijski rast?
Normalno
Karcinom
Proto-onkogeni Ćelijski rast i proliferacija
Tumor supresor geni
+
-
Mutirani ili “aktivirani”onkogeni Maligna
transformacijaGubitak ili mutacijatumor supresor gena
++
ONKOGENI
• Onkogeni su mutirane forme celularnih formi proto-onkogena.
• Proto-onkogeni kodiraju celularne proteine koji reguliraju normalan ćelijski rast i diferencijaciju.
Grupa I: Faktori rasta
Grupa II: Receptori faktora rasta i hormona
Grupa III: Provodnici intracelularnih signala
Grupa IV: Faktori nuklearne transkripcije
Grupa V: Proteini za kontrolu ćelijskog ciklusa
Pet tipova proteina enkodiranih proto-onkogenima koji učestvuju u kontroli ćelijskog rasta:
4. Nuklearniproteini: Faktori
transkripcije
5. Ćelijski rastGeni
3. Proteini citoplazmatske transdukcije signala
1. Sekrecija faktora rasta
2. Receptori faktora rasta
Funkcioniranje celularnih proto-onkogena
11
Generička kaskada provedbe patološkog signala
Onkogeni
proto-onkogen = ras
Onkogen = mutirani ras
Uvijek aktivirani
Uvijek stimuliraju
proliferaciju
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
35/134
17.1.2014
Mehanizmi aktivacije protoonkogena
proto-onkogen --> onkogen
PONOVNO ARANŽIRANJE KROMOZOMA ILI NJIHOVA TRANSLOKACIJA
Neoplazma Translokacija Proto-onkogen
Burkitt lymphoma t(8;14) 80% slučajeva c-myc1
t(8;22) 15% slučajevat(2;8) 5% slučajeva
Chronic myelogenous t(9;22) 90-95% slučajeva bcr-abl2
leukemia
Acute lymphocytic t(9;22) 10-15% slučajeva bcr-abl2
Leukemia
GENSKA AMPLIFIKACIJA
Onkogen Amplifikacija Vrsta tumora
c-myc ~20-puta Leukemija i karcinom pluća
N-myc 5-1,000-puta NeuroblastomaRetinoblastoma
L-myc 10-20-puta Mikroćelijski karcinom pluća
c-abl ~5-puta CML
c-myb 5-10-puta AMLKarcinom kolona
c-erbB ~30-puta Epidermoidni karcinom
K-ras 4-20-puta Karcinom kolona30-60-puta Adrenokortikalni karcinom
Rezultat:
• Pojačana produkcija faktora rasta
• “Preplavljivanje” ćelije sa replikacijskim signalima
• Nekontrolirana stimulacija u sredini kaskade
• Pojačan ćelijski rast putem transkripcijskih faktora
Tumor supresor geni
• Normalna funkcija – inhibicija ćelijske proliferacije
• Odsustvo/inaktivacija inhibitora --> kancer
• Obje kopije gena moraju biti oštećene
TUMOR SUPRESOR GENI
Bolesti u kojima je gen aficiran
Gen (lokus) Funkcija Familijarni Sporadični
DCC (18q) Interakcije na Nepoznato Kolorektalnićelijskoj površini karcinom
WT1 (11p) Transkripcija Wilmsov tumor Karcinom pluća
Rb1 (13q) Transkripcija Retinoblastoma Mikroćelijskiplućni karcinom
p53 (17p) Transkripcija Li-Fraumeni Karcinom kolona, sindrom dojke i pluća
BRCA1(17q) Transckripcija Karcinom dojke Karcinomi dojkeovarija
BRCA2 (13q) Regulator/DNA opravke
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
36/134
17.1.2014
Molekularna osnova maligne bolesti
• Šta ćelija treba da bi bila maligna?– Neovisan rast (autonomija rasta)
– Neosjetljivost na inhibiciju rasta
– Rezistencija na apoptozu
– Bez starenja (kontinuirano dijeljenje)
– Održavana angiogeneza
– Sposobnost invadiranja i metastaziranja
1. Neovisan rast(Autonomija rasta)
• Aktivnošću onkogena (iz protoonkogena)• Promoviraju rast, bez kontrole
• Normalan rast (djelidba)– Faktor rasta– Receptor faktora rasta – Provedba
signala – Faktori transkripcije – Ulaz u ćelijski ciklus zahvaljujući ciklinima i CDK
1. Neovisan rastAutonomija rasta zahvaljujući
onkogenima• Faktori rasta
– PDGF kod glioblastoma multiforme
– TGF-alpha kod sarkoma
• Receptori faktora rasta– EGF (epidermal growth factor)
• ERBB1 kod squamous cell karcinoma pluća
• ERBB2 kod karcinoma dojke
1. Neovisan rastAutonomija rasta
• Proteini zaduženi za provedbu signala– RAS: karcinom debelog crijeva, karcinom
pankreasa
– ABL: (BCR-ABL) kod CML
– Gleevec
1. Neovisan rastAutonomija rasta
• Faktori transkripcije:– MYC: Burkitt lymphoma
• Ciklini i CDK:– Cyclin D: karcinom dojke, karcinom jetre,
lymphoma
Četiri receptora u Human Epidermal Receptor mreži
HER2HER1/EGFR HER4HER3
Yarden, Sliwkowsky. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–137
HER2 i HER3 nisu u potpunasti kompetentni ali su visoko komplemenatarni jedan prema drugom
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
37/134
17.1.2014
HER2 dimerizacija – ključ aktivnosti
prijenosa signala
HER2 HER3
Fosforilizacija tirozin kinaze putem HER receptora inicira intracelularni prijenos signala
Ligand-aktivirani HER2:HER3 dimer
PP
PP
Ferguson et al. Mol Cell 2003;11:507–517. Olayioye et al. EMBO J 2000;19:3159–3167. Hynes et al. Nat Rev Cancer2005;5:341–354. Rowinsky. Annu Rev Med 2004;55:433–457
26
Homodimeri Heterodimeri
HER2:HER3 dimeri imaju najjači
mitogenetsku mogućnost porovedbe signala
Tzahar et al. Mol Cell Biol 1996;16:5276–5287
Aktivnost provedbe signala
HER1:HER1
HER2:HER2
HER3:HER3 HER4:HER4 HER1:HER2 HER1:HER3 HER1:HER4HER2:HER3
HER2:HER4
HER3:HER4
AK
TPDK1
HER2 prijenos signala rezultira u nizu
ćelijskih efekata uključujući i ćelijsku
proliferaciju
Kontrola ćelijskog ciklusa
Proliferacija
Apoptoza
Preživljanje
RAS Sos Grb2 Shc
MEK
Angiogeneza
Raf
PI3K
Cyclin D1
p27
BAD
GSK3ß
NFκBmTOR
MAPK
HER2 HER3
P PP
P
PP
P
Olayioye et al. EMBO J 2000;19:3159–3167. Rowinsky. Annu Rev Med 2004;55:433–45728
28
AK
TPDK1
HER 2 ciljani lijekovi:
Ćelijski receptori
AK
TPDK1RAS
SosGrb2 Shc
Raf
PI3K
Ćelijski receptori
Velike molekule– Generalno veliki proteini
(~150 000 Da)– Visoko specifični
– Ne mogu penetrirati kroz plazma membranu
– Slabe ćelije pripremajući ih za destrukciju imunim sistemom (npr. Monoklonalna protutijela)
Male molekule– Generalno kemijske tvari (~400 Da)– Različiti stepeni specifičnosti– Penetriraju kroz plazma membranu– Ne mogu oslabiti ćelije za
destrukciju imunim sistemom (lapatinib) i druge TKI
RAS
SosGrb2 Shc
Raf
Adjei et al. J Clin Oncol 2005;23:5386–5403
PPPP
PPPI3K
Trastuzumab – mehanizam djelovanjaHER2Trastuzumab
Subdomena IV HER2
� Trastuzumab ne inhibira HER2 dimerizaciju i time blokadu HER2:HER3
� Trastuzumab prevenira pretvorbu HER2 receptora
� Trastuzumab blokira prijenos signala putem HER2 i slabi ćelije pripremajući ih tako za uništenje putem imunog odgovora
2. Nesenzitivnost na inhibiciju rasta
• Retinoblastom gen RB– Mutiran kod većine karcinoma uključujući i
retinoblastoma
• TGF-beta patološka kaskada– Djeluje kroz RB
– Mutiran kod karcinoma debelog crijeva, želuca i endometrijskog karcinoma
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
38/134
17.1.2014
2. Nesenzitivnost na inhibiciju rasta
• P53:– Čest u humanih karcinoma 70%
– Tumor suppresor gen
– DNA oštećenje – P53 aktivacija otpuštanjem MDM2• P53 resultira u zaustavljanju ćelijskog ciklusa.
• P53 pojačava opravak DNA oštećenja
• P53 inducira apoptozu povećanjem nivoa Bax
– Li-Fraumeni Syndrome: naslijedjen mutirani P53
p53
Starenje ApoptozaZaustavljanje ćelijskog ciklusa
Onkogeni
DNA oštećenje
Ub E3 ligase inhibitors
nutlin
Activators
PRIMA-1
DNA methyltransferase
inhibitors ARF
mdm2
3. Rezistenca na apoptozu
• Bcl-2 familija
• Nivo Bcl-2 vs. BAX, BAD
• Bcl-2 prevenira apoptozu spriječavajući otpuštanje cytochrome C
• Bcl-2 pojačana expresija kod lymphoma Caspases
Death Signals
Death RegulatorsBcl-2 familyIAPs and anti-IAPsUsurpinsPhosphorylation
Apoptotic “Victims”
Neurodegeneration
Cancer
Ključne komponente apoptotične kaskade
Bcl-XL
Bad
Bcl-XLBax
Bcl-2Bax
Bax Bax
Bcl-2
Bad
Ćelijsko preživljenje
Smrt ćelije
Glavni apoptotični putevi u sisara
Hengartner, M.O. 2000. Nature. 407:770.Green, D. and Kroemer, G. 1998. Trends Cell Biol. 8:267.
Mitochondrial PathwayDeath Receptor Pathway
FasL
Caspase 3
DDD D
Fas/Apo1/CD95
FADD
Procaspase 8
DISC
Caspase 8
BID
oxidants ceramide others
Bcl-2D
Cytochromec
dATP
Procaspase 9
Apaf -1
dATP
Apaf -1
Caspase 9
Procaspase 3
apoptosome
DNA damage
Cellular targets
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
39/134
17.1.2014
4. Nema starenja (kontinuirano dijeljenje)
• Normalne ćelije posjeduju mogućnost da prodju 60-70 replikacija nakon čega se ne mogu više dijeliti (starenje)
• To se postiže skraćivanjem telomere
• Tumori posjeduju aktivnost telomeraze i preveniraju ćelijsko starenje
Šta je telomera?
• Telomere predstavlja kraj strukture kromozoma.
• Telomere su esencijalni regulatori trajanja životnog vijeka ćelije i kromozomalnog integriteta.
Telomere i telomeraze mogu spriječiti i uzrokovati karcinom
Gubitak telomere Aktivacija telomere
Tumorskasupresija
Limitira životni vijek ćelije(telomere dugačke)
Štiti krajeve kromozoma (?)
Tumorska promocija
Inducira genomsku netabilnost(telomere kratke)
Promovira besmrtnost
5. Angiogeneza
• Tumori ne mogu rasti više od 2mm u promjeru bez vaskularnog snabdijevanja
• Hipoksija inducira angiogenezu
• Proangiogenetski faktori povezani sa tumorom– VEGF
– bFGF
• P53 inhibira angiogenezu
Metastatski proces:Angiogeneza i proliferacija
Metastatski proces:Angiogeneze i proliferacija
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
40/134
17.1.2014
Stadiji u kojima angiogeneza igra ulogu u progresiji tumora
Premalignistadij
Malignitumor
Rasttumora
Vascularnainvazij
Uspavanemikrometastaze
Aktivnemetastaze
Avaskularnitumor
Angiogenetskipomak
Vaskulariziranitumor
Intravazacija tumorskih ćel.
Rasijavanjeu udaljene organe
Sekundarnaangiogeneza
Angiogeneze je involvirana kroz cijeli proces tumorskog rasta i metastaziranja
Poon RT, et al. J Clin Oncol. 2001;19:1207-1225. Reproduced with permission from the American Society of Clinical Oncology.
bFGF, basic fibroblast growth factors; EGF, epidermal growth factor; IGF, insulin-like growth factor; IL, interleukin; PDGF, platelet-derived growth factor; VEGFR, VEGF receptor. 1. Dvorak HF. J Clin Oncol. 2002;20:4368-4380; 2. Ebos JM, et al. Mol Cancer Res. 2002;1:89-95; 3. Ferrara N, et al. Nat Med. 2003;9:669-676.
Geni uključeni u tumorogenezu
(p53, p73, src, ras, vHL, bcr-abl)
Faktori rasta, hormoni(EGF, bFGF, PDGF,
IGF-1, IL-1α, IL-6, estrogen)
Faktori okoline(hipoxija, pH)
Povišeni nivoi VEGF
VEGF: Ključni medijator
angiogeneze
PP
PP
ANGIOGENEZA
Preživljenje Proliferacija Migracija
PLC FAKPI3-K Ras
IP3PKC AKT Paxillin MAPK
PLC FAKPI3-K Ras
IP3PKC AKT Paxillin MAPK
VEGF
VEGFR vezivanje i aktivacija
Aktivacija endotelijalne ćelije
VEGF: Ključni medijator
angiogeneze Familija VEGF i njihovih receptora
Neufeld G, et al. FASEB J. 1999;13:9-22.
VEGFR-3(Flt-4)
VEGFR-2(Flk-1/KDR)
VEGFR-1(Flt-1)
Angiogeneza LimfangiogenezaAngiogeneza
Limfangiogeneza
PIGF VEGF-A VEGF-B VEGF-C VEGF-D
Sažetak anti-VEGF MOA baziran na predkliničkom
modelu• Može regredirati postijeću mikrovaskulaturu
• Može normalizirati preživljenje odrasle
vaskulature
• Može inhibirati ponovni rast krvnih sudova i
neovaskularizaciju
Targetiranje VEGF:Bevacizumab
PP
PP
VEGF
Bevacizumab
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
41/134
17.1.2014
VEGF
Bevacizumab
PP
PP
VEGF aktivacija BLOKIRANA
Targetiranje VEGF:Bevacizumab
Inhibicija tirozin kinaze i VEGF
TKI(Tyrosine Kinase Inhibitor)
PP
PP
VEGF
PP
PP
Inhibicija tirozin kinaze i VEGF
TKI
Downstream fosforilacijaBLOKIRANA
VEGF
6. Sposobnost invadiranja i metastaziranja
• 1. Gubitak intracelularne veze• E-cadherin mutacija
• 2. Povezanost sa matrixom• Karcinomske ćelije imaju veliki broj receptora za ECM
• 3. Degradacija ECM• Sekrecija metalloproteinaza
• 4. Migracija • Aktiviranje cito- i kemokina
• 5. “Udomljavanje”• Ekspresija adhezivnih molekula
Agents Targeting the VEGF Pathway
Small-molecule VEGFR TKIs
•Cediranib
•BIBF1120
•Sunitinib (SU11248)
•Sorafenib (Bay 43-9006)
•Pazopanib
•Vandetanib
•Axitinib
•Tivozanib
•Motesanib
VEGFR-2VEGFR-1
P
PP
PP
PP
P
Endothelial cell
Anti-VEGFR antibodies
(ramucirumab)
VEGF
Anti-VEGF antibodies
(bevacizumab) Soluble VEGFRs
(aflibercept)
Podar K, et al. Blood. 2005:105:1383-1395. Gori B, et al. Ther Clin Risk Manag. 2011;7:429-440.
Metastatski proces
Ćelija karcinoma dojke cirkuliraju i zaustavljau se u jednom od organa
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
42/134
17.1.2014
Metastatski proces
Primarni tumor
Metastatski proces
Primarni tumor
Metastatski proces:Invazija u cirkulaciju
Metastatski proces:Invazija u cirkulaciju
Metastatski proces:Invazija u cirkulaciju
Metastatski proces:Invazija u cirkulaciju
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
43/134
17.1.2014
Metastatski proces:Invazija u cirkulaciju
Metastatski proces:Invazija u cirkulaciju
Metastatski proces:Zastoj u organima
Kosti
Pluća
Jetra
Metastatski proces:Sljepljivanje na zidove krvnih
sudova
Metastatski proces:Sljepljivanje na zidove krvnih
sudova
Metastatski proces:Sljepljivanje na zidove krvnih
sudova
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
44/134
17.1.2014
Metastatski proces:Ekstravazacija
Metastatski proces:Ekstravazacija
Metastatski proces:Ekstravazacija
Metastatski proces:Ekstravazacija
Metastatski proces:Formiranje metastaza
Etiologija karcinoma
• Genetisko oštećenje– 1. Kemijska jedinjenja
– 2. Radiacija
– 3. Mikrobi
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
45/134
17.1.2014
Etiologija karcinoma
• Naslijedje:– Nasljedni Ca sindromi
– Familiarni karcinom
– Autosomalni recesivni sindromi oštećenog DNA opravka
Etiologija karcinoma• Naslijedje:
– Naslijedjeni Ca sindromi• Autosomalni dominantni• Familial Adenomatous Polyposis (FAP)• Retinoblastoma, MEN, Neurofibromatosis, von Hipple-Lindau
– Familiarni karcinom• Bez jasnog uzorka transmisije• Karcinom u ranoj dobi, multipli, javlja se i kod rodbine• BRCA1, BRCA2
– Autosomalni recesivni sindromi neefikasnog oporavka DNA:
• Xeroderma pigmentosum, ataxia telangiectasia
Etiologija karcinoma
• Kemijska jedinjenja:– Skrotalni karcinom kod dimnjačara
– Direktna ili indiretna akcija
– Prirodni ili vještački
– Alkilirajući agensi, hidrokarbon, pušenje, azbest, Aflatoxin B1
– Mehanizam: mutacija gena (promotera iinicijatora)
Etiologija karcinoma
• Karcinogeni– Pušenje: uzrokuje karcinom pluća, pankreasa,
mokraćnog mjehura– Azbest: gradjevina, industrija papira, tekstila, uzrokuje
karcinom pluća i mezoteliom.– Benzen: nafta, tinta za printanje, kemijsko čišćenje,
adhezivi, uzrokuje leukemiju i limfom– Kadmium: baterije, metalska industrija, uzrokuje
karcinom prostate – Vinyl chrolride: frižideri, adhezivi, uzrokuje karcinom
jetre
Etiologija karcinoma
• Radijacija:– Ultravioletno zračenje, x-zraci, nuklearna
radijacija
– Chromozomski prekid, translokacija, mutacija, genomska nestabilnost
– Ultravioletni zraci uzrokuju karcinom kože, Australija.
Etiologija karcinoma
• Virusi i mikrobi– Akutna transformacija virusa koji sadrže viralne
onkogene
– Spora transformacija uzrokuje mutacije
• HTLV-1 uzrokuje T-cell lymphoma
• HPV: karcinom cerviksa
• EBV: lymphoma
• HBV: Karcinom jetre
• Helicobacter pylori: karcinom želuca
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
46/134
Karcinom pluća:
Dijagnoza i staging
Semir Beslija
Dijagnoza karcinoma
AnamnezaAnamneza
Faktori rizikaFaktori rizika
Klinički pregled + LAB
Klinički pregled + LAB
RadiologijaRadiologija
BiopsijaBiopsija
DijagnozaDijagnoza
Staging
PH dijagnoza
PH dijagnoza
CTCT
MRIMRI
EndokspijaEndokspija
PETPET
Stadij bolestiStadij bolesti
Karcinom pluća : faktori rizika
• Spol
• Pušenje
• Starija životna dob
• Prisustvo disajne opstrukcije
• Genetska predispozicija
• Radna izloženost
Radna izloženost3-15% svih karcinoma pluća
Dokazano Suspektno
• Arsenic
• Asbestos
• Bischloromethyl ether
• Chromium
• Mustard gas
• Nickel
• Polycyclic aromatic hydrocarbons
• Ionizing radiation
• Acrylonitrile
• Beryllium
• Vinyl chloride
• Silica
• Iron ore
• Wood dust
Karcinom plućaSimptomi
• Primarni tumor:• Kašalj, hemoptiza, bolovi u grudima, wheezing,
dispneja, groznica
• Torakalna extenzija tumora:• Bolovi u grudima, SVC sindrom, promuklost,
disfagija
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
47/134
Karcinom plućaSimptomi
• Metastaze:• Uvećanje limfonoda, bolovi u kostima, neurološki
deficit, kožne i subkutane lezije.
• Sistemski simptomi:• Anoreksija, gubitak tjelesmne težine, slabost,
paraneoplastični sindromi
• Pacijenti najčešće sa uznapredovalom bolešću zbog nepostojanja simtoma u ranom stadiju.
Pitanje # 1
• A 65 godina
• Groznica, povišena temperatura
• Produktivni kašalj
• Hemoptiza
• RTG PC
• Šta dalje?
Pitanje #1
• A) CT thoraxa sa iv konstrastom.
• B) Citologija sputuma
• C) Fleksibilna
• D) CT vodjena transtorakalna biopsija.
• E) Kirurška resekcija
Odgovor #2
• A) A) CT thoraxa sa iv konstrastom.
• B) Citologija sputuma
• C) Fleksibilna bronhoskopija
• D) CT vodjena transtorakalna biopsija.
• E) Kirurška resekcija
Karcom pluća:RTG nalaz
• Nodul (< 3cm) vs. tumor (>= 3cm).– Lokacija:
• Periferno (Adenocarcinoma) vs.
• Centralno (Squamous).
– Single ili multiple (metastaze).
• Endobronhialna opstrukcija.– Atelektaza lobusa ili pluća.
– Pneumonija.
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
48/134
Karcom pluća:RTG nalaz
• Hilarna i medijastinalna adenopatija.
• Pleuralne efuzije.
• Elevirana dijafragma.
Karcom pluća:CT pluća
• Detalji nodula:– Kalcifikacija...
• Evaluacija extenzije u pripadajuće strukture:– Endobronhialno, veliki krvi sudovi, perikard…
• Evaluacija adenopatije.
• Patologija gornjeg abdomena:– Metastatske lezije u jetri, nabubrežnim
žlijezdama...
Karcom pluća:Citologija sputuma
• Od važnosti kod centralnih lezija.
• Tri primjerka:– 80% detekcija centralno lociranih tumora.
– 50% detekcija perifernih lezija.
Karcom pluća:Video fleksibilna bronhoskopija
• Izvrsna za evaluaciju endobronhalne bolesti.
• Brush i bronhalne biopsije efikasne kod vidljivih lezija.
• Transbronhialne biopsije velikih perifernih lezija +/- fluoroskopsko vodjenje.
• Evaluacija opstrukcije sa ciljem uvodenja stenta ili brahiterapije.
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
49/134
Karcinom pluća:Transbronchial Needle Aspiration (TBNA)
• Dozvoljava biopsiju subkarinalnih i paratrahealnih limfonoda tokom fleksibilne bronhoskopije.
• Od koristi za staging.
• Minimalan rizik za pacijenta.
Karcinom pluća:CT - Guided Transthoracic Needle Biopsy
• Periferne lezije iznad dijafragme.
• 25% rizik od pneumotoraxa.
• Mogu biti od koristi za operabilne pacijente lošeg općeg stanja.
• Zapamtiti:– Negativna needle biopsija može biti lažno
negativna.
Pitanje #3
• 65 godišnji pušač sa slijedećim nalazima RTG PC i CT thoraxa
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
50/134
Pitanje #3
• Koju pretragu tražiti slijedeću?
• A. CT vodjena biopsija pluća
• B. Video asistirana otvorena biopsija pluća sa mogućom lobektomijom
• C. PET
• D. PFT
• E. CT glave
Odgovor #3
• A. CT vodjena biopsija pluća
• B. Video asistirana otvorena biopsija pluća sa mogućom lobektomijom
• C. PET
• D. PFT
• E. CT glave
Odgovor #3
• Mediastinoscopija ili Transbronchial Needle Aspiration (TBNA) – Može biti odgovarajuća opcija sa staging
medijastinuma.
Karcinom pluća:PET Scan
• Marker metablizma aktivne glukoze.
• Može vificirati lezije promjena od 0,8cm.
• ~90% senzitivnost & ~85% specificitet.
• Indikacije:– Staging karcinoma pluća.
– Solitarni plućni nodusi.
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
51/134
PET slučaj• 85 god. Žena sa h/o COPD i s/p LLL
lobektomijom 2008 2003 stadij IA adenokarcinom.
• Follow up CT pluća:
PET/CT
Karcinom plućadrugi dijagnostički testovi
• Torakocenteza.
• Kirurška resekcija
Nove tehnologije
• Endobrohijalne ultrazvuk (EBUS)
• Endoksopski ultrazvuk (EUS)
Pitanje #5
• 60 godina, bijelac, pušač
• Sistematski pregled
• RTG PCŠta dalje?
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
52/134
Pitanje #5
• A) CT thoraxa sa ic konstrastom.
• B) CT-vodjena transtorakalna iglena biopsija.
• C) Pogledati ranije RTG PC.
• D) PET full body.
• E) Kirurška resekcija.
Odgovor #5
• A) CT thoraxa sa ic konstrastom.
• B) CT-vodjena transtorakalna iglena biopsija.
• C) Pogledati ranije RTG PC.
• D) PET full body.
• E) Kirurška resekcija.
Evaluation of the Solitary Pulmonary Nodule
• 25% have symptoms of cough, chest pain, or hemoptysis.
• 75% asymptomatic.
• Benign nodules:• 23% Tubercular lesions
• 14% Benign tumors (Hamartoma, neurogenic tumors, bronchial adenoma, mesothelioma)
• 13% Others (Chronic pneumonia, echinoccoccal cyst, bronchogenic cyst, aspergilloma etc.)
Evaluation of the Solitary Pulmonary Nodule
• Malignant nodules 49% of all SPN’s:– Primary lung cancer 38%, metastatic cancer 9%
• Incidence of malignancy increases with age:– Ages 35-39 : 3% are malignant.
– Ages 40-49 : 15%
– Ages 50-59 : 42%
– Ages 60+ : 50%
Evaluation of the Solitary Pulmonary Nodule
• Malignant Characteristics:– Spiculations.
– Irregular contour.
– Eccentric calcifications.
– > 3 cm.
• Benign Characteristics:– Smooth & round.
– Well circumscribed.
– Central, densely calcified, laminated, or “popcorn.”
– < 3 cm.
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
53/134
• Comparison to prior films:– New? Enlarging? Change in shape?
– Likely benign if no change in 2+ years.
• CT scan for better detail.
• Removal if new, bigger, or changing.
• CT-guided biopsy if not surgical candidate.– Sampling error may require surgical biopsy.
Evaluacija solitarnog pulmonalnog nodusa
Evaluacija solitarnog pulmonalnog nodusa
• Close follow up (3 months) if benign appearance may be an option.
• Consider PET scan.
• Risk of waiting - may spread if malignant & decrease survival.
• Future? Superdimension 3D electromagnetic tracking/ virtual bronch
Solitarni nodus
• Follow up CT:– 3, 6, 12, 24 mjeseci.
– Ako je stanje stabilno nakon dvije godine, nije potreban dalji follow up.
• Hiperkalcemija
• SIADH
• Cushing sy
• Eaton-Lambert
• Planocelularni
• Mikroćelijski
• Mikroćelijski
• Mikroćelijski
Najčešći paraneoplastični sindromi
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
54/134
Ptanje #6
• 55 godišnji bivši pušač zabrinut zbog rizika od nastanka karcinoma pluća. Koji od slijedećih screening testova predložiti?
Question #6
• A) Godišnje RTG PC.
• B) Citološka analiza sputuma.
• C) Spiralni CT.
• D) Flaksibilna bronhoskopija+/-fluorescenca.
• E) Ništa od pobrojanog.
Odgovor #6
• Godišnje RTG PC.
• B) Citološka analiza sputuma.
• C) Spiralni CT.
• D) Flaksibilna bronhoskopija+/-fluorescenca.
• E) Ništa od pobrojanog.
Stadij I karcinom pluća
• Karcinom prisutan u jednom pluću
• Podjela na stadije IA i IB u ovisnost o veličine tumora
• Preporučeno kirurško otklanjanje
• RT+/- KT
Stadij II karcinom pluća
• Zahvata limfne čvorove ili je u pitanj veći tumor (stadij II)
• Ili, karcinom zahvata limfonode i/ili obližnje plućne strukture(stadij IIB)
• Kirurgija (ako je moguće) + RT + KT
Stdij III karcinom pluća
• Kancer izlaci iz plućnog krila, zahvata limfonode medijastinuma ili invadira okolne strukture pluća.
• Kirurija (ako je moguća) + RT + KT za stadij IIIA
• KT +/- RT za stadij IIIB
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
55/134
Stadij IV karcinom pluća• Karcinom zahvata
različite plućne lobuse ili druge organe kao špro su kosti, mozak, jetra...
• KT
Karcinom želuca
Klinička manifestacija
Znaci i simptomiDispepsija
Mučnina i povraćanje
Gubitak tjelesne težine
Rana/stalna zasićenost
Abdominalni bol
Gastrointestinalno krvarenje
Gubitak tjelesne težine
Disfagija
Znaci i simptomi
Uzapredovali karcinom
Gubitak tjelesne težine 60%
Abdominalni bol 50%
Mučnina ili povraćanje 30%
Anorexija 30%
Disfagija 25%
Gastrointestinalno krvarenje20%
Rana zasićenost 20%
Dispepsija 20%
Abdominalna masa ili
Punoća 5%
Trajanje simptomaManje od tri mjeseca 40%
3-12 mjeseci 40%
Dulje od 12 mjeseci 20%
Specijalni znaci i stanja
• Linitis plastica: difuzna infiltracija sa rigidnim želucem
• Virchow’s node: supraklavikularna limfadenopatija(lijevo)
• Irish’s node: aksilarna limfadenopatija
• Sister Mary Joseph’s node: umbilikalna limfadenopatija
Sister Mary Joseph’s node
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
56/134
Laboratorij
Anemija uzrokovana nedostatkom željeza
Fecal occult blood test (FOBT)
Tumorski markeri (CEA, Ca19-9)
Dijagnoza
Endoskopska dijagnoza
--- biopsija potrebna za definitivnu dijagnozu
Radiološka dijagnoza
Detekcija ranog karcinoma želuca
Endoskopska dijagnoza
• Kod pacijenata sa znacima i simptomima koji sugeriraju GC, i/ili sa kompatibilnim faktorima rozika, dijagnostička metoda izbora treba biti endoskopija
Endoskopski izgled GC
Radiološka dijagnoza
• Zbog cijene i dostupnosti ponekad prva dijagnostička procedura
• Klasični radiografski znaci karcinoma želuca
Asimetrični ulcerirani krater
Ulcer na iregularnoj tumefakciji
Iregularna mukazalna polja
Nodularitet, tumefakcija, gubitak distenzibilnosti
Radiološka dijagnoza
Distalni GC Proximalni GC Linitis plastica
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
57/134
Otkrivanje ranog karcinoma želuca
• Endoskopski screening
Generalna populacija ili osobe u visokom stupnju rizika
• Pažljivi monitoring
• Japan je jedina zemlja koja je provela screening na nacionalnom nivou kod asimptomastkih osoba
Diferencijalna dijagnoza
Karcinom želuca
Ulcus želuca
Staging
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
58/134
Hormonal Therapy
Hormonalna terapija karcinoma dojkeHormonalna terapija karcinoma dojke
Endokrina terapija karcinoma dojkeEndokrina terapija karcinoma dojke
Anatomija dojkeAnatomija dojke Snabdijevanje krvlju dojkeSnabdijevanje krvlju dojke
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
59/134
Hormonal Therapy
Stadiji karcinoma dojkeStadiji karcinoma dojkeKlasifikacija stadija tumora dojkeKlasifikacija stadija tumora dojke
Stadiji razvoja tumoraStadiji razvoja tumora
Maligna ćelija
Diseminacija u druge organe
Invazija
Proliferacija Angiogeneza
Održavanjeneovaskularnog
endotela
Invazija
Citotoksici
Endokrina
EGFR inhibitori
HER2 antitjela
Anti-
angiogenici
Vascular
targeting
agents Novi lijekoviNovi lijekovi
Metastatski
karcinom
Drugih
organa
Karcinom dojke – petogodišnje preživljenje(UK, 1975) u odnosu na stadij
Karcinom dojke – petogodišnje preživljenje(UK, 1975) u odnosu na stadij
5-godišnje preživljenje karcinom dojke (Evropa; 1990)
5-godišnje preživljenje karcinom dojke (Evropa; 1990)
0 20 40 60 80 100
Switzerland
Finland
France
Italy
Netherlands
Germany
Denmark
England
Spain
Scotland
Estonia
Poland
Five-year survival (%)
J Nat Cancer Inst 1995; 87: 1209
5-yearsurvival (%)
No. ofpatients
75.7
73.5
71.4
70.8
69.9
68.4
68.1
62.5
62.5
61.8
58.8
43.9
2,243
11,123
2,498
3,595
2,653
3,359
17,498
60,390
1,043
11,261
2,387
1,089
Karcinom dojke - demografijaKarcinom dojke - demografija
Anderson WF et al. Breast Cancer Res Treat 2002; 76: 27–36
24.9
56.9
35.764.3
41.450.18.5
75.1
63.3
20.179.9
28.865.16.1
ER-pozitivni ER-negativni
Procenat pacijentica (%)
Starost (godine)
Starost kod dijagnoze (%)<50≥≥≥≥50
Veličina tumora (%)>2.0 cm≤≤≤≤2.0 cmnepoznato
Procenat pacijentica (%)
Starost (godine)
Starost kod dijagnoze (%)<50≥≥≥≥50
Veličina tumora (%)>2.0 cm≤≤≤≤2.0 cmnepoznato
Pacijenti (n=82,488)
ER = oestrogen receptor
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
60/134
Hormonal Therapy
Promjene u incidenci i mortalitetu (UK, 1994)Promjene u incidenci i mortalitetu (UK, 1994)
Incidenca
� U UK 1992, incidenci
karcinoma dojke 40%
veča nego 1979
� Incidenca karcinoma
dojke u UK (godine 50–
64) raste uvodjenjem
screening-a 1988
Mortalitet110
100
90
80
0
110
100
90
80
01950 60 70 80 87 90 94
Year
Uveden screening
Starosno standardiziran mortalitet karcinoma dojke kod ženastarosti 55-69, Engleska i Wales, 1950-94
Quinn M, et al. Br Med J 1995; 311: 1391-1395 Cancer Research UK, 2003
Broj
novih
slučajeva
Starost u vrijeme postavljanja dijagnoze
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
6000
5000
4000
3000
2000
1000
0 85+80-84
75-79
70-74
65-69
60-64
55-59
50-54
45-49
40-44
35-39
30-34
25-29
20-24
15-19
10-14
0-4
5-9
Incidenca
na100,000
Broj
Incidenca
Broj novootkrivenih karcinoma dojke i incidenca prema starosti na 100,000
stanovnika, UK, 1999
Broj novootkrivenih karcinoma dojke i incidenca prema starosti na 100,000
stanovnika, UK, 1999
Preživljenje kod uznapredovalog karcinoma dojke
Preživljenje kod uznapredovalog karcinoma dojke
Godina pojavljivanja
rekurencije
Medijana preživljenja(mjeseci)
3-god. OS
(%)
5-god OS
(%)
1974 - 1979 15 15 10
1980 - 1984 17 27 14
1985 - 1989 22 37 22
1990 - 1994 27 43 29
1995 - 2000 58 63 44
Karcinom dojke – incidenca i mortalitet
Karcinom dojke – incidenca i mortalitet
England
France
Germany
Total EU
USA
BiH
England
France
Germany
Total EU
USA
BiH
n
10,846
10,811
17,692
73,592
39,800
600
n
34,176
35,726
48,098
210,631
211,300
1370
Incidenca Mortalitet
Jemal A et al. CA Cancer J Clin 2003; 53: 5–26;
Cancer Research UK. Cancer Stats – Incidence & Mortality UK, April 2003;
Ferlay et al. IARC Press, 1999
Hormoni koji utječu na dojkuHormoni koji utječu na dojku
LHRH(hypothalamus)
Gonadotropini(FSH + LH)
ACTH
NadbubregHipofiza
Estrogeni
Androgeni Estrogeni
Periferna konverzija(enzim aromataza)
Ovarij
LHRH
IA
ACTH = adrenocorticotrophic hormone;FSH = follicle-stimulating hormone;LH = luteinising hormone;LHRH = LH-releasing hormone
Tamoxifen
Produkcija estrogena kod premenopauzalnih žena
Produkcija estrogena kod premenopauzalnih žena
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
61/134
Hormonal Therapy
Hormonska terapija karcinoma dojkeHormonska terapija karcinoma dojke
(B) Postmenopauzalne(B) Postmenopauzalne
GNRH agonistiGNRH agonisti
Karcinomdojke
Karcinom dojke
AntiestrogenAntiestrogen
Ovarij
LHFSHLH
FSH
AntiestrogenAntiestrogen
(A) Premenopauzalne(A) Premenopauzalne
AdrenalAdrenalEstrogenEstrogen EstrogenEstrogen
AndrostenedioneAndrostenedione
InhibitoraromatazeInhibitoraromataze
PerifernaaromatizacijaPerifernaaromatizacija
GNRH = Gonadotropin-releasing hormone; LH = Luteinizing hormone; FSH = Follicle-stimulating hormone.
Antagoniziranje rasta ovisnog o estrogenu – karcinom dojke
Antagoniziranje rasta ovisnog o estrogenu – karcinom dojke
Estrogen
OvarijiExtragonadalno
Periferna mast, koža, mišići, kosti, CNS, dojka i peritumoralni fibroblasti, metastaze
AIs
Tamoxifen
X
Pre- I postmenopauzalne
OFS
GnRH inhibitori ili
OVX
Premenopauzalne
Kancer ćelija
ER
ER
Karakteristike hormonski ovisnogkarcinoma dojke
Karakteristike hormonski ovisnogkarcinoma dojke
� Functionalan estrogen receptor/progesterone receptor
� Histološke diferencijacija
� Niska S faza, diploidan
� Dugotrajan period bez znakova bolesti
� Metastatska mjesta “lakša” za liječenje
� Indolentan klinički tok
� Veća prevalenca kod starijih pacijentica
� Odgovara na sekvencijalnu hormonsku terapiju
� Functionalan estrogen receptor/progesterone receptor
� Histološke diferencijacija
� Niska S faza, diploidan
� Dugotrajan period bez znakova bolesti
� Metastatska mjesta “lakša” za liječenje
� Indolentan klinički tok
� Veća prevalenca kod starijih pacijentica
� Odgovara na sekvencijalnu hormonsku terapiju
REZISTENCIJA
Prva linijaPrva linija
Drugalinija
Drugalinija
Treća linija
Treća linija
Četvrta linija
Četvrta linija
Odgovor na hormonsku terapijuOdgovor na hormonsku terapiju
Endokrine terapije za karcinom dojke
Endokrine terapije za karcinom dojke
� Ovarijska ablacija
– Kirurška (oophorectomija)
– Radijacija
� LHRH agonisti
� Antiestrogeni
� Inhibitori aromataze (neselektivni i selektivni)
� Progestini
� Androgeni
� Drugi: estrogeni, čisti antiestrogeni, LHRH antagonisti, glukokortikoidi
� Ovarijska ablacija
– Kirurška (oophorectomija)
– Radijacija
� LHRH agonisti
� Antiestrogeni
� Inhibitori aromataze (neselektivni i selektivni)
� Progestini
� Androgeni
� Drugi: estrogeni, čisti antiestrogeni, LHRH antagonisti, glukokortikoidi
LHRH = Luteinizing hormone-releasing hormone.
Neželjeni efekti i toksicitet endokrine terapije
Neželjeni efekti i toksicitet endokrine terapije
� Antagoniziranje estrogena je ključna strategija u liječenju i prevenciji karcinoma dojke
� Trenutne adjuvantne terapije u liječenju ER-pozitivnih postemanopšauzalnih žena– Tamoxifen
– AIs
� Tokisicitet endokrinih terapija:
– Tamoxifen miješani agonist/antagonist
– AIs suprimiraju nivoe estrogena u plazmi i tkivima
� Antagoniziranje estrogena je ključna strategija u liječenju i prevenciji karcinoma dojke
� Trenutne adjuvantne terapije u liječenju ER-pozitivnih postemanopšauzalnih žena– Tamoxifen
– AIs
� Tokisicitet endokrinih terapija:
– Tamoxifen miješani agonist/antagonist
– AIs suprimiraju nivoe estrogena u plazmi i tkivima
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
62/134
Hormonal Therapy
E2E2
E2•ERE2•ER
E2•ERE2•ER
KromatinKromatin
PgR mitozaPgR mitoza
NukleusNukleus
RNARNA
ERER
++E2E2
CitoplazmaCitoplazma
E2 = Estradiol
ER = Estrogen receptor
E2•ER = Estradiol-receptor kompleks
PgR = Progesterone receptor
E2 = Estradiol
ER = Estrogen receptor
E2•ER = Estradiol-receptor kompleks
PgR = Progesterone receptor
Hormonski-ovisan karcinom dojkeHormonski-ovisan karcinom dojke Funkcija estrogenskog receptoraFunkcija estrogenskog receptora
ReceptoriReceptori Receptor-interaktivniproteini
Receptor-interaktivniproteini
TAFsTAFs
ERαααα ERββββERαααα ERββββ KoaktivatoriKorepresoriKoaktivatoriKorepresori
— Transkripcija— Transkripcija mRNAmRNA
SERMsE2
TamRal
SERMsE2
TamRal REsREs
PromotoriPromotori Target geniTarget geni
TAF = Tumor angiogenic factor; SERM = Selective estrogen receptor modifiers; E2 = Estradiol; Tam = Tamoxifen; Ral = Raloxifene; ER = Estrogen receptor.
ER + karcinom dojke – progresija bolesti
ER + karcinom dojke – progresija bolesti
0 5 100 5 10
Godine rasta*Godine rasta*
Vrlo rani karcinom dojke(nedetektabilan)
Vrlo rani karcinom dojke(nedetektabilan)
Bro
j ćel
ija
Bro
j ćel
ija
Broj ćelijskih dijeljenjaBroj ćelijskih dijeljenja
0 5 10 15 20 25 30 35 400 5 10 15 20 25 30 35 40
1012
1010
108
106
104
102
1012
1010
108
106
104
102
1 mm1 mm
1 cm1 cm
10 cm10 cm
DCISDCIS
Klinički karcinom
dojke
Klinički karcinom
dojke
DCIS = Ductalni karcinom in situ.*Note: 90-day doubling ×××× 40 doublings = 3,600 days (approximately 10 years).Harris JR, et al, eds. Breast Diseases, 2nd ed. Philadelphia: JB Lippincott; 1991:165-189.
DCIS = Ductalni karcinom in situ.*Note: 90-day doubling ×××× 40 doublings = 3,600 days (approximately 10 years).Harris JR, et al, eds. Breast Diseases, 2nd ed. Philadelphia: JB Lippincott; 1991:165-189.
Normalno Kemoprevencija
Premaligno DCIS
Primarni kancer Neoadjuvantno
Postoperativno Adjuvantno
Metastatski Palijativno
Normalno Kemoprevencija
Premaligno DCIS
Primarni kancer Neoadjuvantno
Postoperativno Adjuvantno
Metastatski Palijativno
Uloga antiestrogenaUloga antiestrogena
DCIS = Ductal carcinoma in situ.
Estrogen sinteza i efekti specifični za pojedina tkiva
Estrogen sinteza i efekti specifični za pojedina tkiva
Dojka
Srce
Mišići
Masno tkivo
UterusOvarijiKosti
Jetra
Aktivnost aromataze
Estradiol
Udjel objektivnog odgovora na TamoxifenUdjel objektivnog odgovora na Tamoxifen
Istraživanja Tamoxifen (CR + PR)
18 istraživanja 17% - 59%
Torimifene (1995)* 19%
Anastrazole North America (2000)* 17%
Anastrazole Europe (2000)* 32%
Femara P025 (2000)* 20%
Istraživanja Tamoxifen (CR + PR)
18 istraživanja 17% - 59%
Torimifene (1995)* 19%
Anastrazole North America (2000)* 17%
Anastrazole Europe (2000)* 32%
Femara P025 (2000)* 20%
CR= Complete response; PR = Partial response.*Union Internationale Contre le Cancer (UICC) criteria.Bonneterre J, et al. J Clin Oncol. 2000; 18:3758-3767. Nabholtz JM, et al. J Clin Oncol. 2000; 18:3748-3757. Mouridsen H, et al. Ann Oncol. 2000; 11(suppl 4): Abstract 610.
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
63/134
Hormonal Therapy
Placebo
Tamoxifen
Karcinom dojke: konzistentnost rezultata sa 5-godišnjem terapijom sa tamoxifenom
Karcinom dojke: konzistentnost rezultata sa 5-godišnjem terapijom sa tamoxifenom
Alternative nakon antiestrogensketerapije
Alternative nakon antiestrogensketerapije
Blokada estrogenskih receptora (antiestrogenska terapija) Blokada estrogenskih receptora (antiestrogenska terapija)
Inhibicija sinteze estrogena (inhibicija aromataze)Inhibicija sinteze estrogena (inhibicija aromataze)
Isto ili bolje?Isto ili bolje?
Biosinteza estrogenaBiosinteza estrogena
AndrostenedioneAndrostenedione TestosteroneTestosterone17 HSD17 HSD
Aro
ma
tas
eA
rom
ata
se
17 HSD17 HSD
Aro
ma
tas
eA
rom
ata
se
EstroneEstrone EstradiolEstradiol
AromatazaAromataza
AromatazaAromataza
Uloga aromataze u biosintezi estrogena i tumorskom rastu Uloga aromataze u biosintezi estrogena i tumorskom rastu
NadbubregNadbubreg Periferna tkivaPeriferna tkiva
Postmenopauzalne ženePostmenopauzalne ženeTumorTumor
= Estrogen
= Androstenedione
= Estrogen
= Androstenedione
ReceptorReceptor
EstroneEstrone EstradiolEstradiol
TestosteroneTestosterone
Aromatase inactivators
andAromatase inhibitors
Aromatase inactivators
andAromatase inhibitors
AndrostenedioneAndrostenedione
Inhibicija aromataze: mehanizam akcije
Kolesterol
Cortisol
Progesterone
Aldosterone
Pregnenolone
ToksicitetToksicitet SpecificitetSpecificitet PotencijaPotencija
Prva generacija
Druga generacija
Treća generacija
Aminoglutethimide*Aminoglutethimide*
Fadrozole
4-OHA
Fadrozole
4-OHA
Anastrozole
Exemestane
Femara (letrozole)
Anastrozole
Exemestane
Femara (letrozole)
Razvoj inhibitora aromatazeRazvoj inhibitora aromataze
Raš,itd.
Raš,itd.
Bez adrenalne insuficijencije,
itd.
Bez adrenalne insuficijencije,
itd.
1,000to
10,000
1,000to
10,000
100100
11
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
64/134
Hormonal Therapy
Razlika u strukturi inhibitora aromataze
Razlika u strukturi inhibitora aromataze
Steroidalni inaktivatoriSteroidalni inaktivatori Androgen substratAndrogen substrat
Nesteroidalni inhibitoriNesteroidalni inhibitori
Aminoglutethimide
N OO
NH2
C2H5
H
Anastrozole
N
NN
NC
H3C CH3 H3CCH3
CNLetrozole
N
NN
NC
CN
Exemestane O
CH2
OFormestane
O
OH
O
Androstenedione
O
O
RESISTENCIJA
Prva linija
Inhibitori aromataze
Femara (letrozole)
Prva linija
Inhibitori aromataze
Femara (letrozole)
Karcinom dojkeSekvencijalno korištenje hormona
Karcinom dojkeSekvencijalno korištenje hormona
PREVENCIJA
Tamoxifen?Ishrana?
Retinoidi?
Tamoxifen?Ishrana?
Retinoidi?
Druga linija
Čisti
antiestrogen
Druga linija
Čisti
antiestrogen
Treća linija
Progestin
Treća linija
Progestin
Adjuvantno
Tamoxifen
Adjuvantno
Tamoxifen
RESISTENCIJA
Prva linija
Inhibitori aromataze
Tamoxifen
Prva linija
Inhibitori aromataze
Tamoxifen
Karcinom dojkeSekvencijalno korištenje hormona
Karcinom dojkeSekvencijalno korištenje hormona
PREVENCIJA
Tamoxifen?Ishrana?
Retinoidi?
Tamoxifen?Ishrana?
Retinoidi?
Druga linija
IA
Čisti
antiestrogen
Druga linija
IA
Čisti
antiestrogen
Treća linija
Progestin
Treća linija
Progestin
Adjuvantno
Tamoxifen+IA
IA
Adjuvantno
Tamoxifen+IA
IA
Bosna i HercegovinaBosna i Hercegovina
� Globocan 2000
�1370 novootkrivenih
�700 umrlih
� Godišnje oko 500 žena sa metastatskim karcinomom dojke (MBC)
� IO KCUS – 171 liječena žena 2004
� Globocan 2000
�1370 novootkrivenih
�700 umrlih
� Godišnje oko 500 žena sa metastatskim karcinomom dojke (MBC)
� IO KCUS – 171 liječena žena 2004
Hormonska terapijaHormonska terapija
� >2/3 svih karcinoma dojke kod postmenopauzalnih žena su hormonski ovisni, pokazujući ekspresiju estrogen- i/ili progesterone-receptora (ER/PgR)
� Estrogeni mogu stimulirati rast kancerskih ćelija vezivanjem na specifične nuklearne estrogenskereceptore (ER)
� Regresija kancera može se postići
– Blokiranjem estrogenskih receptora sa antiestrogenima kao što je tamoxifen
– Efikasnom supresijom sinteze estrogena sa inhibitorima aromataze kao što je Femara(letrozole)
� >2/3 svih karcinoma dojke kod postmenopauzalnih žena su hormonski ovisni, pokazujući ekspresiju estrogen- i/ili progesterone-receptora (ER/PgR)
� Estrogeni mogu stimulirati rast kancerskih ćelija vezivanjem na specifične nuklearne estrogenskereceptore (ER)
� Regresija kancera može se postići
– Blokiranjem estrogenskih receptora sa antiestrogenima kao što je tamoxifen
– Efikasnom supresijom sinteze estrogena sa inhibitorima aromataze kao što je Femara(letrozole) Elledge et al. Diseases of the Breast. 2nd ed. 2000
Aromataza i sinteza estrogenaAromataza i sinteza estrogena� Aromataza katalizira posljednji korak u biosintezi
estrogena� Femara (letrozole) inhibira aromatazu i blokira
sintezu estrogena
� Aromataza katalizira posljednji korak u biosintezi estrogena
� Femara (letrozole) inhibira aromatazu i blokira sintezu estrogena
Estrone
Androstenedione Testosterone
Estradiol
Estrone sulphate
AROMATAZA Femara
(letrozole)
1Siiteri et al. Handbook of Pathophysiology. 1973;2Bhatnagar et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2001
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
65/134
Hormonal Therapy
Inhibicija aktivnosti aromataze In Vitro
Inhibicija aktivnosti aromataze In Vitro
IC50 Relativna
(nM) potencija
Femara (letrozole) 2.5 1 800
anastrozole 10 450
exemestane 15 300
formestane 30 150
aminoglutethimide 4 500 1
IC50 Relativna
(nM) potencija
Femara (letrozole) 2.5 1 800
anastrozole 10 450
exemestane 15 300
formestane 30 150
aminoglutethimide 4 500 1
Povećanje potencije
1Bhatnagar et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2001; 2Bhatnagar et al. Hormone-Dependent Cancer. 1996
Study DesignStudy Design
Study 025Study 025
All treatments:• Double-blind• Given until progression
All treatments:• Double-blind• Given until progression
Extension phaseExtension phase
Crossover treatmentif appropriate
Crossover treatmentif appropriate
All patients followedfor survival every 6 months
All patients followedfor survival every 6 months
Follow-upFollow-up
RANDOMIZE
RANDOMIZE
Core phaseCore phase
Femara®
2.5 mg PO QDFemara®
2.5 mg PO QD
Tamoxifen 20 mg PO QDTamoxifen 20 mg PO QD
PO = Orally; QD = Every day.
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Time, months0 3 6 9 12 15 18 21 24
Pro
gre
ssio
n-f
ree
Time to ProgressionTime to Progression
Study 025Study 025
Log-rank P < .0001Log-rank P < .0001
Events, Wald N n (%) HR 95% CI P value
453 308 (68) 0.70 0.60 - 0.82 < .0001
454 350 (77)
Events, Wald N n (%) HR 95% CI P value
453 308 (68) 0.70 0.60 - 0.82 < .0001
454 350 (77)
Femara
Tamoxifen
Femara
Tamoxifen
HR = Hazard ratio; CI = Confidence interval.
Poboljšanje rezultata liječenja adjuvantnom terapijom :Indirektna usporedba ATAC rezultata sa EBCTCG 1995 Overview1
(Hormonski Receptor +ne pacijentice >50 godina)
Poboljšanje rezultata liječenja adjuvantnom terapijom :Indirektna usporedba ATAC rezultata sa EBCTCG 1995 Overview1
(Hormonski Receptor +ne pacijentice >50 godina)
Pre
dp
ost
avlje
ni
pro
cen
at p
acije
nti
ca
bez
zan
kova
bo
lest
i
100
80
00 1 2 3 4 5+ years
90
70
84.6%
70.5%
3 godine bez znakova bolesti
90%92%
*ATAC data truncated at 42 months 1EBCTCG. The Lancet 1998; 351: 1451–1467
Anastrozole (ATAC data)
Tamoxifen (ATAC data)
Tamoxifen (EBCTCG overview)
Kontrola (EBCTCG overview)
↓ Contralateral BC↓ Deep vein thrombosis↓ Endometrial cancer↓ Hot flashes
↑ Arthralgia/myalgia↑ Osteoporosis risk
AI
↓ Contralateral BC ↓ Osteoporosis risk↓ Myalgia ↓ Hyperlipidemia
↑ Hot flashes↑ Thromboemboli↑ Endometrial cancer↑ Genitourinary adverse effects
Neurocognition?Sexual function?
Cardiovascular disease?
AIs and Tamoxifen: Potential Risks and Benefits
AIs and Tamoxifen: Potential Risks and Benefits
Tamoxifen
Summary of Effects of AIs on Symptoms and End Organs
Summary of Effects of AIs on Symptoms and End Organs
� The profound estrogen suppression by AIs causes ““““minimenopause”””” symptoms including hot flashes, myalgia, arthralgia, and urogenital symptoms
� AI symptoms differ from tamoxifen—the impact from either on quality of life is low—particularly when AI given after tamoxifen
� AIs have a beneficial effect on the endometrium and no adverse effect on thromboembolism
� AIs have no impact on lipid metabolism
� When compared with tamoxifen, AIs are associated with a slightly higher incidence of cardiovascular effects that likely represents cardioprotection by tamoxifen
� The profound estrogen suppression by AIs causes ““““minimenopause”””” symptoms including hot flashes, myalgia, arthralgia, and urogenital symptoms
� AI symptoms differ from tamoxifen—the impact from either on quality of life is low—particularly when AI given after tamoxifen
� AIs have a beneficial effect on the endometrium and no adverse effect on thromboembolism
� AIs have no impact on lipid metabolism
� When compared with tamoxifen, AIs are associated with a slightly higher incidence of cardiovascular effects that likely represents cardioprotection by tamoxifen
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
66/134
Hormonal Therapy
Summary of Effects of AIs on Symptoms and End Organs (cont’’’’d)
Summary of Effects of AIs on Symptoms and End Organs (cont’’’’d)
� Estrogen suppression by AIs mildly increases bone resorption that is easily overcome by bisphosphonates and reverses within 12-24 months after therapy is discontinued
� The steroidal AI exemestane and its principal metabolite 17OH exemestane differ from the nonsteroidals and have mild androgenic effects– The MA.27 clinical trial will answer whether these effects cause
differences in efficacy or toxicity
� Compliance to AIs in clinical practice is poor—this may be due to pharmacodynamically determined toxicity– Under investigation in the MA.27 trial
� Estrogen suppression by AIs mildly increases bone resorption that is easily overcome by bisphosphonates and reverses within 12-24 months after therapy is discontinued
� The steroidal AI exemestane and its principal metabolite 17OH exemestane differ from the nonsteroidals and have mild androgenic effects– The MA.27 clinical trial will answer whether these effects cause
differences in efficacy or toxicity
� Compliance to AIs in clinical practice is poor—this may be due to pharmacodynamically determined toxicity– Under investigation in the MA.27 trial
Metastatic Breast CancerHormone ResponsivenessMetastatic Breast Cancer
Hormone Responsiveness
Receptor Status, % Likelihood of Tumor Response
ER positive, PgR positive 50-75
ER positive, PgR negative 20-30
ER negative, PgR positive 30-50
ER negative, PgR negative < 10
≈ 60% benefit from endocrine therapy
Can we identify those for whom endocrine therapy is all that is needed to confer an excellent outcome?
ER- and/or PgR-Positive Breast Cancer
Selection of Adjuvant Therapy
ER- and/or PgR-Positive Breast Cancer
Selection of Adjuvant Therapy
Endocrineresponsiveness
Absent Incomplete High
ER and PgR absent ER and PgR low and/or any of the following
Both receptors moderate/high
St Gallen 2005: From a Biological Continuum to ““““Practical" Subgroups
St Gallen 2005: From a Biological Continuum to ““““Practical" Subgroups
� PgR absent No� uPA/PAI-1 high No� HER-2 overexpressed No� Increased proliferation
No� Markers No
� PgR absent No� uPA/PAI-1 high No� HER-2 overexpressed No� Increased proliferation
No� Markers No
Senn H and Thürlimann B. The International Breast Cancer Treatment Consensus St. Gallen-2005: Departure to new risk selection and new treatment options. The Breast, Volume 14, Issue 6, Pages 427-428 .
The Nongenomic Risk (Re)definition: St Gallen 2007
The Nongenomic Risk (Re)definition: St Gallen 2007
St. Gallen 2007: Breast Cancer Treatment Consensus Report.Breast Care. 2007;2:130-134.
46 years old, premenopausalT = 14 mm (ductal)1 micrometastasis
ER and PgR positive, HER2 negative; S phase < 5%;
grade I
Endocrine responsiveness: high
Need to “optimize” endocrine therapy: TEXT trial discussed
Added benefit from chemotherapy: MODEST
Consult Adjuvant! Online
What Choices to Make?What Choices to Make?
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
67/134
Hormonal Therapy
Adjuvant! OnlineAdjuvant! Online
Basal like
HER2+
Luminal A
Luminal B
Clinical Outcome
Molecular ClassificationMolecular Classification
ProliferationKi-67
STK15Survivin
Cyclin B1MYBL2
EstrogenER
PgRBcl2
SCUBE2
InvasionStromolysin 3Cathepsin L2
HER2GRB7HER2
BAG1GSTM1
ReferenceBeta-actin
GAPDHRPLPO
GUSTFRC
CD68
16 cancer and 5 reference genes from 3 studies
Category RS (0-100)
Low risk RS < 18
Int risk RS ≥ 18 and < 31
High risk RS ≥ 31
RS = + 0.47 x HER2 Group Score - 0.34 x ER Group Score + 1.04 x Proliferation Group Score + 0.10 x Invasion Group Score + 0.05 x CD68- 0.08 x GSTM1- 0.07 x BAG1
21-Gene RS Assay21-Gene RS Assay
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
68/134
17.1.2014
ONKOLOGIJA- JUČER, DANAS I SUTRA
Doc.dr.sc. Semir Bešlija, dr. med.
Klinički centar Univerziteta u Sarajevu
Cancer today: epidemiology and
burden of disease
Most frequent cancers in less developed regions of the world. 2Most frequent cancers in more developed regions of the world.2
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
69/134
17.1.2014
*Risk factors: No nephrectomy, KPS <80, low haemoglobin, high corrected calcium, high LDH.
mRCC, metastatic renal cell carcinoma
Outcome by prognostic group in
the cytokine era
0 risk factors (favourable risk): 19.9 months (n=164)1 or 2 risk factors (intermediate risk): 10.3 months (n=348)
3, 4, or 5 risk factors (poor risk): 3.9 months (n=144)
Years following systemic therapy
Surv
ival
, %
100
80
60
40
20
00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
Higher number of risk factors* = worse prognosis
Motzer RJ et al. J Clin Oncol 1999;17:2530–2540
Median Overall Survival (OS)
• Poor-risk median OS
time of 4 months
• 1-year survival rate of 12%
Cochrane analysis:
Outcome from cytokine treatment
• One-year survival from cytokines?
– 58 randomized trials, 6880 patients
• Nearly 90% of the patients do not derive any
benefit from cytokine treatment
• Predictive and prognostic factors account for
the outcome rather than the treatment
Cochrane Collaboration, Coppin et al. 2004
The revolution in mRCC – molecular
pathology of clear cell renal cancer
Rini BI. Cancer 2009;115:2306–2312
Inhibition of VEGF is important in RCC
Renal cancer
Breast cancer Prostate cancer
Leve
ls o
f V
EGF
exp
ress
ion
Cancer type
6000
5000
4000
3000
2000
1000
0
Figure adapted from: Porta 2009. Available from: http://www.eticho.org/Files/Doc/Angiogenesis/IV-01_Porta-
Angiogenesis%20inhibition%20in%20RCC.pdf (Last accessed February 2010)
Normal
Diseased
Invasive cancers
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
70/134
17.1.2014
Rapid drug development provides
more
choice than ever before
1980s 1990s 2000s 2010s
82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13
High-dose IL-2 FDA approval based on Phase II data
VHL tumour suppressor gene isolated first gene identified to cause
a proportion of hereditary RCC and
other tumours2
Sorafenib, sunitinibEMEA approval
Temsirolimus EMEA approval
Bevacizumab + IFN-ααααEMEA approval
Bevacizumab
Data established
activity of anti-
angiogenic agents
in RCC3
Everolimus EMA & FDA approval
1. Snow RM et al. Urology 1982;20:177–181; 2. Latif F et al. Science 1993;260:1317–1320; 3. Yang JC
et al. N Engl J Med 2003;349:427–434
PazopanibFDA & EMA approval
AxitinibEMA approval
Cytokines immunotherapy; IL-
2 and IFN-α first to
report activity1
Survival outcomes in the era
of targeted therapy
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 10 20 30 40 50
Favourable: 0 factors
(OS NR)
Intermediate: 1–2 factors
(OS 27 months)
Poor: 3–6 factors
(OS 8.8 months)
Months after therapy initiation
Pro
ba
bil
ity
p<0.0001
NR, not reached
Heng DYC et al. J Clin Oncol 2009;27:5794–5799
Overall Survival
Heng et al. 2009
KPS <80
Haemoglobin <LLN
Corrected serum calcium >ULN
Time from diagnosis to first treatment <12 months
Neutrophils >ULN
Platelets >ULN
The present: targeted agents have
revolutionized patient outcomes in
mRCC
New era inkidney cancer management
Overall survivalgreater than
2 years3
Multiple targetedagents1,2
Long-term survival is becoming a realistic goal for many patients and their carers
VEGF
VEGFR
EverolimusTemsirolimus
Bevacizumab
HIFMutant
pVHL
PDGF
PDGFR
mTOR
SunitinibSorafenibPazopanib
Axitinib
1. Kaelin Jr. Clin Cancer Res 2004;
2. Rini and Atkins. Lancet Oncol 2009;
3. Motzer et al. JCO 2009
ESMO 2012 guidelines for targeted
treatment of mRCC
SettingTreatment
[level of evidence]Option
[level of evidence]
First-line
Good/intermediate
prognosis
Sunitinib [IA]
Bevacizumab +
IFN-α [IIA]
Pazopanib [IIA]
Sorafenib [IIB]
Poor prognosis Temsirolimus [IIA] Sunitinib [IIB]
Second-line
Prior cytokine
Axitinib [IA]
Sorafenib [IA]
Pazopanib [IIA]
Sunitinib [IIIA]
Prior VEGFR-TKIAxitinib [IA]
Everolimus [IIA] Sequential TKI
Third-line
Two prior VEGFR-TKIs
(or bevacizumab)Everolimus [IIA]
Prior VEGFR-TKI and mTOR inhibitor
VEGFR-TKI [IIIB]
Lon
ge
r-te
rm s
urv
iva
l
Escudier et al. Ann Oncol 2012
Progress in all disciplines in the past 50 years is helping to
transform cancer outcomes for patients
ChemotherapyMany different types
of drug are now
combined in effective
regimens together
with appropriate side-
effect management
Radiation therapyRadiation can now be
tailored based on
tumour type, size and
location which gives
better outcomes with
fewer side-effects
ScreeningMany common cancers
can now be detected
early, when they are
most treatable
Targeted therapyDrugs targeted to the
unique genetics of
each cancer and
patient are ushering in
a new era in cancer
treatment
CombinationsUsing chemotherapy,
surgery, radiation
and/or targeted drugs
in combination
regimens is part of
modern cancer care
SurgeryNew techniques and
technologies mean that
effective surgery is now
less invasive and
disfiguring with fewer
complications
Supportive careSupportive and
palliative care has
gathered momentum
and now plays an
important role in
cancer management
Survival Five-year survival
rates for breast cancer,
testicular cancer and
some childhood
cancers are now over
90 percent
People now live nearly six times longer after their cancer diagnosis than was
the case 40 years ago.
Median survival time (years), by period of diagnosis and cancer1
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
71/134
17.1.2014
Kemoterapija u liječenju malignih bolesti
Semir Beslija
Klinika za onkologiju
KCUS
Uvod u liječenje malignih oboljenja
� Način liječenja malignih bolesti je visoko ovisan o vrsti , lokaciji i proširenosti samog oboljenja te konačno o ukupnom stanju pacijenta.
� Različite tretmanske opcije su dizajnirane da : � Direktno ubiju/uklone maligne ćelije ili � Dovedu do njihove eventualne smrti depriviranjem
signala neophodnih za ćelijsku diobu ili � Stimuliraju „tjelesnu” samo-odbranu.
Klasični načini liječenja malignih bolesti
� Kirurgija: Često prva linija tretmana za mnoge solidne tumore. Ako je karcinom otkriven u ranom stadiju kirurgija može biti dovoljna da pacijent bude izliječen.
� Radijacija: Cilj zračenja je ubijanje karcinomskih ćelija direktno uništavanjem putem korištenja visokih energija.
� Kemoterapija:Termin korišten za cijeli niz lijekova koji se korite radi uništavanja karcinomskih ćelija. Citotoksični lijekovi djeluju tako što oštećuju karcinomsku ćeliju i preveniraju njenu dalju reprodukciju.
� Hormonsko liječenje: Ovi su lijekovi dizajnirani sa ciljem preveniranja rasta malignih ćelija sprečavanjem dobivanja specifičnih signala neophodnih za njihov dalji razvoj.
Rezultati liječenja malignih bolesti
� 1900: obim ukupnog preživljenja za pacijente sa sarkomom, karcinomom i hematološkim oboljenjima manji od 10%
� 2000: više od 50%� Dječija akutna limfoblastna leukemija : > 70% � Hodgkin limfom: > 90%� Obim ukupnog preživljenja i dalje nizak za pacijente sa
karcinomom pankreasa, (4%), jetre (7%), glioblastoma (5%), pluća (15%)
� Pacijenti sa karcinomom prostate i dojke imaju 5-godišnje preživljenje veće od 80%, ali su odgovori na terapiju lošiji u kasnijim stadijima
� Veliki napredak u dijagnostici i terapiji (kemoterapija i suportivna terapija) malignih oboljenja
Copyright ©2008 American Association for Cancer Research
DeVita, V. T. et al. Cancer Res 2008;68:8643-8653
Kronologija razvoja citotoksičnih lijekova Kronologija razvoja citotoksičnih
lijekova
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
72/134
17.1.2014
Detekcija i dijagnoza karcinoma
� Jedan od ključnih problema u liječenju malignih oboljenja je rana detekcija bolesti.
� Često je karcinom otkriven u kasnom stadiju, u času kada kompromitira funkciju jednog ili više vitalnih organskih sistema, i proširen je po cijelom organizmu.
Patogeneza kancera
� DNA mutacije� Urodjene mutacije kancer prijemčivih gena
� Stečene mutacije
� Drugi epigenetski faktori� Kemijska karcinogeneza
� Virus-inducirani kancer
� X-zraci
� Drugi faktori rizika…
Kratki pregled nastanka maligne ćelije
Normalna somatska ćelijamutacija� Maligne promjene �
� Kancer ćelijaProliferacija
�
(Mitoza)
Patogeneza kancera
� Abnormalno ponašanje koje demonstriraju maligne ćelije rezultat je serije mutacija u ključnim regulacijskim genima.
� Abnormalnost tih ćelija postaje progresivna što više gena biva oštećeno.
� Često i geni koji kontroliraju poravak DNA budu takodjer oštećeni.
Patogeneza kancera
� Za većinu se malignoma smatra da nastaju iz jedne, mutant prekursor ćelije.
� Kako se ta ćelija dijeli, rezultirajuće ćelije „kćerke“ mogu biti zahvaćene drugim mutacijama tokom vremena te se i ponašati drugačije u odnosu na ćeliju „majku“.
Kancerski geni
� Onkogeni kategorizirani u dvije kategorije, u ovisnosti o njihovom normalnom funkcioniranju u ćeliji.� Proto-onkogeni (ako su mutirani = onkogeni): Geni čiji
proteinski produkti stimuliraju ili pojačavaju djelidbu ćelija ili gena koji dopirinose rastu tumora inhibiranjem ćelijske smrti.
� Tumor suppresor geni. Geni čiji proteini mogu direktno ili indirektno prevenirati ćelijsku diobi ili smrt same ćelije.
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
73/134
17.1.2014
Karakteristike maligne ćelije
� (1) Ekscesivan autonoman ćelijski rast� (2) Invazivnost� (3) Sposobnost metastaziranja � (4) Oštećenje funcija proliferacije i
programirane ćelijske smrti (apoptoza)� (5) Genetska nestabilnost
G1 faza: preliminarna priprema ćelije za dijeljenje; S faza : faza DNA sinteze; G2 faza : period odmora ili mirovanja ; M faza : separiranje kromozoma i dioba ćelije.
Važno je imati na umu da postoje tri različite sub-populacije ćelija:
� A Terminalno diferencirane ćelije koje su izgubile proliferativni potencijal
� B Ćelije u kontinuiranoj proliferaciji –kompletiran ćelijski ciklus
� C Ćelije u mirovanju (G0) koje mogu biti uvrštene u ćelijski ciklus.
� => Kemoterapija cilja ćelije u proliferaciji
Ćelijski ciklus i fazna specifičnost citotoksičnih lijekova
� Grupa 1 (non cell cycle specific): neovisni o proliferaciji ili nespecifični : ubijaju maligne ćelije kada su u fazi proliferacije (G1 - M) ili ne (G0 ) nespecifični citotoksicitet tj. ubijaju i normalne i maligne ćelije u podjednakom obimu npr. alkilirajući agensi mechlorethamine i carmustine
� Grupa 2 (cell cycle specific - phase specific): toksične za neoplastične ćelije u odredjenoj fazi ćelijskog ciklusa , dosežu vhunac aktivnosti u uništavanju ćelija povećanjem doze , npr. hydroxyurea je toksična za ćelije u S-fazi, bleomycin je toksičan za ćelije u G2 i ranoj M-fazi, doziranje: kontinuirane infuzije ili frekventne male doze da bi se povećao broj izloženih ćelija u senzitivnoj fazi
� Grupa 3 (cell cycle specific - non-phase specific): ovisni o proliferaciji, ciklus specifični, ubijaju proliferacijske maligne ćelije sa preferencijom za ćelije koje se „odmaraju“ , doziranje velike „ single” doze npr. anthracyclini, chlorambucil, cisplatin
Mehanizmi akcije citotoksičnih lijekova -kemoterapije
� Anti-proliferacija� (1) Blokada DNA sinteze
� Blokada sinteze purin pyramidina� Inhibicija DNA polimeraze
� (2) Direktno oštećenje DNA� Razbijanje DNA lanca� Inhibicija depolarizacije
� (3) Inhibicija transdukcije (DNA / RNA)� (4) Sprečavanje mitoze� (5) Inhibicija topoizomeraze
Kemoterapija: klasifikacija bazirana na mehanizmima akcije� Antimetaboliti: Lijekovi koji interferiraju sa
formiranjem ključnih molekula koje uključuju nukleotide - aktivne dijelove DNA
� Genotoxični lijekovi: Lijekovi koji alkiliraju ili innterkaliraju DNA uzrokokjući time gubitak njihove funkcije.
� Inhibitori mitoze nastali iz biljaka: Ovi lijekovi sprečavaju odgovarajuću čelijsku diobu interferirajući sa citoskeletalnim komponentama koje omogućavaju diobu ćelija.
� Inhibitori topoizomeraze: Topoizomeraze onemogućavaju DNA tokom replikacije.
� Ostali citotoxični lijekovi: inhibiraju ćelijsko dijeljenje mehanizmima koji nisu pobrojani u gorepomenutim kategorijama.
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
74/134
17.1.2014
Tumorska selektivnost kemoterapije
� Većina citotoksičnih lijekova koja se koristi u liječenju malignih oboljenja interferira sa sintezom DNA i/ili RNA, što rezultira smrću maligne ćelije ili prekidom njezine multiplikacije.
� Nažalost, ti efekti nisu vezani isključivo za maligne ćelije, - citotoksični lijekovi takodjer uzrokuju oštećenje i normalnih ćelija, posebno onih u koštanoj srži, GI sistemu, gonadama, folikulima dlake i koži (ćelije koje se ubrzano dijele).
Senzitivnost tumora na kemoterapiju
� Visoka = velika vjerovatnoća konačnog izliječenja:sve dječije maligne bolesti, Hodgkin limfom, karcinom testisa, ovarija, Ewing sarkom itd.
� Srednja = povećan % izliječenih, signifikantno produženje preživljenja, palijativna terapija, : AML kod odraslih, multipli mijelom, limfocitni limfom, neuroblastom, karcinomi prostate, dojke, endometrija, debelog crijeva, osteosarkom
� Niska = palijativna kemoterapija: karcinom pankreasa, jetre, pluća, melanom
Kancerske ćelije: rast broja
� Cancer in situ� T� Lokalna tumorska masa� Lokalna infiltracija & extenzija� Lokalno uznapredovali� N Limfatičko širenje: LN� M Hematološko (sistemsko) širenje:� Metastaze
Rast tumora
Težina(mg)
Vrijeme udvostručenja(dani)
Frakcija ćelija koja se dijeli (%)
2 0.02 100
25 0.7 61
250 1.2 40
5000 7.5 7
Broj kancerskih ćelija
� Uznapredovali karcinom korespondira sa brojem ćelija od 1012.
� Klinička remisija i poboljšanje simptomatologije zahtijeva uništenje 99.9% tumorskih ćelija.
� Ali i u situaciji uništenja 99.9% malignih ćelija, 109
ćelija ostaje � Neke od tih ćelija mogu biti rezistentne ili KT na
njih ne može djelovati (CNS) � Usporedba – smanjenje broja bakterija sa 109 na
106 podrazumijeva eradikaciju bolesti.
“Fractional Cell Kill”
⇒ Citotoksični lijekovi ordinirani u konstantnim dozama ubijaju konstantnu frakciju ćelija.
Log kill 2 znači reduciranje obima tumorskih ćelija sa 108 na 106 ćelijaŠto podrazumijeva uništenje 99% tumorskih ćelija; log kill 3 (redukcija broja tumorskihĆelija sa 108 na 105 = 99.9% ćelijskih smrti, itd.). Uništenje malignih ćelije je prije konstantan procenat nego konstantan brojPolikemoterapija se ordinira sa ciljem povećanje frakcijskog uništavanja ćelija
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
75/134
17.1.2014
Generalne odrednice za upotrebu kemoterapije u liječenju malignomaPristup pacijentu sa karcinomom:- Diagnoza: medicinska/socijalna/porodična anamneza
Fizikalni pregled -> metastatska bolest, paraneoplastični sybiopsija/uzorak tkiva (gradus, invazivnost, molekularnimarkeri)Definirane primarnog tumora⇒ formiranje tima (pacijent, porodica, medicinski onkolog, kirurški onkolog, radijacijski onkolog, farmaceut)
- Definiranje obima bolesti i prognoze:staging: klinički staging (PE, radiografije, scintigrafije...)
patološki staging (kirugija, LyN, adjacentno tumorsko tkivo, biopsija organa)TNM (tumor, nodus, metastaze); hematološki tumori – različit staging
-Planiranje liječenja: medicinski onkolog, kirurški onkolog, radijacijski onkolog
Kombiniranje različitih modaliteta tretmana:Korištenje lijekova sa drugim načinima liječenja malignih bolesti kao što su radijacija ili kirurgija. Većina se karcinoma sada liječi tako, Cilj – izlječenje. Kombinacijska kemoterapija sličan princip u kojem se pacijent tretira sa većim brojem lijova ordiniranih istovremeno. Lijekovi se razlikuju u mehanizmima djelovanja i toksičnom profilu.Najveća prednost – minimiziranje šansi za postojanje rezistencije koja se može razviti ako se koristi jedan lijek. Cilj - izlječenje.
Osnovna pravila kemoterapije
Osnovna pravila kemoterapije
� Toksicitet vezan za intenzitet doze je limitirajući naspram normalnih ćelija
� Ciklična ponavljanja – opetovane administracije kemoterapijskih ciklusa sa odgovarajućim intervalima pauze izmedju njih što dozvoljava regeneraciju normalnih ćelija (koštana srž)
� Suportivna terapija radi reduciranja toksiciteta �hematotoxicitet – transpalntacija koštane srži,
hematopoetski faktori rasta�Specifični antagonisti: antifolati (methotrexate) –
kalcijum folate (leucovorin)�MESNA - donor –SH groupe, smanjenje urotoxiciteta
uzrokovanog cyclophosphamidom �dexrazoxane: kelira Fe, reducira kardiotoxicitet uzrokovan
anthracyclinima�amifostine: reducira hematotoxicitet, ototoxicitet i
neurotoxicitet uzrokovan korištenjem alkilirajućig agenasa
Osnovna pravila kemoterapije
Suportivna terapija: � Antiemetici (5-HT3 -antagonisti)� Antibiotska profilaxsa i terapija (febrilna
neutropenija)� Profilaxa uratne nefropatije (allopurinol)� Enteralna i parenteralna ishrana � Bol – analgetska terapija� Psihološki suport
Načini ordiniranja KT
� Parenteralno – bolus, infuzija, kontinuirana infuzijA � IV, IA, port ili cv kateter
� Peroralno
� Intraperitonealno, intratorakalno, intratekalno
Rezultati liječenja – adjuvantno
•Ukupno preživljenje
•Vrijeme do progresije bolesti
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
76/134
17.1.2014
REZULTATI LIJEČENJA –METASTATSKI CA� Kompletan odgovor (CR) – potpuna regresija
svih lezija na osnovu radioloških pretraga i MRI-a
� Parcijalni odgovor (PR) – regresija više od 50% mjerljive lezije bez pojave novih lezija
� Stabilna bolest (SD) – redukcija tumorskih lezija manje od 50% ili povećanje lezije manje od 25%
� Progresija bolesti (PD) – pojava bilo koje lezije koja nije bila registrovana prije početka terapije, ponovna pojava lezije koja je ranije regredirala ili povećanje mjerljivih lezija koje je veće od 25%
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Months
PFS
pro
port
ion
0 6 12 18 24 30
E2100 Trial: PFS Results
HR=0.51 (0.43-0.62)
Log rank test P<0.0001
Paclitaxel/bevacizumab: 11.4 monthsPaclitaxel: 6.11 months
484 events reported (89% of required events)
6.11 11.4
Adapted from Miller et al. N Engl J Med 2007;357:2666-76.
Problemi – Ćelije koje nisu u fazi diobe (Go ćelije)� Growth Fraction (GF) i senzitivitet� Insenzitivni karcinomi:
� NSCLC� Melanom� Jetra itd
� Go ćelije kod osjetljivih karcinomaCancer: Rekurencija
Problemi – Proliferirajuće normalne ćelije: Oštećenje� Mijelosupresija:
� Granulocytopenija Infekcija� Trombocytopenija Krvarenje� RBC Anemija� Lymphocytopenija Imunosupresija
� Mukozne epitel ćelije Stomatitis G-I reakcije
� Germ. ćelije Sterilitet� Fetus Teratogene, pobačaj
Problemi – Toksicitet ostalih organa
� Kardijalni, hepatalni, renalni, plućni
Problemi - resistencija tumora na kemoterapiju
� primarna: “non-responsive” tumori
� stečena:
� reduciran celularni „uptake” lijeka� povećan celularni „efflux”� delecija enzima koji aktivira lijek� povišena detoxikacija lijeka� povišena koncentracija ciljanog enzima� ubrzani oporavak lezija uzrokovane lijekom� smanjen broj receptora karakterističnih za lijek
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
77/134
17.1.2014
Novi tipovi liječenja malignih bolesti
� Specifični inhibitori: Lijekovi koji ciljaju specifične proteine ili pak procese koji su isključivo ograničeni ili više prisutni u malignim ćelijama
� Antitijela: Lijekovi koji se vežu za specifične receptore ili ligande i time spriječavaju nastanak signala koji omogućava diobu i proliferaciju maligne ćelije.
� Modifikatori bioloških odgovora: Korištenje normalnih proteina sa ciljem stimulacije tjelesne obrane naspram karcinomskih ćelija.
� Vakcine: Stimuliraju tjelesnu obranu od karcinoma. Obično sadržavaju proteine nadjene ili producirane od karcinomskih ćelija. Administriranjem tih proteina, cilj tretmana postaje povećanje obima tjelesnog odgovora u odnosu na karcinomske ćelije.
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
78/134
1/17/2014
Design kliničkih istraživanja i interpretacija kliničkih dokaza
Objektivno korištenje kliničkih dokaza
� Promocija liječenja baziranog na najboljim dostupnim dokazima
� Ohrabrivanje liječnika u razvoju njihovih vještina sa ciljem dobivanja, evaluiranja i inkorporiranja dokaza u dnevnu kliničku praksu
� Sa tim ciljem, kliničari bi trebali shvatiti i intelektualno evaluirati nove kliničke podatke kada postanu dostupni
U idealnom svijetu...
� Trebao bi biti poznat najbolji mogući tretman za svaki od oboljenja
� Svaki bi liječnik trebao znati najbolju moguću terapiju za svakog od svojih pacijenata
� Svaki bi liječnik trebao prakticirati najefikasniju njegu koju poznaje
U stvarnom svijetu
� Mnogo toga što bi trebalo biti poznato to u stvari nije
� Mnogo toga što je poznato ne zna većina kliničara
� Kliničari često propuštaju prakticirati ono što poznaju kao najbolji mogući vid liječenja
“Evidence-based” medicina je sistematsko, naučno i eksplicitno
korištenje trenutno najboljih dokaza u procesu donošenja odluka o načinima
liječenja za svakog pojedinog pacijenta.
Nivoi dokaza i stupnjevi preporuka
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
79/134
1/17/2014
Provedba istraživanja: Koraci
� Formulacija istraživačkog problema
� Design istraživanja
� Odabir pacijenata
� Odabir varijabli koje će se mjeriti
� Prikupljanje podataka
� Analiza podataka
� Donošenje zaključka
Proces razvoja i odbrenja lijeka za korištenje
1. Rano istraživanje i pretkliničko testiranje
2. IND applikacija
3. Klinička istraživanja (Faze 1, 2 i 3)
4. NDA aplikacija i odobrenje
Faze kliničkih istraživanja
� Faza 1: 15-30 pacijenata
� Koja doza lijeka je sigurna?
� Na koji način lijek treba biti ordiniran?
� Kako lijek utječe na organizam?
� Faza 2: manje od 100 pacijenata
� Da li je to rezulat koji smo očekivali?
� Kako lijek utječe na organizam?
� Faza 3: Od 100 do >1000 pacijenata
� Isporedba novog načina liječenja sa standardnim
� Faza 4: Od 100 do >1000 pacijenata
� Obično nakon što je lijek odobren
� Evaluacija sigurnosti (“long-term safety”) i efikasnosti novog lijeka
Faze kliničkih istraživanja
11
Tipovi kliničkih istraživanja
� Tretman
� Prevencija
� Screening i rana detekcija
� Dijagnostički
� Genetika
� Quality-of-life / suportivno liječenje
TRETMAN
� Testiraju sigurnost i efikasnost novog lijeka ili intervencije u pacijenata sa karcinomom
� Mogući benefit:
� Rana dostupnost potencijalno spasonosnog lijeka
� Mogući rizik:
� Pojava nepoznatih neželjenih efekata
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
80/134
1/17/2014
PREVENCIJSKA ISTRAŽIVANJA
� Za ljude sa povećanim rizikom od nastanka karcinoma
� Akcijska vs. “agent” istraživanja
� Mogući benefit:
� Rana dostupnost novih
intervencija
� Mogući rizik:
� Pojava nepoznatih neželjenih
efekata i efikasnosti
Istraživanja povazana sa screening-om i ranim otkrivanjem
� Procjena novih načina ranog detektiranja karcinoma kod zdravih osoba
� Mogući benefit
� Detektiranje bolesti u ranom stadiju što može rezultirati poboljšanjem rezultata liječenja
� Mogući rizik:
� Discomfort and inconvenience
� Ako je u pitanju radiološka metoda, izlaganje X-zracima ili radioaktivnim supstancama
Dijagnostička istraživanja
� Razvijanje efikasnijih metoda za klasificiranje tipova i faza karcinoma te liječenja pacijenata
� Mogući benefit:
� Nova tehnologija može biti bolja i manje invazivna
� Ranija detekcija ponovnog pojavljivanja bolesti
� Mogući rizik
� Mutiplo tesiranje
Genetička sitraživanja
� CILJ:
� Kako genetsko “mapiranje” može utjecati na detekciju, dijagnozu, prognozu i tretman
� Proširanje razumijevanja uzroka karcinoma
� Razvijanje “ciljanih” tretmana baziranih na tumorskoj genetici
17
Istraživanja o kvaliteti života i suportivnoj njezi
� Cilj: poboljšanje kvalitete života pacijenata i njihovih porodica
� Mogući benefit:
� Rana dostupnost novog liječenja
� Mogući rizik:
� Nepostojanje benefita za participante
Protokol kliničkog istraživanja
Pisani, detaljni akcijski plan koji:
� Pruža “background” vezan za istraživanje
� Specificira ciljeve istraživanja
� Opisuje design i organizaciju istraživanja
� Osigurava da se procedure vezane za istraživanje konzistentno provode
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
81/134
1/17/2014
Design kliničkog istraživanja
� Kriteriji uključenja: Generalni (dob, spol, vrsta karcinoma); specifični (ranije liječenje, tumorske karakteristike, KKS, funkcija organa); ovisni i o fazi istraživanja
� Ciljevi: Mjerljivi rezultati koji indiciraju efikasnost intervencije
Klinička istraživanja nisu idealni eksperimenti
Idealni eksperimet Kliničko istraživanje
Experimental units are identical Experimental units are human
subjects, patients are not identical and are free to refuse participation
Treatments exactly reproducible Treatments not exactly reproducible,
from occasion to occasion patients may not comply or adhere to
treatments
Units controlled by investigator Patients may withdraw
Measurement error the only source Not all factors affecting outcome are
of variability other than effects of controlled, or even known
treatments
Measurement error small Measurements often difficult or
compared to treatment differences subjective, errors large, often
larger than treatment effects
Rezultati istraživanja
� Obim objektivnog odgovora:
� CR
� PR
� SD
� PD
� Preživljenje:
� OS
� PFS
Design kliničkog istraživanja
� Randomizacija: Metoda koja se koristi sa ciljem preveniranja odstupanja u istraživanjima; kompjuter ili tablica slučajnih brojeva generira odredjivanje tretmanskih grupa i svi participanti imaju jednake šanse da budu odredjeni u jednu ili više grupa (Kontrolna ili eksperimentalna grupa)
Randomizacija Design kliničkog istraživanja
� Stratifikacija: Kategoriziranjearticipana u podgrupe specifičnih karaketeristika
� Omogućava istraživačima da verificiraju potencijalne razlike u rezultatima medju pojedinim subgrupama
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
82/134
1/17/2014
Stratifikacija Objavljivanje rezultata kliničkog istraživanja
� “Peer-reviewed” žurnali
� Javne objave
� Rezultate ne činiti dostupnim sve do kraja istraživanja
Poboljšanje preventcije,detekcije I tretmana
Dokazivanjem sigurnosti i efikasnosti intervencija može postati novi standardni način liječenja
Uspjesi u liječenju
� Glivec CML
� Karcinom cervixa – vakcina; konkomitantna KT+RT
� Karcinom dojke: konzervativna kirurgija
� Herceptin
� Biološka terapija –dojka, ovarij, pluća
� Monoklonalna antitjela
� Vakcine
Zaštita participanata prije istraživanja
� Naučni pregled od sponzorske organizacije
� Institucionalno odobrenje odbora za istraživanje (NIR, EK KCUS)
� Pisani pristanak
Zaštita participanata tokom trajanja istraživanja
� Institucionalni odbori za istraživanje (NIR, EK KCUS)
� Odbori za monitoriranje podataka i sigurnosti
� Minimiziranje rizika
� Osiguranje integriteta podataka
� Može zaustaviti istraživanje ako je neophodno
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
83/134
1/17/2014
Barijere, benefiti i rizici od participiranja u kliničkom istraživanju
Barijere u učešću odraslih u kliničkih istraživanjima
Liječnici mogu :
• Biti neinformirani o postojanju odgovarajućih istaživanja
• Ne željeti izgubiti kontrolu nad liječenjem pacijenta
• Vjerovati da je standardni način liječenja najbolji
• Vjerovati da klinička istraživanja znače samo više rada
• Biti zabrinuti u vezi sa reakcijom pacijenta o ponudi za participaciju u kliničkom istraživanju
Barijere u učešću odraslih u kliničkih istraživanjima
Pacijenti mogu:
• Nemati informaciju o odredjenom istraživanju
• Nedostatak interesa
• Strah, nepovjerenje sumnja u vezi sa istraživanjem
• Imati praktične ili personalne probleme
• Susresti se sa problemima osiguranja ili novca
• Ne biti u stanju da idu protiv želja njihovog liječenika
Benefiti od participiranju u kliničkim istraživanjima
� Rana dostupnost novih načina liječenja
� Aktivna uloga u “kreiranju” sopstvenog zdravlja
� Participacija u sticanju naprednog medicinskog znanja
Rizici participacije u kliničkim istraživanjima
� Novi načini lječenja nisu nužno bolji od standardnih načina liječenja
� Neočekivani neželjeni efekti
� Terapija nije dobra za svakoga
� Dodatno koštanje
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
84/134
17.1.2014
Neželjeni efekti Neželjeni efekti Neželjeni efekti Neželjeni efekti liječenja malignih liječenja malignih liječenja malignih liječenja malignih
bolestibolestibolestibolesti
Dr Semir Beslija
Šta je kemoterapijaŠta je kemoterapijaŠta je kemoterapijaŠta je kemoterapija????
� Tretman lijekovima koji ubijaju karcinomske ćelije (ili ih čine manje manje aktivnim)
� Interferiranje sa sposobnošću tumorskih ćelija da rastu i proliferiraju� Adjuvantna KT npr lokalizirani karcinom dojke� Indukcijska KT npr AML� Kurativna KT npr Diffuse Large B Cell Lymphoma� Palijativna KT npr metastatski karcinom debelog
crijeva
KKKKompliompliompliomplikkkkaaaacije KTcije KTcije KTcije KT
� KRATKOTRAJNEGroznicaGroznicaGroznicaGroznicaMučninaMučninaMučninaMučninaInfuInfuInfuInfuzijske reakcijezijske reakcijezijske reakcijezijske reakcijeOralOralOralOralnenenene kkkkompliompliompliomplikacijekacijekacijekacijeDiDiDiDijarejajarejajarejajarejaAnemiAnemiAnemiAnemijjjjaaaaNeuropatNeuropatNeuropatNeuropatijaijaijaijaAlopeciAlopeciAlopeciAlopecijjjjaaaaRash, ExtravaRash, ExtravaRash, ExtravaRash, ExtravazacijazacijazacijazacijaEmotiEmotiEmotiEmotivnevnevnevne
FEBRILFEBRILFEBRILFEBRILNANANANA NEUTROPENINEUTROPENINEUTROPENINEUTROPENIJJJJAAAA
Kod pacijenata koji primaju kemoterapiju, 7 do 14 dana nakon KT uzrokovanog WBC nadirom, NEUTROFILI su 1 linija ODBRANE
Temperatura veća ili jednaka 38.3 C iApsolutni broj neutrofila (ANC) manji od 1.0Jedna od nekoliko onkoloških HITNOSTI
FEBRILFEBRILFEBRILFEBRILNANANANA NEUTROPENINEUTROPENINEUTROPENINEUTROPENIJJJJAAAA
� Anamneza, fizikalni pregled
� Fokus na moguće izvore infekcije
� Respiratorni trakt, uro/gi trakt
� KKS, DKS, urin
� RTG PC
FEBRILFEBRILFEBRILFEBRILNANANANA NEUTROPENINEUTROPENINEUTROPENINEUTROPENIJJJJAAAA
� Nalaz bakt. kultura sa dva različita mjesta, urin hemokultura
� 50% kultura pozitivno� 65% pozitivnih kultura su gram pozitivni organizmi
� Antibiotici širokog spektra� Ako je pacijent dobro, hemodinamski stabilan
� CIPRO i AMOXICLAV , kućna njega
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
85/134
17.1.2014
FFFFFFFFEBRILEBRILEBRILEBRILNANANANA NEUTROPENINEUTROPENINEUTROPENINEUTROPENIJJJJAAAA
� AKO NIJE STABILAN
� Prijem i terapija sa antibioticima širokog spektra npr. TAZOCIN ili IMIPENEM ili AMP iGENT
� Podrška sa NEUPOGEN ( 300mcg sc dnevno do porasta ANC>1.0), IV tečnost itd.
FEBRILFEBRILFEBRILFEBRILNANANANA NEUTROPENINEUTROPENINEUTROPENINEUTROPENIJJJJAAAA
� Uobičajeno temperatura traje manje od 48 sati� Ako temperatura traje dulje od 48 sati, pacijentu
ordinirati IV antibiotike, razmotriti primjenu antifungalnih lijekova
� Obično su infekcije bakterijske ili viralne ali fungalne postaju sve veći problem
� Kako broj WBC/ANC raste, stanje pacijenta se poboljšava
� Specijalna pažnja za pacijente sa CVK ili portom
FEBRILFEBRILFEBRILFEBRILNANANANA NEUTROPENINEUTROPENINEUTROPENINEUTROPENIJJJJAAAA
� Klinička procjena i intenzivno praćenje od krucijalne važnosti, posebno ako je pacijent otpušten na kućno liječenje
MUČNINAMUČNINAMUČNINAMUČNINA
� Većina kemoterapeutika uzrokuje mučninu
� Zašto?
1) Sistemski tako što lijek čini svoj put prema centru za mučninu u mozgu (kemoterapijska triger zona)
2) Uvid u lijek i njegov miris
Neuronski signal uključen u mučninu i povraćanje uzrokovane kemoterapijom i zračenjem
MučninaMučninaMučninaMučnina
� Tipovi mučnine � Anticipatorna – kondicionirani reflex na uvid i miris
prostora za KT (benzodiazepini)
� Akutna – unutar 24h i povezana sa korištenjem kemoterapeutika (svi antiemetici djeluju)
� Odložena – nakon više od 24 h. postKT – specifični lijekovi - cisplatin, cyclophosphamide, adriamycin
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
86/134
17.1.2014
Faktori rizika kod pacijenata za razvoj
mučnine usljed korištenja KT i zračenja
� Starost (posebno mladji)
� Spol (žene)
� Ranija istorija mučnine i povraćanja
� Istorija anxioznosti
� Pretjerana upotreba alkohola (smanjen rizik)
Faktori rizika izazvani lijekovima
� Vrsta lijeka
� Doza lijeka
� Broj ciklusa tretmana
� Trajanje tretmana (kraće infuzije veći rizik)
� Kombinacijsko liječenje
Posledice mučnine i povraćanja
izazvanih primjenom KT i zračenja
� Praktične– Nelagoda pacijenta
Medicinske– Gubitak težine
– Aspiriranje povraćenog sadržaja
– Poremećaj elektrolita i dehidracija
– Odlaganje terapije
– Anxioznost i depresija što vodi u dalje odlaganje tretmana
� Ekonomsko opterećenje– Vrijeme medicinskog personala
– Neplanirana hospitalizacija/odgodjen otpust
– Zauzeće kreveta
MučninaMučninaMučninaMučnina
� Najemetogeniji:� Cisplatin
� Visoke doze cyclophosphamida
� Doxorubicin, eprirubicin, carboplatin relativno visoka incidenca mučnine
MučninaMučninaMučninaMučnina ---- tretmantretmantretmantretman
Lijekovi:
� Prochlorperazine (Torecan)
� Metoclopramide (Reglan)
� 5-HT3 receptor antagonisti� Ondansetron (Zofran)
� Granisetron (Kytril)
� Dolasetron(Anzemet)
� Dexamethasone
� Lorazepam, Haloperidol
� Aprepitant
Tretman lijekovima mučnine uzrokovane Tretman lijekovima mučnine uzrokovane Tretman lijekovima mučnine uzrokovane Tretman lijekovima mučnine uzrokovane kemokemokemokemo----i radioterapijomi radioterapijomi radioterapijomi radioterapijom
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
87/134
17.1.2014
MučninaMučninaMučninaMučnina ---- tretmantretmantretmantretman
� Relaksacija
� Mješovita ishrana i obroci
INFUINFUINFUINFUZIJSKE ZIJSKE ZIJSKE ZIJSKE REAREAREAREAKCIJEKCIJEKCIJEKCIJE
� Najčešće kod korištenja monoklonalnih protutijela (npr. RITUXIMAB ili HERCEPTIN)
� Takodjer česte kod korištenja taxana� Infuzije tih lijekova mogu trajati nekoliko sati� Goznica, hipotenzija, asthmatic like reakcije, bol� Premedikacija ili tretman sa dexamethasonom,
Benadryl, Tylenol� Mogućnost privremenog/stalnog prekida infuzije
OralOralOralOralne kne kne kne kompliompliompliomplikacijekacijekacijekacije
� Pojavljuju se kod oko 40% pacijenata koji primaju KT
� Timski pristup: nutricionist, sestra, zubar, tim za liječenje boli
� Oralna higijena važna – mekane četkice za zube, konac?
� Uzrok bakterijemije
OralOralOralOralne kne kne kne kompliompliompliomplikacijekacijekacijekacije
� Gubitak ukusa� Odražava se na apetit, nutriciju što opet utječe na
kvalitetu liječenja
� Savjet pacijentu da proces hranjenja shvati kao “posao”
� Ponekad, oralne komplikacije zahtijevaju suplemente ishrani ili alternative: � Nazogastrična sonda
� Gastrostoma
� Potpuna parenteralna ishrana
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
88/134
17.1.2014
MUMUMUMUKKKKOOOOZZZZITISITISITISITIS
� Kemoterapija često napada i zdrave ćelije koje se brzo dijela kao što je MUKOZA
� Pacijenti predstavljeni sa pojavom bolnih naslaga u ustima, upalom, krvarenjima
� Ponekad zahvaćen cijeli GI trakt, ili pak RESP trakt…
� Najčešće ipak u ustima
MUMUMUMUKKKKOOOOZZZZITISITISITISITIS
� Obični oralni mukozitis tretirati sa ispiranjem usta različtim solucijama
� Topikalna analgezija
� Sistemska analgezija
� Nystatin
MUMUMUMUKKKKOOOOZZZZITISITISITISITIS
� Gornji GI trakt� Gorušica
� Vrlo često� Antacidi, Ranitidine, Controloc
MUMUMUMUKKKKOOOOZZZZITISITISITISITIS
� TEŠKI MUKOZITIS – GI Sy� GI TRAKT
� DIJAREJA, UNIŠTENJE MUKOZE, ESOFAGITIS
� PRIJEM, ODMOR CRIJEVA, DRUGE SUPORTIVNE MJERE
� 5FU JEDAN OD GLAVNIH UZROČNIKA
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
89/134
17.1.2014
DIDIDIDIJAREJAJAREJAJAREJAJAREJA
� VRLO ČESTA, oko 45%.
� OBIČNO NEKOLIKO DANA, SPONTANO PROLAZI
DIDIDIDIJAREJAJAREJAJAREJAJAREJA
� FAKTORI RIZIKA� Stariji
� Raniji colitis
� GI tumor
� 5FU, irinotecan
� Konkomitantna iradijacija
DIDIDIDIJAREJAJAREJAJAREJAJAREJA
� Infekcije
� Laxativi, drugi lijekovi (stool softeners)
� Naravno glavni uzrok KT.
DIDIDIDIJAREJAJAREJAJAREJAJAREJA
� Obično prolazi spontano� Hidracija - PO, IV ako je ozbiljno � Ishrana – tečnosti, BRAT (Bananas, Rice,
Apples, Toast)� Loperamide (odmah ako je u tijeku liječenja sa
Irinotecanom)� Inicijalno 4mg, nakon toga 2mg Q4H ili sve do
formiranja stolice. Max 16 mg dnevno
DIDIDIDIJAREJA JAREJA JAREJA JAREJA
� Ako je teška, Ocreotide (Sandostatin)� Smanjuje otpuštanje vode iz crijeva � 100mcg sc TID� Analaog hormona rasta – smanjuje sekreciju svih salivarnih
žlijezda
U slučaju potvrdjene infekcije antibiotici: oralni metronidazole ili oralni vancomycin ilioralni CIPRO
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
90/134
17.1.2014
ANEMIANEMIANEMIANEMIJJJJAAAA
� Supresija koštane srži korištenjem kemoterapeutika
� Sekundarna od maligniteta
ANEMIANEMIANEMIANEMIJJJJAAAA
� Anemija uzrokovana KT
� Erythropoietin, Aranesp� Stimulira koštanu srž da producira eritrocite
� Koristiti samo tokom trajanja KT
� Dodatno Fe po vs. iv
� Sc injekcija
ANEMIANEMIANEMIANEMIJJJJAAAA
� Neželjeni efekti Erythropoietina� Flu-like sy� Rash� Dijareja� Glavobolja� Bolovi u kostima� Jetra, bubrezi� Vaskularni incidenti: PRATITI HEMOGLOBIN
ANEMIANEMIANEMIANEMIJJJJAAAA
� Doziranje: Eprex 40,000 IJ sc q sedm.Aranesp: 150mcg sc qsem. do 7 dana)
TROMBOCITOPENIJATROMBOCITOPENIJATROMBOCITOPENIJATROMBOCITOPENIJA
� Supresija koštane srži korištenjem kemoterapeutika
� Sekundarna od maligniteta
� Veika opasnost od krvarenja ako je broj TR ispod 20
TROMBOCITOPENIJATROMBOCITOPENIJATROMBOCITOPENIJATROMBOCITOPENIJA
� Trombocitopenija uzrokovana KT
� Neumega (Oprelvekin)
� Stimulira koštanu srž da producira trombocite� Koristiti samo tokom trajanja KT
� Dodatno transfuzije depl. trombo
� Sc injekcija
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
91/134
17.1.2014
TROMBOCITOPENIJATROMBOCITOPENIJATROMBOCITOPENIJATROMBOCITOPENIJA
� Neželjeni efekti Neumega (Oprelvekin) � Flu-like sy� Rash� Dijareja� Glavobolja� Bolovi u kostima� Jetra, bubrezi� Vaskularni incidenti: PRATITI broj TR
TROMBOCITOPENIJATROMBOCITOPENIJATROMBOCITOPENIJATROMBOCITOPENIJA
� Doziranje: Neumega (Oprelvekin)
� 80,000 IJ sc qsedm.
NEUROPATNEUROPATNEUROPATNEUROPATIJAIJAIJAIJA
� Česta kod upotrebe vincristina, vinblastina, cisplatina, taxana
� Obično privremena.
� Nekad vodi u smanjenje doze ili čak prekid liječenja nekim lijekom
NEUROPATNEUROPATNEUROPATNEUROPATIJAIJAIJAIJA
� Najčešće senzorni poremećaji (numbness) i trnjenje prstiju šaka i stopala
� Možeš li zakopčati dugme?
� Da li je numbness vezan za gornje extremitete?
� Senzorni poremećaji izazvani primjenom oxaliplatina – inducirani hladnoćom
� Nekad vodi u smanjenje doze ili čak prekid liječenja nekim lijekom
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
92/134
17.1.2014
EmoEmoEmoEmocionalni cionalni cionalni cionalni efeefeefeefekti KTkti KTkti KTkti KT
� Dijagnoza maligne bolesti može biti preplavljujuća (overwhelming)
� Takodjer i disusija o načinima liječenja i neželjenim efektima može biti takva
� Anxioznost, depresija, te opća slabost i malaksalost (fatigue) povezani sa djagnozom i tretmanom
� PUNO informacija u vezi sa bolešću i liječenjem
EmoEmoEmoEmocionalni cionalni cionalni cionalni efeefeefeefekti KTkti KTkti KTkti KT
� “Sticanje kontrole odustajenjem od kontrole”. Dr. B. Rotella
� Dnevna rutina se totalno mijenja
� Radna rutina se takodjer mijenja…neodlazak na posao sedmicama, mjesecima
� Smanjenje zarade
EmoEmoEmoEmocionalni cionalni cionalni cionalni efeefeefeefekti KTkti KTkti KTkti KT
� “Nesposobnost zaboravljanja je definitivno više devastirajuća od nesposobnosti sjećanja”. Mark Twain
� Teško zaboraviti jako stresogeno vrijeme kroz koje prolaze
� Borba sa umorom i općom slabošću
EmoEmoEmoEmocionalni cionalni cionalni cionalni efeefeefeefekti KTkti KTkti KTkti KT
� “Uvijek izgleda nemoguće, sve dok ne bude uradjeno”. Nelson Mandela
� Prolaz kroz mjesece KT je vrlo, vrlo, težak.
� Normalno ljudsko stanje je da se bori
EmoEmoEmoEmocionalni cionalni cionalni cionalni efeefeefeefekti KTkti KTkti KTkti KT
� “Stvari za uraditi danas: izdahnuti, udahnuti, izdahnuti”. Buddha
� Preživjeti svaki dan, korak po korak
� Timski pristup: socijalni radnik, koordinator suportivne terapije, vjersko lice, farmaceut.
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
93/134
17.1.2014
Komplikacije KT Komplikacije KT Komplikacije KT Komplikacije KT
� Dugotrajne � Kardijalne
� Sekundarni malignitet
� Umor
� Neuropatije
� Artropatije
Kardijalne komplikacijeKardijalne komplikacijeKardijalne komplikacijeKardijalne komplikacije
� Adriamycin ili drugi anthracyclini
� 450mg per m2 dose ukupna doza
� Jako korišten u liječenju karcinoma dojke ili hematoloških maligniteta
� Nepovratno oštećenje miokarda iznad max. kumulativne doze
� Srčano popuštanje, LVEF < 50%
SeSeSeSekundarni malignitetkundarni malignitetkundarni malignitetkundarni malignitet
� Kožni karcinom
� Karcinom dojke
� Hematološki malignitet
Umor i opća slabost (Umor i opća slabost (Umor i opća slabost (Umor i opća slabost (FatigueFatigueFatigueFatigue))))
� Fizikalna aktivnost
� Fatigue workshop
ArtArtArtArtropatijeropatijeropatijeropatije
� Post monoklonalna antitijela
� Hormonska terapija sa IA
� Tretman NSAID, prednisone
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
94/134
�17.1.2014
Molekularna osnova malignih oboljenja
Dr Semir BešlijaKlinika za onkologiju
KCUS
Sir Stephen Paget
�Chambers AF, et al. Nat Rev Cancer. 2002;2:563-572.
� Opisao tenenciju nekih karcinoma da metastaziraju u neke specifične organe (Lancet, 1889)
� Razlog tome “ovisnost sjemena (karcinomske ćelije) o tlu (sekundarniorgan)”
Obilježja maligniteta
�Neovisnost osignalima rasta
�Razvoj
angiogeneze
�Invazija i
metastaze
�Bez limitaproliferacije
�Izbjegavanje
apoptoze
�Nesenzitivnostna signale
�inhibitora rasta
Karcinomska
ćelija
�Hanahan D, et al. Cell. 2000;100:57-70.
Metastatski proces
� Ćelija karcinoma dojke cirkuliraju i zaustavljau se u jednom od organa
Metastatski proces
� Primarni tumor
Metastatski proces
� Primarni tumor
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
95/134
�17.1.2014
Metastatski proces:Angiogeneze i proliferacija
Metastatski proces:Angiogeneze i proliferacija
Metastatski proces:Invazija u cirkulaciju
Metastatski proces:Invazija u cirkulaciju
Metastatski proces:Invazija u cirkulaciju
Metastatski proces:Invazija u cirkulaciju
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
96/134
�17.1.2014
Metastatski proces:Invazija u cirkulaciju
Metastatski proces:Invazija u cirkulaciju
�Metastatski proces:Zastoj u organima
�Kosti
�Pluća
�Jetra
Metastatski proces:Sljepljivanje na zidove krvnih sudova
Metastatski proces:Sljepljivanje na zidove krvnih sudova
Metastatski proces:Sljepljivanje na zidove krvnih sudova
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
97/134
�17.1.2014
Metastatski proces:Ekstravazacija
Metastatski proces:Ekstravazacija
Metastatski proces:Ekstravazacija
Metastatski proces:Ekstravazacija
Metastatski proces:Formiranje metastaza
Uloga VEGF u karcinomu
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
98/134
�17.1.2014
Stadiji u kojima angiogeneza igra ulogu u progresiji tumora
Premalignistadij
Malignitumor
Rasttumora
Vascularnainvazij
Uspavanemikrometastaze
Aktivnemetastaze
Avaskularnitumor
Angiogenetskipomak
Vaskulariziranitumor
Intravazacija tumorskih ćel.
Rasijavanjeu udaljene organe
Sekundarnaangiogeneza
Angiogeneze je involvirana kroz cijeli proces tumorskog rasta i metastaziranja
Poon RT, et al. J Clin Oncol. 2001;19:1207-1225. Reproduced with permission from the American Society of Clinical Oncology.
bFGF, basic fibroblast growth factors; EGF, epidermal growth factor; IGF, insulin-like growth factor; IL, interleukin; PDGF, platelet-derived growth factor; VEGFR, VEGF receptor. 1. Dvorak HF. J Clin Oncol. 2002;20:4368-4380; 2. Ebos JM, et al. Mol Cancer Res. 2002;1:89-95; 3. Ferrara N, et al. Nat Med. 2003;9:669-676.
Geni uključeni u tumorogenezu
(p53, p73, src, ras, vHL, bcr-abl)
Faktori rasta, hormoni(EGF, bFGF, PDGF, IGF-1, IL-1α, IL-6,
estrogen)
Faktori okoline(hipoxija, pH)
Povišeni nivoi VEGF
VEGF: Ključni medijator angiogeneze
PP
PP
ANGIOGENEZA
Preživljenje Proliferacija Migracija
PLC FAKPI3-K Ras
IP3PKC AKT Paxillin MAPK
PLC FAKPI3-K Ras
IP3PKC AKT Paxillin MAPK
VEGF
VEGFR vezivanje i aktivacija
Aktivacija endotelijalne ćelije
VEGF: Ključni medijator angiogeneze Familija VEGF i njihovih receptora
Neufeld G, et al. FASEB J. 1999;13:9-22.
VEGFR-3(Flt-4)
VEGFR-2(Flk-1/KDR)
VEGFR-1(Flt-1)
Angiogeneza LimfangiogenezaAngiogeneza
Limfangiogeneza
PIGF VEGF-A VEGF-B VEGF-C VEGF-D
Sažetak anti-VEGF MOA baziran na predkliničkom modelu� Može regredirati postijeću mikrovaskulaturu1,2
� Može normalizirati preživljenje odrasle vaskulature3-5
� Može inhibirati ponovni rast krvnih sudova i neovaskularizaciju
Targetiranje VEGF:Bevacizumab
PP
PP
VEGF
Bevacizumab
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
99/134
�17.1.2014
VEGF
Bevacizumab
PP
PP
VEGF aktivacija BLOKIRANA
Targetiranje VEGF:Bevacizumab
Tumor Study Comparison Bev Dose DFS OS
CRC 1st line AVF2107[1] IFL vs IFL + Bev 5 mg/kg Q2W � �
CRC 1st line Poor KPS[2] 5-FU/LV vs 5-FU/LV + Bev 5 or 10 mg/kg Q2W � �
CRC 2nd line E3200[3] FOLFOX vs FOLFOX + Bev 10 mg/kg Q2W � �
Breast 2nd line Miller et al[4]z Capecitabine vs Cape + Bev 15 mg/kg Q3W = =
Breast 1st line E2100[5] Paclitaxel vs Pac + Bev 10 mg/kg D1, 15 � ?
NSCLC E4599[6] Carbo-Pac vs Carbo-Pac + Bev 7.5 or 15 mg/kg Q3W � �
Pancreas C80303[7] Gem vs Gem + Bev 10 mg/kg D1, 15 = =
Ovarian NCT00262847[8] Carbo-Pac vs Carbo-Pac + Bev NA NA NA
1. Hurwitz H, et al. N Engl J Med. 2004;350:2335-2342. 2. Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol. 2003;21:60-65. 3. Giantonio B, et al. ASCO 2005. Abstract 2. 4. Miller KD, et al. J Clin Oncol. 2005;23:792-799. 5. Miller KD. SABCS 2005. Abstract 3. 6. Sandler AB, et al. ASCO 2005. Abstract LBA4. 7. Kindler HL, et al. ASCO GI 2007. Abstract 108. 8. Available at: http://www.clinicaltrials.gov.
Bevacizumab – Klinička istraživanja faze III
Inhibicija tirozin kinaze i VEGF
TKI(Tyrosine Kinase Inhibitor)
PP
PP
VEGF
PP
PP
Inhibicija tirozin kinaze i VEGF
TKI
Downstream fosforilacijaBLOKIRANA
VEGF
Tumor Angiogeneza: Bevacizumab i multiciljni lijekovi
Tumorska ćelija
PericitAngiogetski faktori rasta
O2
Endotelialnaćelija
Ras
Raf
MEK
ERKp38MAPK
PI3K
Akt
Caspase-9 eNOS
AKTIVACIJA ĆELIJE/PREŽIVLJENJE
MIGRACIJAPROLIFERACIJA
MIGRACIJA
ANGIOGENEZAVASKULOGENEZA LIMFANGIOGEZA
VEGF-B VEGF-A VEGF-C VEGF-D
Endotelijalna ćelija
VEGF-R1 (Flt-1)
VEGF-R2 (KDR)
VEGF-R3 (Flt-4)
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
100/134
�17.1.2014
Ras
Raf
MEK
ERKp38MAPK
PI3K
Akt
Caspase-9 eNOS
AKTIVACIJA ĆELIJE/PREŽIVLJENJE
MIGRATIONPROLIFERATION
MIGRATION
ANGIOGENESIS VASCULOGENESIS LYMPHANGIOGENESIS
VEGF-B VEGF-C VEGF-D
VEGF-R2 (KDR)
VEGF-A
Bevacizumab
VEGF-R3 (Flt-4)
VEGF-R1 (Flt-1)
MIGRATIONPROLIFERATION
MIGRATION
ANGIOGENESIS VASCULOGENESIS LYMPHANGIOGENESIS
VEGF-R2 (KDR)
VEGF-B VEGF-A VEGF-C VEGF-D
Sorafenib
Bevacizumab
PTK/ZKSunitinib Motesanib
MIGRATIONPROLIFERATION
MIGRATION
ANGIOGENESIS VASCULOGENESIS
MIGRATIONPROLIFERATION
MIGRATION
ANGIOGENESIS VASCULOGENESIS
CELL ACTIVATION SURVIVAL
Raf
MEK
ERKp38MAPK
CELL ACTIVATION SURVIVAL
Raf
MEK
ERKp38MAPK
VEGF-R3 (Flt-4)
VEGF-R1 (Flt-1)
Vandetanib
Ras PI3K
Akt
Caspase-9 eNOS
LYMPHANGIOGENESIS
Tumorska angiogeneza: Bevacizumab i multiciljni lijekovi
Tumorska ćelija
Pericit PDGF
O2
Endotelijalnaćelija
PericitPDGF-B
PDGF-Rβ
Ras
Raf
MEK
ERKp38MAPK
PI3K
Akt
Caspase-9 eNOS
ĆELIJSKA AKTIVACIJASAZRIJEVANJE KRVNIH SUDOVA
PDGF-B
PDGF-Rβ
Pericit
PTK/ZKSunitinib
Sorafenib Motesanib
Vandetanib
CELL ACTIVATION VESSEL MATURATIONĆELIJSKA AKTIVACIJA
SAZRIJEVANJE KRVNIH SUDOVA
Ras
Raf
MEK
ERKp38MAPK
PI3K
Akt
Caspase-9 eNOS
Tumorska angiogeneza: Bevacizumab i multiciljni lijekovi
Tumorska ćelija
Pericit
Parakrinifaktori
O2
Endotelijalnaćelija
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
101/134
�17.1.2014
Tumorska ćelija
KIT Multipli faktori rasta
RET Flt-3
ĆELIJSKA PROLIFERACIJAPREŽIVLJENJE
PI3K
Akt
Ras
Raf
MEK
ERKp38MAPK
Src
Rac1
JNK
KIT Multipli faktori rasta
RET Flt-3
Tumorska ćelija
Src
Rac1
JNK
Ras
CELL PROLIFERATIONSURVIVAL
PI3K
Akt
Raf
MEK
ERKp38MAPK
Sorafenib
PTK/ZK
Sunitinib
Vandetanib Motesanib
Src
Rac1
JNK
Ras
ĆELIJSKA PROLIFERACIJAPREŽIVLJENJE
PI3K
Akt
Raf
MEK
ERKp38MAPK
Tumorska angiogeneza: ćelije i kaskade
Tumorska ćelija
PericitAngiogenetski faktori rasta
O2
Endotelijalnaćelija
Parakrinifaktori
PDGF
Multitciljni TKI - toksicitet
� Hipertenzija
� Fatigue
� Poremećaji zgrušavanja krvi
� Krvarenje (epistaxis, plućno krvarenje, povezane sa tumorom)
� Glavobolje
� Neurološki efekti
� Povišen LFT
� Bol na mjestu tumora
� Proteinuria
� Hipotiroidizam? IS
� Kožni rash
� Mijelosupresija
� Mučnina/povraćanje
� Proljev
� Drugo
Multitciljni TKI
� Da li mogu biti kombinirani sa drugim lijekovima? Citotoxicima? Dugim biološkim lijekovima?
� Da li nisu dovoljno “široki”?
� Dugotrajna tolerabilnost?
� Da li se drugi lijek iz iste klase može koristiti kada prvi ne djeluje?
� Zašto nismo u stanju izliječiti SVE karcinome sa ovim lijekovima?
Mehanizam rezistencije
� Zašto/kako tumori postanu rezistentni?
� Da li se možemo vratiti istom lijeku?
� Da li možemo koristiti drugi lijek iz iste klase?
� Da li postoji uloga za palijaciju simptoma čak i u slučaju progresije bolesti?
� Da li je istina da tumori rastu brže jednom kada se prekine sa “antiangiogenetskom” terapijom?
� Lekcija: istraživati neuspjeh/rezistenciju onoliko postojano kao i uspjeh/odgovor na terapiju
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
102/134
�17.1.2014
The HER2-pozitivna subgrupa karcinoma dojke
�Sørlie. Proc Natl Acad Sci2003;100:8418.
Anti-HER2 terapija kod karcinoma dojke
� HER2 (ErbB2) receptor, član “epidermal growth factor receptora” (EGFR) porodica proteina
� Nalazi se u pojačanoj expresiji, zajedno sa ErbB1, kod oko 30% pacijentica sa mBC
� Pojačana expresija korelira sa progresijom bolestim smnajenjem ukupnog preživljanja, razvoje otpornposti na lijekove, te lošim odgovorom na konvencionalnu terapiju.
Interceptor provodjenja HER signala
�Aktivacija gena�DIOBA
ĆELIJE�Nulearni targeting
antisense
�oligonukleotidi, ribozimi
�Extracelularni targeting,Herceptin
®, Omnitarg
TM
cetuximab
Intracelularni targetingTarceva
TM, gefitinibSignal
transdukcija
u nukleus
�r
Herceptin®
� Humanizirano IgG1 monoklonalno antitijelo
� Cilja HER2– Antagonizam zajedničkih osobina provodjenja
signala– Inducira antitijelo-ovisan citotoxicitet (ADCC)– Vodi u internalizaciju i degradaciju– Smanjenje regulacije → smanjen broj
heterodimera koji sadrže HER2
�Progresija ćelijskog ciklusa �Angiogeneza �Apoptoza�Output
Uloga EGF u karcinomu Ekstracelularnadomena
Transmembranskadomena
Intracelularnadomena
EGF kaskada
� EGFR: transmembranski protein
Tyrosine Kinase domena
Adapted from:Ciardiello F, et al. N Engl J Med. 2008;358:1160-1174.
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
103/134
�17.1.2014
EGF kaskada
� EGFR familija
EGFR HER2 HER3 HER4
Adapted from:Ciardiello F, et al. N Engl J Med. 2008;358:1160-1174.
EGF kaskada
� Receptor specifični ligandi
EGFTGFαβ-cellulinHB-EGFEpiregulinAmphiregulin
EGFR HER2 HER3 HER4
NRGsβ-cellulinHB-EGF
NRGs
Adapted from:Ciardiello F, et al. N Engl J Med. 2008;358:1160-1174.
Shc
PI3K
RafMEKK-1
MEKMKK-7
JNK
ERK
Ras
mTOR
Grb2
AKT
Sos-1
� EGFR aktivacijaregulira multiple procese
EGF kaskada
Adapted from:Ciardiello F, et al. N Engl J Med. 2008;358:1160-1174. ProliferacijaRezistencija na apoptozu Transkripcija
TGFα Interleukin-8 bFGF VEGF
MetastazeAngiogeneza
Shc
PI3K
RafMEKK-1
MEKMKK-7
JNK ERK
Ras
mTOR
Grb2
AKT
Sos-1
EGF kaskada
EGFR-ciljna monoklonalna antitijela u liječenju mCRC� Cetuximab
– IgG1 mAb
– Himerički protein
� Panitumumab[1]
– IgG2 mAb
– Potpuno humaniziran
� Uloga Kirsten-ras (K-ras) mutacije
1. Yang XD, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2001;38:17-23.
Ciljevi za budućnost
� Dvostruka inhibicija: ciljanje EGFR i VEGF kaskada
� Kombiniranje monoklonalnih antitijela i inhibitora tirozin kinaze
� Korištenje statusa KRAS mutacije prospektivno sa ciljem selektiranja pacijenata za EGFR tretman
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
104/134
17.1.2014
“Histologija i biologija:
novi razvoj i njegova
klnička aplikacija”
Semir Bešlija
Nurija Bilalović
T
N
M
Klasična prognoza i prediktivni
faktori
�Dob
�Gradus
�Histološki podtipovi
�ER/PR i HER2 status
�Vaskularna invazija
�Tumorske margine
TNM parametri
� ZA
� Odluke o tretmanu bazirane na T promjeru (30%of T1, 35% of N0 in FBiH2007)
� Zahvaćenost ly glavni prognostički faktor
� Micrometastaze mogu biti otkrivene sentinel lymph node putemIHC
� PROTIV� Prosječna veličina
tumora se smanjuje usljed masovnog screening-a
� SLN: molekularno biološki eseji ne detektiraju mikrometssaze
� Pogrešna klasifikacija pacijenata u 30% slučajeva
Vrijeme Prognoza
Suštinski, unutarnji
Koliko duge je
tumor ondje?
Stadij
Priroda tumora
Biologija
Histološka diferencijacija
� Tumorski tip
� Histološki gradus
Grupa 3 - Prosječna prognoza
Medularni, atipični
medularni, klasični
lobularni, lobularni miješani
Grupa 1 – Izvrsna prognoza: Tubularni, tubulo-lobularni, invazivni kribriformni, mucinozni
Grupa 2 – Dobra prognoza
Tubularni mješovoti, alveolarni
lobularni, miješani duktalni NST i
specijalni tip
Grupa 4 - Loša prognoza
Duktalni NST, solidni lobularni,
miješani duktalni NST i lobularni
Histološki tip
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
105/134
17.1.2014
Luminal B
Luminal A NormBst Basal-like
HER2+/ER-IFN
Perou i Sorlie klasifikacija
Suštinska klasifikacija lagano
prevedena IHC
HER2 +
Bazalni
triple negativni
ER&PgR -,
HER 2 -
ER /PgR+
HER2 -,
Ki 67 <
ER /PgR +
HER2 -,
Ki 67 >
Luminalni ALuminalni B
15 %
15 %
60 %
CK 8, 18, 19
CK 5/6, 14, 17
EGFR, P53, ckit
Pcad
Normal like
EE 2-3
EE 3
EE 1-2-3
Histopatološki podtipovi
� ZA
� Laki za prepoznati
� Neki su jasno
prognostički povoljni
npr. tubularni,
mucinozni medularni
� Loša prognoza:
mikropapilarni,
visokogradusni DCIS
� Nepotrebni
sofisticirani testovi;
konzistentni rezultati
� PROTIV
� Nisu uzeti u obzrir
prilikom korištenja « suštinske
klasifikacije od Perou i
Sorlie », više tačne
� Ne utječu na opcije u
onkološkom liječenju
Histopatološki podtipovi
� Molecular classification with basal, HER2 and
luminal has a prognosis and predictive value
� Does it really bring new information compared
to the WHO classification complemented by
ER, PR and HER2 status?
� Is running a gene expression profile assay for a
luminal type breast cancer more accurate or
more cost-effective than histopathology and
immunohistochemical staining?
Histopatološki podtipovi
� Basal-like grupa podrazumijeva niz različitih tumora
� Visokogradni IDC
� Specijalni tipovi kao adenoidni cistični karcinom
� Niskogradni skvamozni karcinom
� Različita prognoza i prediktivne implikacije koje
omgu onemogućiti molekularnu identifikaciju
Histološko odredjuvanje tumora još uvijek važno
Gradus I
Gradus II
Gradus III8,9
SBR gradus modificiran
od Elston-a i Ellis-a
� 60-70% su u gradusu II /
srednja kategorija
� Korištenje mSBR radi
stratifikacije gradusa II
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
106/134
17.1.2014
Gradus
� ZA� Tumorski gradus je bitan
prognostički faktor
� Gradus III lakše pronaći pCR-om kod upotrebe neoadjuvantnog liječenja (prediktivan)
� Proliferacija je povezana sa tumorskim gradusom
� Proliferacija može biti mjerena sa Ki67 imitotičkim indexom
� PROTIV� Gradus je loše
reprodicibilan faktor
� Gradus II tumori su heterogeni => molekularni gradus> histološkog gradusa
� Molekularna biologija pouzdanija (?)
Ne postoji bilo kakva direktna usporedba izmedju tumorskog gradusa
(modificirani tumorski gradus) i GG na veikoj seriji pacijenata izvedena
neovisno
Prediktivni
biomarkeri
Hormonalni receptori
� Pros � Prognosis and
predictive values are well established
� IHC is widely developed and correlates properly with other assays
� IHC identifies clearly the cells harboring the signals
� Cost effective
� Cons � Reproducibility is
poor
� Cut off values are not standardized
� Antibody batches are not stable
� Accuracy as a predictive factor of hormonosensitivity?
� Luminal B?
HER2
� Pros
� IHC and ISH are now
widely used and are accurate on paraffin
embedded tissue
� Cost effective
� Patient identification
is easy and
standardized
� Cons
� Reproducibility is
poor
� Cut off values are not
standardized
� Antibody batches are not stable
� Accuracy as a
predictive factor?
Molekularni testovi
� Oncotype Dx® or Targetprint® seem to predict
properly ER, PR and HER2 status.
But why does this information cost so much?
• ER, PR and HER2 status help in the identification of
the populations to treat, but are not predictive for
drug sensibility or resistance
Molecular tests can add accurate information
DFruga generacija biomarkera
� Only one as a LOEI: UPA-PA1 (request fresh
tissues)
� Micrometastatic disease: very strong prognosis
factor for N0, but difficult to implement
� Ki67 and/or proliferation biomarkers:
prognostic and predictive factor but with some
caveats
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
107/134
17.1.2014
Dugotrajni utjecaj uPA/PAI-1 na
prognozu
(n = 409, no adjuvant CT)
Harbeck N, et al. ASCO 2009. Abstract 511.
OS
(%
)
HR: 1.93 (P = .01)
5-yr OS 10-yr OS
Low risk, %
(n = 245, 28
events)
95.4 88.9
High risk, %
(n = 164, 32
events)
86.1 77.5
uPA and PAI-1 low
uPA and/or PAI-1 high
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
1 2 3 4 5 6 7 8 9 100
Yrs
S. Braun, NEJM 2005, 353;8
Meta-analiza
Prediktivna vrijednost senzitiviteta
na docetaxel PACS01 N+ HR+
Penault-Llorca JCO 2009
Predictive value
Figure 2.Forest-plots for docetaxel effect according to biomarker expressions
Cut of: >20% positive cells
Tumor
specimen
Signature
Development
Approaches
Biological
Hypothesis
Clinical
Outcome
“Bottom-up” approach
MapQuant®
Microarray
MapQuant Dx© (Genomic Grad Index, Ipsogene)
• 97 genes, precise evaluation of proliferation
• For SBR grade II, N+ & N-, frozen samples
• Prognostic value validated in several retrospective
studies; no published evaluation of its predictive value
in the adjuvant setting so far
Genomic Grade=Proliferation genes
Hypothesis driven
approach
GG and clinical outcome
Histological Grade Genomic Grade
GG3
GG1
Grade 2
GG1
GG3
grade 1
grade 3
grade 2
Courtesy C Sotiriou
Tumor
specimen
Signature
Development
Approaches
Clinical
outcome
“Top-down” approach
mammaprint®
Microarray
MammaPrint© (Signature of Amsterdam, Agendia)
• 70 genes, dichotomical results
• For N- or N+ 1-3, fresh samples
• Prognostic value validated with several
retrospective studies
• Predictive value published in the neo-adjuvant
setting
Known functions of
the 70 genes cover all
the metastatic
process; but neither
ER, PR, nor HER
present
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
108/134
17.1.2014
Tumor
specimen
Candidate
Genes =
Breast Cancer
Biology
Clinical
outcome
Q-RT-PCR
“Candidate gene” approach
OncotypeDX™
Oncotype DX© (Genomic Health)
21 genes, calculation of a Recurrence Score (continuous
result RS <11, 11-25, >25)
for ER+, N- or N+ 1-3, FFPE samples
Prognostic value valided with several retrospective studies
Predictive value valided with several retrospective studies
(Tamoxifen, Arimidex, CMF, FAC).
Classical Tests
Oncotype DX
Mammaprint MapQuant Dx
Tissue required FFPE FFPE Fresh Fresh
Central certified
laboratory (CLIA or ISO)
Yes Yes Yes Yes
Prognostic -
predictive
+ + + +
ER/PR + + -- NA
HER2 + + -- NA
Grade + +/-- +/-- +
Proliferation Ki67 + + +
Invasion + + --
Other +
Molekularna
signatura:
pitanja
PROFILI GENSKE EXPRESIJE
Crabb et al Breast Cancer Research 2008 10:R6, Fan et al N Engl J Med 2006 355:560-569,
Geyer et al Pathol 2009 41: 77-88, Ross et al The Oncologist 2008 13: 477-493
� Minimalno preklapanje gena odredjivanih u
različitim profilima (1 gene zajednički
MammaPrint-u i Oncotype DX)
� No standardisation of techniques used eg
specimen selection, issues of reliability /
reproducibility and interlaboratory testing
Pre-analytical steps’ issue
� Mammaprint i MapQuant zahtijevaju svježa
tkiva
� Vrijeme za fixaciju
� Tumorska celularnost (50%, 30% ..lobularnikarcinom)
� OncotypeDx je adaptiran na “formalin fixed
paraffin embedded” (FFPE)
� Da li je moguć sa drugim fixativom?
� Da li je moguć sa lošom fixacijom?
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
109/134
17.1.2014
GENE EXPRESSION PROFILES
-the issues-
� Bez rezultata iz randomoziranih klničkih istraživanja
� TAILORx i MINDACT istraživanja u toku
� Cijena : Benefit ratio?
� Istraživanja provedena za Mammaprint i Oncotype Dx dokazala visok odnos cost/benefit (upitno?)
� Francuska ekonomska studija za Oncotype Dx krenula u
kasnoj 2009 (N=600 pts HR+, N-)
� Oncotype Dx zdravstveno pokriven samo u US
� Mammaprint zdravstveno pokriven u Holandiji
� Koji test za kojeg pacijenta?
� Primjer Mammaprint-a
High Proliferation
(luminal B)
ER-/PR-
HER2-HER2+ ER+/HER2-
Low Proliferation
(luminal A)
Proliferation
High riskLow riskCourtesy C Sotiriou
ER+, N- IBC is the target
population
Veza izmedju mammaprinta i vrste
tumora…
Zaključak
None of these assays have reached highest
level of evidence
4 commercially available genomic assays
for the prediction of clinical outcome
High Risk
Relativna
endokrina
“resistencija”
Relativna
kemo
“senzitivnost”
Druge prognostičke
signature...
Genomski gradus
Recurrence
Skor70 gena
Zaključak
� Precizno patološko testiranje esencijalno za
individualnu selekciju pacijenata i design tretmana
� ER, PR, Ki67 i HER2 status pomažu u identifikaciji
populacije koja trena biti liječena, ali nisu prediktivni
za senzitivitet ili rezistenciju na neki lijek.
� Molekularni testovi bi mogli dodati tačnu
informaciju ali mi još uvijek čekamo na istinske
prediktivne eseje
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
110/134
17.1.2014
Conclusion
� For the time being pathology cannot be safely
replaced by molecular assays
� Advantages of combining two approaches
should
be discussed
� The target population will be the ER+, HER2-, N-
(Luminal Breast Cancer) and not grade 3
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
111/134
17.1.2014
Hitna stanja u onkologiji
Doc dr Semir Beslija
Klinika za onkologiju
KCUS
Slučaj 1�
Gospodin SV
� ID: 65 godišnji muškarac sa bolešću koronarnih arterija i emfizemom
�EC: Jednosedmično prisustvo anginoznih bolova
�HPI: 3 mjesečna anamneza gubitka na težini, smanjenja apetita, promjena intenziteta kašljanja i intermitentne hemoptize
Fizički pregled
� Inspekcija:
Auskultacija�Stridor
�Perkutorno tmulost dolje desno
�Povećan fremitus dolje desno
RTG PC�
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
112/134
17.1.2014
Desna pleuralna efuzija
Torakocenteza�Exudat
�Gram bojenje– Negativno
�AFB bojenje– Negativno
�Cytologija– Nemikroćelijski karcinom pluća
�Velikoćelijski tip
T1- axialni MRI pokazuje mekotkivnu masu paratrahealno koja invadira SVC
Sindrom vene cavae superior
Definicija
�Opstrukcija krvnog strujanja u veni cavi sup. što rezultira simptomima i znacima SVC syndroma
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
113/134
17.1.2014
Etiologija
�Uzrokovan invazijom ili vanjskom kompresijom SVC kontaginoznog patološkog procesa
�Patologija desnog pluća, limfnih čvorova, drugih medijastinalnih struktura ili tromboza
Etiologija
�Prije pojave antibiotika najčešći uzrok komplikacije netretirane infekcije– Sifilitične torakalne anuerizme
– Fibrozirajući medijastinitis
�Trenutno malignitet najčešći uzrok
Simptomi i znaci
�Kako se opstrukcija razvija formiraju se venozne kolaterale
�Pojava simptoma ovisi o brzini pojave opstrukcije SVC
�Maligna bolest može nastati tokom nedjelja ili mjeseci– Bez dovoljno vreman za razvoj kolaterala
�Fibrozirajući medijastinitis može trebati godine da bi razvio simptome
Simptomi i znaci
�Centralni venski pritisak ostaje visok i u kolataralama– Visoki pritisak proizvodi karakterističnu
kliničku sliku
�Kratkoća daha najizraženiji simptom
Simptomi i znaci�Oticanje lica
– Pogoršano pomicanjem naprijed ili ležanjem
�Kašalj
�Oticanje ruke
�CijanozaNaticanje lice je udrženo sa SVC sindromom u pacijenata sa malignim oboljenjem
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
114/134
17.1.2014
Fizikalni pregled
�Venozna distenzija– Vrata
– grudnog koša
� Pembertonov znak (crvenilo lica, proširene površinske vene vrata, inspiracijski stridor i elevacija jugularnog venskog pritiska kod podizanja ruku iznad glave)
� Facijalni edem
Pacijent predstavljen sa progresivnim uvećanjem vena u regiji prednjeg torakalnog zida. Diagnoza destrostranog malignoma lociranog u superior sulcus-u (Pancoast tumor) koji komprimira SVC.
Etiologija: malignitet
�Karcinom pluća najčešći uzročnik
�Limfom drugi i zajedno predstavljaju 94% slučajeva
NSCLC
�2-4% svih bronhogenih karcinoma razvija SVC syndrome
�Extrinzična kompresija ili direktna invazija– primarni tumor ili uvećani medijastinalni
limfonodi
SCLC
�Najveći rizik
�20% pacijenata razvija SVC opstrukciju
�Češći zato što se SCLC pojavljuje više centralno u odnosu na druge tipove
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
115/134
17.1.2014
Lymphoma
� 2-4% pacijenata
� Predominanno non-Hodgkin’s lymphoma
� Hodgkin’s rijetko uzrokuju SVC syndrom
� Vanjska kompresija usljed uvećanja ly
� B velikoćelijski može biti intravaskularan i uzrokovati okluziju (angiotropni)
Drugi uzroci
�Drugi tumori
�Post radijacijska lokalna vaskularna fibroza
�Tromboza
�Centralni venski kateteri
Dijagnoza
� Identifikacija uzroka esencijalna
�Radiološka dijagnostika
�Do 60% pacijenata sa SVC syndromom nemaju etabliranu dijagnozu maligne bolesti– Biopsija za PH verifikaciju
RTG
�Većina pacijenata abnormalan RTG PC
�Najčešće– Proširenje medijastinuma
– Plauralna efuzija
CT
�Preferirani izbor
� IV kontrast – Definira nivo opstrukcije
– Mapira kolaterale
– Može identificirati uzrok opstrukcije
– Spiralni CT – bolje definira nivo opstrukcije
MRI
�Može biti od koristi kod pacijenata sa alergijama
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
116/134
17.1.2014
T1 axialni MRI primarni tumor i paratrahealna mekotkivna masa koja invadira u SVC
Isti pacijenta druga MRI tehnika radi boljeg definiranja intramuralne mase
Histološka dijagnoza
�Esencijalna
�Vodi liječenje
�Pomaže u definiranju prognoze
Liječenje maligne bolesti
�Historijski SVC syndrom smatran potencijalno hitnim stanjem opasnim po život bolesnika
�Standardan način liječenja radioterapija
– Tretiraj odmah
– Pitaj kasnije
�Takav hitni pristup nije odgovarajući za većinu pacijenata
Nove strategije
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
117/134
17.1.2014
Emergent to Urgent
�Simptomatska opstrukcija je obično prolongiran proces
�Većina pacijenata nije u trenutnoj opasnosti kod predstavljanja
�Većina ima vremena za dijagnostičku proceduru
Emergent to Urgent
�Prebiopsijska radijacija može maskirati dijagnozu
�Nove strategije imaju za cilj postavljanje konačne dijagnoze prije specifične terapije
IZUZETAK novog pravila
�Stridor– Centralna zračna opstrukcija ili laringealni
edem
� Istinska medicinska hitnost
�Potrebna trenutna reakcija– Intubacija i jedinica za intenzivnu njegu
– Trenutna terapija koja cilja opstrukciju
Prognoza�
�Vezana za histologiju tumora i stadij u vrijeme dijagnoze
Senzitivni tumori
�NHLs, germ cells, SCLC u ranom stadiju –dobar odgovor na KT i/ili RT
�Moguće dugotrajne remisije
�Simptomatsko poboljšanje obično 7-10 dana nakon početka tretmana
Note: kortikosteroidi
�Kontroverzni
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
118/134
17.1.2014
Slučaj 2�
Gospodin EC
� ID: 56 godišnji muškarac sa istorijom hipertenzije i osteoarthrtisa
�EC: predstavljen porodičnom ljekaru sa jednomjesečnom anamnezom bola u ledjima
�Ne reagira na paracetamol– Bol ga počinje buditi noću
– Bol se pojačava aktivnošću
– Ponekad se širi niz desnu nogu
�ROS: negativan
Klinički pregled�Vitalno stabilan bez temperature
�CVS, respiratorni, GI, GU normalni
�Pregled ledja– Inspekcija: normalno
– Palpacija: bol u projekciji L1
– ROM: normalan
– Bol u desnoj nozi koju teško diže
RTG
�LS kičma – Degeneracija povezana sa godinama
Diagnoza
�L/S sy
�Tretman: – NSAIDS
– Nekoliko dana odmora
Priča se nastavlja�
�Bol ne prestaje
�Više različitih lijekova - bezuspješno
� Jedan mjesec kasnije gospodin EC nije mogao da ustane iz kreveta– Subjektivna slabost mišića donjih extremiteta
�KUM
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
119/134
17.1.2014
KUM�Fizikalno – objektivna slabost mišića
donjih extremiteta
�Vrijedni student – rektalni pregled, uvećana prostata
�PSA: 45.0
�MRI kičme�..
Kompresija kičmene moždine
Maligna epiduralna kompresija kičmene moždine (ESCC)
� Neoplastična invazija prostora izmedju kičme i kičmene moždine (epiduralna invazija)
– Obično od koštanih metastaza
� Kompresija tekalne vreće kičmene moždine
� Česta komplikacija maligniteta
� Može uzrokovati bol
� Može uzrokovati ireverzibilni gubitak neuroloških funcija
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
120/134
17.1.2014
Epidemiologija
�Puno slučajeva neprepoznate ESCC
�Teško definirati incidencu
�Autopsije - oko 5% pacijenata sa malignom bolešću umiru sa ESCC
Uzrok�Metastatski tumori , pogotovu oni sa
predilekcijom metastaziranja u kičmeni stub
�Prostata, dojka, i pluća– 15-20% slučajeva
�Bubreg, non-Hodgkin’s lymphoma, ilimyeloma– 5-10% slučajeva
�Vertebralne metastaze češće nego ESCC
�Prostata: 90%
�Dojka: 74%
�Pluća: 45%
�Lymphoma: 29%
�Bubreg: 29%
�GI: 25%
�ESCC može biti inicijalna prezentacija maligniteta– Oko 20% slučajeva
– Najčešće dijagnoza biopsijom spinalne lezije
Spinalna lokacija
�Torakalna kičma: 60%
�L/S kičma: 30%
�Cervikalna kičma: 10% Klinička slika
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
121/134
17.1.2014
�Važno za prepoznati�Rano prepoznavanje vodi do boljih
rezultata liječenja�Efikasnost tretmana ovisna u neurološkom
statusu pacijenta u trenutku otkrivanja poremećaja
�Medijana vremena izmedju pojavljivanja simptoma i dijagnoze je oko 2 mjeseca
�Većina pacijenata sa navedenim poremećajem obično je hospitalizirana prije
Crvene zastavice ..
Prva crvena zastavica: Bol�Obično prvi simptom
– 80-90% vremena
�Obično prethodi drugim neurološkim simptomima sedam nedjelja– Pojačanje intenziteta
�Težak lokalizirani bol u ledjima
�Pogoršava se ležanjem– Distenzija venoznog pleksusa
�Može postati radikularan
Druga crvena zastavica:Motorika
�Slabost: 60-85%13
�Kod ili iznad conus medularis– Extenzori gornjih extremiteta
� Iznad torakalne kičme– Slabost zbog korticospinalne disfunkcije– Zahvata flexore donjih extremiteta
�Pacijenti mogu biti hiperrefleksni ispod lezije
�Slabost je obično simetrična
�Nakon progresivne slabosti obično slijedi poremećaj hoda i konačno paraliza
�Slabost je najizraženija kod torakalnih metastaza
Treća crvena zastavica:Senzorno
�Manje često nego motorički poremećaji
� Ipak prisutna u većini slučajeva
�Ascendirajuća utrnulost i parestezije
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
122/134
17.1.2014
Četvrta crvena zastavica: Funkcije mjehura i crijeva
�Gubitak kasni nalaz
�Autonomna neuropatija najčešće prisutna kao urinarna retencija– Rijetko kao jedini znak
Radiologija
�Dijagnoza ovisi o sposobnosti prikaza mase koja komprimira tekalnu vreću
�RTG snimak nije dovoljan
�Ranije su bile uključivane invazivne procedure
�Napredak u korištenju MRI dozvoljava upotrebu neinvazivnih dijagnoza
�Kliničkim pregledom ne možemo sa sigurnošću utvrditi nivo lezije
�Snimak cijele kičme je idealan– Fokusirani CT može ne evidentirati klnički
nepojavne lezije
�Mijelografija i MRI su bolji u usporedbi sa RTG, scintigrafijom i CT-om za dobivanje konačne dijagnoze
RTG kičme
�Najlakši i najeftiniji
�Potrebna velika koštana destrukcija ili kolaps kralješka da bi bila od pomoći
�Visok nivi lažno negativnih nalaza
�Nije preporučena za potvrdjivanje dijagnoze
MRI
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
123/134
17.1.2014
MRI
�Slike cijele kičme
�Detalji
�Bez lumbalne punkcije
Scintigrafija kostiju
�Senzitivnija od RTG
�Vizualizira cijeli skeleton
�Može promašiti malignitete kod kojih ne postoji pojačan protok krvi
CT Scan
�Ne vizualizira jasno kičmeni stub i epiduralni prostor
MRI kompresija kičmene moždine – karcinom dojke.
Tretman
Odgadjanje tretmana ��.
�2 mjesečno prosječno odgadjanje tretmana od pojave bolova u ledjima
�14 dnevno odgadjanje tretmana od pojave neuroloških simptoma
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
124/134
17.1.2014
Zašto?
�Faktor pacijent
�Faktor porodični ljekar
�Faktor bolnica
�EDUKACIJA
Ciljevi tretmana
�Kontrola bola
� Izbjegavanje komplikacija
�Očuvanje ili poboljšanje neurološke funkcije
BOL
�Kortikosteroidi– Smanjuju edem
�Opijati– Smanjenje bola sa ciljem povećanja kvaliteta
života i omogućavanja dijagnostičkih procedura
Preporuke za korištenje kortikosteroida
�Visoke doze dexamethasona sa smanjenjem doza za 50% svaka tri dana
�Bol uz minimalnu neurološku disfunkciju može biti tretiran sa nižom dozom
�Za male asimptomatske lezije steroidi nisu potrebni
Radijacija
�Definitivni izbor
�Portal 8 cm širok
�Centriran na kičmu
�Proširem prema dva kralješka ispod i iznad lezije
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
125/134
17.1.2014
�Najčešće oslobadja pacijenta boli�Post-neurološka funkcionalnost obično
determinira odgovor�Odgovor ovisi i vrsti tumora i njegovoj
radiosenzitivnosti�Doziranje 20 do 40 Gy u 5 do 20 frakcija�Popularno
– 30 Gy u10 frakcija
Kirurgija
�Promjena uloge
�Ranije posteriorna vertebralna dekompresija– Bez benefita u preživljenju sa ili bez
irtadijacije
�Bolje tehnike danas omogućuju agresivniji pristup
�Resekcija velikog spinalnog tumora sa vertebralnom rekonstrukcijom
�Neophodan iskusan kirurg
Kemoterapija
�Može biti uspješna kod kemosenzitivnih tumora– Hodgkin’s lymphoma
– Non-Hodgkin’s lymphoma
– Neuroblastoma
– Germ cell
– Karcinom dojke (hormonalna manipulacija)
– Karcinom prostate (hormonalna manipulacija)
Bisphosphonati
�Preporučeni
�Smanjuju broj patoloških fraktura kod metastatske bolesti kostiju– Multiple myeloma
– Karcinom dojke
– Karcinom prostate
– Karcinom pluća
Prognosis
�Mediana preživljenja sa ESCC je 6 mjeseci
�Ambulatorni pacijenti sa radiosenzitivnim tumorima imaju najbolju prognozu
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
126/134
17.1.2014
Odgadjanje tretmana
�Edukacija
� Iskustvo
�Edukacija
� ISKUSTVO
Slučaj 3: Gospodja HĆ
� ID: 75 godišnje žena živi sama bez signifikantne medicinske istorije
�EC: dovedena u KUM - hitna pomoć –susjed zvao jer ju je pronašao u stanu bez svijesti
�Bez kolateralne historije
Pregled�Fluktuirajući nivo svijesti
�Vitalni znaci normalni, blago hipotenzivna
�Dehidrirana
Pregled
�KKS normalna
�Povišene vrijednosti uree i creatinina
�Hepatogram normalan
�Standardni elektroliti normalni
�Pneumonija?
�RTG PC��
Multiple plućne metastaze
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
127/134
17.1.2014
Kalcij
�Ca– 4.5
Hiperkalcemija
Simptomi
�Obično nespecifični
�Često vrlo visoke vrijednosti Ca
�Hiperparatiroidizam
Gastrointestinalni�Konstipacija najčešće
– Pogoršana ili zamijenjena sa narkotičkim efektima
– Povezana sa autonomnom disfunkcijom
�Anoreksija
�Neodredjen abdominalni bol
�Rijetko povezana sa pankreatitisom
Renalna disfuncija�Nefrolitijaza
– Mnogo češća kod hipoparatiriodizma
�Nefrogeni diabetes insipidus– Teškoće u koncentraciji
– Poliurija i polidipsija
�Kronična bubrežno zatajenje– Dugotrajne visoke vrijednosti kalcija
�Kalcifikacija, degeneracija i nekroza tubula
Neuropsihijatrijski
�Anksioznost
�Depresija
�Kognitivna disfunkcija– Delirij
– Psihoza
– Halucinacije
– Somnolenca
– Koma
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
128/134
17.1.2014
Kardiovaskularni
�Kratak QT interval
�Supraventrikularne i ventrikularne aritmije
Fizikalni nalaz
�Obično nespecifičan
�Sekundarna diuretska dehidracija uzrokovana hiperkalcemijom
�Kornealni depoziti kalcija– “band keratopathy” prilikom pregleda slit
lampom
Epidemiologija
�Pojavljuje se kod 10 do 20% pacijenata sa karcinomom
�Solidni tumori I leukemije
�Najčešće– Dojka
– Pluća
– Multipli mjelom
Patogeneza
Tri mehanizma
�Osteolitičke metastaze sa lokalnim oslobadjanjem citokina
�Tumorska sekrecija paratiroidnoghormone-related proteina (PTHrP)
�Tumorska produkcija kalcitriola
1. Osteolitičke metastaze
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
129/134
17.1.2014
�Karcinom dojke
�NSCLC
�Oslobodjeni citokini– Tumor nekrozis faktor
– Interleukin-1
– Stimulira diferencijaciju osteoklast prekursora u zrele osteoklaste�Vode u povećano razlaganje kosti i oslobadjanje
kalcija
1. Osteolitičke metastaze 2. Tumorska sekrecija PTH-related proteina
�Najčešća u pacijenata sa ne-metastskim tumorom
�Humoralna hiperkalcemija uzrokovana malignom bolešću
�PTHrP se vezuje za isti receptor kao i PTH te stimulira aktivnost adeynylate cyclase– Povećana resorpcija kosti
– Povećava reapsorpciju kalcija i ekskreciju fosfata putem bubrega
Tumorska produkcija kalcitriola
�Hodgkin’s limfom (većina)
�Non-Hodgkin’s (1/3)
�Obično odgovori na terapiju glukokortikoidima
Dijagnoza
�Klinička simptomatologija povezana sa – Historijom karcinoma
– Riziko faktorima za nastanak karcinoma
– Suprimirano lučenje PTH
�Test za PTHrP za potvrdu dijagnoze humoralne hiperkalcemije
�Visoke vrijednosti PTHrP mogu predviditi odgovor na pamidronate
�Maligna bolest mora biti isključena u
pacijenata sa visokim vrijednostima kalcija
bez nekog drugog objašnjenja
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
130/134
17.1.2014
Tretman
Ciljevi
�Sniženje koncentracije serumskog kalcija
�Tretman komplikacija (ako su prisutne)
�Liječenje osnovne bolesti
Volumen
�Velike količine NaCl
�Povećava intravaskularni volumen
�Povećava exkreciju kalcija– Inhibicija reapsorpcije u proximalnom tubulu i
petlji
– Reducira pasivnu reapsopciju kacija
�Pratiti status hidracije zbog opasnosti od preopterećenja
Inhibicija koštane resorpcije
�Četiri terapije– Kalcitonin
– Bisphosphonates
– Denosumab
– Gallium nitrate
Bisphosphonati�Vezuju se za površinu kosti
� Interferiraju sa aktivnošću osteoklasta
�Citotoxični prema osteoklastima
� Inhibiraju oslobadjanje kalcija iz kostiju
�Najčešće korišteni– Pamidronate
– Zoledronic acid
Bisphosphonati
�Potentniji od kalcitonina
�Maxium djelovanja tokom 2-4 dana
� IV zoledronic acid u akutnoj situaciji
�Mogu nizazvati renalni toksicitet
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
131/134
17.1.2014
Bisphosphonati kao profilaksa
�Korištenje u pacijenata sa poznatim litičkim lezijama– Menje epizoda hiperkacemije
– Manje patoloških fraktura
– Manje bola
– Manje broj kompresija kičmene moždine
– Manja potreba za radijacijom ili kirugijom
Novootkriveni neželjeni efekt�
�Osteonekroza vilice
�Upoznati pacijenta sa rizikom
Denosumab
�Monoklonalno antitijelo koje se vezuje na RANKL, protein koji je uključen u formiranje, funkcioniranje, i preživljenje osteoklasta, ćelija uključenih u resorpciju kosti.
Dijaliza
�Zadnja šansa
�Dijalizna tačenost sa malo ili bez kalcija
�Kod vrlo visokih vrijednosti kalcija koje hitno moraju biti smanjene
Kemoterapija – tretman osnovnog oboljenja
�Dvije uloge
�Direktno liječenje karcinoma
�Palijacija simptoma
SLUČAJ 4
�Muškarac 52 godine
�Prije 5 mjeseci operacija karcinoma debelog creva
�AdenoCa T3N1M0, Dukes 2B
�KT (XELIRI 3),
�Zadnji ciklus prije 10 dana
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
132/134
17.1.2014
Slučaj 4
�Unazad 24 sata opća slabost
�Povišena tjelesna temperatura i do 40C
�Tegobe sa uriniranjem
�Kašalj i bolovi u grudnom košu
Slučaj 4
�Klinički pregled
�Lab
�Urin
�RTG pluća
Dg
�Febrilna neutropenija
FEBRILNA NEUTROPENIJA
Kod pacijenata koji primaju kemoterapiju, 7 do 14 dana nakon KT uzrokovanog WBC nadirom, NEUTROFILI su 1 linija ODBRANE
Temperatura veća ili jednaka 38.3 C iApsolutni broj neutrofila (ANC) manji od 1.0Jedna od nekoliko onkoloških HITNOSTI
FEBRILNA NEUTROPENIJA
�Anamneza, fizikalni pregled
�Fokus na moguće izvore infekcije
�Respiratorni trakt, uro/gi trakt
�KKS, DKS, urin
�RTG PC
FEBRILNA NEUTROPENIJA
�Nalaz bakt. kultura sa dva različita mjesta,urin hemokultura
�50% kultura pozitivno– 65% pozitivnih kultura su gram pozitivni
organizmi
�Antibiotici širokog spektra�Ako je pacijent dobro, hemodinamski
stabilan– CIPRO i AMOXICLAV , kućna njega
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
133/134
17.1.2014
FEBRILNA NEUTROPENIJA
�AKO NIJE STABILAN
�Prijem i terapija sa antibioticima širokog spektra npr. TAZOCIN ili IMIPENEM ili AMP i GENT
�Podrška sa NEUPOGEN ( 300mcg sc dnevno do porasta ANC>1.0), IV tečnost itd.
FEBRILNA NEUTROPENIJA
� Uobičajeno temperatura traje manje od 48 sati� Ako temperatura traje dulje od 48 sati, pacijentu
ordinirati IV antibiotike, razmotriti primjenu antifungalnih lijekova
� Obično su infekcije bakterijske ili viralne ali fungalne postaju sve veći problem
� Kako broj WBC/ANC raste, stanje pacijenta se poboljšava
� Specijalna pažnja za pacijente sa CVK ili portom
FEBRILNA NEUTROPENIJA
�Klinička procjena i intenzivno praćenje od krucijalne važnosti, posebno ako je pacijent otpušten na kućno liječenje
Onkologija | Predavanja | Dr. Semir Beslija
134/134