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POST ASCO 2013INMUNOTERAPIA EN MELANOMA
Iván Márquez RodasServicio de Oncología Médica
Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón
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Qué esperar de ASCO 2013
• ¿De dónde partimos?
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DOS NUEVOS ESTÁNDAR
Hodi et al 2010 NEJM Chapman et al 2011 NEJM
Ipilimumab en segunda línea(primera en US)
Vemurafenib en BRAF mutados
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“DIFERENCIAS” ENTRE TRATAMIENTOS
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ASCO 2013
• Inhibidores de BRAF vs inmunoterapia
– Dra Grueso
• Nuevas aproximaciones no PD-1
• Inhibición de PD-1/PD-L1
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NUEVAS APROXIMACIONES NO PD-1
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ENSAYO E 1608
Hodi 2013 ASCO ab 9007
245 pacientes 1:1No más de un tto
previo
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SUPERVIVENCIA GLOBAL: OBJETIVO 1º
IPI+DTIC 1ª línea: 11 meses
No dif en SLP
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Y ADEMÁS…
• DISMINUYE SIGNIFICATIVAMENTE LA TOXICIDAD DE IPILIMUMAB
– Gastrointestinal y pulmonar
• No aprobado para su uso en España
– Fuente http://www.aemps.gob.es/cima/fichasTecnicas
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VIRUS ONCOLÍTICOS
• Virus T-VEC (virus herpes modificado para expresar GM-CSF en su genoma)
• Resultados prometedores en fase I/II en melanoma avanzado
– Terapia local con efectos a distancia
Senzer et al J Clin Oncol 27:5763-5771
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ENSAYO OPTIM
Andtbacka 2013 ASCO LBA 9008
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¿ES EL VIRUS O EL GM-CSF?
• Objetivo principal: tasa de respuestas duraderas
– 16% T-VEC vs 2% GM-CSF (p<0.0001)
• Respuestas en zonas inyectadas, zonas no inyectadas y a distancia
– Tendencia a mayor SG…
• Pero…
– ¿Es GM-CSF un buen control?
– ¿Que pasaría si se inyectara GM-CSF en las lesiones en lugar de subcutáneo?
Andtbacka 2013 ASCO LBA 9008
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Entonces…
• Asumiendo que IPI+GM-CSF es mejor que IPI
• Asumiendo que T-VEC es mejor que GM-CSF
• ¿Combinarlos es mejor?
• Ensayo fase IB/II
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PD-1-PDL-1
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BLOQUEO VÍA PD1
Sharpe ASCO 2013
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BLOQUEO VÍA PD-1
Ribas 2012 NEJM
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ANTI PD-1 (NIVOLUMAB)ANTI PD-L1
Topalian 2012 NEJM
Brahmer 2012 NEJM
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¿QUÉ APORTA ASCO 2013 EN INHIBICIÓN DE PD-1 y PD-L1?
• 5 ensayos fase I
– 2 NEJM
• 4 anti PD-1 y 1 anti PD-L1
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ACTUALIZACIÓN SUPERVIVENCIA NIVOLUMAB (ANTI PD-1)
Sznol ASCO 2013 ab 9006
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SIN TRATAMIENTO CONTINÚAN LAS RESPUESTAS
Sznol ASCO 2013 ab 9006
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Y DE NUEVO, LARGOS SUPERVIVIENTES
Sznol ASCO 2013 ab 9006
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• Se une a PD-L1, eliminando la anergia por PD-1
– No es exactamente lo mismo que inhibir PD-1
Anti PD-L1
Deja libre a B7,Que es importante para activación
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DISEÑO DEL ESTUDIO
Hamid ASCO 2013 ab 9010
44 ptes• BRAF mut y no mut
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TOXICIDAD
Hamid ASCO 2013 ab 9010
No neumonitis¿Por dejar PD-1-PD-L2 libres?
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RESPUESTAS: 29% GLOBAL, DURADERAS
Hamid ASCO 2013 ab 9010
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Y DE NUEVO, RESPUESTAS PARADÓJICAS…
Hamid ASCO 2013 ab 9010
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FASE I/II NIVOLUMAB +/- VACUNA PETÍDICA (NY-ESO, MART, gp100)
• Pacientes con MM
– 6 cohortes, 80 PACIENTESDOSIS NIVOLUMAB
VACUNA (HLA A 201 pos)
IPILIMUMAB PREVIO
1 mg/Kg SI NO
3 mg/Kg SI NO
10 mg/Kg SI NO
3 mg/Kg SI SI (toxicidad leve previa)
3 mg/Kg SI SI (toxicidad grave previa)
3 mg/Kg NO (HLA no necesario)
SI (toxicidad leve previa) Weber 2013 ASCO ab 9011
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PD-L1 COMO MARCADOR ¿PREDICTIVO?
Weber 2013 ASCO ab 9011
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EFICACIA
• 25% respuestas, 46% EE+RC+RP
– Ipilimumab previo o no ipilimumab previo
• Los pacientes que no recibieron ipilimumab pueden responder a la progresión tras nivolumab
– Dato muy preliminar
• Duración de respuestas de hasta 2 años
• Tomar datos con cautela…
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BIOMARCADORES
Weber 2013 ASCO ab 9011
Lógico para CTLA-4Sorprendente para los antígenos
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FASE I ANTI PD1: lambrolizumab
Hamid et al 2013
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DISEÑO Y POBLACIÓN
• Fase I escalada de dosis hasta 10mg/Kg
• Fase de expansión
– 135 Pacientes pretratados, con o sin ipilimumab
Hamid et al NEJM2013Ribas ASCO 2013 ab
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Hamid et al NEJM2013Ribas ASCO 2013 ab
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TOXICIDAD
Hamid et al NEJM2013Ribas ASCO 2013 ab
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EFICACIA“ESTO YA LO HEMOS VISTO ANTES…”
Flaherty et al 2010 NEJM
• 44% RESPUESTAS CONFIRMADAS• 10mg/Kg MEJOR DOSIS (>50% RR)• PACIENTES CON IPI PREVIO IGUAL
Hamid et al 2013 NEJM
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“PERO ESTO NO…”
• 80% DE PACIENTES SIGUEN CON TRATAMIENTO• MEDIANA NO ALCANZADA• SEGUIMIENTO CORTO
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FASE I COMBINACIÓN IPILIMUMAB-NIVOLUMAB
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DISEÑO Y POBLACIÓN
• 86 pacientes
– 53 tto concurrente
– 33 tto secuencial
– Tras fin de ipilimumab
Woolchock 2013 ASCOWoolchock 2013 NEJM
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Woolchock 2013 ASCOWoolchock 2013 NEJM
• 98% EA• 50% 3-4 relacionados• 38% requirieron esteroides• Mayoría reversible• Nivo 1mg/Kg + ipi 3mG/Kg dosis aceptada para fase III
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EFICACIA
• 40% PACIENTES TUVIERON RESPUESTAS
– 16 (31%) RESPUESTA EN RAMA DE COMBINACIÓN CON REDUCCIÓNES DE MÁS DE 80%
Woolchock 2013 ASCOWoolchock 2013 NEJM
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RESPUESTAS SEGÚN ESQUEMA
BONUS TRACK: INDEPENDIENTE DE EXPRESIÓN DE PD-L1 (< VS> 5%)
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ALGUNAS REFLEXIONES
• “¿Es necesario un fase III?”
• FASE I
• POBLACIÓN PEQUEÑA
• POBLACIÓN SELECCIONADA
• TOXICIDAD ELEVADA
• NECESIDAD DE REGISTRO
SI
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CONCLUSIONESINMUNOTERAPIA
• NUEVAS APROXIMACIONES: virus oncolóticos, citokinas
• Inhibir el checkpoint PD-1-PD-L1, especialmente la combinación con ipilimumab, ofrece resultados extraordinarios
• Pero aún exploratorios• Necesidad de fase III
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RESEARCHMELANOMA