PORODICA TOGAVIRIDAEPORODICA TOGAVIRIDAE

• Prema klasifikaciji iPrema klasifikaciji iz 2003. pripadaju grupi z 2003. pripadaju grupi IV (jednolančani RNK sa pozitivnim lancem)IV (jednolančani RNK sa pozitivnim lancem)

• 1. 1. Genus AlphaGenus Alpha virus virus--bivbivši arbovirusi grupe ši arbovirusi grupe A A

• 2. 2. Genus RubivirusGenus Rubivirus – medicinski značaj virus – medicinski značaj virus RubellaeRubellae

• Naziv familije potiče od karakterističnog Naziv familije potiče od karakterističnog izgleda omotača koji podseća na ogrtač izgleda omotača koji podseća na ogrtač (lat .toga-ogrtač)(lat .toga-ogrtač)

Opšte karakteristike pripadnika Opšte karakteristike pripadnika familijefamilije

Toga virusi su jako osetljivi, brzo se Toga virusi su jako osetljivi, brzo se inaktivišu na 56inaktivišu na 56°°C C

Imaju lipidni omotač pa su osetljivi na Imaju lipidni omotač pa su osetljivi na organske rastvarače (etar, organske rastvarače (etar, hloroform), kiseli pH, UV zrake hloroform), kiseli pH, UV zrake

U 50% glicerolu , na +4U 50% glicerolu , na +4°°C zadržavaju C zadržavaju infektivnost nekoliko danainfektivnost nekoliko dana

Struktura virionaStruktura viriona

Virioni Toga virusa sadrže ikozaedralni kapsid, Virioni Toga virusa sadrže ikozaedralni kapsid, veličine od 60-70 nmveličine od 60-70 nm

Genom virusa je jednolančana , linearna +RNK, Genom virusa je jednolančana , linearna +RNK, veličine 12 kb koja na 5veličine 12 kb koja na 5‘‘kraju sadrži kraju sadrži ""šeširićšeširić““ tako tako da odmah po oslobađanju iz kapsida u citoplazmi da odmah po oslobađanju iz kapsida u citoplazmi ćelije funkcioniše kao iRNK.ćelije funkcioniše kao iRNK.

Genom sadrži dva kodirajuća regiona Genom sadrži dva kodirajuća regiona Na 5Na 5‘‘ kraju smešteni su geni za sintezu kraju smešteni su geni za sintezu

nestrukturnih , regulatornih proteina i enzima, nestrukturnih , regulatornih proteina i enzima, na 3na 3‘‘ kraju nalaze se geni za sintezu strukturnih kraju nalaze se geni za sintezu strukturnih

virusnih proteinavirusnih proteina

Struktura virionaStruktura viriona

Spoljašnji lipidni omotač sadrži dva Spoljašnji lipidni omotač sadrži dva glikoproteina E1 i E2 koji se zapažaju glikoproteina E1 i E2 koji se zapažaju kao površinske projekcijekao površinske projekcije

Oni imaju funkciju hemaglutinina i Oni imaju funkciju hemaglutinina i sadrže glavne epitope za sintezu sadrže glavne epitope za sintezu neutrališućih antitelaneutrališućih antitela

Replikacija virusaReplikacija virusa

Replikacija virusa se odvija u citoplazmiReplikacija virusa se odvija u citoplazmi

Nakon dekapsidacije virusna Nakon dekapsidacije virusna NKNK funkcioniše kao iRNKfunkcioniše kao iRNK

Ona se prevodi u nestrukturne Ona se prevodi u nestrukturne proteine , pre svega proteine , pre svega RNA polimerazuRNA polimerazu koja koja

sa genomske +RNK celom dužinom sa genomske +RNK celom dužinom prepisuje komplementarni –RNK lanacprepisuje komplementarni –RNK lanac

Replikacija virusaReplikacija virusa

OvajOvaj - - RNK posrednik RNK posrednik,, služi kao matrica za sintezu služi kao matrica za sintezu genomske +RNK koja ulazi u sastav novih virionagenomske +RNK koja ulazi u sastav novih viriona

U prisustvu RNK polimeraze , sa – RNK posrednika U prisustvu RNK polimeraze , sa – RNK posrednika prepisuje se i subgenomska iRNK koja potiče sa prepisuje se i subgenomska iRNK koja potiče sa 33‘‘kraja genomske RNK kraja genomske RNK

Ona se prevodi i prekusorski poliprotein kojOna se prevodi i prekusorski poliprotein kojii se se autokatalitički, u samom procesu translacije , autokatalitički, u samom procesu translacije , cepa na strukturne proteine C, E1 i E2. cepa na strukturne proteine C, E1 i E2.

Proteini E1 i E2 se naknadno glikolizuju u Proteini E1 i E2 se naknadno glikolizuju u endoplazmatskom retikulumu.endoplazmatskom retikulumu.

Replikacija virusaReplikacija virusa

Kompletiranje viriona odKompletiranje viriona odiigrava se na grava se na nivou modifikovanih intraćelijskih nivou modifikovanih intraćelijskih membrana , endoplazmatskog membrana , endoplazmatskog retikuluma i Golgi aparata (Rubella retikuluma i Golgi aparata (Rubella virusvirus)), ili citoplazmatske membrane , ili citoplazmatske membrane (Rod Alphavirus) od kojih se formira (Rod Alphavirus) od kojih se formira lipidni omotačlipidni omotač

Patogeneza i kliničko Patogeneza i kliničko ispoljavanje infekcijeispoljavanje infekcije

Alfa virusi se unose u organizam Alfa virusi se unose u organizam ubodom inficiranog komarcaubodom inficiranog komarca

Humane infekcije mogu da se podele na Humane infekcije mogu da se podele na 2 klinička sindroma: Febrilna bolest sa 2 klinička sindroma: Febrilna bolest sa ospom i artralgijom i encefalitisospom i artralgijom i encefalitis

Rubela virus je uzročnik rubele koja se Rubela virus je uzročnik rubele koja se javlja u dva oblika:javlja u dva oblika:

stečena rubela i kongenitalna rubelastečena rubela i kongenitalna rubela

Rod AlphavirusRod Alphavirus

Alphavirusi imaju sve morfološke Alphavirusi imaju sve morfološke karateristike familijekarateristike familije

Razlikuju se po biološkim svojstvima i Razlikuju se po biološkim svojstvima i načinu širenjanačinu širenja

Rod alphavirus sadrži 25 virusaRod alphavirus sadrži 25 virusaOni koji izazivaju bolesti kod ljudi Oni koji izazivaju bolesti kod ljudi

prenose se komarcima, prenose se komarcima, razmnožavajući se u domaćinu razmnožavajući se u domaćinu kičmenjaku ili komarcukičmenjaku ili komarcu

Na osnovu antigenske Na osnovu antigenske srodnostisrodnosti

Grupisani su antigenske komplekse od Grupisani su antigenske komplekse od kojih su sledeći interesantni za čoveka:kojih su sledeći interesantni za čoveka:

Virus istočnog konjskog encefalitisaVirus istočnog konjskog encefalitisa

Virus zapadnog konjskog encefalitisa Virus zapadnog konjskog encefalitisa

Virus venecuelanskog konjskog Virus venecuelanskog konjskog encefalitisaencefalitisa

Virus ChikungunyaVirus Chikungunya

Patogeneza i kliničko Patogeneza i kliničko ispoljavanje infekcijeispoljavanje infekcije

Febrilna bolest sa ospom i artralgijom (virus Febrilna bolest sa ospom i artralgijom (virus ChikungunyaChikungunya

Encfalitis ( virus istočnog konjskog Encfalitis ( virus istočnog konjskog encefalitisa, zapadnog konjskog encefalitisa, encefalitisa, zapadnog konjskog encefalitisa, venecuelanskog konjskog encefalitisavenecuelanskog konjskog encefalitisa

Virus ulazi ubodom inficiranog komarca Virus ulazi ubodom inficiranog komarca (Culex, Aedes)(Culex, Aedes)

Infekcija zavisi od količine virusa u pjuvačci Infekcija zavisi od količine virusa u pjuvačci komarca i prisustva neutrališućih AT u komarca i prisustva neutrališućih AT u domaćinudomaćinu

KliniKliničko ispoljavanje čko ispoljavanje infekcijeinfekcijePrimarno mesto virusne replikacije je neopznatoPrimarno mesto virusne replikacije je neopznato

Viremija nastaje 2-3 dana nakon infekcije i Viremija nastaje 2-3 dana nakon infekcije i kratko trajekratko traje

Febrilna bolest sa ospom i artralgijom naglo Febrilna bolest sa ospom i artralgijom naglo nastaje sa visokom temperaturom i nastaje sa visokom temperaturom i artralgijom, početak bolesti koincidira sa artralgijom, početak bolesti koincidira sa viremijomviremijom

Makulopapulozna ospa se javlja 3-5 dana od Makulopapulozna ospa se javlja 3-5 dana od početka bolestipočetka bolesti

Patogeneza Alphavirusnih Patogeneza Alphavirusnih encefalitisaencefalitisaEncefalitis:Encefalitis: poćinje opštim simptomima, progredira u neurološko poćinje opštim simptomima, progredira u neurološko

oboljenje sa letargijom, somnolencijom ili delirijumom koje oboljenje sa letargijom, somnolencijom ili delirijumom koje može preći u komu.može preći u komu.

Prisutne su paralizePrisutne su paralizeKod dece neurološke manifestacije su težeKod dece neurološke manifestacije su težePromene u CNS su posledica virusne invazije i replikacijePromene u CNS su posledica virusne invazije i replikacijeSvi delovi mozga mogu biti zahvaćeniSvi delovi mozga mogu biti zahvaćeniNakon preležane bolesti mogu ostati sekveleNakon preležane bolesti mogu ostati sekveleSmrtnost je visoka naročito kod istočnog konjskog encefalitisa Smrtnost je visoka naročito kod istočnog konjskog encefalitisa

Virusološka dijagnostikaVirusološka dijagnostika

Etiološka dijagnoza, zbog sličnosti sa drugim Etiološka dijagnoza, zbog sličnosti sa drugim virusnim infekcijama (flavivirusi)virusnim infekcijama (flavivirusi)

Izolovanjem virusa iz krvi za vreme viremijeIzolovanjem virusa iz krvi za vreme viremijeZa izolovanje virusa koriste se ćelijske Za izolovanje virusa koriste se ćelijske

kulture i kulture ćelije komaraca, u kojima kulture i kulture ćelije komaraca, u kojima virus daje karakterističan CPEvirus daje karakterističan CPE

U rutinskoj dijagnostici koriste se serološke U rutinskoj dijagnostici koriste se serološke reakcije, a za detekciju virusne nukleinske reakcije, a za detekciju virusne nukleinske kiseline koristi se PCR.kiseline koristi se PCR.

EpidemiologijaEpidemiologija

Virus istočnog konjskog encefalitisa i Virus istočnog konjskog encefalitisa i zapadnog konjskog encefaltisa održavaju zapadnog konjskog encefaltisa održavaju se u pticama i komarcimase u pticama i komarcima

Virus istočnog konjskog encefalitisa je Virus istočnog konjskog encefalitisa je enzootičan u močvarama i izaziva enzootičan u močvarama i izaziva sporadične infekcije konja i teške humane sporadične infekcije konja i teške humane infekcije, prenosi ga komarac Culisetta infekcije, prenosi ga komarac Culisetta melanuramelanura

Glavni vektor za zapadni konjski encefalitis Glavni vektor za zapadni konjski encefalitis je Culex tarsalis, ima ga u Kanadi, SAD, je Culex tarsalis, ima ga u Kanadi, SAD, manje je neurovirulentan manje je neurovirulentan

Virus venecuelanskog konjskog encefalitisa Virus venecuelanskog konjskog encefalitisa prenose oko 10 vrsta komaraca (Culex, prenose oko 10 vrsta komaraca (Culex, Aedes) ptice su rezervoari u prirodi, postoji 8 Aedes) ptice su rezervoari u prirodi, postoji 8 serotipova ovog virusaserotipova ovog virusa

Chikungunya virus je prisutan u Africi, kod Chikungunya virus je prisutan u Africi, kod babuna i drugih primata, a može se preneti babuna i drugih primata, a može se preneti na čoveka komarcem (čovek-komarac-čovek), na čoveka komarcem (čovek-komarac-čovek), kada može da izazove masovne epidemije kada može da izazove masovne epidemije febrilne bolesti sa ospom i artralgijom (Afrika, febrilne bolesti sa ospom i artralgijom (Afrika, Azija, Indija)Azija, Indija)

PrevencijaPrevencija

Kontrola Alphavirusnih infekcija Kontrola Alphavirusnih infekcija sprovodi se praćenjem virusne sprovodi se praćenjem virusne aktivnosti u prirodnim domaćinima i aktivnosti u prirodnim domaćinima i eliminieliminisanjem vektorasanjem vektora

Koriste se inaktivisane virusne vakcineKoriste se inaktivisane virusne vakcine

GENUS RUBIVIRUSGENUS RUBIVIRUS

• virusi ovog roda ne prenose se artropodamavirusi ovog roda ne prenose se artropodama• veći medicinski značaj ima virus rubellaeveći medicinski značaj ima virus rubellae• uzročnik rubele, rubeole ili crvenkeuzročnik rubele, rubeole ili crvenke• blaga infektivna osipna bolest, koja u trudnoći blaga infektivna osipna bolest, koja u trudnoći

dovodi do kongenitalnih malformacijadovodi do kongenitalnih malformacija• virus je izolovan 1962.godine, preko primarne virus je izolovan 1962.godine, preko primarne

kulture embrionalnih ćelija humanog poreklakulture embrionalnih ćelija humanog porekla• Rubela virus je prvi dokazani ,infektivni, Rubela virus je prvi dokazani ,infektivni,

teratogeni agensteratogeni agens

Veličina, morfolologija, Veličina, morfolologija, struktura i osobine struktura i osobine virusavirusa•virus je velivirus je veličine 60 nmčine 60 nm

• ikozaedralne simetrijeikozaedralne simetrije

•RNK je infektivnaRNK je infektivna

•u proteinskom omotaču se nalazi 32 u proteinskom omotaču se nalazi 32 kapsomerekapsomere

•virus poseduje još jedan omotač na virus poseduje još jedan omotač na kome se nalaze dva gikoproteina E1 kome se nalaze dva gikoproteina E1 (MT 58000) i E2 (MT 42000)(MT 58000) i E2 (MT 42000)

Razmnožavanje i Razmnožavanje i kultivisanjekultivisanje• razmnožava se u citoplazmi, a omotač razmnožava se u citoplazmi, a omotač

dobija od citoplazmatske membrane dobija od citoplazmatske membrane ćelijećelije

•u laboratorijskim uslovima virus se u laboratorijskim uslovima virus se umožava u kulturi ćelija i u umožava u kulturi ćelija i u nekim( humani amnion, BHK, Vero,) daje nekim( humani amnion, BHK, Vero,) daje CPE, dok se u ćelijama MB dokazuje CPE, dok se u ćelijama MB dokazuje fenomenom interferencije- nema fenomenom interferencije- nema citocidnog efekta- što objašnjava citocidnog efekta- što objašnjava teratogeni efekat in vivoteratogeni efekat in vivo

Antigenske osobineAntigenske osobine

•postoji samo jedan antigenski tippostoji samo jedan antigenski tip

•daje drugi tip virusne hemaglutinacije, daje drugi tip virusne hemaglutinacije, aglutiniše Er jednodnevnih pilića, aglutiniše Er jednodnevnih pilića, golubova i gusakagolubova i gusaka

•u prirodi inficira samo ljudeu prirodi inficira samo ljude

• laboratorijske životinje se ne koriste laboratorijske životinje se ne koriste za izolacijuza izolaciju

PatogenPatogeneeza i kliničko za i kliničko ispoljavaje ifkcijeispoljavaje ifkcije•Oboljenje izazvano rubela virusom javlja se Oboljenje izazvano rubela virusom javlja se

u 2 oblika –stečena i kongenitalna rubelau 2 oblika –stečena i kongenitalna rubela

•u organizam ulazi udisanjemu organizam ulazi udisanjem

• razmnožava se u sluzokoži gornjeg razmnožava se u sluzokoži gornjeg respiratornog trakta, prodire u regionalne respiratornog trakta, prodire u regionalne limfne žlezde, a zatim u krv-viremijalimfne žlezde, a zatim u krv-viremija

• izlučuje se nazofarigealnim sekretomizlučuje se nazofarigealnim sekretom

•može se izolovati iz ždrela i krvimože se izolovati iz ždrela i krvi

Kongenitalna infekcijaKongenitalna infekcija

• infekcija trudnice u prvom trimestru infekcija trudnice u prvom trimestru trudnoće-virus prolazi kroz placentu trudnoće-virus prolazi kroz placentu i može dovesti do uginuća ploda i i može dovesti do uginuća ploda i sponatanog pobačajasponatanog pobačaja

•ako se trudnoća iznese do kraja- dete ako se trudnoća iznese do kraja- dete se rađa sa terškim malformacijama: se rađa sa terškim malformacijama: srčana mana, slepilo , gluvoća, srčana mana, slepilo , gluvoća, mentalna retardacijamentalna retardacija

Teratogeni efekat virusa Teratogeni efekat virusa rubellaerubellae

• rezultat je njegove slabe citocidnostirezultat je njegove slabe citocidnosti

•virus dopušta da se ćelije dele, ali virus dopušta da se ćelije dele, ali usporenousporeno

•plod ne stvara interferon, virus plod ne stvara interferon, virus perzistira u plodu tokom cele perzistira u plodu tokom cele trudnoće i nakon rođenja nastavlje trudnoće i nakon rođenja nastavlje da oštećuje neke organe (oštećenje da oštećuje neke organe (oštećenje oka-progresivna katarakta)oka-progresivna katarakta)

Kliničke manifestacije u Kliničke manifestacije u čovekačoveka

• inkubacija 2-3 nedeljeinkubacija 2-3 nedelje

•povišena temperatura, rubeliformna povišena temperatura, rubeliformna ospa, traje 2-3 dana i ospa, traje 2-3 dana i limfadenopatija subokcipitalnih i limfadenopatija subokcipitalnih i postaurikularnih limfnih žlezdapostaurikularnih limfnih žlezda

•kongenitalna rubelakongenitalna rubela: :

• slepilo(katarakta, glaukom, retinopatija)slepilo(katarakta, glaukom, retinopatija)

• gluvoća (kohlearna degeneracija), gluvoća (kohlearna degeneracija),

• srčane mane (otvoren ductus srčane mane (otvoren ductus arteriosus, stenoza arterije pulmonalis)arteriosus, stenoza arterije pulmonalis)

•mikrocefalija-mentalna retardacijamikrocefalija-mentalna retardacija

• trotrommbocitopenična purpura, hemolitička bocitopenična purpura, hemolitička anemija, hepatosplenomegalija,anemija, hepatosplenomegalija,

ImunitetImunitet

•posle infekcije posle infekcije imunimunitet je solidan, itet je solidan, dugotrajan i verovatno doživotandugotrajan i verovatno doživotan

•od imunizovane mame prenose se od imunizovane mame prenose se transplacetarno IgG AT na plod transplacetarno IgG AT na plod

• intrauterino inficiran fetus stvara intrauterino inficiran fetus stvara sopstvena IgM ATsopstvena IgM AT

• stvorena IgM AT, ne eliminišu virus iz stvorena IgM AT, ne eliminišu virus iz ćelije, izlučuje se po rođenju ćelije, izlučuje se po rođenju

Laboratorijska dijagnozaLaboratorijska dijagnoza

•akutna infekcijaakutna infekcija v. rubellae dokazuje v. rubellae dokazuje se:izolacijom i identifikacijom virusa se:izolacijom i identifikacijom virusa iz brisa guše, retko iz krvi i urinaiz brisa guše, retko iz krvi i urina

•u sindromu kongenitalne rubele, u sindromu kongenitalne rubele, pokušava se izolacija virusa iz urina, pokušava se izolacija virusa iz urina, likvora, koštane moždine, okalikvora, koštane moždine, oka

• izolacija se vrši na kulturama ćelija: izolacija se vrši na kulturama ćelija: BHK21, Vero, RK13, BHK21, Vero, RK13,

Akutna infekcija v. Akutna infekcija v. rubelerubele•dokazuje se i serološkim reakcijama:dokazuje se i serološkim reakcijama:

•dokazivanjem IgM AT-indirektnom dokazivanjem IgM AT-indirektnom imunofluorescencijom, ELISA testom, imunofluorescencijom, ELISA testom, centrifugacijom ultracentrifugom na centrifugacijom ultracentrifugom na saharoznom gradijentusaharoznom gradijentu

•važno je isključiti lažno pozitivan nalaz važno je isključiti lažno pozitivan nalaz usled pozitivnog reimatoidnog faktora usled pozitivnog reimatoidnog faktora (IgM AT protiv spostvenih AT IgG klase)(IgM AT protiv spostvenih AT IgG klase)

Imuni status na rubela Imuni status na rubela virusvirus•odnosno ranija infekcija potvrđuje se:odnosno ranija infekcija potvrđuje se:

• inhibicijom hemaglutinacije- jer se AT nainhibicijom hemaglutinacije- jer se AT na

virusne hemaglutinine održavaju u virusne hemaglutinine održavaju u visokom titru dugo vremena posle visokom titru dugo vremena posle infekcije (oko 10 godina)infekcije (oko 10 godina)

ELISA test za dokazivanje IgG ATELISA test za dokazivanje IgG AT

Specifična profilaksa i Specifična profilaksa i prevencijaprevencija

živa atenuisana vakcina od sojeva živa atenuisana vakcina od sojeva HPV-77 i RA 27HPV-77 i RA 27//3,3,

vakcinišu se ženska deca od 11-14 vakcinišu se ženska deca od 11-14 godinagodina

•visok procenat žena generativne dobi visok procenat žena generativne dobi je imun protiv rubeleje imun protiv rubele

•Vakcina je kontraindikovana u Vakcina je kontraindikovana u trudnoćitrudnoći

EpidemiologijaEpidemiologija

•epidemije rubele su najčešće u prolećeepidemije rubele su najčešće u proleće

•ponavljaju se u razmacima od nekoliko ponavljaju se u razmacima od nekoliko godinagodina

•virus se prenosi respiratornim putemvirus se prenosi respiratornim putem

• izvor infekcije su akutno oboleli, izvor infekcije su akutno oboleli,

•odojčad koja su intrauterino inficirana odojčad koja su intrauterino inficirana (virus je u pljuvački, mokraći) izlučuju (virus je u pljuvački, mokraći) izlučuju virus više meseci po rođenjuvirus više meseci po rođenju