porfirin ve hemoglobin metabolizma bozuklukları

Click here to load reader

Post on 25-Jan-2016

261 views

Category:

Documents

13 download

Embed Size (px)

DESCRIPTION

Porfirin ve Hemoglobin Metabolizma Bozuklukları. Prof.Dr. M.Koray GÜMÜŞTAŞ Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı. Normal Hemoglobin Türleri. Embriyonik hemoglobinler Hb Gower 1 z 2 , e 2 (zeta, epsilon) Hb Gower 2 a 2 , e 2 (alfa, epsilon) - PowerPoint PPT Presentation

TRANSCRIPT

  • Prof.Dr. M.Koray GMTACerrahpaa Tp FakltesiBiyokimya Anabilim Dal

  • Normal Hemoglobin Trleri Embriyonik hemoglobinlerHb Gower 1 z2 ,e2 (zeta, epsilon)Hb Gower 2 a2 ,e2 (alfa, epsilon)Hb Portland z2 ,g2 (zeta, gamma)Fetal hemoglobinHbF a2 ,g2 (alfa, gamma)Yetikin hemoglobinleriHbA a2 , b2 (alfa, beta)HbA2 a2 , d2 (alfa, delta)

  • Embriyonik HemoglobinlerZeta zincir a zincirin embriyonik analoudur. Epsilon ile kombine olarak Hb Gower 1 veya gamma ile kombine olarak Hb Portland oluturur.e zincir gamma, beta ve delta zincirlerin embriyonik analoudur. Alfa ile kombine olarak Hb Gower 2yi oluturur.Her 3 embriyonik hemoglobin 3 aydan daha dk gestasyonel yata embriyo ve fetusta bulunur.

  • Fetal Hemoglobin (HbF)Fetus ve yeni doann balca hemoglobinidir.Doum sonras 12.ayda %5ten aza iner12-24.aylarda %3n altna iner.Erikinde %0,1den azdr.HbAErikinlerin balca hemoglobinidirHbA2Yetikinlerde %1,5-3 arasnda bulunur.Delta zincir sentezi fetal hayatn son dneminde balar. Sadece normoblastlarda meydana gelir (retiklositlerde yok)

  • Hemoglobin A1cHemoglobinin nonenzimatik bir ekilde glukoz balayarak glikozillenmi eklidir.Ortalama 120 gnlk glukoz konsantrasyonunun bir gstergesi olarak diabetin takip ve reglasyonunda nemli rol oynar.

  • Hemoglobin BileikleriOksihemoglobin HbO2Karbonmonoksit hemoglobin HbCOSulfhemoglobin HbH2SKarbhemoglobin HbCO2Methemoglobin Fe+++

  • HbCO (Karbonmonoksit hemoglobin)CO oksihemoglobinde O2 yerine geer. Fe++ balanr.O2ye oranla hemoglobine daha kolay ve sk balanr. Kmr, havagaz, eksoz gazlarnda CO vardr.%60 dzeyinde HbCO oluumu lmle sonulanr.HbCO2 (Karbhemoglobin)Organizmada metabolizma sonucu oluan CO2nin byk ksm bikarbonat (HCO3-) eklinde tanr.Bir ksm ise hemoglobindeki globin proteinin amino grubuna balanr.Hb NH2+CO2 Hb NHCOO-+H+CO2 balanmas hemoglobinin O2ye olan afinitesini azaltr.

  • HbH2S (Sulfhemoglobin)H2S ile oluturduu bileikS demire balanr.iddetli kabzlk durumlarnda barsak bakterileri etkisi ile yksek oranda H2S oluabilir.Yine kadavra ve kokumu organik maddelerde de yksek oranda oluur.

  • MethemoglobinHemoglobindeki Fe++nn Fe+++ oksidasyonu sonucu oluur.O2 balayamaz.6.baa O2 yerine H2O balanr.Normalde %1den az oranda bulunur.Bu oran hemoglobinin otooksidasyonu ile oluur.Hb+2O2 Hb+3+O2-H2O2 ve dier serbest radikallerin oluumu oksidasyon nedenidir.Oluan methemoglobin indirgenir.

  • MethemoglobinOluan methemoglobin indirgenir.Hb+3+indirg.sitok.b5 Hb+2+oksit.sitok.b5 Oksit.sitok. b5 + NADH nd. sitok. b5 +NADMethohemoglobin miktar total hemoglobinin %10unu aarsa, kann O5 ile doyma gc azalr.%35ini aarsa siyanoz balar.%70 zeri lm oluur.a veya b zincirdeki genetik bir mutasyon ile de oluabilir.Sitb5redk

  • HemoglobinopatilerBu gn 500den fazla deiik yapda hemoglobin tipi bilinmektedir.Normal yetikinlerde globin yapsnda 2a ve 2b zincir vardr.a ve b zincir sentezleri farkl genler tarafndan dzenlenir.16.kromozomda 2 a geni11. kromozomda 1b, 1d, 2g genleriBu genlerdeki mutasyonlar hemoglobulinin biyolojik fonksiyonunu etkiler.

  • Hemoglobin yapsndaki polipeptid zincirlerinin aminoasid dizilii srasnn bozulmas hemoglobinin ykn etkiler.Bu durum hemoglobinin elektroforezindeki gme hzn etkiler.Bu zellikden faydalanlarak anormal hemoglobinlerin tehisinde elektroforetik yntemden faydalanlr.Ayn zamanda gnmzde bu ayrm yaplmasnda HPLC tekniinde de faydalanlmaktadr.

  • Orak Hcre SendromuBu kiilerde a polipeptid zinciri normal yapdadr.b polipeptid zincirinde 6.aminoasid glutamik asid yerine valin gelmitir.Anne ve baba heterozigot ise istatistiksel olarak ocuklarn SS (Homozigot), normal AA, yars ise orak hcre taycs AS (trait) olur. Tayc olanlar klinik belirti vermez.Homozigot olanlarda [HbSS] deoksijenasyon srasnda eritrositlerdeki hemoglobin S polimerizasyona urar.Hbs znrl az olduundan kmeler olur. Uzun lifsel yaplar eklini alr. Eritrositlerin ekli bozularak orak eklini alr.

  • Orak Hcre SendromuKlinik BelirtileriDoumdan 6 ay sonra belirtiler balar (Bu srada HbF yerine HbS oluumu balar)Hemolitik anemi grlr.Eritrosit mr 10-15 gnAr krizleri oluur.Vcudun deiik blgelerinde (karn, gs, srt, eklem) ani arlar meydana gelir.Zamanla birok organda tahribat grlr.

  • HbCb zincirindeki 6. amino asid glutamik asid yerine lizin gelmitir.Hcreler oraklamaz, homozigot olanlarda daha hafif hemolitik anemi grlr.

  • HbEb zincirinde 26.aminoasidde deiim vardr.Homozigotlarda mikrositer anemi grlr.

    Hemoglobin Istanbulb zincirindeki 92.aminoasid histidin yerinede glutamin gelmitir.

    Yalnz a peptid zincirindeki deiikliklerBunlarda bda deiiklik olmaz, yalnz a dizili farkll vardr, daha seyrek grlr.Toronto, Honolulu, Osaka....

  • Hemoglobin MBurada mutasyonlar hem a hem de b peptid zincirinde grlr.Histidin-tirozin deiimi olur.Tirozin hemdeki Fe+++ balanarak methemoglobini stabil hale getirir.O2 balanmas mmkn olmaz.Bu tiplerde iki peptid normal hem balar, dier iki peptid demiri 3 deerlikli hemin eklinde balar. Sonuta 2 mol O2 tayabilir.Heterozigotlarda grlr.Homozigotlar yaayamaz.

  • TalasemilerGlobin zincirlerinden birinin yapmnn durmas durumudur.Hemoglobin yapmnn azalmas ile mikrositer ve hipokrom anemi grlr.Majr veya minr tipleri vardr. Majr homozigotlarda, minr heterozigotlarda grlr.a talasemi: a Globin zincirinin sentezi durmu ya da azalmtr.b talasemi:b-Globin zinciri sentezi durmu veya azalmtr.

  • a Talasemia globin zincirinin sentezi durmu veya azalmtr.Kiilerde 4a globin geni (16 kromozomda 2 tane) bulunduundan talasemi deiik dzeylerde olabilir.Bir gen bozuksa kii sessiz tayc olur belirti vermez.ki gen bozuksa a talasemi trait grlr. gen bozuksa hemoglobin H hastal grlr.Drt gen bozuksa Hidrops fetalis grlr.Bu durumda fetal lm olur. Nedeni HbF sentezi iin a globin genine ihtiya vardr.

  • b Talasemib globin zincirinin sentezi durmu veya azalmtr.11.kromozomda b globin zinciri sentezi iin 1 gen vardr.Normal hemoglobinde 2 b zinciri vardr. b talasemi minr 1 b zinciri var. b talasemi majr zincir yok.Minrlerde belirti grlmez, majrler doumdan sonra 1 veya 2 ylda anemik duruma gelirler.Kan transfzyonu yaplr.

  • PorfirialarPorfirialar; hem biyosentezindeki enzim defektleri ile meydana gelen bir grup hastalktr.Enzim defektleri sonucu porfirin veya porfirinin n maddelerinin dokularda birikimi meydana gelir.Porfirialar enzim defektlerinin eritrosit veya karacierde oluuna gre snflandrlabilir:1)Eritropoetik porfiria2)Hepatik porfiria

  • ALAdehidrataz eksiklii porfiria (Hepatik)Otozomal ressesifFotosensitivite yokKarn arsNropsikiyatrik semptomlardrarda amino levlinik asid artGlisin+Sksinil CoA

    Amino levlinik asit

    PorfobilinojenALA sentazALA dehidrataz

  • Akut intermittant porfiria (Hepatik)Otozomal dominantFotosensitivite yokKarn arsNropsikiyatrik bozukluklarAteKusmaKabzlkdrarda ALA ve PBG atlm yksek orandaPorfobilinojen

    Hidroksibilan

    roporfinojen I sentaz

  • Konjenital eritropoetik porfiria (Eritropoetik)Otozomal Ressesifdrarda ve dkda roporfirin I ve koproporfirin I atlm artardrar krmz renk grlebilir.Dilerde krmz-kahverengi grnmDalak bymesi ve hemolitik anemiocukluun erken dnemlerinde fotosensitiviteHidroksibilan

    roporfirinojen III

    roporfinojen II sentaz

  • Porfiria Kutana Tarda (Hepatik)Otozomal dominantPorfirialarn en yaygn tipiFotosensitivitedrarda roporfirin I ve III karFamilial olan Tip ISonradan edinileni tip II-IIINedeniAr alkol almAr demir almAr strojen alm

    roporfirinojen III

    Koproporfirinojen III

    roporfirinojen Dekarboksilaz

  • Herediter Koproporfiria (Hepatik)Otozomal nominantNropsikiyatrik bozuklukFotosensitivitedrar ve dkda Koproporfirin III artarKarn arsKoproporfirinojen III

    Protoporfirinojen III

    Koproporfirinojen Oksidaz

  • Variegata porfiria (Hepatik)Otozomal dominantNropsikiyatrik semptomlarFotosensitiviteDkda proto ve koproporfirinojendrarda akut dnemlerde ALA ve porfobilinojen artarProtoporfirinojen III

    Protoporfirin III

    ProtoporfirinojenOksidaz

  • Eritropoetik porfiria (Eritropoetik)Otozomal dominantFotosensitiviteEritrosit hcrelerde, plazmada protoporfirin birikimiDk ve safrada protoporfirinProtoporfirin III

    Hem

    Ferrokatalaz

  • FotosensitivitePorfirinojen birikimi ve bunlarn oksidasyonu sonucu porfirin trevlerinin oluumudur. Porfirin trevleri 400 nm dalga boyundaki kda duyarlla neden olur.Porfirinler 400 nm kda uyarldklar zaman O2 ile reaksiyon oluarak radikaller oluturur.Sonuta zellikle lizozomlar hasarlanr.Lizozomlar deride yaralara neden olacak ykc enzimler salglar.

  • Hem KatabolizmasErikin bir kiide hemoglobin konsantrasyonu ~ 15 g/dL dzeyindedir.~ 70 kglk erikinde gnde yaklak 6 gr hemoglobin yklr.1 gr hemoglobin yklm ile ~ 35 mg yklm rn olan bilirubin oluur.Oluan bilirubinin %80-85 kadar yal eritrositler iindeki hemoglobinin yklm ile oluur.Bu eritrositlerin byk ksm dalaktaki retiklo endoteliyal hcrelerde yklr.

  • Hem KatabolizmasOrganizmada bilirubin oluumunun dier kaynaklar hem ieren dier yaplar (sitokrom, myoglobin, enzimler) dir.HemoglobinGlobinFe++ProtoporfirinAminoasidlerDemir depolarBiliverdinBilirubin

  • Bilirubin Metabolizmas BozukluklarNedenleriBilirubinin ar yapmKaracierin bilirubin almndaki azalmaHepatik konjugasyonun azalmasntrahepatik veya ekstrahepatik nedenlerle bilirubinin safra ile atlmnn azalmas

  • Bilirubin Metabolizmas BozukluklarBilirubinin normal kan deeri 0.2-1 mg/dLdir.Bilirubinin kan deeri 1 mg/dLyi at zaman hiperbilirbinemi ortaya kar.Kan bilirubin dzeyi 2.5 mg/dLyi at zaman dokulara gemeye balar ve sklera, deri sar renkli grnm kazanr. Bu durum sarlk (ikter) olarak adlandrlr.

  • HiperbilirbinemilerUnkonjuge HiperbilirubinemiUnkonjuge Hiperbilirubinemiye yol aan faktrlerA)Unkonjuge bilirubin yapmnn artmasB)Karacier tarafndan almn azalmaslalarUzun sreli alkC) Bilirubin konjugasyonundaki azalma (Glukronil transferaz aktivitesinin azalmas)

  • Bilirubin Konjugasyonundaki Azalma1-Gillberts SendromuGlukuronil transferaz aktivitesi dk2-Crigler Najjar Tip I (Konjenital non hemolitik sarlk)Otozomal resesifKaltsal olarak bilirubin UDP-Glukuronil transferaz enzim defekti vardr.Serum bilirubin dzeyleri 20 mg/dLyi aar.Doum sonras ilk 15 ay ierisinde lm grlr.3-Crigler Najjar Tip IIUDP-glukuronil transferaz enzim defekti var. Fakat aktivite tamamen yok deil ve Tip Ie gre daha lmlSerum bilirubin dzeyi 20 mg/dLyi amaz.

  • 4-Neonatal Sarlk (Fizyolojik Sarlk)Eritrosit Yklm fazlaHepatik konjugasyon mekanizmas tam gelimemi durumdaPrematrelerde serum bilirubin dzeyinin 10 mg/dL, normal bebeklerde 25 mg/dLyi gemesi patolojikArtan unkonjuge bilirubin olmas nedeni ile idrar ile atlamaz.20-25 mg/dLyi geer ise kan-beyin engelini aar (Kerni ikterus)Mental gerilie yol aabilir.Ferobarbital uygulanabilir.Fototerapi uygulanr.

  • Konjuge HiperbilirubinemiA)Bilirubinin safra kesesine aktarmnn bozulmasB)Safra kesesinin boaltmnn bozulmas A)Karacierden safra kesesine aktarmn bozulmas1-Genetik BozukluklarDubin-Johnson sendromu (kronik idiopatik sarlk): Otozomal resesif, konjuge bilirubinin safra kesesine sekresyonunda rol oynayan proteini kodlayan gendeki mutasyona bal. 2- Edinsel BozukluklarHepatoseller hastalklar (viral ya da ilaca bal hepatitler)

  • Konjuge HiperbilirubinemiB)Safra kesesinin boaltm bozukluklar (Ekstra hepatik sarlk)Ta, tmr gibi nedenlerle safra kanallarnn tkanmas

  • Serum bilirubindrardaBilirubin UrobilinrobilinojenHemolitik sarlkndirekt artma(-)(+)(+)Hepatoselller sarlkDirekt ve indirekt artar(+)(+)(+++)Tkanma sarlkDirekt ve indirekt artar(+)(-)(-)

  • Dkda UrobilinojenHemolitik sarlk (artar)Hepatoselller sarlk(azalr)Tkanma sarlk (az miktarda olabilir)