Deficiencia enzimática

Natalia Beltrán

PORFIRIAS

La porfiria es una enfermedad causada por una deficiencia en alguna de las enzimas que llevan a cabo la síntesis del grupo hemo de la hemoglobina. Son mutaciones adquiridas genéticamente que pueden ser dominantes o recesivas (esto es un gran determinante en la manifestación de la enfermedad), las mutaciones muestran un patrón mendeliano.

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En la vía de la síntesis del grupo hemo, participan nueve enzimas; la clasificación bioquímica de las porfirias se da según la enzima que presente la mutación (de la 1era-8va enzima).

Tomado de: http://themedicalbiochemistrypage.org/spanish/heme-porphyrin-sp.html

. 3

La clasificación clínica de las porfirias se da de acuerdo a sus manifestaciones.

Se clasifican en porfirias agudas y no agudas. Porfirias no agudas: Entre ellas se encuentran la porfiria

cutánea, la porfiria eritropoyetica congénita y la porfiria hepatoeritropoyetica.

Porfirias agudas: Entre ellas se encuentran la porfiria aguda intermitente (AIP), porfiria variegata (VP), cropoporfiria hereditaria (HCP), y la porfiria deficiente en aminolevulinico acido deshidratasa (ALA-D) que también es conocida como la plumboporfiria o porfiria de Doss.

PORFIRIAS NO AGUDAS

La porfiria cutánea tarda: (PCT) Es una de las porfirias mas frecuentes en el mundo, y es

causada por la quinta enzima de la vía metabólica (uroporfibilinogeno descarboxilasa).

Se pueden hablar de dos tipos de cutánea tarda la I es aquella que es adquirida y solo afecta el hígado y la II es aquella que es heredada y es detectada en todos los tejidos.

El diagnostico de (PCT) es basado en manifestaciones cutáneas, también por una característica excreción de porfirina en la sangre; y también se mide la actividad de la enzima alterada en los glóbulos rojos.

Las manifestaciones cutáneas incluyen: Una incrementada fotosensibilidad, una fragilidad de la piel y erosiones en las áreas del cuerpo expuestas al sol; y también se pueden llegar a formar unas placas esclerodermicas.

Estudios: Se realizo un estudio en Guipúzcoa, España con 54

personas que tenían PCT, y se estudio su relación con hepatitis C.

La asociación de PCT con hepatitis C (HCV) es claramente reconocida, pero es menos prevalente dependiendo de la región. Se ha demostrado que el HCV tendría un rol significante en los países mediterráneos. Un incremento del hierro ha sido encontrado tanto en pacientes de hepatitis C como en pacientes de PCT. Cofactores tales como alcohol y HCV, frecuentemente asociados con PCT, pueden estar involucrados. 1

Uno de los tratamientos mas utilizados para PCT es la cloroquina, se realizo un estudio en Suecia sobre las consecuencias hepatotóxicas que puede tener este medicamento a largo plazo ,se hizo el estudio a 57 pacientes que recibieron tratamiento entre 1978-1997 y se les realizo seguimiento; al final del estudio no se demostraron claros daños hepatotóxicos con altas dosis de cloroquina aunque algunos si presentaron leves daños a bajas dosis del mismo, en Suecia se descontinuó el uso de este medicamento pero en varias países continua su uso, también se utiliza en personas inmunocomprometidas. 4, 5

Manifestaciones clínicas de PCT

Tomado de: http://www.john-libbey-eurotext.fr/en/revues/medecine/ejd/e-docs/00/04/18/FB/article.md?fichier=images.htm

Porfiria eritropoyetica: (EPP) Se desarrolla por una alteración en la enzima

ferroquelatasa que cataliza la unión del ion ferroso a la protoporfirina para producir el grupo hemo. La EPP se caracteriza por un aumenta de la concentración de protoporfirina en plasma, heces, hígado.

Es caracterizada por una fotosensibilidad que se empieza en edad temprana. Esta fotosensibilidad incluye quemaduras, eritema, edema, urticaria, erosiones, frecuentemente en la nariz, cachetes y en la parte dorsal de la mano. Estos síntomas pueden ocurrir a solo minutos de estar expuesto a la luz solar.

Tomado de: http://www.john-libbey-eurotext.fr/en/revues/medecine/ejd/e-docs/00/04/18/FB/article.md?fichier=images.htm

Tratamiento En los pacientes con EPP, la reducción de protoporfirina,

puede llevarse a cabo por medio de la colestiramina que puede ser usada para aumentar la eliminación del exceso de protoporfirina a través de las vías biliares. La dosis sugerida de colestiramina es de 4-16 gr/día. Otras drogas similares han sido consideradas, tales como acido chenodeoxilico y acido ursodeoxicolico.

Otro método es la disminución de la eritropoyesis a través de la transfusión de sangre.2

La EPP ha sido diagnosticada en todo el mundo. Hay estudios de prevalencias en varias regiones 1:75.000 (Holanda) y 1:200.000 (Wales).

Tomada de http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P

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Porfiria eritropoyetica congénita (CEP) Solo se han reportado 150 casos hasta ahora, se deriva de

una reducida actividad catalítica de la uroporfirinogeno III sintasa (la 4ta enzima) Esta enzima cataliza la conversión de un tetrapirrol hidroximetil lineal a un tetrapirrol uroporfirinogeno III circular.

Al igual que las porfirias mencionadas anteriormente las manifestación de una CEP son generalmente una fotosensibilidad cutánea que conlleva a heridas, erosiones, ulceraciones y cicatrices; y en las manos puede llevar a una deformación y problemas en el movimiento de la misma. En la cara, puede producir perdida de las cejas, pestañas y también mutilación de las estructuras cartilaginosas (nariz) aunque ocurre muy rara vez.

A nivel sistemico puede presentar anemia hemolitica y esplenomegalia.

Cuando se le pide una examen de orina presenta uroporfirina I y coporporfirina I. Y también se mide la actividad de la enzima alterada en los globulos rojos.

Tomado de: http://www.john-libbey-eurotext.fr/en/revues/medecine/ejd/e-docs/00/04/18/FB/article.md?fichier=images.htm

Tomada de: http://www.indianpediatrics.net/oct2008/865.pdf

6.

Porfiria Hepatoeritropoyetica (HEP) Esta porfiria es muy infrecuente y solamente se han

reportado casos en Estados Unidos y Europa. Generalmente se manifiesta en el primer año de vida, uno

de sus primeros signos es una oscura orina en los pañales. Presenta una fotosensibilidad cutánea severa y su desarrollo incluye hipertricosis, hiperpigmentación.

El diagnostico es basado en uroporfirina, porfirinas hepta-carboxiladas, una elevada coporpofririna fecal.

Sus síntomas son similares a los de PCT o CEP

Tomada de : http://www.google.com/imgres?imgurl=http://compucentro.info/blog/wp-c

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE LAS PORFIRIAS NO AGUDAS

En EPP, los diagnósticos diferenciales mas importantes una dermatitis, urticaria solar, erupción polimorfa a causa de la luz, y proteinosis.

CEP tiene que ser diferenciada de HEP y de los variantes homocigotos de porfiria, muchas variantes pueden parecerse a la PCT.

Manejo de la Fotosensibilidad: Lo que se debe hacer es evitar la exposición al sol, aun a

través de las ventanas, esta es la manera mas practica de prevenir la fotosensibilidad en pacientes con EPP. El uso de ropas adecuadas (sombreros, gafas, guantes) y bloqueador solar es también recomendable.10

PORFIRIAS AGUDAS

Entre ellas se encuentran la porfiria agua intermitente (AIP), porfiria variegata (VP), cropoporfiria hereditaria (HCP), y la porfiria deficiente en aminolevulinico acido deshidratasa (ALA-D) que también es conocida como la plumboporfiria o porfiria de Doss.

Los pacientes que sufren este tipo de porfirias pueden presentar síntomas inespecíficos como un dolor abdominal permanente, nausea, vomito, diarrea, taquicardia, hipertensión, Paraplejia y otros signos neurológicos y psiquiátricos.

Los factores iniciadores de este tipo de porfirias pueden ser: drogas porfirinogenicas, alcohol, cambios hormonales, una recurrente infección crónica, y una disminución de ingesta calórica debido a dietas.

Pacientes con VP o HCP pueden presentar fotosensibilidad, una vulnerabilidad anormal en la piel, erosiones cutáneas, cicatrices e hiperpigmentacion post inflamatoria. Aunque VP y HCP son también referidas como porfirias neurocutaneas.

Porfiria aguda intermitente (AIP) Representa la porfiria mas frecuente en el mundo. Es

caracterizada por una deficiencia de la porfobilinogeno desaminasa, la tercera enzima de la síntesis del hemo.

No se presentan síntomas cutáneos. Clínicamente, se presentan manifestaciones después de la pubertad, los cuales comprende unos síntomas neurológicos y psiquiátricos a los que se le pueden unir otros síntomas como: dolor abdominal, constipación, dolor difuso, vomito parálisis muscular, hipertensión, taquicardia, fiebre. Convulsiones. Perdida de la orientación, y paros respiratorios que pueden llevar al coma o a la muerte.

Estos síntomas pueden ser acelerados a causa de la ingesta de alcohol, una disminuida ingesta de calorías, infección y hormonas.

Casos de AIP Cuando se tiene la sospecha de porfiria aguda intermitente

puede ser difícil corroborar el diagnóstico, sobre todo cuando la evolución es muy aguda, esto conlleva a otro problema, ya que es factible que muchos de estos casos no sean diagnosticados o reportados.

Caso de una mujer mexicana de 30 años, embarazada, que empezó presentando debilidad muscular, y tuvo un aborto espontaneo.

La porfiria aguda intermitente es una enfermedad rara en nuestra población y se desconoce la incidencia real, pues sólo se han reportado casos anecdóticos.

La gravedad y múltiples complicaciones descritas en este caso, a pesar de haber hecho todos los esfuerzos necesarios para evitar medicamentos que perpetuaran la crisis, dificultaron el tratamiento médico de esta paciente. 7

Síntomas mas frecuentes de este tipo de porfiria

Tomada de Frequency of signs and symptoms in acute porphyria.

Adapted from Kappas et al2 and McColl et al11

BMJ. 2000 June 17; 320(7250): 1647–1651. Copyright © 2000, British Medical Journal

PORFIRIA VARIEGATA (VP) Es causada por una deficiencia de la enzima

protoporfirinogeno oxidasa, la séptima enzima involucrada en la biosíntesis. (cataliza la con versión de protoporfirinogeno IX a protoporfirina IX.

Las manifestaciones pueden ser cutáneas y síntomas neuropsiquiatricos. Los síntomas cutáneos pueden incluir una fragilidad en la piel y fotosensibilidad debido a las porfirias. Sus síntomas no pueden ser diferenciados de la porfiria PCT.

El primer caso descrito en Suramérica fue de un niño chileno de 7 años. Sus principales síntomas eran una extrema fotosensibilidad, dedos pequeños y estatura pequeña.

El diagnostico puntual es muy difícil de dar ya que los síntomas son bastante similares, a las porfirias anteriormente mencionadas, por eso es importante realizar un estudio genético familiar y hallar la mutación puntual.8

 

Manifestaciones clínicas:

Tomado de : http://biblioteca.fucsalud.edu.co:2080/ehost/pdfviewer/pdfviewer?vid=22&hid=111&sid=4ec5d207-a714-

4c74-b093-39be46a8bba9%40sessionmgr12

Coproporfiria hereditaria Caracterizada por la deficiencia de coproporfirinogeno

oxidasa, la 6ta enzima de la biosíntesis del grupo hemo. Los síntomas son similares a los descritos en la porfitia variegata.

Y hay concentraciones mas altas de coproporfirina que de fotoporfirina.

La coproporfiria hereditaria fue descrita por primera vez en 1955 por Berger y Goldberg. Hay una actividad reducida de la coproporfirinogeno oxidasa. Estudios genéticos han demostrado que el defecto esta localizado en el cromosoma 9, se muestra una substitución de aminoácidos (Arg a Trp) en un paciente homocigoto para coproporfiria hereditaria. 9

Porfiria de Doss Tan solo se han registrado 7 casos en todo el mundo, se

pude presentan temprano en la niñez o en la adultez. Sus síntomas a la AIP

Tomado de: http://www.google.com/imgres?imgurl=http

Tomado de : http://www.google.com/imgres?imgurl

Classification of the acute and non-acute porphyrias highlighting important

aspects of each variant

Acute porphyrias Gene name and locus Mode of inheritance Important aspects

Acute intermittent porphyria

Porphobilinogen deaminase; 11q24.1-q24.2

Autosomal dominant

Most common acute porphyria in the world; no skin symptoms

Variegate porphyriaProtoporphyrinogen oxidase; 1q22-23

Autosomal dominant

Founder mutations identified in South Africa and Chile; skin symptoms can occur

Hereditary coproporphyria

Coproporphyrinogen oxidase; 3q12

Autosomal dominantRare; skin symptoms can occur

ALA-D deficiency porphyria

ALA dehydratase; 9q34

Autosomal recessiveVery rare (< 10 cases in the world reported)

Tomado de : http://www.john-libbey-eurotext.fr/en/revues/medecine/ejd/e-docs/00/04/18/FB/article.md?fichier=images.htm

Non-acute porphyrias Gene name and locus Mode of inheritance Important aspects

Porphyria cutanea tarda

Uroporphyrinogen decarboxylase ; 1p34

Autosomal dominantMost frequent type of porphyria worldwide; hereditary and acquired

Erythropoietic protoporphyria

Ferrochelatase; 18q21.3

Autosomal dominant

In approximately 5% of the cases severe liver disease can occur; recessive inheritance has been reported

Congenital erythropoietic porphyria

Uroporphyrinogen III synthase ;

10q25.3-q26.3

Autosomal recessive

Very severe clinical course; mutilations; hemolytic anemia; porphyrin deposition in bones and teeth

Hepatoerythropoietic porphyria

Uroporphyrinogen decarboxylase ; 1p34

Autosomal recessive

Homozygous variant of porphyria cutanea tarda; highly increased photosensitivity

Tomado de : http://www.john-libbey-eurotext.fr/en/revues/medecine/ejd/e-docs/00/04/18/FB/article.md?fichier=images.htm

Tratamiento

La recomendación general en las porfirias cutáneas es evitar la exposición al sol. En casos tales como la porfiria cutánea tarda, variegate porfiria y las porfirias agudas, el cuidado de la piel vulnerable es de extrema importancia.

En la protoporfiria eritropoyetica, el protector solar con B-

caroteno debe ser prescrito por el doctor. La porfiria cutánea tarda es controlada con la extracción de

hierro por extracción de sangre o con dosis bajas de cloroquina.

El daño hepático producido por las porfirias en algunos pacientes requerirá de trasplante de hígado. El único tratamiento efectivo en la porfiria eritropoyetica congénita es probablemente el trasplante de medula.11, 12

Caso en Colombia

Hemotórax espontáneo: una forma inusual de presentación de la porfiria intermitente aguda

2Programa de Medicina, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Tecnológica de Pereira, Pereira,Colombia

Se presenta el caso de un hombre de 23 años que consultó por dolor abdominal y que, concomitantemente presentaba un hemotórax espontáneo de dos litros, presentación inusual nunca antes descrita para la porfiria intermitente aguda.

Las porfirias son un grupo de entidades hereditarias ocasionadas por una alteración metabólica en la síntesis del grupo hem.

Las manifestaciones clínicas de la porfiria intermitente aguda pueden ser amplias y también inespecíficas. El antecedente familiar y personal puede estar ausente.

Las porfirias agudas no se identifican fácilmente, con frecuencia se cometen errores diagnósticos. Se debe estar atento a la tríada de dolor abdominal, síntomas neurológicos y síntomas psiquiátricos.

Las formas agudas pueden amenazar la vida, pero los ataques responden al suministro temprano de la hematina.

Si se diagnostica porfiria, debe practicarse tamización a los familiares, ya que existen numerosos portadores asintomáticos.

Los pacientes con porfiria diagnosticada son de manejo especializado y deben sufrir un proceso educativo que incluya el suministro de un listado de medicamentos y situaciones precipitantes de los ataques agudos de porfiria.

Un adulto joven con dolor abdominal e hipertensión, debe ser investigado para porfobilinógeno urinario, aunque no presente síntomas neurológicos.

La porfiria intermitente aguda debe sospecharse ante la presencia de dolor abdominal asociado a alguno de las siguientes circunstancias: hiponatremia, hipertensión, mujer en edad fértil, debilidad muscular y orina oscura.13

BIBLIOGRAFIA

1. http://www.grupoaran.com/mrmUpdate/lecturaPDFfromXML.asp?IdArt=461070&TO=RVN&Eng=1

2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2747912/?tool=pubmed (orphanet journal of rare disease)

3. http://themedicalbiochemistrypage.org/spanish/heme-porphyrin-sp.html 4.

http://www.scielo.org.ar/scielo.php?script=sci_abstract&pid=S0325-29572006000100005&lng=es&nrm=iso&tlng=es

5. http://biblioteca.fucsalud.edu.co:2080/ehost/pdfviewer/pdfviewer?vid=13&hid=111&sid=4ec5d207-a714-4c74-b093-39be46a8bba9%40sessionmgr12

6. http://www.indianpediatrics.net/oct2008/865.pdf (caso de neonato en india)

7. http://biblioteca.fucsalud.edu.co:2080/ehost/pdfviewer/pdfviewer?vid=17&hid=111&sid=4ec5d207-a714-4c74-b093-39be46a8bba9%40sessionmgr12

8. http://biblioteca.fucsalud.edu.co:2080/ehost/pdfviewer/pdfviewer?vid=22&hid=111&sid=4ec5d207-a714-4c74-b093-39be46a8bba9%40sessionmgr12

PROFE TUVE UN PROBLEMA Y ES QUE HABIA HECHO TODO MI TRABAJO Y LO HABIA TRABAJADO SOBRE UNA PLATAFORMA EN INTERNET, Y NO CAI EN CUENTA DE GUARDARLO EN GUARDAR COMO, Y PERDI TODO LO QUE HABIA HECHO, LO BUSQUE EN ARCHIVOS TEMPORALES PERO NO APARECIO, Y ESTO ES LO QUE PUDE VOLVER A HACER EN 1 HORA, PROFE LE PIDO QUE ME DE UN POCO MAS DE PLAZO, YO MAÑANA A PRIMERA HORA SE LO PRESENTO COMPLETO POR FAVOR!!

BIBLIOGRAFÍA

9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2448750/pdf/ulstermedj00070-0131.pdf

10. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7909442 12. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1127427/?tool=pubmed 13.

http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0120-41572009000300002&lng=en&nrm=iso

ARTICULO BASE: http://www.john-libbey-eurotext.fr/en/revues/medecine/ejd/e-docs/00/04/18/FB/article.md?fichier=images.htm