poliklinika cito - split p. romac, b. poljak, a. baranović, v. Šparac, n. aračić

POLIKLINIKA CITO POLIKLINIKA CITO - - SPLITSPLITP. Romac, B. Poljak, A. Baranović, V. Šparac, N. AračićP. Romac, B. Poljak, A. Baranović, V. Šparac, N. Aračić

Uspješnost postupaka Uspješnost postupaka medicinske oplodnje te medicinske oplodnje te

analiza kvalitete jajnih stanica analiza kvalitete jajnih stanica i embrija kod pacijentica i embrija kod pacijentica stimuliranih inhibitorom stimuliranih inhibitorom aromataze (Letrozol) i aromataze (Letrozol) i

gonadotropinimagonadotropinima

““Poor”(“Low”) Poor”(“Low”) respondersresponders

Nema jedinstvene Nema jedinstvene definicijedefinicije

Visoki FSH, niski AFC Visoki FSH, niski AFC i AMH, < 6 folikula u i AMH, < 6 folikula u standardnom standardnom protokolu, protokolu, otkazivanje ciklusa, otkazivanje ciklusa, nizak estradiol ...nizak estradiol ...

Prema različitim Prema različitim studijama 10-25% IVF studijama 10-25% IVF pacijenticapacijentica

Različitim Različitim pristupima, pristupima, dozama, dodatnom dozama, dodatnom terapijom, nije terapijom, nije nađeno potpuno nađeno potpuno rješenjerješenje

Kyrou et al, 2009, Kyrou et al, 2009, meta analiza – meta analiza – nema “najboljeg” nema “najboljeg” protokola za low protokola za low respondererespondere

CC vs letrozolCC vs letrozol Bayar, Ü., Basaran, M., Kiran, S. Bayar, Ü., Basaran, M., Kiran, S. et al.et al. (2006) Use of an aromatase (2006) Use of an aromatase

inhibitor in patients with inhibitor in patients with polycystic ovary syndromepolycystic ovary syndrome: a prospective : a prospective

randomized trial. randomized trial. Fertility and SterilityFertility and Sterility, 86, 1447–1451., 86, 1447–1451. Sličan Sličan -postotak ovulacije -postotak ovulacije -živorođene djece -živorođene djece -debljine endometrija-debljine endometrija

Značajno niži estradiol u grupi stimuliranoj Značajno niži estradiol u grupi stimuliranoj letrozolomletrozolom

CC vs letrozolCC vs letrozol

Atay, V., Cam, C., Muhcu, M. Atay, V., Cam, C., Muhcu, M. et al.et al. (2006) Comparison of letrozole (2006) Comparison of letrozole and clomiphene citrate in women with and clomiphene citrate in women with polycystic ovaries polycystic ovaries undergoing undergoing ovarian stimulation. ovarian stimulation. The Journal of International MedicalResearchThe Journal of International MedicalResearch, , 34, 73–76.34, 73–76.

Značajno deblji endometrijZnačajno deblji endometrij Viši postotak ovulacijeViši postotak ovulacije Viši postotak trudnoćaViši postotak trudnoća Manji broj zrelih folikulaManji broj zrelih folikula

CC vs letrozolCC vs letrozol Polyzos, N.P., Tsappi, M., Mauri, D. Polyzos, N.P., Tsappi, M., Mauri, D. et al.et al. (2008) Aromatase (2008) Aromatase

inhibitors for infertility in polycystic ovary syndrome. The inhibitors for infertility in polycystic ovary syndrome. The beginning or the end of a new era?. beginning or the end of a new era?. Fertility and SterilityFertility and Sterility, 89, , 89, 278–280.278–280.

meta analiza pokazala je statistički meta analiza pokazala je statistički značajno bolje rezultate letrozola u značajno bolje rezultate letrozola u usporedbi s klomifenom za postotak usporedbi s klomifenom za postotak trudnoća OR trudnoća OR 2·0 (95% CI 1·1–3·8, 2·0 (95% CI 1·1–3·8, PP = = 0.025)0.025) i živorođene djece OR i živorođene djece OR 2·4 (95% CI 2·4 (95% CI 1·2–4·6, 1·2–4·6, PP = 0.011). = 0.011).

Osnovna namjena Osnovna namjena letrozolaletrozola

Inhibitori aromataze su trenutno Inhibitori aromataze su trenutno najefikasniji netoksični lijekovi u najefikasniji netoksični lijekovi u liječenju raka dojke nakon liječenju raka dojke nakon menopauzemenopauze

Gibson, L., Lawrence, D., Dawson, C. Gibson, L., Lawrence, D., Dawson, C. et al.et al. (2009) Aromatase (2009) Aromatase inhibitors for treatment of advanced breast cancer in inhibitors for treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women. postmenopausal women. Cochrane Database of Systematic Cochrane Database of Systematic ReviewsReviews, CD003370. DOI: 10.1002/14651858.CD003370, CD003370. DOI: 10.1002/14651858.CD003370

Teratogenost

Studija provedena na 911 živorođene djece kod pacijentica tretiranih letrozolom ili clomiphenom

Postotak malformacija

-letrozol 2,4%

-clomiphen 4,8%

Tulandi and Casper, Fertility&Sterility, 2006

AromatazaAromatazatestosterontestosteron

estradiolestradiol

Djelovanje na Djelovanje na folikulogenezufolikulogenezu

Inhibitori aromataze blokiraju Inhibitori aromataze blokiraju konverziju testosterona i konverziju testosterona i androstendiona u estradiol i estron androstendiona u estradiol i estron čime čime zaustavljaju negativno povratno zaustavljaju negativno povratno djelovanje estrogena na hipotalamus djelovanje estrogena na hipotalamus i hipofizu.i hipofizu.

Povećava se sekrecija gonadotropinaPovećava se sekrecija gonadotropina


Blokadom konverzije lokalno raste Blokadom konverzije lokalno raste koncentracija androgenakoncentracija androgena

Viša lokalna razina androgena Viša lokalna razina androgena povećava osjetljivost folikula na FSHpovećava osjetljivost folikula na FSH

Posljedično, dolazi do rasta i razvoja Posljedično, dolazi do rasta i razvoja ovarijskih folikulaovarijskih folikula

Djelovanje androgena na folikulogenezu

Mišji model- izaziva atreziju folikula Primati:-receptori za androgene u

preantralnim i antralnim folikulima, granuloza i teka stanicama

-inducira ekspresiju receptora za FSH-stimulira razvoj folikula u ranoj fazi

folikulogeneze

Testosteron i ovariji

Nakon 38. godine kod žena koncentracija androgena u krvi pada na razinu od približno 50% od one u dobi od 20 godina

U in vitro pokusima na tkivu jajnika utvrđena je jasna korelacija između koncentracije androgena i ekspresije FSH receptora


Mogu se koristiti 3 inhibitora Mogu se koristiti 3 inhibitora aromataze:aromataze:

Arimidex (anastrozol)Arimidex (anastrozol) Aromazin (exemestan)Aromazin (exemestan) Femara (letrozol)Femara (letrozol)

Usporedba anastrozola i letrozolaUsporedba anastrozola i letrozola

Grupa stimulirana Grupa stimulirana letrozolomletrozolom u u usporedbi sa anastrozolom imala je usporedbi sa anastrozolom imala je značajno značajno viši postotak ovulacije viši postotak ovulacije (84% (84% prema 60%) prema 60%) i trudnoća i trudnoća (27% prema (27% prema 16,6%) 16,6%)

Al-Omari et al.(2004) Al-Omari et al.(2004) International Journal ofGynaecology and International Journal ofGynaecology and ObstetricsObstetrics, 85, 289–291., 85, 289–291.

Badawy, A. et al Mosbah, A. & Shady, M. (2008) Badawy, A. et al Mosbah, A. & Shady, M. (2008) Fertility and SterilityFertility and Sterility, , 89, 1209–1212.89, 1209–1212.

Poliklinika Cito: letrozol u Poliklinika Cito: letrozol u IVFIVF

Retrospektivna studija (siječanj 2010- Retrospektivna studija (siječanj 2010- svibanj 2011)svibanj 2011)

203 postupka u kojima je korišten letrozol203 postupka u kojima je korišten letrozol 141 pacijentica (1,4 ciklusa prosječno)141 pacijentica (1,4 ciklusa prosječno) 42 kliničke trudnoće42 kliničke trudnoće 32 OPR i živorođene djece32 OPR i živorođene djece 3 protokola stimulacije letrozolom3 protokola stimulacije letrozolom Pacijentice podijeljene u 3 grupe po Pacijentice podijeljene u 3 grupe po

godinamagodinama

Poliklinika Cito: letrozol u Poliklinika Cito: letrozol u IVFIVF

Dob 33,5 ± 5,2Dob 33,5 ± 5,2 Broj prethodnih pokušaja 3,6 ± 2,63Broj prethodnih pokušaja 3,6 ± 2,63 FSH 3. dan 8,3 ± 3,2FSH 3. dan 8,3 ± 3,2 LH 3. dan 4,5 ± 2,9LH 3. dan 4,5 ± 2,9 BMI kg/m ² 25,2 ± 3,7BMI kg/m ² 25,2 ± 3,7 Slaba reakcija u standardnom Slaba reakcija u standardnom

protokoluprotokolu

Protokol 1- letrozol bez Protokol 1- letrozol bez gonadotropinagonadotropina

N=42N=42

UZV UZV hCGhCG

Femara Femara

3x2,5 mg3x2,5 mg

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16. dan 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16. dan ciklusaciklusa

OPU 11. ili 12. danOPU 11. ili 12. dan

Protokol 2- letrozol+ Protokol 2- letrozol+ gonadotropinigonadotropini

N=94N=94

Femara Femara

3x2,5 mg3x2,5 mg GT od 6. do 9. ili 10. dana 225-300 IU GT od 6. do 9. ili 10. dana 225-300 IU

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 dan 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 dan ciklusaciklusa

hCG OPUhCG OPU

UZVUZV

Protokol 3- antagonist + letrozol + Protokol 3- antagonist + letrozol + gonadotropinigonadotropini

N=67N=67

GT od 6. do 9. ili 10. dana 225-300 IU/dan GT od 6. do 9. ili 10. dana 225-300 IU/dan

Femara Femara

3x2,5 mg3x2,5 mg Antagonist od 7. do 9. dana Antagonist od 7. do 9. dana

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 dan ciklusadan ciklusa

hCG OPUhCG OPU

UZVUZV

Praćeni parametriPraćeni parametri

Vrsta protokolaVrsta protokola Potrošak Potrošak

gonadotropinagonadotropina Broj dobivenih Broj dobivenih

oocitaoocita Birefringencija Birefringencija

zone pelucidezone pelucide Morfologija embrijaMorfologija embrija Postotak trudnoćaPostotak trudnoća

Morfologija embrijaMorfologija embrija

Prema morfološkim Prema morfološkim karakteristikama karakteristikama embriji su embriji su kategorizirani po kategorizirani po kvaliteti skalom od kvaliteti skalom od 1 do 5.1 do 5.

Uspoređen je broj i Uspoređen je broj i prosječna vrijednost prosječna vrijednost kvalitete kvalitete transferiranih transferiranih embrijaembrija

BirefringencijaBirefringencija

BirefringencijaBirefringencija ili ili dvostruka refrakcijadvostruka refrakcija je je razlaganje zrake razlaganje zrake svjetla na dvije zrake svjetla na dvije zrake pri prolasku kroz pri prolasku kroz anizotropni materijal anizotropni materijal (polimerizirana (polimerizirana struktura sa jednom struktura sa jednom optičkom osi- diobeno optičkom osi- diobeno vreteno i zona vreteno i zona pelucida.) pelucida.)

Retardancija Retardancija

Kada dođe do loma Kada dođe do loma polariziranog svjetla polariziranog svjetla nastaju dvije zrake nastaju dvije zrake različite brzine.Razlika različite brzine.Razlika u brzini naziva se u brzini naziva se retardancijaretardancija i može i može se izmjeriti pomoću se izmjeriti pomoću Oosight™Oosight™ sustava. sustava. Veličina retardancije Veličina retardancije ovisi o gustoći i ovisi o gustoći i pravilnosti strukture pravilnosti strukture kroz koju zraka prolazi.kroz koju zraka prolazi.

Izbor oocita u stimuliranim ciklusima pomoću BF-ZP

U stimuliranim ciklusima prosječna vrijednost retardancije fertiliziranih oocita 2,4 nm

Dopušteno je pokušati oplodnju 3 oocite

Ciklusi sa letrozolom-mali broj oocita-moguća usporedba T+ i T-

Potrošak gonadotropina - protokol Potrošak gonadotropina - protokol

letrozol+GTletrozol+GT

GodineGodine br. ampulabr. ampula <35 13,89 ± 6,57<35 13,89 ± 6,57 36-40 12,03 ± 5,4336-40 12,03 ± 5,43 >41 14,46 ± 6,53>41 14,46 ± 6,53

Ampule po godinama

manje od 35 36-40 vise od 410

10

20

Potrošak gonadotropina- protokol Potrošak gonadotropina- protokol antagonist/letrozol/GTantagonist/letrozol/GT

GodineGodine br. ampulabr. ampula <35 15,24 ± 6,34<35 15,24 ± 6,34 36-40 12,88 ± 5,3736-40 12,88 ± 5,37 >41 15,17 ± 6,04>41 15,17 ± 6,04

Ampule po godinama


10

20

Broj oocita po godinama - protokol Broj oocita po godinama - protokol Letrozol bez GTLetrozol bez GT

GodineGodine br. oocitabr. oocita <35<35 1,79 ± 0,781,79 ± 0,78 36-4036-401,82 ± 0,721,82 ± 0,72 >41>41 1,60 ± 0,541,60 ± 0,54

Oocite po godinama


1

2

Broj oocita po godinama-protokol letrozol + GTBroj oocita po godinama-protokol letrozol + GT


Oocite po godinama


1

2

3

4

5

Broj oocita antagonist/letrozol/GTBroj oocita antagonist/letrozol/GT


broj oocita


1

2

3

4

5

6

7

Birefringencija letrozolBirefringencija letrozol

birefrigencija po god letro

manje 35 36-40 vise 410.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Birefringencija letro/GTBirefringencija letro/GT

birefrigencija po godinama letro gonad

manje 35 36-40 vise 410.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Birefringencija antag/letro/GTBirefringencija antag/letro/GT

birefrigencija po godinama cetro letro meno

manje od 35 36-40 vise od 410.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Birefringencija Birefringencija antagonist/letrozol/GTantagonist/letrozol/GT

ββhCG pozhCG poz 2,29 ± 2,29 ± 0,030,03

ββhCG neg 1,82 hCG neg 1,82 ± ± 0,040,04

P<0,0001P<0,0001

birefringencija clm - trudnoca

clm 1 clm 00.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Birefringencija Birefringencija letrozol/GTletrozol/GT

ββhCG pozhCG poz 2,33 ± 2,33 ± 0,020,02

ββhCG neg 1,80 hCG neg 1,80 ± ± 0,050,05

P<0,0001P<0,0001

birefringencija LG - trudnoca

LG 1 LG 00.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Birefringencija letrozolBirefringencija letrozol

ββhCG pozhCG poz 2,17 ± 2,17 ± 0,040,04

ββhCG neg 1,75 hCG neg 1,75 ± ± 0,060,06

P<0,005P<0,005

birefringencija L - trudnoca

L 1 L 00.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Usporedba birefringencije Usporedba birefringencije ukupnoukupno

ββhCG pozhCG poz 2,29 ± 2,29 ± 0,0180,018

ββhCG neg 1,79 hCG neg 1,79 ± ± 0,030,03

P<0,0001P<0,0001

birefringencija trudnoca svi protokoli

trudnoca bez trudnoce0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Broj embrija- letrozol + GTBroj embrija- letrozol + GT

GodineGodine br. br. embrijaembrija

<35<35 1,98 ± 0,831,98 ± 0,83 36-4036-40 1,83 ± 1,83 ±

0,720,72 >41>41 1,73 ± 0,861,73 ± 0,86

br. embrija po godinama


0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Broj embrija- antagonist/letrozol/GTBroj embrija- antagonist/letrozol/GT


<35<35 2,37 ± 0,722,37 ± 0,72 36-4036-40 1,92 ± 1,92 ±

0,810,81 >41>41 2,16 ± 0,932,16 ± 0,93

br. embrija


0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Broj embrija po godinama- letrozolBroj embrija po godinama- letrozol


<35<35 1,36 ± 0,491,36 ± 0,49 36-4036-40 1,29 ± 1,29 ±

0,680,68 >41>41 1,40 ± 0,541,40 ± 0,54

br. embrija po godinama


1

2

Kvaliteta najboljeg embrija- letrozolKvaliteta najboljeg embrija- letrozol

GodineGodine kval. kval. embemb

<35<35 4,22 ± 1,064,22 ± 1,06 36-4036-40 3,88 ± 3,88 ±

1,181,18 >41>41 4,00 ± 1,224,00 ± 1,22

kvaliteta embrija po godinama


1

2

3

4

5

Kvaliteta najboljeg embrija po godinama- Kvaliteta najboljeg embrija po godinama- letrozol + GTletrozol + GT

GodineGodine kval. kval. embemb

<35<35 4,32 ± 0,964,32 ± 0,96 36-4036-40 4,13 ± 4,13 ±

1,111,11 >41>41 3,66 ± 1,213,66 ± 1,21

kvaliteta embrija po godinama


0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

Kvaliteta najboljeg embrija- Kvaliteta najboljeg embrija- antagonist/letrozol/GTantagonist/letrozol/GT

Godine kval. embGodine kval. emb <35<35 4,06 ± 1,254,06 ± 1,25 36-4036-40 4,20 ± 4,20 ±

0,910,91 >41>41 3,91 ± 0,993,91 ± 0,99

kvaliteta embrija


0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

Postotak trudnoća po godinama- letrozolPostotak trudnoća po godinama- letrozol

GodineGodine % trudnoća % trudnoća <35<35 21,05 % 21,05 % 36-4036-40 11,76 % 11,76 % >41>41 11,10 % 11,10 %

Postotak trudnoća- protokol letrozol + GTPostotak trudnoća- protokol letrozol + GT

GodineGodine % trudnoća % trudnoća <35<35 24,07 % 24,07 % 36-4036-40 25,53 % 25,53 % >41>41 7,14 % 7,14 %

Postotak Postotak trudnoća-antagonist/letrozol/GTtrudnoća-antagonist/letrozol/GT

GodineGodine % trudnoća % trudnoća <35<35 27,51 % 27,51 % P<0,05, P<0,001P<0,05, P<0,001

36-4036-40 20,00 % 20,00 % >41>41 8,30 % 8,30 %

Postotak pobačaja

Letrozol 14,3%

Letrozol + GT 15%

Letrozol+GT+Ant 16,4%

BTHBTH

Kliničkih trudnoća kumulativno Kliničkih trudnoća kumulativno 29,7%29,7%

BTH po započetom ciklusu BTH po započetom ciklusu 20,4%20,4% BTH po pacijentici BTH po pacijentici 22,7% 22,7%

Usporedba uspješnosti protokola u grupi < Usporedba uspješnosti protokola u grupi < 35 godina35 godina

Ant/let/GT Ant/let/GT 27,50% 27,50% P<0,05P<0,05

Letrozol 21,05%Letrozol 21,05%

Letro/GT 24,07%Letro/GT 24,07%

Usporedba uspješnosti protokola u grupi Usporedba uspješnosti protokola u grupi pacijentica 36-40 godinapacijentica 36-40 godina

Ant/let/GT 20,00%Ant/let/GT 20,00%

Letrozol 11,76%Letrozol 11,76%

Letro/GT Letro/GT 25,53% 25,53% P<0,05P<0,05

Usporedba uspješnosti u grupi > 41 Usporedba uspješnosti u grupi > 41 godinagodina

Ant/let/GT 8,30%Ant/let/GT 8,30%

Letrozol Letrozol 11,10%11,10%

Letro/GT 7,14%Letro/GT 7,14%

Zaključci Zaključci

Letrozol je dobar izbor kod low Letrozol je dobar izbor kod low responderarespondera

Cijena postupka je višestruko manja u Cijena postupka je višestruko manja u usporedbi sa standardnim protokolom usporedbi sa standardnim protokolom

Uspješnost je usporediva sa punom Uspješnost je usporediva sa punom stimulacijom u svim dobnim skupinamastimulacijom u svim dobnim skupinama

vrlo dobra kvaliteta oocita i embrija vrlo dobra kvaliteta oocita i embrija Opravdana je dodatna stimulacija Opravdana je dodatna stimulacija

gonadotropinima kod pacijentica do 40 gonadotropinima kod pacijentica do 40 godinagodina

poliklinika cito - split p. romac, b. poljak, a. baranović, v. Šparac, n. aračić

Documents