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Page 1: point Dieci quesiti in attesa di risposta sull’utilizzo ... · 1 QUESITO N. 1 Che cosa si intende per fibrillazione atriale non valvolare? Il termine FA “valvolare” e quello

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QUESITON.1

Checosasiintendeperfibrillazioneatrialenonvalvolare?Il termine FA “valvolare” e quello corrispettivo di “non val-volare” sono stati usati con accezioni diverse nelle varie li-nee guida e nei trial che hanno portato alla registrazione dei NAO. Le linee guida dell’American College of Cardiology Foundation/American Heart Association/Heart Rhythm So-ciety (ACCF/AHA/HRS) del 2011 limitano l’utilizzo del termine storico FA non valvolare ai casi in cui il disturbo del ritmo av-venga in assenza di valvulopatia reumatica, di un pregresso impianto di protesi valvolare o di una pregressa riparazione valvolare mitralica2. Le linee guida dell’American College of Chest Physicians (ACCP) del 2012 includono solo la stenosi mitralica e gli impianti valvolari in genere tra i casi da assog-gettare a FA valvolare3. Nell’aggiornamento 2016 delle linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC)4 si riconosce che la terminologia non è né uniforme né soddisfacente, e si include nel termine “valvolare” la FA correlata alla valvulopa-tia reumatica (principalmente alla stenosi mitralica) o alla pre-senza di protesi valvolari meccaniche4. In realtà la confusione terminologica è riflessa dalla percezione dei cardiologi italiani, che solo nel 57% dei casi ritengono chiare le definizioni5. Il problema è diventato cruciale con l’introduzione dei NAO, in quanto il loro uso è limitato alla FA non valvolare. Tale termi-ne è stato inteso in senso molto restrittivo per il dabigatran etexilato nello studio RE-LY, escludendo non solo i pazienti con anamnesi di FA e portatori di protesi valvolari, ma anche quelli con qualsiasi forma di valvulopatia emodinamicamente rilevante6. Gli altri trial hanno utilizzato il termine di FA valvo-lare in modo meno restrittivo: il ROCKET AF ha escluso solo pazienti con stenosi mitralica emodinamicamente significativa o protesi valvolari, ma ha permesso l’inclusione di quelli con malattie valvolari diverse, nonché di pazienti con pregresse anuloplastica, commissurotomia o altre valvuloplastiche7. Lo studio ARISTOTLE8 ha escluso pazienti con stenosi mitralica

INTRODUZIONE

A distanza di oltre 3 anni dall’introduzione in Italia del dabiga-tran e successivamente di rivaroxaban e apixaban, l’utilizzo dei nuovi anticoagulanti orali (NAO) per la profilassi tromboembo-lica della fibrillazione atriale (FA) stenta ancora a decollare, con ampie disomogeneità prescrittive tra le diverse realtà regionali. La prescrizione ancora ridotta dei NAO, e comunque inferiore rispetto alle aspettative, è in parte secondaria alle limitazioni introdotte dai piani terapeutici nazionale e regionali, ma in par-te anche ad una comprensibile prudenza da parte dei clinici nell’impiego esteso di farmaci realmente innovativi.

Nel momento in cui i NAO si sono resi disponibili per il loro utilizzo nella pratica clinica quotidiana, sono sorti una serie di interrogativi relativi alla gestione pratica di questi farmaci nel “mondo reale”. Nella presente rassegna sono stati identifi-cati i 10 quesiti più frequentemente sollevati dal clinico che gestisce sul campo il paziente con FA. Le risposte ai quesiti esprimono il punto di vista degli autori, in parte tuttavia sup-portato dalle evidenze provenienti dalle sottoanalisi condotte all’interno dei grandi trial clinici randomizzati con i NAO nella FA, studi prospettici pubblicati successivamente, documenti di consenso e guida pratica della European Heart Rhythm As-sociation (EHRA)1.

Dieci quesiti in attesa di risposta sull’utilizzo dei nuovi anticoagulanti orali nella fibrillazione atriale

Roberto Cemin1, Giuseppe Di Pasquale2, Paolo Colonna3, Raffaele De Caterina4

1Divisione di Cardiologia, Ospedale Regionale San Maurizio, Bolzano2U.O Cardiologia, Ospedale Maggiore, Bologna

3Cardiologia Ospedaliera, Policlinico di Bari4Istituto di Cardiologia, Università degli Studi “G. d’Annunzio”, Chieti-Pescara

After more than 3 years from the appearance in Italy of the non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs), their use for the prevention of thromboembolism in atrial fibrillation is still limited, with wide dif-ferences in prescriptions across regions. When NOACs became available for clinical practice, several doubts arose about their practical management in the “real world”. This article analyses the 10 more frequent questions asked by clinicians dealing with NOACs in their daily activity with atrial fibrillation patients. The answers are synthetic and schematic with pragmatic suggestions that could help clinicians in their doubts.

Keywords. Atrial fibrillation; New oral anticoagulants; Prevention; Thromboembolism.

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© 2016 Il Pensiero Scientifico EditoreRicevuto 20.11.2015; nuova stesura 09.03.2016; accettato 10.03.2016.Roberto Cemin dichiara di aver ricevuto onorari come membro di Local Expert Panel per Daiichi-Sankyo. Giuseppe Di Pasquale dichiara di aver ricevuto onorari per letture a congressi da Bayer, BMS/Pfizer, Boehringer Ingelheim, Daiichi-Sankyo. Paolo Colonna dichiara di aver ricevuto onorari e/o fondi per la ricerca da Bayer, BMS/Pfizer, Boehringer Ingelheim, Daiichi-Sankyo. Raffaele De Caterina dichiara di aver ricevuto onorari e/o fondi per la ricerca da Bayer, BMS/Pfizer, Boehringer Ingelheim, Daiichi-Sankyo, Novartis. Per la corrispondenza:Dr.RobertoCemin Divisione di Cardiologia, Ospedale Regionale San Maurizio, Via L. Boehler 5, 39100 Bolzano e-mail: [email protected]

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ridottiidosaggi?Comecisicomportadifronteaduntransitoriopeggioramentodellafunzionalitàrenale(diarrea,disidratazione,ecc.)?Èpossibileutilizzareinuovianticoagulantioralinelpazienteindialisi?A differenza dei farmaci anti-vitamina K, che vengono essen-zialmente metabolizzati per via epatica16, i NAO sono tutti eliminati, almeno in parte, per via renale17. La percentuale di eliminazione renale è massima (oltre l’80%) per il dabigatran, intermedia (circa il 50%) per edoxaban e minima per rivaroxa-ban e apixaban1. In presenza di una funzione renale ridotta, si assisterà ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei NAO, implicando una controindicazione al loro utilizzo o una riduzione del dosaggio. Sebbene esistano diversi modi per va-lutare la velocità di filtrazione glomerulare (GFR), la formula di Cockcroft-Gault, che stima la clearance della creatinina (CrCl) come approssimazione alla GFR considerando sesso, età, peso corporeo e creatinina sierica18 è quella che è stata sinora più usata nei trial con i NAO, ed è pertanto raccomandata. La formula è qui riportata per comodità:

(140 – età) x massa (in kg) x [0.85 se femmina]CrCl = ––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––

72 x creatinina sierica (in mg/dl)

Come consiglio generale, si raccomanda cautela all’uso dei NAO già per riduzioni della CrCl tra 50 e 30 ml/min, e di non usarli, con alcune eccezioni, per CrCl <30 ml/min4.

Ci sono però delle precisazioni da fare farmaco per far-maco, che derivano in parte dai foglietti illustrativi (Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, RCP) dei vari farmaci, e in parte dalle linee guida, e specificatamente:

• dabigatran: – approvato solo per CrCl ≥30 ml/min, – per CrCl ≥50 ml/min non è richiesto alcun aggiusta-mento posologico,

– per CrCl 30-49 ml/min, 150 mg bid è possibile (secon-do l’RCP), ma è raccomandato il dosaggio di 110 mg bid (linee guida ESC),

– il dosaggio di 75 mg bid è approvato solo negli Stati Uniti e non verrà discusso qui;

• rivaroxaban: – approvato per CrCl ≥15 ml/min, – per CrCl ≥50 ml/min non è richiesto alcun aggiusta-mento posologico,

– per CrCl 15-49 ml/min, usare 15 mg/die;• apixaban:

– approvato per CrCl ≥15 ml/min, – per creatinina sierica ≥1.5 mg/dl non è richiesto alcun aggiustamento posologico. L’RCP specifica di ridurre la dose da 5 a 2.5 mg bid in presenza di due dei tre seguenti criteri: età ≥80 anni, peso ≤60 kg, creatinina >1.5 mg/dl,

– per CrCl 15-29 ml/min, ridurre il dosaggio a 2.5 mg bid;

• edoxaban: – approvato per CrCl ≥15 ml/min, – per CrCl ≥50 ml/min non è richiesto alcun aggiusta-mento posologico,

– per 15-49 ml/min, ridurre il dosaggio a 30 mg/die.

I NAO non andrebbero somministrati per riduzioni della CrCl <15 ml/min. Pertanto questi farmaci non vanno sommi-

moderato-severa ed altre condizioni diverse dalla FA che ri-chiedessero di per sé l’anticoagulazione cronica (ad esempio le protesi meccaniche), permettendo tuttavia il reclutamento di pazienti con altri tipi di valvulopatie e con bioprotesi. Infine, lo studio ENGAGE AF-TIMI 48 ha escluso pazienti con stenosi mitralica moderato-severa, mixoma atriale e protesi valvolari meccaniche, accettando le altre valvulopatie9. Questo diverso comportamento ha determinato diverse indicazioni registrati-ve dei vari NAO.

In una recente analisi pubblicata al riguardo10, dopo un’attenta revisione di tutta la letteratura attuale, è stato ri-conosciuto che i NAO, quando utilizzati in situazioni di FA con valvulopatie diverse dalla stenosi mitralica e dalle protesi meccaniche, non hanno portato a risultati diversi rispetto ad altri pazienti con FA, ed è stato quindi proposto il termine di “mechanical and rheumatic mitral valvular AF” (MARM-AF) come descrizione accurata di un’entità meritevole di essere tenuta separata da altre forme di FA che attualmente esclu-de il trattamento con NAO. Tale categoria ha anche, tuttavia, importanti potenziali disomogeneità al suo interno10: mentre infatti nei portatori di protesi meccaniche un trial, il RE-ALIGN, ha mostrato il comportamento di un NAO – il dabigatran – si-gnificativamente peggiore rispetto al warfarin11, nella FA che accompagna la stenosi mitralica andrebbero effettuati trial ad hoc, in quanto attualmente non esistono12.

Allo stato attuale anche i recenti suggerimenti dell’EHRA1 contemplano le seguenti valvulopatie tra i possibili campi di utilizzo dei NAO nei pazienti con FA:

– tutte le valvulopatie lievi-moderate su valvole native ad eccezione della stenosi mitralica moderata,

– stenosi aortica grave (dati limitati), – bioprotesi (tranne che nei primi 3 mesi dopo l’intervento), – riparazioni mitraliche (tranne che nei primi 3-6 mesi dopo

l’intervento), – interventi di riparazione mitralica percutanea (MitraClip), – interventi di impianto transcatetere di valvola aortica (in

cui però mancano dati prospettici e può essere necessaria la combinazione con uno o due farmaci antipiastrinici),

– cardiomiopatia ipertrofica (talora – a torto – inclusa tra le valvulopatie, e in cui peraltro mancano dati prospettici).

Pur mancando dati specifici a riguardo, si può ritenere ac-cettabile il ricorso ai NAO nei pazienti con FA ed esiti di com-missurolisi mitralica percutanea per mitrale reumatica.

A queste situazioni aggiungeremmo anche le insufficien-ze aortiche e mitraliche gravi, in presenza delle quali i NAO non dovrebbero associarsi a risultati differenti rispetto agli an-tagonisti della vitamina K (AVK). Nelle sottoanalisi dei grandi trial sulla FA, infatti, rivaroxaban13, apixaban14 e dabigatran15 hanno dimostrato un’efficacia almeno similare agli AVK nel-la prevenzione degli eventi tromboembolici nei pazienti con valvulopatie significative. Per chiarezza si ricorda ancora una volta che da questi trial venivano esclusi i pazienti con protesi meccaniche e stenosi mitralica media o grave nei quali l’utiliz-zo dei NAO rimane controindicato.

QUESITON.2

L’usodeinuovianticoagulantioralinell’insufficienzarenale:chevaloridiinsufficienzarenalebisognaconsiderarecomecontroindicazioneall’utilizzodeinuovianticoagulantiorali?Quandodevonoessere

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Dieci quesiti sui NAO

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differenza degli altri studi, il dosaggio del farmaco non ve-niva ridotto in pazienti con specifiche caratteristiche, quali disfunzione renale, età avanzata e basso peso corporeo. La prevalente eliminazione renale del dabigatran rispetto agli altri NAO costituisce un’altra possibile spiegazione in consi-derazione dell’elevata prevalenza di moderata insufficienza renale negli anziani.

I risultati dello studio RE-LY hanno dimostrato di essere ri-producibili anche nella pratica clinica di pazienti “real world”. In un’ampia coorte di 134 414 pazienti nord-americani con FA assistiti dal Medicare il dabigatran è risultato associato ad un rischio ridotto di ictus ischemico, emorragia intracranica e morte rispetto al warfarin25. L’aumentato rischio di emorragie gastrointestinali che era stato riscontrato nello studio RE-LY è stato confermato soltanto nelle donne di età ≥75 anni e negli uomini di età ≥85 anni. Inoltre, l’effetto benefico del dabiga-tran sulla mortalità non si è verificato nelle donne di età ≥85 anni nelle quali si assisteva ad una tendenza a mortalità più elevata con il dabigatran rispetto al warfarin. Bisogna però sottolineare che, non essendo approvato negli Stati Uniti il dosaggio di dabigatran 110 mg bid, la maggioranza dei pa-zienti anziani del registro Medicare assumeva la dose di 150 mg bid, con solo una minoranza di pazienti trattati con la dose di 75 mg bid approvata dalla FDA.

Trasferendo le informazioni dai trial alla pratica clinica si può affermare che non esistono limiti di età per l’utilizzo dei NAO nei soggetti con FA. Le perplessità inizialmente avanza-te all’epoca dell’introduzione del dabigatran negli Stati Uniti erano in relazione ad emorragie gravi verificatesi in pazienti anziani con insufficienza renale inappropriatamente trattati con dabigatran26,27. Al contrario, in assenza di controindica-zioni, i NAO nei pazienti anziani con FA andrebbero preferiti agli AVK in considerazione della drammatica riduzione del ri-schio di emorragia intracranica correlata alla TAO che proprio nell’anziano costituisce una remora per l’anticoagulazione.

Un altro motivo per preferire i NAO negli anziani con FA è costituito dalla frequente prescrizione di farmaci concomi-tanti. Le potenziali interazioni farmacologiche sono estrema-mente numerose per gli AVK e limitate per i NAO e questo costituisce un elemento ulteriore di maggiore garanzia sia in termini di efficacia che di sicurezza della TAO28,29.

Un limite per l’utilizzo dei NAO negli anziani è sicura-mente costituito dalla disfunzione renale per cui è necessaria un’accurata determinazione della CrCl prima dell’inizio del trattamento con i NAO e controlli semestrali o più ravvicinati in base al grado di disfunzione renale.

Nei pazienti anziani è opportuna un’individualizzazione del dosaggio dei NAO ricorrendo ai dosaggi più bassi (dabi-

Nei pazienti con funzione renale ai limiti per l’utilizzo dei NAO (CrCl 30-40 ml/min) è preferibile l’utilizzo di NAO con minore eliminazione renale (rivaroxaban, apixaban o edoxa-ban). È inoltre importante soprattutto negli anziani limitare l’utilizzo concomitante dell’aspirina, che aumenta significati-vamente il rischio di emorragie maggiori. L’utilizzo combina-to di farmaci antiaggreganti piastrinici con gli anticoagulanti orali è molto spesso inappropriato30 e deve essere limitato a situazioni particolari e per il più breve tempo possibile, attuan-do sempre in questi casi una protezione gastrica con farmaci inibitori della pompa protonica.

nistrati a pazienti in dialisi, almeno fino a quando nuovi dati non siano disponibili.

Le raccomandazioni cautelative all’uso dei NAO già per riduzioni della CrCl tra 30 e 50 ml/min, e ancor più per CrCl tra 15 e 30 ml/min (valori per i quali sono utilizzabili tra l’altro solo alcuni NAO)1 vanno tenute ben presenti perché per que-sti valori di GFR stati di disidratazione, febbre, infezioni inter-correnti e altre comorbilità comportano forti escursioni della funzione renale, con conseguente pericolo di sovradosaggio.

In presenza di alti valori di GFR è ragionevole ipotizzare una riduzione della concentrazione plasmatica dei farmaci ad alto livello di escrezione renale, con conseguente diminu-zione della loro efficacia. Tale evenienza si è verificata nel-lo studio ENGAGE AF-TIMI 48 non tanto per una riduzione dell’efficacia antitrombotica di edoxaban, quanto piuttosto per un aumento di efficacia del warfarin nei soggetti con GFR elevata. Di fatto l’American Food and Drug Admini-stration (FDA) raccomanda di non utilizzare edoxaban nei pazienti con CrCl >95 ml/min. Per converso la European Medicines Agency (EMA) ha ritenuto semplicemente di con-sigliare “che edoxaban sia utilizzato in pazienti con alta CrCl dopo attenta valutazione individuale del rischio tromboem-bolico e di sanguinamento”.

QUESITON.3

Finoaqualeetàeconqualilimitazionipossiamoutilizzareinuovianticoagulantiorali?La prevalenza della FA aumenta con l’età, arrivando fino al 10% circa nei pazienti di età >80 anni. Analogamente il ri-schio di ictus correlato alla FA aumenta con l’età ma, nono-stante questo, i pazienti più anziani sono proprio quelli meno trattati con terapia anticoagulante orale (TAO). Il sotto-trat-tamento dei pazienti anziani (>75 anni) e molto anziani (>80 anni) è in relazione a diversi fattori, ma in particolare al timore delle complicanze emorragiche, soprattutto cerebrali, che au-mentano con l’età19-21.

I pazienti anziani, di solito scarsamente rappresentati nei trial clinici, compresi quelli storici con il warfarin nella FA, sono ampiamente presenti negli studi condotti con i NAO nei pa-zienti con FA. La proporzione di pazienti di età ≥75 anni ar-ruolata negli studi di fase III della FA è del 40% nello studio RE-LY, del 44% nel ROCKET AF, del 31% nell’ARISTOTLE, del 27% nell’ENGAGE AF-TIMI 48 e il numero totale di pazienti di età ≥75 anni è di oltre 27 000, conferendo una potenza statistica assolutamente adeguata per potere eseguire analisi affidabili di sottogruppi. Le analisi dei sottogruppi dei pazienti di età ≥75 anni e ≥80 anni confermano che il rischio assoluto degli eventi trombotici ed emorragici aumenta con l’età e che esiste una coerenza dei risultati complessivi dei trial anche nei pazienti anziani22-24. Rispetto agli AVK tutti i NAO hanno co-munque ridotto il rischio di emorragia intracranica, anche nei pazienti anziani.

In pazienti di età ≥75 anni l’apixaban comporta un’inci-denza inferiore di emorragie maggiori rispetto al warfarin. Un’incidenza di emorragie simile al warfarin si è verificata con dabigatran 110 mg, rivaroxaban ed edoxaban. L’unica eccezione è rappresentata dai pazienti anziani trattati con dabigatran 150 mg nei quali il rischio di emorragie maggiori è più elevato rispetto agli utilizzatori di warfarin. L’eccezio-ne dello studio RE-LY può essere spiegata dal fatto che, a

gatran 110 mg bid; rivaroxaban 15 mg; apixaban 2.5 mg bid;edoxaban 30 mg) in presenza di moderata disfunzione renale(CrCl 30-49 ml/min).

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della gp-P ne potenziano l’efficacia, riducendo l’assorbimento intestinale dei NAO ed aumentandone l’escrezione renale. In questo modo si determina una minor biodisponibilità di tali farmaci e quindi una ridotta efficacia clinica.

La breast cancer resistance protein (BCRP) è localizzata prevalentemente a livello di fegato, enterociti intestinali e rene. È un trasportatore che previene l’assorbimento intesti-nale di alcuni farmaci e ne aumenta la secrezione renale agen-do, analogamente alla gp-P, come pompa di efflusso34. Svolge anch’essa un ruolo nell’assorbimento e secrezione dei NAO, particolarmente per quanto riguarda il rivaroxaban. Come per la gp-P, la sua inibizione aumenta l’assorbimento dei NAO e riduce la loro escrezione renale. Dipiridamolo, cimetidina, clo-rotiazidi, sulfasalazine, metotrexate, leflunomide, nitrofuran-toina, alcuni chemioterapici tra i quali le antracicline, substrati endogeni (estroni o acidi biliari), porfirine e flavonoidi sono substrati di questo trasportatore che interferiscono in modo competitivo con la sua funzione, ma sono clinicamente poco influenti nell’interazione con i NAO. Omeprazolo, ritonavir ed alcuni chemioterapici ne sono invece inibitori ed hanno un ruolo più rilevante nell’assorbimento/escrezione dei NAO, che rimane però sempre marginale35.

MetabolismoA livello epatico rivaroxaban e, in modo minore, apixaban vengono metabolizzati dall’isoforma 3A4 del citocromo P450, mentre il dabigatran non risente di questo processo, che interessa solo marginalmente (5%) edoxaban1. Il rivaroxa-ban viene in minima parte metabolizzato anche dall’isoforma 2J2 del citocromo P450. Gli inibitori del citocromo aumenta-no l’effetto dei NAO, rendendoli a volte pericolosi, mentre gli induttori accelerano la velocità di smaltimento del farmaco, la cui efficacia quindi si riduce.

Le recenti linee guida dell’EHRA1 forniscono un esausti-vo schema dei farmaci da evitare nei pazienti in terapia con NAO, specificando anche quando risulta opportuno ridurne il dosaggio. I problemi principali derivano dai farmaci che in-teragiscono con la gp-P e con il citocromo P450 e che quindi aumentano o riducono l’effetto dei NAO. Essendo la biodi-sponibilità del dabigatran molto inferiore a quella di rivaroxa-ban, apixaban o edoxaban, piccole variazioni del suo assorbi-mento hanno un impatto sui livelli plasmatici molto maggiore rispetto a quello che si verifica per gli altri tre1.

A tali interazioni farmacologiche va affiancata la valutazio-ne clinica, con l’opportunità di ridurre il dosaggio dei NAO nei pazienti a rischio emorragico aumentato (età avanzata, fun-zionalità renale ridotta, basso peso corporeo, concomitante assunzione di terapia steroidea sistemica, antiaggreganti pia-strinici ed antinfiammatori non steroidei, sanguinamento ga-strointestinale pregresso o attivo, recente intervento chirurgico su cervello o occhio, trombocitopenia e HAS-BLED score ≥3).

Nell’utilizzo dei NAO, i principali farmaci a cui porre at-tenzione1 sono:

• verapamil: inibisce in modo significativo la gp-P, anche se le forme a rilascio modificato determinano un’interazione minore; tale effetto è particolarmente evidente per il da-bigatran, di cui si raccomanda la riduzione del dosaggio. Per le forme di verapamil a rilascio immediato si consiglia l’assunzione almeno 2h prima di quella del dabigatran in modo da ridurre l’interazione. L’effetto del verapamil su rivaroxaban e apixaban non è clinicamente rilevante, mentre aumenta del 50% la biodisponibilità di edoxaban.

Riassumendo possiamo affermare che:

• sono ampiamente disponibili dati sull’utilizzo dei NAO nei pazienti anziani, derivanti dalle analisi sia dei trial che del mondo reale;

• non ci sono limiti di età per l’utilizzo dei NAO;• nei pazienti anziani i NAO sono da preferire agli AVK per

il ridotto rischio di emorragia intracranica;• i pazienti anziani assumono spesso molti farmaci, che in-

terferiscono meno con i NAO rispetto agli AVK (vedi que-sito n. 4);

• i pazienti anziani hanno più frequentemente problemi re-nali rispetto ai giovani e quindi sono consigliabili controlli ravvicinati di creatinina e GFR negli utilizzatori di NAO;

• in presenza di una moderata insufficienza renale (CrCl 30-49 ml/min) sono raccomandabili i bassi dosaggi di ogni NAO;

• l’utilizzo di aspirina ed altri antiaggreganti piastrinici va limitato al massimo.

QUESITON.4

Qualisonoideterminantiprincipalidelleinterazioniterapeuticheconinuovianticoagulantioralieall’associazionediqualifarmacibisognafareattenzione?Pur presentando i NAO meno interazioni con gli altri farmaci o con l’assunzione di cibo rispetto agli AVK, bisogna tenere conto di alcuni aspetti fondamentali.

CiboLa biodisponibilità del rivaroxaban risente della concomitan-te assunzione di cibo, mentre apixaban e dabigatran no. La biodisponibilità di edoxaban, invece, risulta aumentata del 5-20% dalla concomitante assunzione di cibo. Per ottenere la massima biodisponibilità del rivaroxaban bisogna quindi assumerlo dopo un pasto, mentre per gli altri tre NAO non si raccomandano particolari attenzioni. Le compresse di riva-roxaban e apixaban possono inoltre essere tritate e sommini-strate attraverso il sondino nasogastrico, rimanendo la loro biodisponibilità pressoché invariata1,31, mentre le capsule di dabigatran non vanno mai aperte.

EtniaSoggetti di etnia asiatica hanno una biodisponibilità di dabi-gatran aumentata del 25% a causa di una ridotta clearance renale del farmaco32, ma questo non implica la necessità di una riduzione del dosaggio.

Assorbimento/secrezioneLa glicoproteina P (gp-P) si localizza a livello intestinale (en-terociti) e renale ed agisce come “pompa di efflusso”: è un trasportatore che previene l’assorbimento intestinale di alcuni farmaci e ne aumenta la secrezione renale. Tutti i NAO diffon-dono dal lume intestinale al citoplasma degli enterociti ed in seguito nel circolo sanguigno ma, essendo substrati della gp-P, vengono da essa “intercettati” e ritrasporti nel lume intesti-nale. In questo modo l’assorbimento e la biodisponibilità dei NAO risultano ridotti. La gp-P contribuisce anche all’escrezio-ne renale dei NAO33. È quindi evidente che i farmaci che ini-biscono la gp-P aumentano l’assorbimento dei NAO e riduco-no la loro escrezione, aumentandone quindi l’attività, a volte anche in modo significativo. Al contrario, i farmaci induttori

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Dieci quesiti sui NAO

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• rifampicina: forte induttore di gp-P, BCRP, citocromo P450 isoforma 3A4 e 2J2; riduce in modo significativo i livelli plasmatici di rivaroxaban, apixaban, dabigatran e, in modo minore, edoxaban. Quest’ultimo va incontro ad un aumento compensatorio dei metaboliti attivi e risulta quindi l’unico NAO utilizzabile con la rifampicina, anche se sarebbe meglio non ricorrervi.

Altri farmaci hanno interazioni meno rilevanti con i NAO. Per una valutazione dettagliata si rimanda alle linee guida re-centemente pubblicate dall’EHRA1.

QUESITON.5

Comecisicomportaconipazienticheassumonoladupliceterapiaantiaggregante?Si stima che circa il 20% dei pazienti con FA andrà incontro nel corso della vita ad un intervento di rivascolarizzazione co-ronarica percutanea con impianto di stent36. In questi pazien-ti esiste l’indicazione alla TAO con warfarin in aggiunta ad aspirina e clopidogrel, la cosiddetta triplice terapia37. La stessa indicazione esiste per i pazienti con FA e sindrome coronarica acuta (SCA) indipendentemente dall’esecuzione dell’angio-plastica coronarica.

In mancanza di trial clinici randomizzati di adeguate di-mensioni le raccomandazioni per la gestione della terapia antitrombotica nei pazienti con FA e stenting coronarico pro-vengono da documenti di consenso. Il documento di consen-so più recente dell’ESC38 in collaborazione con altre società scientifiche raccomanda la triplice terapia con warfarin, aspi-rina e clopidogrel come trattamento iniziale da protrarre per il più breve tempo possibile, mantenendo ridotta l’intensità dell’anticoagulazione (international normalized ratio [INR] target 2.0-2.5). Inoltre dovrebbero essere evitati i nuovi ini-bitori P2Y12 quali prasugrel e ticagrelor ed attuata una pro-tezione gastrica con farmaci inibitori della pompa protonica. La triplice terapia riduce significativamente il rischio di ictus e trombosi di stent, ma nello stesso tempo aumenta di 2 volte il rischio di emorragie maggiori rispetto alla doppia antiag-gregazione piastrinica o al warfarin associato all’aspirina39,40.

Un unico trial clinico randomizzato, il WOEST, ha finora testato la possibilità di omettere l’aspirina in pazienti in war-farin sottoposti ad angioplastica coronarica, dimostrando che una duplice terapia con warfarin e clopidogrel rispetto alla triplice terapia con warfarin, clopidogrel e aspirina comporta meno complicanze emorragiche senza aumento degli eventi trombotici ed in particolare della trombosi di stent41. Le di-mensioni dello studio WOEST non erano tuttavia adeguate per valutare outcome di efficacia quali trombosi di stent e morte, ma solo per valutare endpoint di sicurezza. Nonostan-te questi limiti il documento di consenso ESC raccomanda la possibilità di omettere l’aspirina attuando una duplice terapia con warfarin e clopidogrel in alternativa alla triplice terapia in pazienti selezionati con basso rischio di trombosi di stent e di recidive ischemiche.

Con l’avvento dei NAO in alternativa gli AVK si pone il problema del loro utilizzo nei pazienti in FA con indicazione all’angioplastica coronarica. Finora nessuno dei NAO è stato testato in questo contesto, anche se esistono studi in corso con i diversi NAO (PIONEER AF-PCI con rivaroxaban; RE-DUAL PCI con dabigatran; AUGUSTUS con apixaban ed EVOLVE-PCI con edoxaban).

Nei pazienti in terapia con verapamil, la somministrazio-ne di edoxaban non richiede una riduzione del dosaggio, ma bisogna tenerne conto se associato ad altri fattori che implicano la riduzione del dosaggio (ridotta funzionalità renale, età avanzata, basso peso corporeo);

• diltiazem: inibisce meno la gp-P rispetto al verapamil, pro-vocando interazioni clinicamente non rilevanti. Aumenta però del 40% le concentrazioni plasmatiche di apixaban e quindi bisogna tenerne conto se associato ad altri fattori che implicano la riduzione del dosaggio (ridotta funziona-lità renale, età avanzata, basso peso corporeo);

• dronedarone: il suo utilizzo con dabigatran è controindi-cato a causa del suo potente effetto sulla gp-P, che fa pressoché raddoppiare l’effetto del dabigatran. Non ci sono interazioni clinicamente rilevanti con rivaroxaban e apixaban, ma bisogna tenerne conto se associato ad al-tri fattori che implicano la riduzione del dosaggio (ridotta funzionalità renale, età avanzata, basso peso corporeo). Il dosaggio di edoxaban andrà dimezzato quando sommi-

significativo l’effetto;• amiodarone: aumenta leggermente i livelli sierici del dabi-

gatran ed edoxaban, ma senza conseguenze clinicamente rilevanti; è consigliata una certa attenzione nel suo utilizzo con tutti i NAO, in particolar modo se si associa ad altri fattori che implicano la riduzione del dosaggio (ridotta funzionalità renale, età avanzata, basso peso corporeo);

• chinidina: aumenta l’efficacia di dabigatran ed edoxaban, il cui dosaggio andrà ridotto in presenza ridotta funzio-nalità renale, età avanzata, basso peso corporeo. Non ci sono dati a riguardo su apixaban e rivaroxaban;

• claritromicina ed eritromicina aumentano del 90% l’ef-fetto di edoxaban, il cui dosaggio in questi casi si racco-manda di dimezzare. Bisogna porre attenzione nel caso di utilizzo di dabigatran o rivaroxaban insieme a claritromici-na o eritromicina in presenza di altri fattori che implicano la riduzione del dosaggio (ridotta funzionalità renale, età avanzata, basso peso corporeo);

• l’utilizzo di farmaci antivirali (ritonavir) e antimicotici azolici (itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo) risulta controindicato con i NAO, in quanto ne aumenta l’effetto attraverso la competizione con gp-P e la BCRP, as-sociandosi spesso anche all’inibizione del citocromo 3A4. In corso di terapia con antimicotici azolici l’unico NAO utilizza-bile, riducendone il dosaggio, sarebbe edoxaban;

sieme a rivaroxaban, il cui dosaggio andrà ridotto in presen-za di ridotta funzionalità renale, età avanzata, basso peso corporeo. Non ci sono dati sufficienti per raccomandare un suo utilizzo con dabigatran, apixaban o edoxaban;

• ciclosporina e tacrolimus competono con la gp-P e sono controindicati con dabigatran mentre non ci sono dati suf-ficienti per rivaroxaban ed apixaban. Se somministrati con edoxaban, bisogna ridurre il dosaggio di quest’ultimo;

• carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, iperico (erba di San Giovanni) sono forti induttori di gp-P, BCRP, citocromo P450 isoforma 3A4 e 2J2, e riducono in modo significati-vo i livelli plasmatici di rivaroxaban, apixaban, dabigatran e, in modo minore, edoxaban; sono quindi controindicati in associazione terapeutica, tranne che con edoxaban, la cui riduzione plasmatica del 35% non viene ritenuta clini-camente rilevante;

nistrato insieme a dronedarone, che ne aumenta in modo

• fluconazolo: può essere somministrato per via sistemica in-

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Uno dei problemi principali nella gestione delle terapie croniche è quello dell’aderenza terapeutica, argomento per il quale si è registrata una forte crescita di interesse nella let-teratura degli ultimi 10 anni. Apparentemente dovremmo attenderci una migliore aderenza per i farmaci in mono-som-ministrazione rispetto a quelli in bi-somministrazione. In realtà i dati della letteratura non sono univoci. Uno studio retrospet-tivo di coorte44 condotto in pazienti con FA trattati con farma-ci antipertensivi e antidiabetici ha riportato un’aderenza del 26% più alta nei pazienti in regime terapeutico di mono-som-ministrazione rispetto a quelli in regime di somministrazione bi-giornaliera. Al contrario altri studi non hanno riscontrato differenze significative nell’aderenza a farmaci in sommini-strazione mono- o bi-giornaliera in pazienti con FA45,46.

Nella pratica clinica di gestione della FA tra i criteri di scel-ta di uno specifico NAO vengono appropriatamente incluse anche le preferenze del paziente47. Non è difficile immaginare che la preferenza del paziente con FA, che spesso già assume altri farmaci cardiovascolari e non, sia verosimilmente a fa-vore di un NAO in mono-somministrazione. Sarebbe tuttavia importante informare il paziente non solo dei vantaggi, ma anche dei potenziali svantaggi dei NAO con somministrazione giornaliera.

In una simulazione che ha utilizzato una modellistica ba-sata sulle concentrazioni plasmatiche di un farmaco con un’e-mivita plasmatica di circa 12h in somministrazione mono- o bi-giornaliera è stato dimostrato che la concentrazione pla-smatica del farmaco dopo l’assunzione di una singola dose bi-giornaliera è simile all’attesa concentrazione a valle di una dose giornaliera48. In pratica, l’omissione di una singola dose di un farmaco a regime bi-giornaliero non comporta una cri-ticità terapeutica. L’equivalenza farmacologica dell’omissione di una singola dose in un regime giornaliero equivale all’o-missione di tre dosi consecutive di un regime bi-giornaliero. Pertanto nella pratica clinica l’utilizzo di un NAO con modalità di mono-somministrazione giornaliera richiede una maggiore vigilanza dell’aderenza terapeutica da parte del paziente.

In conclusione, è verosimile che nei pazienti con FA l’ade-renza terapeutica sia migliore con un NAO in mono-sommini-strazione, ma nei pazienti con aderenza subottimale un NAO in somministrazione bi-giornaliera comporta minori rischi di transitoria mancata copertura terapeutica. Soltanto attraver-so studi clinici prospettici sarà possibile correlare outcome di efficacia e sicurezza con le diverse modalità di somministra-zione mono- o bi-giornaliera dei NAO.

QUESITON.7

Qualelivellodiaderenzaterapeuticaconsideriamoadeguatoecomefacciamoamisurarla?L’aderenza terapeutica è uno dei determinanti principali nel trattamento della patologie croniche e si definisce come la misura in cui un paziente segue le raccomandazioni, farma-cologiche o comportamentali, proposte dal medico curante. Per quanto riguarda la terapia medica, l’aderenza implica l’as-sunzione dei dosaggi di farmaco raccomandati agli orari con-sigliati49. Si definisce invece persistenza, il tempo di continuità terapeutica, cioè l’intervallo dall’assunzione della prima dose al momento della sospensione del trattamento49: un pazien-te è persistente se continua ad assumere la terapia. Mentre la mancata persistenza è palese, in quanto il paziente dichiara di

L’unico studio clinico condotto con i NAO nella FA nel qua-le era consentito che i pazienti potessero assumere la doppia antiaggregazione piastrinica è lo studio RE-LY, nel quale circa 800 pazienti hanno ricevuto per un certo periodo di tempo una terapia concomitante con aspirina e clopidogrel. L’uso con-comitante della doppia antiaggregazione piastrinica ha com-portato un aumento del rischio di emorragie maggiori (hazard ratio 2.31) ancora più elevato rispetto all’aumentato rischio emorragico (hazard ratio 1.60) osservato con l’associazione di un singolo antiaggregante piastrinico42. Nei pazienti in triplice terapia il rischio assoluto di emorragie maggiori è risultato più basso con dabigatran 110 mg bid in confronto a dabigatran 150 mg bid e warfarin, anche se le differenze in considerazione del ridotto numero di pazienti non sono risultate significative.

In attesa dei risultati dei trial in corso e sulla base delle evidenze finora disponibili, riteniamo che possano essere sug-gerite le seguenti raccomandazioni.

Nei pazienti con FA già in trattamento con uno specifico NAO che devono essere sottoposti ad angioplastica corona-rica o sviluppano una SCA, non esistono validi motivi per at-tuare uno “switch” da NAO ad AVK43. Il paziente proseguirà il NAO in corso in associazione ad aspirina e clopidogrel. In questo caso dovrà essere prestata la massima attenzione all’u-tilizzo del basso dosaggio dei singoli NAO (dabigatran 110 mg bid, rivaroxaban 15 mg, apixaban 2.5 mg bid, edoxaban 30 mg) laddove esistano le condizioni previste dalle linee gui-da per la riduzione della dose.

Nei pazienti in doppia antiaggregazione piastrinica dopo stenting coronarico o SCA che sviluppano FA la scelta tra AVK e NAO dovrebbe essere basata sugli stessi criteri che guida-no la scelta per i pazienti con FA in generale. Se si sceglie di utilizzare un NAO, l’opzione più ragionevole potrebbe essere il dabigatran al dosaggio ridotto di 110 mg bid in aggiunta a clopidogrel e aspirina.

Anche per i NAO valgono le stesse raccomandazioni rela-tive alla triplice terapia con warfarin: durata più breve possi-bile della terapia di associazione, astensione dall’utilizzo dei nuovi inibitori P2Y12 quali prasugrel e ticagrelor e protezione gastrica con farmaci inibitori della pompa protonica.

QUESITON.6

Vantaggiesvantaggidelledifferentimodalitàdisomministrazione(monoobi-giornaliera)L’emivita plasmatica dei NAO confrontati con il warfarin nella profilassi tromboembolica della FA è di circa 12h, con una va-riabilità dovuta più all’età e alla funzione renale che al tipo di farmaco. Nonostante il sovrapponibile profilo farmacocinetico, le modalità di somministrazione dei NAO negli studi di fase III condotti nella FA sono state diverse: bi-somministrazione gior-naliera per dabigatran (studio RE-LY) e apixaban (studio ARI-STOTLE) e mono-somministrazione giornaliera per rivaroxaban (studio ROCKET AF) ed edoxaban (studio ENGAGE AF-TIMI 48). La differente modalità di somministrazione costituisce, insieme ad altri elementi, una componente del processo decisionale di scelta di uno specifico NAO nel singolo paziente.

In considerazione dei forti limiti legati alla mancanza di un confronto diretto tra i diversi NAO, non siamo a nostro pare-re autorizzati ad affermare che i farmaci in somministrazione bi-giornaliera nella FA siano superiori in termini di efficacia e sicurezza rispetto a quelli in mono-somministrazione.

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Dieci quesiti sui NAO

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corso tra una e l’altra, o misurazioni biochimiche ottenute aggiungendo marcatori non tossici ai farmaci e valutando la loro presenza in sangue ed urine49, non sembrano fornire risultati più affidabili, sovrastimando spesso la reale aderen-za terapeutica.

La scala di Morisky58 (Tabella 1), pur essendo stata vali-data per la terapia antipertensiva, offre un semplice sistema di valutazione dell’aderenza nei pazienti in TAO. Nei pazienti in terapia con warfarin, l’aderenza terapeutica, stimata me-diante questa scala, è risultata correlare significativamente con un buon controllo dell’INR59. La scala di Morisky, pur non fornendo un’evidenza diretta della reale aderenza, è di rapido utilizzo anche a livello ambulatoriale, risulta a basso costo e rivela un’attitudine del paziente verso i farmaci.

Nei trial sui NAO si considera in genere adeguata un’a-derenza superiore all’80%. Nei diversi contesti clinici quali embolia polmonare (rivaroxaban), trombosi venosa profonda (dabigatran ed apixaban) e prevenzione del tromboembolismo nella FA atriale (dabigatran), un’adeguata aderenza terapeu-tica viene riportata, rispettivamente, nel 94%60, 96-98%61,62 e >95%6 dei pazienti. Nei trial clinici l’aderenza è però spesso sovrastimata rispetto al mondo reale, vista la precisa selezione dei pazienti e il follow-up intensivo al quale sono sottoposti, che potenzia l’aderenza terapeutica dei partecipanti. Nei trial sui NAO inoltre non viene considerata l’aderenza dei “drop out”, che sono una percentuale non trascurabile dei parte-cipanti.

Nel mondo reale l’aderenza ai NAO risulta decisamente più bassa rispetto ai trial. Nelle osservazioni sugli utilizzato-ri di NAO, un’adeguata aderenza (>80%) viene riportata nel 67-88% dei pazienti in dabigatran63-66, nel 75% di quelli in rivaroxaban e nel 71% in apixaban66. Predittori di una miglio-re aderenza risultano l’aumentare dell’età, il sesso femminile e l’assunzione di altri farmaci orali67. Una scarsa aderenza si associa a ricadute cliniche significative quali mortalità da ogni causa e ictus ed aumenta i costi sanitari65. È stato inoltre sug-gerito di utilizzare gli alti dosaggi dei vari NAO nei soggetti poco aderenti, riservando i bassi dosaggi ai pazienti ben ade-renti. In questo modo si ridurrebbero al minimo le compli-canze56.

Valutare correttamente l’aderenza terapeutica degli utiliz-zatori di NAO è fondamentale in vista di una cardioversione elettiva. In questo contesto l’aderenza da considerarsi ade-guata è ben superiore all’80%. Le linee guida consigliano un’adeguata anticoagulazione per un periodo di almeno 3 settimane, prima di sottoporre un paziente ad una cardiover-sione4. In questi 21-28 giorni consecutivi sarebbe opportuno che il paziente assumesse regolarmente tutti i giorni il NAO

non assumere più il farmaco, la scarsa aderenza è un problema più subdolo e difficile da diagnosticare, visto che il paziente afferma di assumere la terapia, ma non lo fa in modo ottimale.

L’inadeguata aderenza si associa ad una maggiore fre-quenza di visite mediche o infermieristiche, ad un aumento di numero e durata degli episodi di ospedalizzazione, della gravità della patologia e del rischio di morte e può incremen-tare in maniera considerevole i costi del sistema sanitario50. In generale le percentuali di non aderenza farmacologica varia-no tra il 25% e il 55%51, risultando maggiori nelle patologie croniche, nelle quali la regolare assunzione dei farmaci decre-sce significativamente dopo 3 mesi di terapia.

Affinché la terapia anticoagulante orale risulti efficace, il paziente, oltre che continuare ad assumerla (essere persisten-te), deve essere anche aderente (seguire la posologia racco-mandata).

Analizzando i grandi studi clinici, il numero dei pazienti che sospende la terapia anticoagulante orale nei primi 2 anni è compreso tra 20-30% e tale percentuale è sovrapponibile per quanto riguarda la sospensione dei NAO (dabigatran, ri-varoxaban, apixaban, edoxaban) e degli AVK6-9.

Nella vita reale la persistenza della terapia anticoagulan-te appare dibattuta: alcune osservazioni riportano una mi-glior persistenza dei NAO rispetto al warfarin (sospensione dei NAO ad 1 anno nel 20-40% circa a fronte di un quasi 40-60% di sospensione degli AVK52-55, mentre altri studi non ravvisano alcuna differenza56.

Più complessa appare la valutazione dell’aderenza tera-peutica, cioè dell’adeguata assunzione della TAO da parte di quei pazienti che dichiarano di continuare a seguirla. Nella TAO un’aderenza inadeguata si associa ad un aumento del ri-schio di ictus ed eventi embolici, ad un’ospedalizzazione pro-lungata se non addirittura lungodegenza che si ripercuotono in un incremento dei costi sanitari.

Negli utilizzatori degli AVK, l’aderenza appare valutabile abbastanza semplicemente in modo oggettivo mediante il tempo in range terapeutico (TTR), che risulta un marcatore di qualità dell’anticoagulazione; un basso TTR (<70%) si associa a maggiori complicanze cliniche57.

Negli utilizzatori dei NAO una corretta aderenza appare ancor più importante rispetto ai pazienti in terapia con AVK. Questi ultimi infatti, avendo una lunga emivita, garantiscono una sufficiente protezione anche in caso di mancata assun-zione di una dose. I NAO hanno invece un’emivita breve e la loro mancata assunzione può avere conseguenze devastanti.

Una scarsa aderenza potrebbe essere favorita dal fatto che gli utilizzatori di questi farmaci sono sottoposti ad una ridotta monitorizzazione clinica con pochi contatti medico-sa-nitari. Tutto ciò potrebbe fare ipotizzare al paziente una minor importanza di seguire la terapia in modo regolare rispetto a quanto richiesto per gli AVK. Nei NAO inoltre, valutare la reale aderenza risulta difficoltoso vista la loro breve emivita e la scarsa diffusione degli esami di laboratorio in grado di moni-torane l’effetto. I metodi diretti, quali la misura del livello del farmaci nel sangue, sono poco diffusi e poco utili, conside-rando la breve emivita dei NAO. La valutazione dell’aderenza a questi farmaci dipende spesso da quanto auto-riferito dai pazienti attraverso la compilazione di questionari di aderenza o la revisione di diari farmacologici.

Metodi più complessi quali la conta delle pillole e simila-ri, sistemi di monitoraggio elettronici della dispensazione dei farmaci, l’esame delle nuove prescrizioni e del tempo inter-

Tabella1.Scala di Morisky58 per la valutazione dell’aderenza tera-peutica.

1. Dimentichi mai di assumere il farmaco?2. Sei puntuale nell’orario di assunzione

del farmaco durante la giornata? 3. Quando ti senti meglio a volte smetti di

assumere il farmaco?4. A volte, se ti senti peggio assumendo il

farmaco, eviti di assumerlo?

Sì/No

Sì/No

Sì/No

Sì/No

Un’aderenza adeguata si verifica in caso di risposta negativa ad ognuno dei quattro quesiti

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Una significativa svolta si è avuta con lo studio X-VeRT73, che ha evidenziato un outcome sovrapponibile nei 1504 pa-zienti sottoposti a CVE previa randomizzazione a rivaroxaban o AVK. Questo studio includeva pazienti con FA insorta da più di 48h o di incerta datazione, che venivano avviati ai due bracci di trattamento: quello “standard”, con un periodo di anticoagulazione adeguata di almeno 21 giorni prima della procedura, o quello “rapido”, nel quale la presenza di trom-bosi intracardiaca veniva esclusa mediante l’esecuzione di un’ecocardiografia transesofagea e la CVE eseguita almeno dopo 4h dall’assunzione del rivaroxaban.

I risultati di questo studio hanno portato alla revisione del-le indicazioni all’utilizzo dei NAO nei pazienti da sottoporre alla CVE. Nelle recenti linee guida EHRA sui NAO1 viene infatti affermato che è possibile sottoporre a CVE i pazienti in FA di durata >48h o di incerta datazione che siano in terapia con un NAO (apixaban, dabigatran o rivaroxaban), abolendo l’esclu-sività precedentemente prevista per il dabigatran. Il concetto vale sia per il protocollo tradizionale e cioè quello che prevede almeno 3 settimane di terapia anticoagulante efficace prima della CVE, sia per quello “rapido”, che prevede l’esclusione di trombi intracavitari all’ecocardiogramma transesofageo e la somministrazione di un NAO almeno 4h prima della procedu-ra, ricalcando quanto previsto dal protocollo X-VeRT. Dopo la CVE sono sempre raccomandate almeno 4 settimane di anti-coagulazione orale, con successiva decisione sul procedere in base al rischio tromboembolico.

L’unica limitazione attualmente raccomandata riguarda la cardioversione della FA di durata <48h. Pur essendo vero che nei pazienti con FA di durata <48h non esistono dati sulla CVE previa somministrazione di solo NAO, da un punto di vista fisiopatologico non si capisce il motivo per cui le linee guida EHRA consiglino di utilizzare in questi casi l’eparina non frazionata o quella a basso peso molecolare prima della pro-cedura (con o senza esecuzione di un’ecocardiografia transe-sofagea) e di ricorrere ai NAO solo dopo la CVE. Da un punto di vista fisiopatologico, somministrare un NAO 4h prima della procedura sembrerebbe altrettanto efficace e sicuro anche in questi casi e può essere considerata una valida alternativa nel-la pratica clinica quotidiana.

Un’ultima osservazione va riservata all’utilizzo estensivo dell’ecocardiografia transesofagea, cui si è inizialmente ricorsi negli utilizzatori di NAO per essere più sicuri prima di esegui-re la CVE. Qualora l’aderenza terapeutica sia buona, è stato dimostrato che in questi pazienti l’incidenza di eventi embo-lici è sovrapponibile eseguendo o meno un ecocardiografia transesofagea70.

Appare opportuno ricordare che, nei pazienti in adeguata TAO con AVK o NAO, la trombosi intratriale si può verificare nell’1.6-2.1%74-76, risultando però più frequente nei pazienti con CHADS2 score ≥2 (>5%) e pressoché assente (<0.3%) in quelli con CHADS2 score 01,76.

Nei pazienti in NAO l’ecocardiografia transesofagea pre-cardioversione andrà quindi eseguita qualora l’aderen-za venisse ritenuta inadeguata o in presenza di un alto ri-schio tromboembolico. Va però sottolineato che un paziente non aderente avrà un aumentato rischio tromboembolico

periodo particolarmente pericoloso per lo sviluppo di eventi embolici (2 settimane dopo la procedura) il paziente assu-ma veramente il farmaco. Un paziente potrebbe non avere trombi intracavitari al momento della procedura, ma svilup-

prescelto. Accontentarsi di un’aderenza dell’80% significhe-rebbe sottoporre a cardioversione anche un paziente che non ha assunto i farmaci per 4 giorni (calcolo effettuato su un

adeguatamente anticoagulato ben più a lungo delle 48h tra-dizionalmente considerate quali finestra temporale esente dalla formazione di trombi intracavitari. Ecco quindi che nei 21-28 giorni antecedenti una cardioversione si può tollerare al massimo 1-2 giorni di mancata assunzione della terapia e non di più. In caso di dubbi è raccomandabile l’esecuzione dell’ecocardiografia transesofagea.

C’è infine un consenso unanime sulla necessità di rinfor-zare ad ogni contatto medico l’aderenza terapeutica negli uti-lizzatori di NAO. Il prescrittore iniziale della terapia dovrebbe essere un vero esperto di NAO. A lui è riservato il compito di educare il paziente in modo adeguato e coordinare il fol-low-up che, a lungo termine, andrebbe eseguito da infermieri specializzati o medici di medicina generale adeguatamente istruiti. I casi problematici vanno invece affidati allo specia-lista. Il paziente dovrebbe essere informato in dettaglio sulla sua condizione clinica e sul trattamento, inclusi i problemi de-rivanti da un’aderenza inadeguata. Utili risultano informazioni cartacee, il cartellino dell’anticoagulazione e sessioni di grup-po con pazienti e familiari68.

I maggiori miglioramenti di aderenza farmacologica si sono verificati in seguito alla semplificazione della terapia e all’uso di frequenti “reminder”, quali ad esempio messaggi telefonici regolari, che hanno aumentato l’aderenza del 25% circa69. I sistemi complessi hanno invece fallito.

QUESITON.8

Conqualinuovianticoagulantioralipossiamoprocedereallacardioversioneelettricaedopoquantotempo?Nei pazienti con FA di durata >48h o di durata non nota,

4

di una cardioversione elettrica (CVE), solo dopo avere ef-fettuato una terapia anticoagulante adeguata nei 21 giorni antecedenti. Se la durata dell’aritmia è <48h si può invece procedere direttamente alla CVE previa somministrazione di eparina non frazionata o a basso peso molecolare. La terapia anticoagulante va continuata almeno per 4 settimane dopo la procedura ed eventualmente per sempre, in base alla stra-tificazione del rischio tromboembolico eseguita con lo score CHA2DS2-VASc.

Nelle linee guida 2012 veniva considerata “adeguata” la terapia anticoagulante con AVK (INR >2) oppure con dabiga-tran. Tale raccomandazione per il dabigatran si basava sulla sottoanalisi dello studio RE-LY70 che, nelle 1983 CVE eseguite in terapia o con AVK o con dabigatran, aveva dimostrato una sicurezza sovrapponibile tra i due farmaci. Tali linee guida non ritenevano affidabili gli altri NAO (rivaroxaban ed apixaban) nel periodo pre-cardioversione, considerandoli accettabili solo a partire da 4 settimane dopo la procedura. Le sottoanali-si delle CVE eseguite in terapia con rivaroxaban nello studio ROCKET AF71 e con apixaban nello studio ARISTOTLE72, pur dimostrando risultati sovrapponibili in termini di sicurezza nell’utilizzo di rivaroxaban o apixaban nei confronti degli AVK, venivano ritenute basarsi su numeri troppo esegui per sup-portare l’esecuzione della CVE con tali farmaci.

periodo di 3 settimane). Se i 4 giorni fossero consecutivi, vista la breve emivita di questi farmaci, il paziente risulterebbe non

raccomandano l’esecuzione le linee guida europee del 2016

anche post-CVE, visto che non ci sarà alcuna garanzia che nel

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Dieci quesiti sui NAO

G Ital CardIol 2016

tica, ecc.) non differibile di almeno 8h e che richiedeva un’e-mostasi normale. L’antidoto è stato somministrato in due boli endovenosi di 2.5 g a 15 min di distanza l’uno dall’altro. L’ida-rucizumab ha completamente antagonizzato l’effetto antico-agulante del dabigatran (endpoint primario) nel giro di pochi minuti già dopo il primo bolo, senza manifestare problemi di sicurezza legati alla sua somministrazione. Eventi tromboem-bolici si sono verificati complessivamente in 5 pazienti (5.7%) a distanza della somministrazione di idarucizumab, correlati alla mancata ripresa dell’anticoagulazione. Sulla base di que-

In parallelo sono stati sviluppati altri antidoti quali l’andexa-net alfa84, che è una variante ricombinante del fattore X atti-vato, capace di legarsi a tutti gli inibitori orali di questo, quindi rivaroxaban, apixaban ed edoxaban. Dati preliminari derivati dal recente studio ANNEXA-4 hanno dimostrato che la som-ministrazione di andexanet alfa in 67 pazienti con sanguina-menti maggiori acuti associati ad inibitori del fattore X attivato porta ad una notevole riduzione dell’attività anti-Xa, con una emostasi efficace nel 79% dei casi85. Un terzo antidoto, l’ari-zapina86, è definito antidoto universale in quanto è in grado di antagonizzare l’effetto degli inibitori diretti della trombina, degli inibitori del fattore X attivato, dell’eparina a basso peso molecolare, dell’eparina non frazionata e del fondaparinux.

mergenza, nel prossimo anno possa essere anche commercia-lizzato l’andexanet. Tuttavia, nella pratica clinica la necessità di dover ricorrere all’antidoto si verificherà in pochissime situazio-ni, sotto supervisione di medici esperti; in primis negli interventi chirurgici d’emergenza, che potranno essere effettuati già 2 ore dopo la somministrazione dell’antidoto. La consapevolezza della disponibilità di un antidoto sicuro ed efficace incoraggerà ulteriormente l’utilizzo dei NAO, senza le recondite remore fi-nora diffusesi, pur sapendo che tutti i giorni utilizziamo altri anticoagulanti, come l’eparina a basso peso molecolare, per la

QUESITON.10

Comeequandoènecessarioeseguireuntestdilaboratoriopervalutarel’efficaciadellaterapia?Grazie alla farmacocinetica e farmacodinamica ampiamente prevedibili e all’ampia finestra terapeutica i NAO non richiedo-no un monitoraggio di routine della coagulazione87. Possono esistere, tuttavia, alcune situazioni (Tabella 2) nelle quali è ne-cessario conoscere se non l’esatta concentrazione del farmaco, almeno la sua presenza/assenza in circolo (in corso di trombosi

parne successivamente come conseguenza della mancata regolare assunzione dell’anticoagulante. Nei pazienti non aderenti bisogna quindi valutare adeguatamente la reale opportunità di eseguire la CVE.

QUESITON.9

Achepuntosonogliantidotiesonoveramentenecessari?Gli antidoti ai NAO sono una risorsa importante, anche se un loro utilizzo andrà preso in considerazione in maniera quan-to mai ponderata. Nei pazienti in terapia con NAO, in caso di emorragie, soprattutto se di lieve entità, è spesso suffi-

parte dei casi. Tale strategia è anche comunemente utilizzata senza grandi problemi per le emorragie in corso di terapia con eparine a basso peso molecolare, fondaparinux e biva-lirudina, per le quali al momento non ci sono antidoti spe-cifici. Per il warfarin, la cui azione anticoagulante si riduce solo dopo diversi giorni, spesso viene utilizzata la vitamina K, nonostante la sua azione sia molto lenta; tuttavia, il vero “antidoto” sono i concentrati di protrombina a 3 o 4 fattori, che consentono di ottenere una regressione rapida dell’atti-vità anticoagulante in situazioni di emergenza come in corso di emorragia cerebrale.

Questa premessa è stata confermata con dati clinici e spe-rimentali da ampi trial, che hanno dimostrato il miglior profilo di sicurezza dei NAO rispetto al warfarin anche senza l’utiliz-zo di antidoti77, soprattutto per i sanguinamenti intracranici e quelli con rischio di vita per il paziente78. La stessa riduzio-ne di emorragie è stata anche osservata in ampissimi registri osservazionali basati sulla vita reale79-81, con una importante riduzione della mortalità associata alle emorragie82.

L’antidoto ai NAO nella pratica clinica può essere utile in due casi: quando si verificano emorragie gravi in corso di tera-pia anticoagulante (in particolare emorragie cerebrali e dige-stive) e in caso di necessità di effettuare un intervento chirur-gico d’emergenza non differibile di 24h. Infatti, gli “antidoti” per il warfarin (concentrati di protrombina), per il dabigatran e quelli, a breve disponibili, per gli altri NAO non sono esenti da effetti indesiderati, primo fra tutti il possibile ritorno della trombosi, e vanno utilizzati solo nelle suddette situazioni di emergenza; nelle altre situazioni non è consigliabile ricorrere ad essi, considerato il rapido ripristino della normale coagula-zione dopo la sospensione dei NAO.

Il primo antidoto con dimostrata efficacia nella pratica clinica è stato l’idarucizumab, frammento di anticorpo mono-clonale che si lega al dabigatran, capace di neutralizzarne l’at-tività anticoagulante molto rapidamente. Tale azione, dappri-ma dimostrata in 200 volontari sani, ha ricevuto la conferma clinica nello studio multicentrico di fase 3 RE-VERSE AD con i dati pubblicati nell’analisi ad interim per la loro importanza clinica83. Il trial, pianificato per 200 pazienti, ne ha analizza-ti una novantina in corso di terapia con dabigatran con due diversi criteri di inclusione: la parte maggiore di essi (n=51) presentava un’emorragia grave (a livello intracranico oppure correlata a un trauma o gastrointestinale), mentre un secondo braccio contava 36 pazienti che avevano la necessità di essere sottoposti a un intervento chirurgico urgente (interventi per fratture, colecistite acuta, appendicite acuta, dissezione aor-

Tabella2.Situazioni nelle quali può essere utile misurare l’attività/presenza dei nuovi anticoagulanti orali.

• Prima di chirurgia/procedura urgente con trattamento nelle 24h• Sanguinamento attivo• Sospetto sovradosaggio• Sospetta mancata aderenza terapeutica• Insufficienza renale improvvisa• Trombosi acuta• Incoscienza del paziente

sti dati l’idarucizumab è stato registrato presso le autorità re-

tutti i dipartimenti di emergenza/urgenza. golatorie con una procedura fast-track ed è ora presente in

È dunque prevedibile che accanto all’idarucizumab, pri-mo antidoto per dabigatran già presente nei dipartimenti di e-

quale non esiste ancora un antidoto efficace.

ro breve emivita permette di controllarne gli effetti nella gran ciente la sola sospensione degli anticoagulanti, in quanto la lo-

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anche bassi dosaggi del farmaco possono fare impennare il valore di aPTT . Inoltre il dabigatran modifica in maniera li-neare il tempo di trombina calibrato per questo farmaco (He-moclot) e il tempo di ecarina permettendo una discreta sti-ma quantitativa della presenza in circolo90, mentre ha effetto molto variabile sul tempo di protrombina (PT) che quindi non va considerato a causa di questa sua risposta non attendibile.

Diversamente, il rivaroxaban e l’edoxaban (Tabella 4) mo-dificano il PT, ma molto meno l’aPTT91,92. Se il test del PT viene effettuato con Neoplastin Plus, esiste una buona correlazione con l’azione del rivaroxaban. Test cromogenici anti-fattore Xa sono stati sviluppati per una misurazione plasmatica lineare, permettendo una stima quantitativa del livello circolante degli inibitori del fattore Xa e sono oggi commercializzati, pur se non presenti in tutti i laboratori93. Essi hanno dimostrato spe-cificità e sensibilità nel misurare un intervallo di concentrazio-ni plasmatiche che copre le concentrazioni di inibitori anti-Xa attese dopo dosi terapeutiche (Tabella 5).

Pertanto, consigliamo di dosare l’attività dei NAO in mo-dalità quantitativa solo in corso di trombosi acuta o di evento emorragico, soprattutto se si sospetta una mancata aderenza o un sovradosaggio per la scarsa affidabilità del paziente o per lo stato di incoscienza. Non è giustificato dosare le sud-dette attività per valutare la presenza in circolo nei pazienti asintomatici o come routine di controllo.

RIASSUNTOA distanza di oltre 3 anni dall’introduzione in Italia dei nuovi antico-agulanti orali (NAO), il loro utilizzo per la profilassi tromboembolica della fibrillazione atriale stenta ancora a decollare, con ampie diso-mogeneità prescrittive tra le diverse realtà regionali. Nel momento in cui i NAO si sono resi disponibili per l’utilizzo nella pratica clinica quotidiana, sono sorti una serie di interrogativi relativi alla gestione di questi farmaci nel “mondo reale”. L’articolo identifica i 10 que-siti più frequentemente sollevati dal clinico che gestisce sul campo il paziente con fibrillazione atriale fornendo risposte schematiche con risvolti pratici e concreti, che possano guidare le scelte quoti-diane del medico.

Parolechiave.Fibrillazione atriale; Nuovi anticoagulanti orali; Pre-venzione; Tromboembolismo.

tutto in caso di scarsa affidabilità o incoscienza del paziente). Per questi casi è indispensabile un’approfondita conoscenza ematologica; tuttavia alcuni criteri generali e alcune peculiarità dei diversi NAO possono essere utili a tutti i medici che li utiliz-zano. L’estrema dipendenza della concentrazione del farmaco circolante a seconda del tempo intercorso dall’ultima sommi-nistrazione rappresenta il limite principale delle misurazioni effettuate in emergenza e rende difficile disegnare curve di distribuzione affidabili per pazienti con diversa funzione renale.

Per il dabigatran, come illustrato in Tabella 3, il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) fornisce un’utile va-lutazione qualitativa dell’attività anticoagulante (presente/as-sente), ma non dà informazioni in termini quantitativi (manca una correlazione lineare tra aPTT ed effetto anticoagulante)88;

Tabella3.Farmacocinetica dei nuovi anticoagulanti orali e test per la valutazione dell’attività anticoagulante.

Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban

Picco plasmatico 2h dopo assunzione 2-4h dopo assunzione 1-4h dopo assunzione 1-2h dopo assunzione

Valle plasmatica 12-24h dopo assunzione 16-24h dopo assunzione 12-24h dopo assunzione 12-24h dopo assunzione

PT Non usabile Prolungato: indica presenza del farmaco in circolo

Poco sensibile Prolungato: non dati su sanguinamento

PT INR Non usabile Non usabile Non usabile Non usabile

aPTT A valle: >2x ULN → eccesso sanguinamento

Non usabile Non usabile Non nota correlazione con sanguinamento

dTT A valle: >65 s → eccesso sanguinamento

Non usabile Non usabile Non usabile

Cromogenico anti-FXa Non usabile Correlazione lineare Correlazione lineare Correlazione lineare

ECT A valle: >3x ULN → eccesso sanguinamento

Non modificato Non modificato Non modificato

aPTT, tempo di tromboplastina parziale attivato; dTT, tempo di trombina; ECT, tempo di ecarina; FXa, fattore X attivato; INR, international nor-malized ratio; PT, tempo di protrombina; ULN, limite superiore di normalità.

Tabella4.Rivaroxaban, apixaban ed edoxaban: effetti sul tempo di protrombina (PT).

• Il valore del PT va misurato in secondi (l’INR o il CoaguCheck non sono precisi e non vanno usati).

• PT Neoplastin Plus è il reagente testato per rivaroxaban (al picco 1-4h dopo l’assunzione - v.n. 14-40 s per 20 mg e 10-50 s per 20 mg nell’insufficienza renale moderata).

• Fornisce informazioni qualitative (presenza sì/no del farmaco).• Non fornisce informazioni quantitative (non dosa il farmaco).• Non serve nella gestione routinaria del paziente.

INR, international normalized ratio.

Tabella5.Rivaroxaban, apixaban ed edoxaban: il metodo cromoge-nico anti-fattore Xa.

• È specifico (a differenza del tempo di protrombina) ed offre un’elevata sensibilità.

• È lineare nella correlazione (quantitativo).• Può essere sfruttato per un ampio range di concentrazioni

plasmatiche.• Il risultato va interpretato in relazione al tempo dall’assunzione

del farmaco e delle caratteristiche di assorbimento.• Esistono già diversi test standardizzati e calibrati per i diversi

inibitori del fattore Xa.• Non è utile nella gestione routinaria del paziente.

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acuta, evento emorragico, sospetta mancata aderenza, soprat-

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Dieci quesiti sui NAO

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