¿podemos cambiar la historia natural del asma?historia natural de la función pulmonar en niños...

CONGRESO DEL CENTENARIOSOCIEDAD ARGENTINA DE PEDIATRIA

¿Podemos cambiar la historia Natural del asma?

Dr. Mario A Grenoville

Ventajas de los estudios poblacionales longitudinales para la comprensión de la historia natural del asma

• Describen mejor las características evolutivas de la enfermedad.

• Son necesarios para identificar asociaciones entre las exposiciones y la iniciación, el desarrollo y la persistencia de la enfermedad. (causalidad)

Limitaciones de los estudios poblacionales longitudinales para la comprensión de la historia

natural del asma

• Cuestionario a padres. Memoria selectiva (se olvidan más los cuadros leves)

• La mayoría de los pacientes fueron seleccionados entre la población hospitalaria (¿más graves?)

• Diferentes criterios diagnósticos y de clasificación de la enfermedad a través del tiempo.

• Grupo heterogéneo de niños que presentan como síntoma distintivo: sibilancias recurrentes.

• Cambios evolutivos a lo largo de la vida, especialmente en relación con la severidad.

Estudio de Melbourne

• En 1964 se inicia estudio comunitario con niños nacidos en 1957 (295 n con sibilancias recurrentes y 106 controles) que se continúa a la fecha.

• A los 7 años cinco grupos: control, b. sibilante leve, b. sibilante (>5 episodios/año), asma no asociado a IRA, asma severo.

• Estos pacientes fueron re‐evaluados a los 10, 14, 21, 28, 35, 42 años.

Phelan PD et al. The Melbourne Asthma Study: 1964‐1999. J Allergy Clin Immunol 2002.

Historia natural del asma

• Estudio de MelbourneWilliams H y McNicol KN. Br Med J 1969; 4:321‐325Oswald H et al. Br Med J 1994; 309:95‐96

AEI AEF APPrevalencia 70% 20% 10%Inicio precoz 50% 70% 75%VEF1 ↓ a los 21a no 15% 60%Remisión a los 21a 60% 20% 5%

Entre 21 y 28 años recayeron el 30% de los p. en remisión.


Condición al enrolarse al estudio %

Condición a los 42 a B. sibil. leve B. sibilante Asma Asma severo

Sin asma reciente 68 58 32 10

Asma infrecuente 18 15 18 13

Asma frecuente 17 17 26 27

Asma persistente 0 10 24 50

Phelan PD et al. J Allergy Clin Immunol 2002


• La severidad de la enfermedad fue mejorando de los 10 a los 28 años y luego se mantuvo estable.

• Los niños con asma severo a los 7 a tuvieron más posibilidades de persistir con asma a los 42 a.

• La disminución de la función pulmonar a los 7 a estuvo asociada con síntomas persistentes en la vida adulta. Esta disminución no se agravó posteriormente.

• Los niños con atopía (fiebre de heno, eczema) tuvieron asma más severo y persistente.

• Sólo un paciente falleció de asma.

Estudio de Tucson

• 1980

• 826 niños

• 4 fenotipos: nunca sibilancias, sibilancias tempranas transitorias, sibilancias tardías, sibilancias persistentes.

• Controles a los 8, 11, 13, 16 años

• Evolución similar a la del estudio de Melbourne

Taussig LM et al. Tucson Children’s Respiratory Study: 1980 to present.

J Allergy Clin Immunol 2003.

Estudio de Tucson

• 20% sibilantes transitorios

• 15% sibilantes tardíos

• 14% sibilantes persistentes

Factores de riesgo se asocian con diferentes fenotipos:

Persistentes y de comienzo tardío: atopía

Transitorios: madre fumadora

Estudio de Tucson

• Fenotipos de niños sibilantes

Stein RT y col. Thorax 1997; 52:946

• Sibilantes precoces y transitorios ( hasta 3 años)

• Sibilantes asociados a infección viral, no atópicos (hasta 10 años)

• Sibilantes persistentes, asociados a IgE, “asma”

Estudio de TucsonFactores de riesgo para sibilancias recurrentes

• Factores anatómicos y/o funcionales • Humo de cigarrillo• Prematurez• Aeroalergenos• Infección por virus respiratorios (VSR)

Martinez FD et al. N Engl J Med 1988; 319: 1112Stein RT y col. Lancet 1999; 354:541

Estudio de Dunedin

• 613 niños nacidos en 1972‐1973. Población no seleccionada.

• Asma a los 26 años 27%

persistente desde infancia 15%

recaída post remisión 12%

Sears MR et al. A longitudinal, population‐based, cohort study of childhoodasthma followed to adulthood. N Engl J Med 2003

Estudio de Dunedin

Predictores de persistencia (p<0.001):

• Inicio temprano de síntomas

• Sensibilización temprana a los ácaros domiciliarios

• Sexo femenino

• Hiperreactividad bronquial

• Cigarrillo

Sears MR et al. A longitudinal, population‐based, cohort study of childhood asthma followed to adulthood. N Engl J Med 2003

Estudio de la comunidad europea

• Incidencia mayor en niños y mujeres

• Remisión: 43% cuando asma se inicia antes de 10 años

30% cuando aparece entre los 10 y 20 años

15% cuando aparece entre los 20 y 40 años

• Contacto temprano con otros niños mayores se asocia a mayor remisión.

• Remisión en todas las edades es menor si los padres tienen asma o atopía.

De Marco R et al. Influence of early life exposures on incidence and remission of asthma throughout life. J Allergy Clin Immunol 2004

Asma del niño al adulto

• Estudio Melbourne: 83% de la cohorte proveyó información a los 42 a de edad:

20% de los niños con asma a los 6 a tenían asma persistente a los 42 a (aumentando a 50% en el grupo de asma severo).

• Estudio Británico (cohorte nacida en 1958)

27% de los niños con asma a los 7 a persistían con asma a los 33 a.Strachan DP et al. Incidence and prognosis of asthma and wheezing illness from early childhood to age 33 in a national British cohort. BMJ 1996


• Estudio Dunedin:

27% con asma a los 9 a continúan con síntomas a los 26 a.

Sexo femenino, atopía y cigarrillo se asocian con persistencia y edad temprana de comienzo con mayor riesgo de recaída.

• Estudio de Tucson:

49/181 de adultos con asma a los 22 a iniciaron su enfermedad entre los 16 y 22 a.

Factores de riesgo para inicio de asma en adolescencia fueron sexo femenino y antecedentes familiares.Taussig LM et al. Tucson Children’s Respiratory Study: 1980 to present. J Allergy Clin Immunol 2003.


Conclusiones

• síntomas de asma en los 3 primeros años tienden a ser transitorios.

• 3 de 4 niños con asma en edad escolar no tendrán síntomas entre los 30 y 40 a de vida.

• más del 30% de los adultos asmáticos inician su enfermedad después de la adolescencia.

Historia natural de la función pulmonar en niños con asma

¿La pérdida temprana de función pulmonar en los niños con asma es causa o consecuencia de la enfermedad?

• El estudio británico revela que los fenotipos transitorio y persistente de niños en edad escolar con asma tienen leve alteración de la función pulmonar.

• Los estudios de cohortes de Perth y de Tucson encuentran una disminución de la FP previa al inicio de los síntomas (¿causalidad?) pero difieren en sus resultados:

Est Tucson muestra asociación entre disminución de la FP en lactantes con ST pero no en SP que luego desarrollarán pérdida de FP en edad escolar.

Est. de Perth muestra que los niños con ST tenían FP normal y los niños con SP tenían pérdida de FP desde lactantes.

Historia natural de la función pulmonar en niños con asma. Recién nacido hasta 7 años

• Estudio Británico. Henderson J et al. Thorax 2008.

Todos los fenotipos tienen FP disminuida a los 7 a.

• Estudio Tucson. Morgan WJ et al. AJRCCM 2005.

ST tienen FP disminuida al nacer.

SP no tienen FP disminuida al nacer pero si a los 6 a.

• Estudio Perth. Turner SW et al. AJRCCM 2004.

ST no tienen FP disminuida al nacer.

SP si la tienen, este déficit no progresa con el tiempo.

• Conclusión: resultados contradictorios. ¿…?

Historia natural de la función pulmonar en niños con asma. Del niño al adulto

Niños con asma tienen a los 6 a disminución FEV1/CVF que no progresa con el tiempo. (hasta 42 a)

• Estudio Melbourne. Phelan PD et al. J Allergy Clin Immunol 2002.

• Estudio Dunedin. Sears MR et al. N Engl J Med 2003

• Estudio Tucson. Morgan WJ et al. AJRCCM 2005.

• Estudio Alemán. Illi S et al. Lancet 2006

Sólo el estudio alemán analizó FP post broncodilatador y las diferencias se atenuaron significativamente.

Historia natural del asma.Función pulmonar en adultos


10 años 35 añosasma asma severo asma persistente

FEV1 % 98 89 88FEF25‐75 % 70 54 53 FEV1/FVC 75 69 68 RV/TLC 26 29 29

Oswald H et al. Pediatr Pulmonol 1997; 23:14‐20

Evolución de la función pulmonarMelbourne Study 1963. n=407 (7a - 42a)

Phelan D. J Allergy Clin Immunol 2002

Historia natural de la hiperreactividad bronquial en niños con asma

• La relación entre la HRB en el lactante y asma no es clara.

La HRB en el lactante probablemente no está asociada con atopía como si se constata posteriormente.

• Estudio Perth: HRB al mes de vida se asoció con asma a los 6 a pero no se asoció a historia familiar o personal de atopía.

• Estudio Tucson. HRB a los 6 a se asoció con asma a los 22 a.

Historia natural de la hiperreactividad bronquial en niños con asma

• Entre 20 y 29 años:

Todos con asma actual o pasado reciente.

60% de los asmáticos en remisión total.

20% de población sana.

Cockcroft DW y col. Chest 83:751, 1983

Hopp RJ y col. Am Rev Respir Dis 141:2, 1990

Historia natural del asma y relación con alergia

• Mayor incidencia de alergia mediada por IgE.• A mayor edad y mayor severidad hay mayor relación.• Eczema antes de los 2 años: 68% tienen asma moderada o

severa a los 21 años.• Exposición a aeroalergenos en el primer año de vida es

importante factor de riesgo.

Williams H y McNicol KN, BMJ 4:321, 1969Burrows B y col. J Allergy Clin Inmmunol 70:199. 1982Sporik R y col. N Engl J Med 323:502, 1990


• 100 niños con un padre atópico, controlados a los 6, 11 y 22 años.

• Datos de los primeros 10 años fueron similares a estudios de Melbourne y Tucson.

• A los 22 años 40% había presentado al menos un episodio de sibilancias en el último año, sin embargo sólo el 25% tenía diagnóstico de asma y la mayoría era forma episódica leve.

• La remisión fue más frecuente en niños que habían iniciado los síntomas antes de los 5 años.

Rhodes HL et al. A birth cohort study of subjects at risk of atopy: twenty‐two year follow‐up of wheeze and atopic status. AJRCCM 2002


• 150 niños de madres con asma, enrolados al nacimiento.

• 8 años de seguimiento.

• 28% tuvieron asma a los 8 a

• Factores predictores de asma al año de vida: alto número de infecciones respiratorias, dificultades de relación en los padres, IgE sérica elevada.

• Factores predictores de asma a los 6 años de vida: alergia (IgE elevada, test cutáneos positivos) y alteraciones emocionales en los niños

• Duración de amamantamiento y hábito de fumar en madre no estuvieron relacionados con el desarrollo de asma.

Klinnert MD et al. Oncet and persistence of childhood asthma: predictors from infancy. Pediatrics 2001

Respiremos un poco…

Hasta aquí:

• Estudios poblacionales prospectivos hasta la adultez: síntomas y función pulmonar.

• Relación entre hiperreactividad bronquial y asma.

• Relación entre alergia y asma.

Asma y remodelación de la vía aérea

• Por definición el asma es una enfermedad caracterizada por obstrucción de la vía aérea que es completamente reversible.

• Recientemente se ha aceptado que la inflamación crónica de la vía aérea puede generar remodelación que condiciona una obstrucción irreversible de la misma.

Payne DN et al. AJRCCM 2003

Fish JE et al. J Allergy Clin Immunol 1999;104:509‐516


• En concordancia con lo observado en la población adulta se ha postulado que los niños con asma no tratados precozmente podrían desarrollar una obstrucción irreversible de la vía aérea.

• Un estudio en niños, no randomizado, demostró que el grupo no tratado presentó un ritmo de progresión menor del VEF1

(Agertoft L, Pedersen S. Respir Med 1994; 5:369‐372). Pero este estudio no investigó las características de la obstrucción de la vía aérea (reversibilidad).


• CAMP study. N Engl J Med 2000; 343:1054‐1063

Randomizado, placebo controlado. >1000 niños seguidos 4‐6 años, tratados con nedocromil, budesonide o placebo.

VEF1 pre y post ß2 sin diferencias entre los tres grupos durante todo el período de estudio.

• Pauwels R et al. Lancet 2003

7000 p asma persistente leve, menos de 2 años de duración, 5‐66 años, budesonide dosis baja durante 3 años o placebo.

VEF1 post ß2 sin diferencias entre grupos.


• CAMP study. Covar RA et al. AJRCCM 2004.

Investiga especialmente reducción > 1% en VEF1% post ß2 en 990 n de la cohorte inicial, a través del tiempo de estudio.

25% tiene una reducción de la respuesta. Distribuidos en la misma proporción entre los 3 grupos.

Predictores de esta pérdida fueron: niños de menor edad y más pequeños, asma de comienzo más temprano, sexo masculino, menor valor de IgE y de test cutáneos positivos.


• Deterioro del VEF1

no demostrado en formas episódicassi en asma persistente, especialmente severa

• Pérdida de la reversibilidadno demostrado en formas episódicas ni persistentes.

Oswald H et al. Pediatr Pulmonol 1997CAMP study. N Engl J Med 2000Pauwels R et al. Lancet 2003

Rol de la remodelación de la vía aérea

• No hay consenso en que la progresión de la enfermedad requiera de inflamación y/o remodelación de la vía aérea.

¿Se puede modificar la historia natural del asma?

• En niños importantes estudios confirman que la corticoterapia inhalatoria produce mejoría en síntomas y función pulmonar pero no de la evolución.

• No hay diferencias entre los grupos tratados y no tratados,

luego de suspendido el tratamiento.

Estudio CAMP: N Engl J Med 2000. J Allergy Clin Immunol 2010

Guilbert TW y col: N Engl J Med 2006

Murray CS y col. Lancet 2006


• Hasta el momento: No

• La intención de incidir en la evolución de la enfermedad modificando los factores ambientales (evitación alergénica) o por tratamientos (inmunoterapia desensibilizante y/o corticoterapia inhalatoria) no fue lograda.

• Pero ….


• Evidencias consistentes revelan que la disminución de la función pulmonar en el recién nacido expresa una alteración de la fase alveolar del desarrollo pulmonar (fetal y postnatal).Es una condición premórbida que predispone a:

1) Infecciones respiratorias bajas

2) Sibilancias recurrentes en la primera infancia

3) Disminución de la función pulmonar en adultos


Los factores de riesgo asociados a la disminución de la función pulmonar en el recién nacido son:

• Cigarrillo durante el embarazo

• Desnutición materna

• Hipertensión materna

• Oligohidramnios

• Corticoterapia materna

Prevención: educación y cuidado obstétrico

Conclusiones

• Estos estudios han provisto información acerca de diferentes patrones evolutivos (fenotipos) y han identificado algunos potenciales factores de riesgo.

• Sin embargo el asma y su historia natural son aún parcialmente comprendidas y el conocimiento actual no ha permitido predecir o prevenir la enfermedad ni modificar su tendencia evolutiva.

Nelson, 9° edición, 1985:

80‐90% comienzan la enfermedad antes de los 5 años. El curso y la gravedad son difíciles de predecir, sólo una minoría tiene asma perenne. Cita estudio de Melbourne: síntomas tempranos y severos se asocian con persistencia de la enfermedad. Pronóstico bueno, la mayoría de los niños con asma tienen remisión definitiva aunque la hiperreactividad bronquial tiende a persistir.

¡MUY FELICES 100 AÑOS

SAP!

Quedan pendientes desafíos

Interacción genes‐ambiente (embarazo, etapa neonatal y posteriores).

¿Factores genéticos y de riesgo son marcadores de diferentes endofenotipos?

Consensuar criterios dignósticos y de manejo del asma.

Predictores de persistencia y severidad del asma en la infancia

• Síntomas persistentes y/o severos

• Comienzo después de los 4 años

• Historia en los padres de asma y alergia

• Elevada IgE sérica y pruebas cutáneas positivas

• Infecciones respiratorias frecuentes

• Ausencia de contacto con otros niños y animales

• Dificultades de los padres en sus relaciones

• Alteraciones emocionales en el niño

HISTORIA NATURAL DEL ASMA EN LA INFANCIA

• 7 años: prevalencia global 20‐25%10% asma episódico

8% bronquitis sibilantes5% asma persistente

• 10 años: prevalencia global 10‐12%55% de niños en remisión continuaban sin síntomas a los 21 años

Williams H y McNicol. BMJ 4:321, 1969Lee DA y col. BMJ 286:1266, 1983Jones DT y col. Br J Dis Chest 81:332, 1987

HISTORIA NATURAL DEL ASMA EN LOS PRIMEROS 6 AÑOS

• ESTUDIO DE TUCSON

Martinez FD y col. N Engl J Med 332:133, 1995

A los 6 años:

51% nunca tuvo episodio sibilante

20% síntomas hasta los 3 años

14% síntomas persistentes

15% síntomas aparecieron después de los 3 años

Fenotipos de Niños Sibilantes

Stein RT y col. Thorax 1997; 52:946

Estudios• Phelan PD et al. The Melbourne Asthma Study: 1964‐1999. J Allergy Clin

Immunol 2002.

• Taussig LM et al. Tucson Children’s Respiratory Study: 1980 to present. J Allergy Clin Immunol 2003.

• Sears MR et al. A longitudinal, population‐based, cohort study of childhood asthma followed to adulthood. N Engl J Med 2003

• Strachan DP et al. Incidence and prognosis of asthma and wheezing illness fron early childhood to age 33 in a national British cohort. BMJ 1996

• Rhodes HL et al. A birth cohort study of subjects at risk of atopy: twenty‐two year follow‐up of wheeze and atopic status. AJRCCM 2002

• De Marco R et al. Influence of early life exposures on incidence and remission of asthma throughout life. J Allergy Clin Immunol 2004

• Klinnert MD et al. Oncet and persistence of childhood asthma: predictors from infancy. Pediatrics 2001

Historia natural del asma.Función pulmonar en adultos

• Estudio de Melbourne, 277 p estudiados a los 21 años.

controles remisión s. leves s. persistentes

VEF1 % 100.5 99.0 92.4 80.3 *FMF % 102.0 96.9 76.7 * 61.6 * VR % 96.7 101.6 118.6 131.7 *

* p< 0.0001

Martin AJ y col. Am Rev Respir Dis 122:609, 1980


• ¿Qué significa obstrucción irreversible de la vía aérea?

Es la falta de respuesta broncodilatadora luego de un curso corto (7 a 15 días) de corticoterapia sistémica y ß2 agonistas.

Epidemiología del asma, en Nelson• Nelson, 8° edición, 1980: sin comentarios

• Nelson, 9° edición, 1985: 80‐90% comienzan la enfermedad antes de los 5 años. El curso y la gravedad son difíciles de predecir, sólo una minoría tiene asma perenne. Cita estudio de Melbourne: síntomas tempranos y severos se asocian con persistencia de la enfermedad. Pronóstico bueno, la mayoría de los niños con asma tienen remisión definitiva aunque la hiperreactividad bronquial tiende a persistir.

• Nelson, 18° edición, 2009:Datos de CDC (USA) en 2002: 12,2% de niños tenían diagnóstico de asma y 5,8% tuvieron una crisis en el último año. 80% de los asmáticos inician la enfermedad antes de los 6 años. Niños 14% vs niñas 10%, en pobreza 16% vs no pobreza 10%.

¿podemos cambiar la historia natural del asma?historia natural de la función pulmonar en niños...

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