Dr.med. Kai HahnDr.med. Kai Hahn DortmundDortmund

- Essentiell für menschliches Leben, fundamental für Wachstum, Erhalt und Reparatur von Gewebe, notwendig (zusammen mit Ca, max. 1:1) für Knochen- wachstum, -formation und –mineralisation

- Energiereiche Phosphate (ADP, ATP) -- Treibstoff für zelluläre Prozesse, Phosphat-Gemische beeinflussen genetische Informationen, Funktion verschiedener Enzyme u. Hormone, wichtige Puffer zur Kontrolle des Säure-Basen-HaushaltsATP

- Phosphor = essentieller Nährstoff für Organismus, Aufnahme durch Nahrungsmittel in Form organischer Ester, im Körper gebunden an Sauerstoff als Phosphat = PO4

- Organisches u. anorganisches PO4 in Nahrungsmitteln wie Fleisch, Fisch, Milch, Milchprodukte, Kartoffel-, Brot- und Mehlprodukte (14-16 mg PO4/g Protein) Boaz M J Am Diet Assoc 1996;96:1268-70

- Mehr als 80% des Körper-Phosphats als Apatit in Knochen und Zähnen, Rest über- wiegend in viszeralen- u. skelettalen Muskeln

Hruska KA Kidney International 74, 148-157 (July (2) 2008)

Phosphataufnahme über Na-Pi IIbPhosphataufnahme über Na-Pi IIb

Dünndarm

- 60% des Nahrungs-PO4 ohne hormonelle Kontrolle passiv transzellulär im Dünndarm absorbiert, übrige Aufnahme über 1-25(OH)2D3= Calcitriol vermittelt

- Calcitriol öffnet Na-PO4-Kanäle (Na-Pi IIb), transportiert Na u. PO4 durch Darm- wand ins Blut, Senkung der PO4-Aufnahme durch Senkung der Calcitriol - Spiegel möglich

Phosphatreabsorption über Na-Pi IIaPhosphatreabsorption über Na-Pi IIa

Parathormon niedrige PO4 Aufnahme

FGF-23

1-a Hydroxylase Gen

Gen Transkription

Reabsorption über Na-Pi IIa:- an apikaler Membran prox. Tubulus- präformierte Rezeptor-Pools für schnellen, bedarfsgerechten Anstieg der Na-PO4-Transporter- chronische Regulation über Gen- Expression

Hauptregulatoren:- PTH- FGF-23-Klotho- Serum PO4

- Bei normaler Nierenfunktion werden > 95% des absorbierten Phosphat renal ausgeschieden Kople JD Medicine 1973;52:597-607

- 70-90% des glomerulär filtrierten Phosphat werden in Tubuluszellen reabsorbiert

1. gesteigerte fraktionelle P-Clearance Phosphatonine (FGF-23 u.a).

2. reduzierte intestinale Resorption 1-25(OH)D3

bei verminderter Ausscheidung (Niereninsuffizienz)

oder

erhöhter Zufuhr (rel. bei Niereninsuffizienz, ungünstige PO4-Ca-Ratio, abs. durch PO4-Zusätze in Nahrungsmitteln)

Bergwitz C Ann Rev Med 2010;61:91-104

Steuerung der PhosphathomöostaseSteuerung der Phosphathomöostase

Sensing (?) einer gestörtenPO4-Homöostase

Klotho/kl

Kuro-o M Kidney International (2011) 79 (Suppl 121), S20–S23;

POPO44-Homöostase braucht FGF-23 -Homöostase braucht FGF-23 undund Klotho Klotho

sinkt Klotho - steigt POsinkt Klotho - steigt PO44 trotz FGF-23-Anstieg trotz FGF-23-Anstieg

Klotho

FGF-23

PTH

1-25(OH)2D3

FGF-23

PTH

Klotho1-25(OH)2D3

1 2 3 4 5

Norm

al

Se

rum

-Sp

ieg

el

Phosphat

Niereninsuffizienz-Stadium

Serum PO4 im Verlauf der Niereninsuffizienz Kestenbaum D JASN 2005;16:520

GFR < 75 ml/min korreliert invers mit FGF 23 Prie D CJASN 2010;5:1717-22

Linksventrikuläre Hypertrophie, Atherosklerose, vaskuläre Kalzifikationen, gestörteEndothelfunktion, Progression der Niereninsuffizienz, therapieresistenter HPT, Mortalität bei prävalenten und inzidenten Dialysepatienten sowie in der Normalbevölkerung

Mirza MA Atherosclerosis 2009;207:546-51 Hsu HJ Am J Med Sci 2009;337:116-22 Fliser D JASN 2007;18:2600-08Mirza MA Atherosclerosis 2009;205:385-90 Gutierrez OM NEJM 2008;359:584-92 Jean G NDT 2009;24:2792-96Kazama JJ KI 2005;67:1220-25; Faul C J Clin Invest doi:10.1172/JCI46122

verursacht aber Kollateralschäden

Warum wird POWarum wird PO44 so eng gesteuert? so eng gesteuert?

„„Phosphat = das Molekül des Alterns“Phosphat = das Molekül des Alterns“

Kuro-o M Mech Aging Dev 2010;131:270-5

Na-Pi-Transporter Pit-1 transportiert P in glatte Gefäßmuskelzellen, intrazelluläresP stimuliert Expression von osteogenen Proteinen und steigert Ca/P Beladung von Matrixvesikeln, die nach Ausschleusung extrazellulär Nidus für Mineralisation bilden Giachelli CM JASN 2003;14.300-04

Phänotypwechsel von Gefäßmuskelzellen und Kalzifikation

40538 Hämodialysepatienten

Signifikante lineare Zunahme des Sterberisikos in Abhängigkeit vom Serum-P ab Konzentration > 5 mg/dl sowie inverse Epidemiologie für niedrige Serum-P-Spiegel Block GA JASN 2004;15:2208-18

Risikoanstieg pro 1mg/dl höherem PO4-Spiegel

Kestenbaum B JASN 2005;16:520-28 Menon V AJKD 2005;46:455-63 MDRDTonelli M Circulation 2005;112:2627-33 CARE Dinghra R Arch Int Med 2007;167:879-85

Erhöhte PO4 Spiegel korrelieren mit kardiovaskulären Erkrankungen sowie Mortalität schon bei CKD 2-4 und auch bei Nierengesunden

Mortalität (Kestenbaum et al)

Kardiovaskuläre Mortalität (Menon et al)

Mortalität (Tonelli et al)

Kardiovaskuläre Mortalität (Tonelli et alö)

Inzidente KHK (Dhingra et al)

eGFR < 60ml/min

eGFR > 60ml/min

Adjustiertes Risiko (95% Konfidenzintervall)

1,51-5

Immer dann, wenn Homöostase-Steuerung gestört ist:

1. verminderte Ausscheidung bei fortschreitender Niereninsuffizienz

2. erhöhte Zufuhr rel. bei Niereninsuffizienz, ungünstige PO4-Ca-Ratio abs. durch PO4-Zusätze in Nahrungsmittel

Phosphatmengen aus heutiger Ernährung überfordern bereits beim Nierengesunden bzw. der „alternden Niere“ die Regulationsmechanismen

und verursachen vielfältige und schwerwiegende Gesundheitsprobleme

Mehr Proteinkonsum – mehr PhosphatMehr Proteinkonsum – mehr Phosphat

http://www.cdc.gov/nchs/nhanes/nhanes2007-2008/nhanes07_08.htm

Proteinkonsum in USA ist mehrals doppelt so hoch wie empfohlen

Average consumption of meat, dairy and fish has increased strongly over the last fifty years in the European Union. Today’s consumption is twice the world average. Current preferences of European consumers lead to a range of negative impacts, such as extensive land use (also outside Europe), biodiversity loss and human health risks.

© PBL Netherlands Environmental Assessment AgencyThe Hague, 2011I

Anteil US DiätAnteil US Diät

Einige Gemüse (Bohnen), Obst (Birnen), Cerealien und Nüsse enthalten organisches Phosphat zumeist in Form von Phytinsäure oder Phytat Bohn L J Zhejiang Univ Sci B 2008;9:165-91 Sandberg AS Br J Nutr 1986;55:245-54

Bioverfügbarkeit von pflanzlichem Phosphat relativ niedrig (< 50%), da beim Menschen degradierendes Enzym Phytase fehlt.

Intestinale Resorption von Phosphat aus pflanzlichen Proteinquellen ist trotz augenscheinlich höherem Phosphatgehalt /g Protein geringer. Sullivan C JAMA 2009;301:629-35

Probleme: - Einige Pflanzen und Bohnen haben hohen Kalium-Gehalt - Phytase in Hefe in gesäuertem Körnerbrot ermöglicht bessere intestinale Absorption gegenüber Cerealien oder Fladenbrot Zhang H Eur J Nutr 2007;46:95-102

Moe S C JASN 2011;6:257

Effekt eines Wechsels der Eiweißquelle (tierisch auf pflanzlich)

Phosphatzufuhr 800 mg/d, entweder aus fleischlastiger- oder vegetarischer Kost verbessert CKD-MBD Parameter

Moe S C JASN 2011;6:257

Effekt eines Wechsels der Eiweißquelle (tierisch auf pflanzlich)

Tatsächlicher PO4 Gehalt von Lebensmitteln wird häufig unterschätzt: Vergleich von Lebensmitteltabellen mit chemischer Analyse ergab Abweichungen von 15-25% Oenning LL J Am Diet Assoc 1988;88:1076-80

Besseres PO4 Maß ist PO4- Protein-Ratio- Unabhängig von Größe der Nahrungsportion- fokussiert auf PO4 und Protein- zeigt höhere Ratio für Nahrungsmittel mit höherer PO4-Menge aber ähnlichem Proteingehalt

(z.B. verschiedene Käsesorten)- besonders anschaulich bei Nahrungsmitteln mit besonders hohem PO4-Gehalt/PO4-Zusatz aber nur geringem Proteinanteil (z.B. Softdrinks)- Nachteil: keine Information zu Bioverfügbarkeit oder intestinaler Resorption von PO4 in unterschiedlichen Nahrungsmitteln Kalantar-Zadeh K CJASN 2010;5:519-30

PO4-Protein-Ratio (mg/g) bei verschiedenen LebensmittelnHühnereiweiß 1,4 Thunfisch in H2O 6,4Eigelb 22,8 Walnüsse 25,0 Kondensmilch 63,3 Cheeseburger 10,5 Edamer 15,8 Feta Käse 24,0Lipton Eistee 98-114 Cola 62,0

Phosphate sind Hauptbestandteil vieler Nahrungsmittelzusätze in industriell ver-arbeiteten Lebensmitteln Sherman RA Semin Dial 2007;20:16-8 Zhang H Eur J Nutr 2007;46:95-102

verlängern Haltbarkeit, verhindern mikrobielles Wachstum, verbessern Farbe und Aussehen, verstärken Geschmack, reduzieren Kochverluste, erhöhen H2O-gehalt

Sullivan C JAMA2009;301:629-35 Kemi VE Public Health Nutr 2009;12:1885-92 Dusek M Meat Sci 2003;65:765-9

Anorganisches Phosphat in Additiven ist nicht protein-gebunden, liegt in Salzen vor (schnelle Dissoziation, hohe intestinale Absorbtion >90% vs. 40-60% bei organischem PO4) Sullivan CM J Ren Nutr 2007;17:350-54 Calvo MS Nutrition 2000;16:564-66

Poly- und Pyrophosphate sind meist verwandte Additive in FleischJastrzebska A LWT Food Sci Technol 2008;41:2037-103

oft durch E-Nummern oder Funktionsbezeichnungen verschleiert(E 338-341, E 450-452, Stabilisatoren, Emulgatoren, Säuerungsmittel)Hersteller sind nicht verpflichtet, Phosphatgehalt mengenmässig zu deklarierenKaralis M J Ren Nutr 2006;16:79-81

häufige Quellen anorganischen Phosphats sind Softdrinks, Fast-Food, verarbeitete Fleischprodukte, Schmelzkäse, Tiefkühlnahrung, Snacks, Instant-Produkte, gefrorene Backwaren Murphy-Gutekunst L J Ren Nutr 2007;17:31-6 dto. Nephrol Nurs J 2005;32:443-5

POPO44-Gehalt in prozessierten Fleischprodukten-Gehalt in prozessierten FleischproduktenSeit 1990er Jahren ist tägliche Phosphatzufuhr durch Nahrungsmittelzusätze von 500 auf über 1000 mg angestiegen Sullivan C JAMA 2009;301:629-35

Sullivan CM J Ren Nutr 2007;17:350-54 Calvo MS J Nutr 1996;126:1168-80 Uribarri J CJASN 2009;4:1290-92

Protein-Nahrungsquellen mit PO4-zusätzen beinhalten >100 mg/g Protein zusätzliches PO4 mit Anstieg der PO4/Prot-Ratio von 9,2 mg/g auf 15,3 mg/gBenini O J Ren Nutr 2011;21:303-08

P-Pr

ot-R

mit P-Zusatz

ohneP-Zusatz

Kochschinken Geröstete Truthahnbrust

GerösteteHühnerbrust

Anstieg der PPR bei prozessierten Fleischprodukten

Häufigkeit von Nahrungsmittelzusätzen in meist verkauften Lebensmitteln

Shegal A ASN Kidney Week 2011Bild

Prozessierte gefrorene Produkte

Getrockene Nahrungsmittelmixturen

Verpacktes Fleisch

Brot u. Backwaren

Suppen

Jogurt

Softdrinks, Sprudelgetränke

Gefrorenes Gemüse

Regalhaltbare Fruchtsäfte

Cerealien

Fertiggerichte

Snacks

Käse abgepackt

Saucen, Menagen

Dosengemüse

% Anteil von Nahrungsmitteln mit Phosphatzusätzen

Anzahl Nahrungsmittel

Shegal A ASN Kidney Week 2011

Phosphatzusatzfreie Gerichte in Fast Food Restaurants

Unterschied zwischenUnterschied zwischenNahrungsmittelzusatzNahrungsmittelzusatz und und VerarbeitungshilfsmittelVerarbeitungshilfsmittel

Wann ist ein Nahrungsmittelzusatz ein VerarbeitungshilfsmittelWann ist ein Nahrungsmittelzusatz ein Verarbeitungshilfsmittel?

Hersteller A:o produziert eine Öl-Emulsion - Inhaltsstoffe sind Sonnenblumenöl, Palmöl, Wasser - beinhaltet Lecithin als Emulgator - beinhaltet Polyphosphat als Antioxidans

Diese Emulsion beinhaltet Nahrungsmittelzusätze Lecithin und Polyphosphat,die als solche auf der Verpackung gekennzeichnet sind

modifiziert nach Winger R Phosphates in the Food Industry

Unterschied zwischenUnterschied zwischenNahrungsmittelzusatzNahrungsmittelzusatz und und VerarbeitungshilfsmittelVerarbeitungshilfsmittel

Wann ist ein Nahrungsmittelzusatz ein VerarbeitungshilfsmittelWann ist ein Nahrungsmittelzusatz ein Verarbeitungshilfsmittel?

Hersteller B:o produziert einen Kuchen - verwendet die Emulsion von Hersteller A als geringfügigen Inhaltsstoff bzw. Verarbeitungshilfsmittel - möchte mit der Kombination aus Sonnenblumen- und Palmöl einen bestimmten Fettgehalt erreichen

Inhaltsliste enthält:- Sonnenblumenöl, Palmöl

Lecithin und Polyphosphat haben keine Funktion im Kuchen, sind nur Verarbeitungshilfsmittel für Hersteller B und werden daher nicht gekennzeichnet

modifiziert nach Winger R Phosphates in the Food Industry

Shegal A ASN Kidney Week 2011

Phosphatadditive

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Intervention: - Aufklärung über PO4-Additive- Lesen der Inhaltsstoffe auf Lebensmittelpackungen- Beratung bei Menu-Auswahl in Restaurants Shegal A ASN Kidney Week 2011

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Shegal A ASN Kidney Week 2011

Intervention: - Aufklärung über PO4-Additive- Lesen der Inhaltsstoffe auf Lebensmittelpackungen- Beratung bei Menu-Auswahl in Restaurants Shegal A ASN Kidney Week 2011

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Shegal A ASN Kidney Week 2011

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Gesunder Knochen braucht Phosphat und Calcium

PO4-Bedarf durch Nahrung praktisch immer gedeckt, eher Überangebot, nur in seltensten Fällen Mangel (Sepsis, Alkoholismus, COPD))

zuviel an PO4 wirkt gravierend auf Ca-Haushalt , da PO4 die Ca- Aufnahme aus Darm behindert.

Phosphat(zusätze) undPhosphat(zusätze) undKnochenKnochen

Aus Knochensicht enthält ideales Lebensmittel viel Calcium aber wenig Phosphat optimales Calcium - Phosphat Verhältnis 1:1

z. B. Naturjoghurt 120 mg Ca2+ : 100 mg PO4

aber Quark enthält bereits doppelt so viel PO4 wie Ca2+

Pommes Frites, Bratwurst, Mayonaise, Cola = Calcium – Phosphat 1 : 10 bei nur 5% des tgl. Calciumbedarfs aber 60% des Kalorienbedarfs

Ohne Phosphat wäre Cola schwarz.Phosphat unterbricht Glykierungsreaktion, die ungebremst dazu führt, dass sich das Gebräu schwarz färbt

Phosphatgehalt von Cola darf bis 700 mg/l betragen, was 50-75% der empfohlenen Tageszufuhr an Phosphat entspricht und in flüssiger Form noch besser absorbiert wird

Täglich werden 1,6 Milliarden Dosen u. Flaschen Coca Cola weltweit getrunkenDerbyshire D Mail Online 28.6.2012

The „Soda- Debate“ – ein weltweites ProblemThe „Soda- Debate“ – ein weltweites Problem

thecoca-colacompany.com

„ „The Soda Debate“The Soda Debate“Cola-Getränke verursachen KnochenbrücheCola-Getränke verursachen Knochenbrüche

Hohe PO4 Aufnahme durch Cola-Getränke verursacht Hypocalcämie underhöhte Ca- Exkretion mit konsekutiver Verminderung des Knochenmineral-gehalts, Entwicklung von Osteoporose und erhöhter Frakturrate Massey LK J Am Diet Assoc 1982:80:581-83 Whiting SJ Nutr Res 2001;21:1107-15McGartland C J Bone Miner Res 2003;18:1563-69 Ma D Calcif Tissue Int 2004;75:286-91

Cola Konsum korreliert mit erhöhter Frakturrate bei Mädchen

Whyshak G Arch Pediatr Adolesc Med. 2000;154(6):610-613

Verhältnis von Knochendichte am Femurhals und Cola-Konsum bei 1413 Frauen in der Framingham Osteoporose Studie

(DXA-Osteodensitometrie, multivariat adjust.)

Tucker K L et al. Am J Clin Nutr 2006;84:936-942

„„The Soda Debate“The Soda Debate“

Cola enthält Phosphorsäure (H3PO4) und Koffein

PO4-lastige , Ca-arme Ernährung Hypocalämie PTH-Anstieg

KnochenresorptionH3PO4 in Soft Drinks metab. Azidose

Koffein verursacht Knochenabbau über renale Ca-Verluste (Diurese)Massey LK J Nutr 1993;123:1611-14 Libuda L Am J Clin Nutr 2008;;88:1670-77 DONALD-StudieRapuri PB Am J Clin Nutr 2001;74:694-700 (Frauen mit tt-Genotyp für VDR haben stärkeren Knochenverlust)

Tägl. Konsum von 330 mg Koffein = 4 Tassen Kaffee ist assoziiert mit Risikoanstieg

für osteoporotische Frakturen, spez. bei Frauen Hallström H Osteoporosis 2006;17:1055-64

„„The Soda Debate“The Soda Debate“

Ca - PO4-Verhältnis in Soft-Drinks ist schlechtPO4-Gehalt in Milch = 14 mg/dl MutterM, 92 mg/dl KuhM, Ca-Gehalt = 120 mg/dl,PO4-Gehalt in Soft-Drinks = 16,1-19,7 mg/dl , Ca-Gehalt nahezu 0 mg/dl

Tumor pathology of the lungs in K-rasLA1 mice. Five-week- old K-rasLA1 male mice

were fed a normal-phosphate (Pi) (0.5% Pi) and high-Pi diet (1.0% Pi) for 4 weeks.

(A) K-rasLA1 mice lungs showing numerous visible lesions (arrows and dotted

circles) in normal diet (left) and high Pi diet group (right). (B) Tumor lesion numbers

in the surface of the lungs.

Jin H Am J Respir Crit Care Med Vol 179. pp 59–68, 2009

Phosphat und LungenkrebsPhosphat und Lungenkrebs

High Phosphate Diet promotes skin tumorigenesis in DMBA/TPA-treated FVB/N mice. A, HPD increases skin papilloma number in Di-Methyl-Benz-Antracen/TPA-treated FVB/N mice: B, HPD accelerates early skin papilloma growth: skin papilloma dimensions were measured weekly C, HPD accelerates the first appearance of skin papilloma number in DMBA/TPA-treated FVB/N mice D, LPD does not affect body weight in DMBA/TPA-treated FVB/N mice

Camalier CE Cancer Prev Res 2010;3:359-370.

Phosphat und HautkrebsPhosphat und Hautkrebs

LPD = 0,2% PiHPD = 1,2% Pi

Information und Sensibilisierung von Ärzten, Politikern und Allgemeinbevölkerung!

Information und Sensibilisierung von Ärzten, Politikern und Allgemeinbevölkerung!

Was müssen wir tun?

Patienten und Ärzte:- Vermeidung von zu PO4-lastiger Nahrung- bei Niereninsuffizienz frühzeitig PO4-Binder

Forscher:- Abklärung der Effekte von PO4 in frühen CKD-Stadien und in Normalbevölkerung

Politiker:- Forderung nach qualitativer und quantitativer Kennzeichnung von Phosphatgehalt und –additiven- gesetzl. Limitierung von PO4-Zusätzen

Phosphat ist essentiell für menschliches Leben und wird eng reguliert

Hohe Phosphatlast bei Niereninsuffizienz und in heutiger Nahrung überfordert Regulationsmechanismen

Phosphat verursacht Phänotypwechsel von Gefäßmuskelzellen und endotheliale Dysfunktion

Erhöhte Phosphatspiegel korrelieren mit Kalzifizierungen, kardiovaskuläremRisiko und Mortalität

Ohne strengere Begrenzung/Reglementierung der Phosphatzusätze habenKonsumenten keine Chance gegen phosphat-induzierte Gesundheitschäden

Phosphatadditive werden nahezu vollständig resorbiert und verursachen erhebliche Gesundheitsschäden an Knochen und Gefäßen

Phosphat in Fast-Food und Soft-Drinks ist besonders gefährlich

Phosphat – Fazit: Dosis facit venenum Paracelcus

Vielen Dank für die Aufmerksamkeit !