Pharmakologie der OpioideDie vorliegende Webversion ist nur zum persnlichen Gebrauch bestimmt.

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Georg KojdaInstitut fr Pharmakologie und Klinische Pharmakologie,

UniversittsKlinikum, Dsseldorf

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Schmerzentstehung, -leitung und -therapeutika

starke Analgetika - Opiate

Abb. aus: Kojda G, Pharmakologie Toxikologie Systematisch, UNI-MED Verlag, Bremen, 2. Auflage 2002

starke Analgetika - Opiate

Abb. aus: www.usm.maine.eduAbb. aus: www.sahavate.com

Morphin ist ein pflanzliches ArzneimittelMorphin Sehr wichtiges Arzneimittel!

- Bestandteil des Milchsaftes von Papaver somniferum

- medizinische Anwendung erstmals dokumentiert durch Theoprastus 300 v.C. (Dysenterien)

- Isoliert 1803 durch den Apotheker Friedrich Wilhelm Adam Ferdinand Sertrner

- Benannt von Sertrner nach Morpheus, demGott der guten Trume

- Suchtgefahr seit Jahrhunderten bekannt

starke Analgetika - Opiate

Opiate entfalten ihre Wirkung durch Bindung und Aktivierung von spezifischen Rezeptoren

sind membrangebundene Proteine , an welche Opioide spezifisch binden

sind in vielen Krpergeweben lokalisiert, kommen besonders hufig vor:

im Gehirn (z.B. lateraler Thalamus), im Rckenmark (z.B. Substantia gelatinosa) und in peripheren Geweben (z.B. im Darmplexus)

starke Analgetika - Opiate

Opiatrezeptoren:

Darstellung von Opiatrezeptoren (blau) im ZNS

starke Analgetika - Opiate

Abb. aus: S.H. Snyder, Chemie der Psyche, Spektrum Verlag Heidelberg (1988)

Im Rckenmark findet sich die hchste Rezeptordichte in der Substantia gelatinosa.

Im Gehirn finden sich hohe Rezeptordichten u.a. in der Medulla oblongata, im Thalamus, im Nucleus accumbens und im Nucleus centralis amygdalae

Opiate entfalten ihre Wirkung durch Bindung und Aktivierung von spezifischen Rezeptoren

starke Analgetika - Opiate

Opiatrezeptoren:

knnen die Funktion entsprechender Hirngebiete beeinflussen

lateraler Thalamus AnalgesieArea postrema belkeit und ErbrechenNucleus tractus solitarii Atemdepression

Schmerzleitung

starke Analgetika - Opiate

Abb. aus: S.H. Snyder, Chemie der Psyche, Spektrum Verlag Heidelberg (1988)

In der Substantia gelatinosafindet sich die hchste Rezeptordichte (rot).

Opioide vermindern an dieser Stelle die Weiterleitung der Signale (spinale Ansthesie).

Dort bilden C- und A-Delta-Schmerzfasern Synapsen mit aufsteigenden Neuronen(Tractus spinothalamicus,Tractus spinoreticularis).

vegetativeImpulse

starke Analgetika - Opiate

Wirkungen von Opiaten auf die Neuronenaktivitt im Hinterhorn(high threshold-slowly conducting C fibers)

Bild: http://eurosiva.org/Archive/Nice/SpeakerAbstracts/Yaksh.htm

Gruppe IV- oder C-Fasernnicht myelinisiertlangsame Leitung (0.9 m/s)bertragen:

viszeralen SchmerzTiefenschmerzverzgerten Oberflchenschmerz

Gruppe III- oder A-Fasernmyelinisiertschnelle Leitung (10 m/s)hohe Impulsratebertragen:

schnellen (ersten)Oberflchenschmerz

Gruppe IV- oder C-Fasern

Schmerzleitung

starke Analgetika - Opiate

Abb. aus: S.H. Snyder, Chemie der Psyche, Spektrum Verlag Heidelberg (1988)

Schmerzbewertung, emotionale Reaktionen

bewussteSchmerzempfindung

Opiatrezeptoren

existieren in verschiedenen Haupttypen (Zuordnung nach Gensequenz)

-Rezeptoren - Analgesie (spinale und supraspinal), AtemdepressionEuphorie, Sedation Obstipation

-Rezeptoren - Analgesie, Sedation, Obstipation

-Rezeptoren - Analgesie, Dysphorie, Halluzinationen, Diurese

N/OFQ-Rezeptoren - Schmerzempfindung, (keine Endorphin/Opiatbindung) schmerzinduzierte Verhaltensmuster

sind hufig prsynaptisch lokalisiert und vermindern die Reizleitung in dem entsprechenden Neuron durch Eingriff in die synaptische Erregungsbertragung(z.B. bei der Verschaltung peripherer Schmerzsignale auf den Tractus spinothalamicus)

die weitere Subtypeneinteilung (1, 1) erfolgt bislang auf der Basis von Wirkungen, d.h. keine spezifischen Gene bekannt

starke Analgetika - Opiate starke Analgetika - Opiate

Bild: www.opioid.umn.edu

-Opiatrezeptor

370 - 400 Aminosuren 2-5 Glykosylierungsstellen7 transmembranre Regionenalle negativ ber Gi gekoppelt

starke Analgetika - Opiate

-OpiatrezeptorAdenylat-zyklase

Ca++

Morphin

cAMP

DepolarisationFreisetzung von Neurotransmittern

Ca++

Hyper-polarisation

K+

K+

Signaltransduktion bei Opiatrezeptoren Signaltransduktion bei Opiatrezeptoren(nicht N/OFQ)

Aktivierung eines Opioidrezeptors und des damit gekoppelten G-Proteins lst in der Synapse folgende Wirkungen aus:

Hemmung der Adenylatzyklase (,)Aktivierung von Kaliumknlen (Kaliumausstrom, Hyperpolarisation; ,)Hemmung von spannungsabhngigen Kalziumkanlen ()

Aktivierung durch Opioidrezeptoragonisten

teilweise Aktivierung durch partielle Opioidrezeptoragonisten

kompetitive Blockade durch Opioidrezeptorantagonisten

Aktivierung Endorphine

starke Analgetika - Opiate

Opiatrezeptorsubtypen

starke Analgetika - Opiate

denkbar z.B. durch Splicing Varianten

-Rezeptor-Gen

1-Rezeptor 2-Rezeptor

www.ncbi.nlm.nih.gov - Rezeptor

Opiatrezeptorsubtypen

starke Analgetika - Opiate

denkbar z.B. durch Heterodimerisierung

-Rezeptor - Rezeptor

Funktionell differenzierbare Subtypen wie z.B. 1- und 2-Opioidrezeptoren

-Rezeptor- Rezeptor

-Rezeptor

Opiatrezeptor-Funktionseinschrnkungnach Dauerbindung durch Liganden

starke Analgetika - Opiate

Desensibilisierung

Opioidtoleranz

-Rezeptor -Rezeptor

Internalisierung Effekthemmung

-Rezeptor

z.B. durch Phosphorylierung

durch Endozytose unter Beteiligung von -Arrestin -2

z.B. durch erhhte Aktivitt der

Adenylylcyclase

Etorphin JAMorphin NEIN

Etorphin JAMorphin JA

hngt vom Liganden ab: Opioid nicht gleich Opioid

Opiatrezeptoren und Schmerzleitung

starke Analgetika - Opiate

Abb. aus: S.H. Snyder, Chemie der Psyche, Spektrum Verlag Heidelberg (1988)

Darstellung von Opiatrezeptoren (blau) und der Enkephalinneuronen

(grn) im zervikalen Rckenmark und in der unteren Medulla.

Die Nervenendigungen der Enkephalinneuronen finden sich in genau den Regionen, die auch eine hohe Dichte an Opioidrezeptoren

aufweisen.

Enkephaline sind endogene Liganden an Opioidrezeptoren.

Endogenes schmerzhemmendes System

starke Analgetika - Opiate

Abb. aus: S.H. Snyder, Chemie der Psyche, Spektrum Verlag Heidelberg (1988)

Darstellung von Opiatrezeptoren (blau) und der Enkephalinneuronen

(grn) im zervikalen Rckenmark und in der unteren Medulla.

Die Nervenendigungen der Enkephalinneuronen finden sich in genau den Regionen, die auch eine hohe Dichte an Opioidrezeptoren

aufweisen.

Enkephaline sind endogene Liganden an Opioidrezeptoren.

Endogene Opiatrezeptorliganden

starke Analgetika - Opiate

Abb. aus: www.chups.jussieu.fr

-Endorphin

-Endorphin entsteht aus Proopiomelanocortin (POMC).

Dieses ist auch die Vorstufe von adrenocorticotropem Hormon (ACTH) und Melanozyten-stimulierendem Hormon (-MSH)

Nur -Endorphin ist nach nach i.v. Gabe wirksam. Es stimuliert - und -Rezeptoren

Dynorphine () und Enkephaline () werden so rasch hydolysiert, dass sie nur direkt am Syntheseort wirken.

Endogene Opiatrezeptorliganden

starke Analgetika - Opiate

Agonisten (zunehmende Wirkstrke)Dextropropoxyphen (DevelinR)Codein (Codein-ComprettenR, u.a.)Dihydrocodein (ParacodinR, u.a.)Pethidin (DolantinR)Tilidin (in ValoronR)Piritramid (DipidolorR)Morphin (MST MundipharmaR, u.a.)Levomethadon (l-PolamidonR)Oxycodon (OxygesicR)HeroinHydromorphon (DilaudidR)Alfentanil (RapifenR)Fentanyl (Fentanyl-JanssenR)Sulfentanil (SulfentaR)

partielle Agonisten (zunehmende Wirkstrke)Meptazinol (MeptidR)Pentazocin (FortralR)Nalbuphin (NubainR)Buprenorphin (TemgesicR)

AntagonistenNaloxon (NarcantiR)Naltrexon (NemexinR)

Fr die Therapie verfgbare Opioide

starke Analgetika - Opiate

Fr die Therapie verfgbare Opioide

starke Analgetika - Opiate

Morphin Oxycodon Hydromorphon Buprenorphin

0

10

20

30

rela

tive

Wirk

str

ke

starke Analgetika - Opiate

Partialagonistische Wirkungen von Opiaten

Bild: http://issues05.emcdda.europa.eu

Intrinsische Aktivitt

Affinitt (Bindung)

Morphin Buprenorphin Naloxon

voller Agonist partieller Agonist Antagonist

Opiatrezeptorliganden

Partielle Agonisten zeigen einige Besonderheiten:

"ceiling-EffektSteigert man die Dosis eines partiellenAgonisten so nimmt der Zuwachsan analgetischer (und atemdepressiver)Wirkung rasch ab.

EntzugssymptomatikSowohl bei Opiatabhngigkeit als auch bei therapeutischer Daueranwendung einesAgonisten (z.B. bei Karzinomschmerz) knnen partielle Agonisten eine Entzugsymptomatik auslsen.

starke Analgetika - Opiate

0 50 100

0

50

100

Dosis

Wir

kung

high-ceiling

low-ceiling

Zentrale Wirkungen von Opiaten

analgetisch

sedierend/hypnotisch

euphorisch/dysphorisch

atemdepressiv

antitussiv

miotisch

starke Analgetika - Opiate

emetisch

blutdrucksenkend

nderung endokriner Funktionen des ZNS(Prolaktin, Somatotropin)

Induktion von Toleranz

Induktion von Sucht

Durch Opiate induzierte Atemdepression

starke Analgetika - Opiate

www.uhcanesthesia.com

CO2-Sensor desNucleus tractus solitarii

AtemfrequenzCO2-Gehalt im Blut

Opiate reduzieren die Empfindlichkeit des CO2-Sensors und reduzieren

dadurch die Atemfrequenz!

starke Analgetika - Opiate

histaminerge Wirkungen

Blutdrucksenkung

"Flush-Phnomen"

Bronchokonstriktion (Asthmaanfall)

allergische Reaktionen (Urtikaria)

periphere Wirkungen von Opiaten

glattmuskulre Wirkungen:

verzgerte Magenentleerung

Obstipation

Spasmus im Gallenapparat (Kolik)

Miktionsstrungen (Harnverhaltung)

starke Analgetika - Opiate

Besonderheiten einzelner Opiate

Neuronale Aktivitt

Synapse im Plexus myentericus

Glatte Muskelzelle

Acetylcholin

M-Cholinozeptor-Rezeptor

Endorphine, Opiate

PropulsivePeristaltik

Naloxon

Alvimopan

Opiate im Stufenschema der WHO(WHO analgesic ladder)

starke Analgetika - Opiate

Stufe I (leichter Schmerz)nicht-opioide Analgetika (z.B. Ibuprofen, Diclofenac)adjuvante Therapie (z.B. Koanalgetika, Physiotherapie)

Stufe II (mittelstarker Schmerz)nicht-opioide Analgetika + schwaches Opioid (z.B. Codein)adjuvante Therapie (z.B. Koanalgetika, Physiotherapie)

Stufe III (starker bis strkster Schmerz)nicht-opioide Analgetika + starkes Opioid (z.B. Morphin, Fentanyl)adjuvante Therapie (z.B. Koanalgetika, Physiotherapie)

starke Analgetika - Opiate

Effektivitt von Opiaten

Opiate sind gut wirksam bei viszeralem Schmerz wie:

innere Traumen (post-OP, Verletzungen)

Tumoren an inneren Organen

Herzinfarkt

Opiate sind weniger gut wirksam bei:

ossren Metastasen

Schmerzen durch Nervenschden(z.B. Neuralgie nach Herpesinfektion)

myofaszialen Muskelschmerzen(Verspannungen, Krmpfe)

starke Analgetika - Opiate

Applikationsformen von Opiaten

oral (z.B. Morphin)

sublingual (z.B. Buprenorphin, Fentanyl)

transdermal (z.B. Buprenorphin, Fentanyl)

intravens (z.B. Morphin)

subcutan (z.B. Morphin Infusionspumpe)

www.ama-cmeonline.com

starke Analgetika - Opiate

Durchbruchschmerzen bei Opiattherapie

Basisschmerz

Zeit

Schmerz-spitze

Schmerz-spitzeBasistherapie

Betrifft 2 von 3 Tumorschmerzpatienten im Mittel 2-4-Mal am Tag fr etwa 30-60 Minuten!Dies bedeutet einen erheblichen Verlust an Lebensqualitt. Angegeben werden starke bis sehr

starke Einschrnkungen von Beweglichkeit, Stimmung, sozialen Kontakten, Schlafqualitt und Selbststndigkeit.

starke Analgetika - Opiate

Durchbruchschmerzen bei Opiattherapie

Basisschmerz

Zeit

Schmerz-spitze

Schmerz-spitzeBasistherapie

bertherapie

Bedarfstherapie Bedarfstherapie

Eine zustzliche Bedarfstherapie (Recue, on-demand) bentigt ein nicht retardiertes Opiat mit schnellem Wirkungseintritt!

Hierfr eignen sich orales Morphin oder sublinguales Fentanyl.

starke Analgetika - Opiate

Zentrale Wirkungen von Opiaten(euphorische Effekte, Pharmakokinetik und Suchtinduktion)

Morphin Heroin

amphiphil lipophil

starke Analgetika - Opiate

Besonderheiten einzelner Opiate

Wirkung des Opiatrezeptor-blockers ADL 8-2698 (Alvimopan) auf

(A) den Opiatverbrauch,(B) die Zeit biszum ersten Stuhlgang, (C) die Angabe max. belkeit und (D) die Zeit bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus

bei Patienten nach Hysterektomie (n=63) oder partieller Kolonresektion(n=15). Bei den Medianwertenin (B) und (D) wurde auf die Darstellung der Streuungen verzichtet.Die P-Werte zeigen signifikanteUnterschiede. (Daten aus Taguchi et al., N Engl J Med 2001;345:935-949).

Abb. aus Kojda G., Apothekenmagazin 2001;19:4-5,http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/apothekenmagazin/Editorials/2001-12.pdf

starke Analgetika - Opiate

Besonderheiten einzelner Opiate

Pethidin (0,2-fache Morphinwirkstrke)Metabolit Norpethidin wirkt konvulsiv

vergleichsweise ausgeprgte Kreislaufwirkung (Tachykardie, Hypotonie)

unterdrckt Kltezittern und damit auxillre Wrmeproduktion

starke Analgetika - Opiate

Besonderheiten einzelner Opiate

Tilidin (0,2-fache Morphinwirkstrke)wirksam ist Metabolit Nortilidin

ceiling-Effekt

nur in Kombination mit Naloxon verfgbar (Naloxon ist oral kaum bioverfgbar; < 1%, first pass)

beugt Missbrauch vor

starke Analgetika - Opiate

Kombinationen von Opiate mit Naloxon

Oxycodon/Naloxon (2-fache Morphinwirkstrke)

1 Ret.-Tabl. = 10 mg Oxycodon-HCl

1 Ret.-Tabl. = 5 mg Naloxon-HCl

Vergleichsdosis Morphin ca. 20 mg

BTM

Zusatzindikation:Therapie und/oder Prophylaxe einer Opioid-induzierten Obstipation

Tilidin/Naloxon (0,2-fache Morphinwirkstrke)

1 Ret.-Tabl. = 100 mg Tilidin-HCl

1 Ret.-Tabl. = 8 mg Naloxon-HCl

Vergleichsdosis Morphin ca. 20 mg

Kein BTM

Indikation starke Schmerzen

starke Analgetika - Opiate

Besonderheiten einzelner Opiate

Levomethadon (1-fache Morphinwirkstrke) initiale Wirkdauer von 3-5 h ist bei Daueranwendung wesentlich verlngert (Kumulation)

Ersatzdroge bei Heroinabusus im Rahmen staatlicher Hilfsprogramme

Heroinsubstitution oder Buprenorphin evtl. besser

starke Analgetika - Opiate

Besonderheiten einzelner Opiate

Buprenorphin (30-fache Morphinwirkstrke)ceiling-Effekt (Partialagonist)

starke Bindung an Opioidrezeptoren

Atemdepression mit Naloxon nicht antagonisierbar

Partialagonist an -Opioidrezeptoren

Antagonist an -Opioidrezeptoren

Basistherapie mit Pflaster mglich (cave: Rescuetherapie evtl. problematisch)

Abb. aus: Kojda G, Pharmakologie Toxikologie Systematisch, UNI-MED Verlag, Bremen, 2. Auflage 2002

starke Analgetika - Opiate

Besonderheiten einzelner Opiate

Alfentanil, Fentanyl, Sufentanil (25-, 75-, 750-fach)

starke -Rezeptoragonisten

sehr kurze Wirkdauer (10-25 min)

i.v.-Anwendung hauptschlich in der Ansthesie

Basistherapie mit Fentanylpflaster

Rescuetherapie mit sublingualem Fentanyl

starke Analgetika - Opiate

Nebenwirkungen von Opiaten

Agonisten und partielle Agonistenalle Wirkungen auer Analgesie und Hustendmpfung, insbesondere

Atemdepression

spasmogene Wirkung auf die glatte Muskulatur verschiedener Organe(Obstipation, Koliken, Bronchospasmus)

belkeit und Erbrechen

Gefahr der Suchtentwicklung

starke Analgetika - Opiate

Nebenwirkungen von Opiaten

AntagonistenDysphorie bei ehemals Opioidabhngigen(Depressionen, Angstzustnde, Antriebsschwche)

Auslsung einer z. T. bedrohlichen Entzugsymptomatik

selten Lungendeme (Naloxon)

hepatozellulre Schden (Therapie mit Naltrexon in 6-facher Tagesdosis)

gastrointesinale Beschwerden (Naltrexon)

starke Analgetika - Opiate

Kontraindikationen von Opiatrezeptoragonisten

besondere Vorsicht beiSchwangerschaft/Geburtshilfe

Kinder < 1 Jahr

bestehende bzw. frhere Opioidabhngigkeit

Vorsicht beiBewutseinsstrungen

Atemstrungen

erhhtem Hirndruck

Hypotension, Hypovolmie

Erkrankungen des Gallenapparates

Harnblasenentleerungsstrungen

obstruktive und entzndlichen Darmerkrankungen

Phochromozytom

starke Analgetika - Opiate

Kontraindikationen von Opiatrezeptorantagonisten

Schwangerschaft und Stillzeit

nur Naltrexon:berempfindlichkeit

erfolglose Entzugtherapie bei Opioidabhngigkeit

andauernder Opioidabusus

starke Analgetika - Opiate

Sonderhinweise

BTMVV (heutige Beschrnkungen nur noch gering)

Opioidvergiftung, charakterisiert durch typische Trias

BradypnoeBewutlosigkeitMiosis (stecknadelkopfgroe Pupillen)

Entzugssymptomatik

Substitutionstherapie bei fortbestehender krperlicher Abhngigkeit(z.B. mit Levomethadon)

Entzugstherapie mit Opioidabstinenz bzw. ausschleichender Substitution mit Methadon und Linderung der Entzugssymptomatik(z.B. Applikation von Clonidin)

starke Analgetika - Opiate

Opiatentzug

Tab. aus: Kojda G., Pharmakologie Toxikologie SystematischUNI-MED Verlag, Bremen, 2.Auflage 2002

unvernderte psychische Abhngigkeit, sich langsam bessernde Symptomatik, nach 7. - 10. Tag nur noch leichte Beschwerden, die noch nach 6 Monaten auftreten knnen

> 72 h

o.g. Symptome verstrkt, Schwche, Depression, belkeit/Erbrechen, abdominelle Krmpfe, z.T. starke Schmerzen verschiedener Art, erhhte Herzfrequenz, erhhter Blutdruck, z.T. Kreislaufversagen, Dehydratation

24 - 72 h

strkere motorische Unruhe, Tremor, weite Pupillen, starke Reizbarkeit, Appetitlosigkeit, leichtere Schmerzen (Abdominalbereich)

12 - 24 h

Ruhelosigkeit, Schwitzen, Schwitzen, Nasen- und Trnenfluss, Ghnen

6 - 12 h

SymptomatikZeit

Ende der Veranstaltung