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Pharmakologie der Opioide Die vorliegende Webversion ist nur zum persönlichen Gebrauch bestimmt. Es gelten die im „Disclaimer“ (http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/impressum/Disclaimer.html) aufgeführten Hinweise. Georg Kojda Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie, UniversitätsKlinikum, Düsseldorf Zertifizierte Fortbildungsartikel mit Fortbildungspunkten zum Thema im Fortbildungstelegramm Pharmazie unter www.kojda.de kostenlos erhältlich Schmerzentstehung, -leitung und -therapeutika „starke“ Analgetika - Opiate Abb. aus: Kojda G, Pharmakologie Toxikologie Systematisch, UNI-MED Verlag, Bremen, 2. Auflage 2002 „starke“ Analgetika - Opiate Abb. aus: www.usm.maine.edu Abb. aus: www.sahavate.com Morphin ist ein „pflanzliches Arzneimittel“ Morphin Sehr wichtiges Arzneimittel! - Bestandteil des Milchsaftes von Papaver somniferum - medizinische Anwendung erstmals dokumentiert durch Theoprastus 300 v.C. (Dysenterien) - Isoliert 1803 durch den Apotheker Friedrich Wilhelm Adam Ferdinand Sertürner - Benannt von Sertürner nach Morpheus, dem „Gott der guten Träume“ - Suchtgefahr seit Jahrhunderten bekannt „starke“ Analgetika - Opiate

Author: buicong

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  • Pharmakologie der OpioideDie vorliegende Webversion ist nur zum persnlichen Gebrauch bestimmt.

    Es gelten die im Disclaimer (http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/impressum/Disclaimer.html) aufgefhrten Hinweise.

    Georg KojdaInstitut fr Pharmakologie und Klinische Pharmakologie,

    UniversittsKlinikum, Dsseldorf

    Zertifizierte Fortbildungsartikel mit Fortbildungspunkten zum Thema im Fortbildungstelegramm Pharmazieunter www.kojda.de kostenlos erhltlich

    Schmerzentstehung, -leitung und -therapeutika

    starke Analgetika - Opiate

    Abb. aus: Kojda G, Pharmakologie Toxikologie Systematisch, UNI-MED Verlag, Bremen, 2. Auflage 2002

    starke Analgetika - Opiate

    Abb. aus: www.usm.maine.eduAbb. aus: www.sahavate.com

    Morphin ist ein pflanzliches ArzneimittelMorphin Sehr wichtiges Arzneimittel!

    - Bestandteil des Milchsaftes von Papaver somniferum

    - medizinische Anwendung erstmals dokumentiert durch Theoprastus 300 v.C. (Dysenterien)

    - Isoliert 1803 durch den Apotheker Friedrich Wilhelm Adam Ferdinand Sertrner

    - Benannt von Sertrner nach Morpheus, demGott der guten Trume

    - Suchtgefahr seit Jahrhunderten bekannt

    starke Analgetika - Opiate

  • Opiate entfalten ihre Wirkung durch Bindung und Aktivierung von spezifischen Rezeptoren

    sind membrangebundene Proteine , an welche Opioide spezifisch binden

    sind in vielen Krpergeweben lokalisiert, kommen besonders hufig vor:

    im Gehirn (z.B. lateraler Thalamus), im Rckenmark (z.B. Substantia gelatinosa) und in peripheren Geweben (z.B. im Darmplexus)

    starke Analgetika - Opiate

    Opiatrezeptoren:

    Darstellung von Opiatrezeptoren (blau) im ZNS

    starke Analgetika - Opiate

    Abb. aus: S.H. Snyder, Chemie der Psyche, Spektrum Verlag Heidelberg (1988)

    Im Rckenmark findet sich die hchste Rezeptordichte in der Substantia gelatinosa.

    Im Gehirn finden sich hohe Rezeptordichten u.a. in der Medulla oblongata, im Thalamus, im Nucleus accumbens und im Nucleus centralis amygdalae

    Opiate entfalten ihre Wirkung durch Bindung und Aktivierung von spezifischen Rezeptoren

    starke Analgetika - Opiate

    Opiatrezeptoren:

    knnen die Funktion entsprechender Hirngebiete beeinflussen

    lateraler Thalamus AnalgesieArea postrema belkeit und ErbrechenNucleus tractus solitarii Atemdepression

    Schmerzleitung

    starke Analgetika - Opiate

    Abb. aus: S.H. Snyder, Chemie der Psyche, Spektrum Verlag Heidelberg (1988)

    In der Substantia gelatinosafindet sich die hchste Rezeptordichte (rot).

    Opioide vermindern an dieser Stelle die Weiterleitung der Signale (spinale Ansthesie).

    Dort bilden C- und A-Delta-Schmerzfasern Synapsen mit aufsteigenden Neuronen(Tractus spinothalamicus,Tractus spinoreticularis).

    vegetativeImpulse

  • starke Analgetika - Opiate

    Wirkungen von Opiaten auf die Neuronenaktivitt im Hinterhorn(high threshold-slowly conducting C fibers)

    Bild: http://eurosiva.org/Archive/Nice/SpeakerAbstracts/Yaksh.htm

    Gruppe IV- oder C-Fasernnicht myelinisiertlangsame Leitung (0.9 m/s)bertragen:

    viszeralen SchmerzTiefenschmerzverzgerten Oberflchenschmerz

    Gruppe III- oder A-Fasernmyelinisiertschnelle Leitung (10 m/s)hohe Impulsratebertragen:

    schnellen (ersten)Oberflchenschmerz

    Gruppe IV- oder C-Fasern

    Schmerzleitung

    starke Analgetika - Opiate

    Abb. aus: S.H. Snyder, Chemie der Psyche, Spektrum Verlag Heidelberg (1988)

    Schmerzbewertung, emotionale Reaktionen

    bewussteSchmerzempfindung

    Opiatrezeptoren

    existieren in verschiedenen Haupttypen (Zuordnung nach Gensequenz)

    -Rezeptoren - Analgesie (spinale und supraspinal), AtemdepressionEuphorie, Sedation Obstipation

    -Rezeptoren - Analgesie, Sedation, Obstipation

    -Rezeptoren - Analgesie, Dysphorie, Halluzinationen, Diurese

    N/OFQ-Rezeptoren - Schmerzempfindung, (keine Endorphin/Opiatbindung) schmerzinduzierte Verhaltensmuster

    sind hufig prsynaptisch lokalisiert und vermindern die Reizleitung in dem entsprechenden Neuron durch Eingriff in die synaptische Erregungsbertragung(z.B. bei der Verschaltung peripherer Schmerzsignale auf den Tractus spinothalamicus)

    die weitere Subtypeneinteilung (1, 1) erfolgt bislang auf der Basis von Wirkungen, d.h. keine spezifischen Gene bekannt

    starke Analgetika - Opiate starke Analgetika - Opiate

    Bild: www.opioid.umn.edu

    -Opiatrezeptor

    370 - 400 Aminosuren 2-5 Glykosylierungsstellen7 transmembranre Regionenalle negativ ber Gi gekoppelt

  • starke Analgetika - Opiate

    -OpiatrezeptorAdenylat-zyklase

    Ca++

    Morphin

    cAMP

    DepolarisationFreisetzung von Neurotransmittern

    Ca++

    Hyper-polarisation

    K+

    K+

    Signaltransduktion bei Opiatrezeptoren Signaltransduktion bei Opiatrezeptoren(nicht N/OFQ)

    Aktivierung eines Opioidrezeptors und des damit gekoppelten G-Proteins lst in der Synapse folgende Wirkungen aus:

    Hemmung der Adenylatzyklase (,)Aktivierung von Kaliumknlen (Kaliumausstrom, Hyperpolarisation; ,)Hemmung von spannungsabhngigen Kalziumkanlen ()

    Aktivierung durch Opioidrezeptoragonisten

    teilweise Aktivierung durch partielle Opioidrezeptoragonisten

    kompetitive Blockade durch Opioidrezeptorantagonisten

    Aktivierung Endorphine

    starke Analgetika - Opiate

    Opiatrezeptorsubtypen

    starke Analgetika - Opiate

    denkbar z.B. durch Splicing Varianten

    -Rezeptor-Gen

    1-Rezeptor 2-Rezeptor

    www.ncbi.nlm.nih.gov - Rezeptor

    Opiatrezeptorsubtypen

    starke Analgetika - Opiate

    denkbar z.B. durch Heterodimerisierung

    -Rezeptor - Rezeptor

    Funktionell differenzierbare Subtypen wie z.B. 1- und 2-Opioidrezeptoren

    -Rezeptor- Rezeptor

    -Rezeptor

  • Opiatrezeptor-Funktionseinschrnkungnach Dauerbindung durch Liganden

    starke Analgetika - Opiate

    Desensibilisierung

    Opioidtoleranz

    -Rezeptor -Rezeptor

    Internalisierung Effekthemmung

    -Rezeptor

    z.B. durch Phosphorylierung

    durch Endozytose unter Beteiligung von -Arrestin -2

    z.B. durch erhhte Aktivitt der

    Adenylylcyclase

    Etorphin JAMorphin NEIN

    Etorphin JAMorphin JA

    hngt vom Liganden ab: Opioid nicht gleich Opioid

    Opiatrezeptoren und Schmerzleitung

    starke Analgetika - Opiate

    Abb. aus: S.H. Snyder, Chemie der Psyche, Spektrum Verlag Heidelberg (1988)

    Darstellung von Opiatrezeptoren (blau) und der Enkephalinneuronen

    (grn) im zervikalen Rckenmark und in der unteren Medulla.

    Die Nervenendigungen der Enkephalinneuronen finden sich in genau den Regionen, die auch eine hohe Dichte an Opioidrezeptoren

    aufweisen.

    Enkephaline sind endogene Liganden an Opioidrezeptoren.

    Endogenes schmerzhemmendes System

    starke Analgetika - Opiate

    Abb. aus: S.H. Snyder, Chemie der Psyche, Spektrum Verlag Heidelberg (1988)

    Darstellung von Opiatrezeptoren (blau) und der Enkephalinneuronen

    (grn) im zervikalen Rckenmark und in der unteren Medulla.

    Die Nervenendigungen der Enkephalinneuronen finden sich in genau den Regionen, die auch eine hohe Dichte an Opioidrezeptoren

    aufweisen.

    Enkephaline sind endogene Liganden an Opioidrezeptoren.

    Endogene Opiatrezeptorliganden

    starke Analgetika - Opiate

    Abb. aus: www.chups.jussieu.fr

    -Endorphin

    -Endorphin entsteht aus Proopiomelanocortin (POMC).

    Dieses ist auch die Vorstufe von adrenocorticotropem Hormon (ACTH) und Melanozyten-stimulierendem Hormon (-MSH)

    Nur -Endorphin ist nach nach i.v. Gabe wirksam. Es stimuliert - und -Rezeptoren

    Dynorphine () und Enkephaline () werden so rasch hydolysiert, dass sie nur direkt am Syntheseort wirken.

  • Endogene Opiatrezeptorliganden

    starke Analgetika - Opiate

    Agonisten (zunehmende Wirkstrke)Dextropropoxyphen (DevelinR)Codein (Codein-ComprettenR, u.a.)Dihydrocodein (ParacodinR, u.a.)Pethidin (DolantinR)Tilidin (in ValoronR)Piritramid (DipidolorR)Morphin (MST MundipharmaR, u.a.)Levomethadon (l-PolamidonR)Oxycodon (OxygesicR)HeroinHydromorphon (DilaudidR)Alfentanil (RapifenR)Fentanyl (Fentanyl-JanssenR)Sulfentanil (SulfentaR)

    partielle Agonisten (zunehmende Wirkstrke)Meptazinol (MeptidR)Pentazocin (FortralR)Nalbuphin (NubainR)Buprenorphin (TemgesicR)

    AntagonistenNaloxon (NarcantiR)Naltrexon (NemexinR)

    Fr die Therapie verfgbare Opioide

    starke Analgetika - Opiate

    Fr die Therapie verfgbare Opioide

    starke Analgetika - Opiate

    Morphin Oxycodon Hydromorphon Buprenorphin

    0

    10

    20

    30

    rela

    tive

    Wirk

    str

    ke

    starke Analgetika - Opiate

    Partialagonistische Wirkungen von Opiaten

    Bild: http://issues05.emcdda.europa.eu

    Intrinsische Aktivitt

    Affinitt (Bindung)

    Morphin Buprenorphin Naloxon

    voller Agonist partieller Agonist Antagonist

  • Opiatrezeptorliganden

    Partielle Agonisten zeigen einige Besonderheiten:

    "ceiling-EffektSteigert man die Dosis eines partiellenAgonisten so nimmt der Zuwachsan analgetischer (und atemdepressiver)Wirkung rasch ab.

    EntzugssymptomatikSowohl bei Opiatabhngigkeit als auch bei therapeutischer Daueranwendung einesAgonisten (z.B. bei Karzinomschmerz) knnen partielle Agonisten eine Entzugsymptomatik auslsen.

    starke Analgetika - Opiate

    0 50 100

    0

    50

    100

    Dosis

    Wir

    kung

    high-ceiling

    low-ceiling

    Zentrale Wirkungen von Opiaten

    analgetisch

    sedierend/hypnotisch

    euphorisch/dysphorisch

    atemdepressiv

    antitussiv

    miotisch

    starke Analgetika - Opiate

    emetisch

    blutdrucksenkend

    nderung endokriner Funktionen des ZNS(Prolaktin, Somatotropin)

    Induktion von Toleranz

    Induktion von Sucht

    Durch Opiate induzierte Atemdepression

    starke Analgetika - Opiate

    www.uhcanesthesia.com

    CO2-Sensor desNucleus tractus solitarii

    AtemfrequenzCO2-Gehalt im Blut

    Opiate reduzieren die Empfindlichkeit des CO2-Sensors und reduzieren

    dadurch die Atemfrequenz!

    starke Analgetika - Opiate

    histaminerge Wirkungen

    Blutdrucksenkung

    "Flush-Phnomen"

    Bronchokonstriktion (Asthmaanfall)

    allergische Reaktionen (Urtikaria)

    periphere Wirkungen von Opiaten

    glattmuskulre Wirkungen:

    verzgerte Magenentleerung

    Obstipation

    Spasmus im Gallenapparat (Kolik)

    Miktionsstrungen (Harnverhaltung)

  • starke Analgetika - Opiate

    Besonderheiten einzelner Opiate

    Neuronale Aktivitt

    Synapse im Plexus myentericus

    Glatte Muskelzelle

    Acetylcholin

    M-Cholinozeptor-Rezeptor

    Endorphine, Opiate

    PropulsivePeristaltik

    Naloxon

    Alvimopan

    Opiate im Stufenschema der WHO(WHO analgesic ladder)

    starke Analgetika - Opiate

    Stufe I (leichter Schmerz)nicht-opioide Analgetika (z.B. Ibuprofen, Diclofenac)adjuvante Therapie (z.B. Koanalgetika, Physiotherapie)

    Stufe II (mittelstarker Schmerz)nicht-opioide Analgetika + schwaches Opioid (z.B. Codein)adjuvante Therapie (z.B. Koanalgetika, Physiotherapie)

    Stufe III (starker bis strkster Schmerz)nicht-opioide Analgetika + starkes Opioid (z.B. Morphin, Fentanyl)adjuvante Therapie (z.B. Koanalgetika, Physiotherapie)

    starke Analgetika - Opiate

    Effektivitt von Opiaten

    Opiate sind gut wirksam bei viszeralem Schmerz wie:

    innere Traumen (post-OP, Verletzungen)

    Tumoren an inneren Organen

    Herzinfarkt

    Opiate sind weniger gut wirksam bei:

    ossren Metastasen

    Schmerzen durch Nervenschden(z.B. Neuralgie nach Herpesinfektion)

    myofaszialen Muskelschmerzen(Verspannungen, Krmpfe)

    starke Analgetika - Opiate

    Applikationsformen von Opiaten

    oral (z.B. Morphin)

    sublingual (z.B. Buprenorphin, Fentanyl)

    transdermal (z.B. Buprenorphin, Fentanyl)

    intravens (z.B. Morphin)

    subcutan (z.B. Morphin Infusionspumpe)

    www.ama-cmeonline.com

  • starke Analgetika - Opiate

    Durchbruchschmerzen bei Opiattherapie

    Basisschmerz

    Zeit

    Schmerz-spitze

    Schmerz-spitzeBasistherapie

    Betrifft 2 von 3 Tumorschmerzpatienten im Mittel 2-4-Mal am Tag fr etwa 30-60 Minuten!Dies bedeutet einen erheblichen Verlust an Lebensqualitt. Angegeben werden starke bis sehr

    starke Einschrnkungen von Beweglichkeit, Stimmung, sozialen Kontakten, Schlafqualitt und Selbststndigkeit.

    starke Analgetika - Opiate

    Durchbruchschmerzen bei Opiattherapie

    Basisschmerz

    Zeit

    Schmerz-spitze

    Schmerz-spitzeBasistherapie

    bertherapie

    Bedarfstherapie Bedarfstherapie

    Eine zustzliche Bedarfstherapie (Recue, on-demand) bentigt ein nicht retardiertes Opiat mit schnellem Wirkungseintritt!

    Hierfr eignen sich orales Morphin oder sublinguales Fentanyl.

    starke Analgetika - Opiate

    Zentrale Wirkungen von Opiaten(euphorische Effekte, Pharmakokinetik und Suchtinduktion)

    Morphin Heroin

    amphiphil lipophil

    starke Analgetika - Opiate

    Besonderheiten einzelner Opiate

    Wirkung des Opiatrezeptor-blockers ADL 8-2698 (Alvimopan) auf

    (A) den Opiatverbrauch,(B) die Zeit biszum ersten Stuhlgang, (C) die Angabe max. belkeit und (D) die Zeit bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus

    bei Patienten nach Hysterektomie (n=63) oder partieller Kolonresektion(n=15). Bei den Medianwertenin (B) und (D) wurde auf die Darstellung der Streuungen verzichtet.Die P-Werte zeigen signifikanteUnterschiede. (Daten aus Taguchi et al., N Engl J Med 2001;345:935-949).

    Abb. aus Kojda G., Apothekenmagazin 2001;19:4-5,http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/apothekenmagazin/Editorials/2001-12.pdf

  • starke Analgetika - Opiate

    Besonderheiten einzelner Opiate

    Pethidin (0,2-fache Morphinwirkstrke)Metabolit Norpethidin wirkt konvulsiv

    vergleichsweise ausgeprgte Kreislaufwirkung (Tachykardie, Hypotonie)

    unterdrckt Kltezittern und damit auxillre Wrmeproduktion

    starke Analgetika - Opiate

    Besonderheiten einzelner Opiate

    Tilidin (0,2-fache Morphinwirkstrke)wirksam ist Metabolit Nortilidin

    ceiling-Effekt

    nur in Kombination mit Naloxon verfgbar (Naloxon ist oral kaum bioverfgbar; < 1%, first pass)

    beugt Missbrauch vor

    starke Analgetika - Opiate

    Kombinationen von Opiate mit Naloxon

    Oxycodon/Naloxon (2-fache Morphinwirkstrke)

    1 Ret.-Tabl. = 10 mg Oxycodon-HCl

    1 Ret.-Tabl. = 5 mg Naloxon-HCl

    Vergleichsdosis Morphin ca. 20 mg

    BTM

    Zusatzindikation:Therapie und/oder Prophylaxe einer Opioid-induzierten Obstipation

    Tilidin/Naloxon (0,2-fache Morphinwirkstrke)

    1 Ret.-Tabl. = 100 mg Tilidin-HCl

    1 Ret.-Tabl. = 8 mg Naloxon-HCl

    Vergleichsdosis Morphin ca. 20 mg

    Kein BTM

    Indikation starke Schmerzen

    starke Analgetika - Opiate

    Besonderheiten einzelner Opiate

    Levomethadon (1-fache Morphinwirkstrke) initiale Wirkdauer von 3-5 h ist bei Daueranwendung wesentlich verlngert (Kumulation)

    Ersatzdroge bei Heroinabusus im Rahmen staatlicher Hilfsprogramme

    Heroinsubstitution oder Buprenorphin evtl. besser

  • starke Analgetika - Opiate

    Besonderheiten einzelner Opiate

    Buprenorphin (30-fache Morphinwirkstrke)ceiling-Effekt (Partialagonist)

    starke Bindung an Opioidrezeptoren

    Atemdepression mit Naloxon nicht antagonisierbar

    Partialagonist an -Opioidrezeptoren

    Antagonist an -Opioidrezeptoren

    Basistherapie mit Pflaster mglich (cave: Rescuetherapie evtl. problematisch)

    Abb. aus: Kojda G, Pharmakologie Toxikologie Systematisch, UNI-MED Verlag, Bremen, 2. Auflage 2002

    starke Analgetika - Opiate

    Besonderheiten einzelner Opiate

    Alfentanil, Fentanyl, Sufentanil (25-, 75-, 750-fach)

    starke -Rezeptoragonisten

    sehr kurze Wirkdauer (10-25 min)

    i.v.-Anwendung hauptschlich in der Ansthesie

    Basistherapie mit Fentanylpflaster

    Rescuetherapie mit sublingualem Fentanyl

    starke Analgetika - Opiate

    Nebenwirkungen von Opiaten

    Agonisten und partielle Agonistenalle Wirkungen auer Analgesie und Hustendmpfung, insbesondere

    Atemdepression

    spasmogene Wirkung auf die glatte Muskulatur verschiedener Organe(Obstipation, Koliken, Bronchospasmus)

    belkeit und Erbrechen

    Gefahr der Suchtentwicklung

    starke Analgetika - Opiate

    Nebenwirkungen von Opiaten

    AntagonistenDysphorie bei ehemals Opioidabhngigen(Depressionen, Angstzustnde, Antriebsschwche)

    Auslsung einer z. T. bedrohlichen Entzugsymptomatik

    selten Lungendeme (Naloxon)

    hepatozellulre Schden (Therapie mit Naltrexon in 6-facher Tagesdosis)

    gastrointesinale Beschwerden (Naltrexon)

  • starke Analgetika - Opiate

    Kontraindikationen von Opiatrezeptoragonisten

    besondere Vorsicht beiSchwangerschaft/Geburtshilfe

    Kinder < 1 Jahr

    bestehende bzw. frhere Opioidabhngigkeit

    Vorsicht beiBewutseinsstrungen

    Atemstrungen

    erhhtem Hirndruck

    Hypotension, Hypovolmie

    Erkrankungen des Gallenapparates

    Harnblasenentleerungsstrungen

    obstruktive und entzndlichen Darmerkrankungen

    Phochromozytom

    starke Analgetika - Opiate

    Kontraindikationen von Opiatrezeptorantagonisten

    Schwangerschaft und Stillzeit

    nur Naltrexon:berempfindlichkeit

    erfolglose Entzugtherapie bei Opioidabhngigkeit

    andauernder Opioidabusus

    starke Analgetika - Opiate

    Sonderhinweise

    BTMVV (heutige Beschrnkungen nur noch gering)

    Opioidvergiftung, charakterisiert durch typische Trias

    BradypnoeBewutlosigkeitMiosis (stecknadelkopfgroe Pupillen)

    Entzugssymptomatik

    Substitutionstherapie bei fortbestehender krperlicher Abhngigkeit(z.B. mit Levomethadon)

    Entzugstherapie mit Opioidabstinenz bzw. ausschleichender Substitution mit Methadon und Linderung der Entzugssymptomatik(z.B. Applikation von Clonidin)

    starke Analgetika - Opiate

    Opiatentzug

    Tab. aus: Kojda G., Pharmakologie Toxikologie SystematischUNI-MED Verlag, Bremen, 2.Auflage 2002

    unvernderte psychische Abhngigkeit, sich langsam bessernde Symptomatik, nach 7. - 10. Tag nur noch leichte Beschwerden, die noch nach 6 Monaten auftreten knnen

    > 72 h

    o.g. Symptome verstrkt, Schwche, Depression, belkeit/Erbrechen, abdominelle Krmpfe, z.T. starke Schmerzen verschiedener Art, erhhte Herzfrequenz, erhhter Blutdruck, z.T. Kreislaufversagen, Dehydratation

    24 - 72 h

    strkere motorische Unruhe, Tremor, weite Pupillen, starke Reizbarkeit, Appetitlosigkeit, leichtere Schmerzen (Abdominalbereich)

    12 - 24 h

    Ruhelosigkeit, Schwitzen, Schwitzen, Nasen- und Trnenfluss, Ghnen

    6 - 12 h

    SymptomatikZeit

  • Ende der Veranstaltung