pharmacologie des principaux anti-herpétiques et
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Antiherpétiques - année 2006 1
Pharmacologie des principaux
anti-herpétiques et pharmacothérapie des
infections à virus herpes
préparé par F. Van Bambeke
Antiherpétiques - année 2006 2
Propriétes du foscarnet
• inhibiteur de l’ADN polymérase des virus herpes de la transcriptase inverse du VIH
• actif sur HSV 1 et 2, VZV, CMV, VIH
• effet additif ou synergique en association avec d’autres antiviraux
• pas de résistance croisée avec les autres antiviraux
Antiherpétiques - année 2006 3
Voies d’infections par les virus herpes
pathogénicité des virus herpes
HSV1-2 cellules epithéliales
HSV3 (VZV) syst. respiratoiresyst. lymphatique
syst. réticuloendothélialpeau → VARICELLE
HSV4 (EBV) salivetissus lymphatiques
sanglymphocytes
HSV5 (CMV) lymphocytes, monocytesrein, coeur, glandes secrétoires
fluides biologiques
Antiherpétiques - année 2006 4
Pathologies causées par les virus herpes
primo-infection réactivation
HSV1-2 lésions mucocutanées herpes génital(bouche, oeil, génitales) herpes cutané
HSV3 (VZV) varicelle zona
HSV4 (EBV) mononucléose asymptomatique
HSV5 (CMV) mononucléose-like asymptomatiqueinfection de l’oeilfièvre, myalgie! NN: retard mental
Antiherpétiques - année 2006 7
Pathologies causées par les virus herpes
zona
A classical pattern for shingles. The infection follows a nerve root from thespine, along a rib, to the front of the chest. The area innervated by the nerve is called a "dermatome".
Antiherpétiques - année 2006 9
Infections virales à virus herpes
genre de virus voie de transmission latenceHSV1
simplex contact; orale neuronesHSV2
simplex contact; génitale neuronesHSV3
varicella zoster (VZV) contact, aérosol neuronesHSV4
Ebstein Barr (EBV) orale lympho BHSV5
cytomegalovirus (CMV) orale, génitale monocyteslymphocytesépithelia
HSV6roseolovirus orale lympho T
HSV7 orale lympho THSV8 lymphocytes
(Sarcoli’s syndrome) orale, génitale monocytes(KSHV)
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Structure chimique des analogues de guanosine
HN
N N
N
O
H2N HO
OH
PENCICLOVIR
HN
N N
N
O
H2N
O
HN
N N
N
O
H2NHO
H
O
HO
OH
ACICLOVIR GANCICLOVIR
HN
N N
N
O
H2N
O
HO
OH (O)H
(deoxy)GUANOSINE
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Prodrogues des analogues de guanosine
H N
N N
N
O
H2N
O
H O
H
ACICLOVIR
HN
N N
N
O
H2N HO
OH
PENCICLOVIRHN
N N
N
O
H2N O
O
FAMCICLOVIR
H3COC
COCH3
HN
N N
N
O
H2N
O
O
H
VALACICLOVIR
OC
CH(H3C)2HC NH2
Antiherpétiques - année 2006 13
Mode d’action des analogues de guanosine
Aciclovir = terminateur de chaîne(synthèse des acides nucléiques)
B
O
O
O H
B
O
H
P O-O
O-
O
P O-O
O
P O-O
B
O
O H
Fixation d’un nouveau nucléotide impossible
5’
3’
Antiherpétiques - année 2006 14
Mode d’action des analogues de guanosine
B
O
O
O H
B
O
OH
P O-O
O-
O
P O-O
O
P O-O
B
O
O H
Elongation de l’ADN perturbée
5’
ganciclovir, penciclovir triphosphorylés: • analogues de déoxyguanosine
triphosphate• inhibiteurs compétitifs de l’ADN polymérase virale
3’
Antiherpétiques - année 2006 15
Activation des analogues de guanosine
Enzyme viraleresponsable de la 1ère (aciclovir)ou des 3 (autres)phosphorylations
activation uniquement dans les cellules infectées
Antiherpétiques - année 2006 16
Résistance aux analogues de guanosine
• constitutive ou inductible
• insuffisance de production de la kinase virale
• mutation de la kinase ou de l’ADN polymérase
rare mais attention chez les patients immunodéprimés (inoculum important)
Antiherpétiques - année 2006 17
Pharmacocinétique des analogues de guanosine
• absorption orale faible faibleaciclovir et penciclovir sous forme de prodrogues oralesvoie locale et voie intraveineuse
• bonne distribution y compris dans le SNC
• elimation rénale → ajuster le dosage en cas d’IR
• demi-vie courte (2-4 h) mais durée d’action du penciclovir plus longue
(formes phosphorylées à demi-vie plus longue)
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Usage clinique des analogues de guanosine
aciclovir Herpes simplex et Varicella zoster
Herpes simplex: patient immunocompétent:
- infection primaire (labiale, oculaire, génitale): pas systématiquement- infection récidivante- herpes néonatal, - (encéphalite)
patient immunocompromis- toute poussée herpétique- prophylaxie en cas de sérologie +avant d’instaurer une chimiothérapie
Varicella zoster: patient immunocompétent: - atteinte pulmonaire et oculaire
- zona- (encéphalite)
patient immunocompromis - toute poussée herpétique
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Usage clinique des analogues de guanosine
valaciclovir Herpes simplex et Varicella zoster
Herpes simplex: patient immunocompétent:
- infection primaire (labiale, cutanée, génitale): pas systématiquement- récidives des infections génitales
Varicella zoster: patient immunocompétent: - zona
Antiherpétiques - année 2006 20
Usaged cliniques des analogues de guanosine
aciclovir : effets secondaires
• troubles gastro-intestinaux par voie orale• inflammation et phlébite au site d’injection par voie IV• insuffisance rénale réversible• troubles SNC (céphalées, agitation, hallucination, convulsion)
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Usages cliniques des analogues de guanosine
ganciclovir : CMV, HSV, VZV
indications limitées par la toxicité !
patient immunocompromisinfections à CMV (rétinite, pneumonie, infections gastro-intestinales, systémiques)
ganciclovir : effets secondaires
• neutropénie réversible• thrombocytopénie réversible• troubles SNC (céphalées, agitation, hallucination, convulsion)
Antiherpétiques - année 2006 22
Usages cliniques des analogues de guanosine
( Penciclovir ) / famciclovir: Herpes simplex et Varicella zoster
Herpes simplex: patient immunocompétent:
- infection primaire génitale: pas systématiquement
Varicella zoster: patient immunocompétent: - zona
famciclovir : effets secondaires
• troubles gastro-intestinaux par voie orale• troubles SNC (céphalées)
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Analogue (original) de la cytidine
HN
N
NH2
O
HO
OH (O)H
O
(déoxy)CYTIDINE
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Propriétes du cidofovir
• activation par diphosphorylation
• actif sur HSV 1 et 2, VZV, CMV, EBV, papillomavirus
• longue demi-vie intracellulaire
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Usage clinique du cidofovir
Indications (limitées car médicament très récent):
En alternative pour le traitement de la rétinite à CMV chez les patients immunodéprimés sans insuffisance rénale
Effets secondaires:
néphrotoxicté et neutropénie
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Structure chimique du foscarnet
OP
COO
O
O3 Na
FOSCARNET
Analogue du pyrophosphate
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Usage clinique du foscarnet
•rétinite à CMV chez les patients immunodéprimés
•infections à CMV du tractus gastro-intestinal
•infections à virus herpes résistantes à l’aciclovir
Antiherpétiques - année 2006 28
Usage clinique du foscarnet
Effets secondaires:
• toxicité rénale réversible, potentialisée en association avec d’autres néphrotoxiques
• toxicité sur le SNC (céphalées, convulsions, irritabilité)
• intolérance digestive
• anémie
• troubles électrolytiques
Antiherpétiques - année 2006 29
Traitement des infections à virus herpesVirus Herpesgenre de virus vaccin médicamentsHSV1 aciclovirsimplex famciclovir
valaciclovirfoscarnet
HSV2 (en développement) aciclovirsimplex famciclovir
valaciclovirfoscarnet
HSV3 aciclovirvaricella zoster (VZV) + famciclovir
valaciclovirHSV4 (en développement)Ebstein Barr (EBV)
HSV5 (en développement) ganciclovircytomegalovirus (CMV) foscarnet
cidofovir