pharmacologie anticoagulants,...
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1
PHARMACOLOGIE ANTICOAGULANTS,
ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES
Dr. Florentia Kaguelidou, Pharmacologie Clinique Pédiatrique, Hôpital Robert Debré
L2, Avril 2012
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Plan du cours
� A. Physiologie de l’hémostase:
� Hémostase primaire + Coagulation
� Contrôle de la coagulation et Fibrinolyse
� B. Les troubles de l’hémostase
� C. Les médicaments de l’hémostase:
� 1. Les médicaments anticoagulants
� 2. Les médicaments antiagrégants plaquettaires
� 3. Les thrombolytiques
3
A. PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE
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Définitions
� Hémostase = ensemble des phénomènes physiologiques qui
concourent à l'arrêt du saignement et au maintien de la fluidité du
sang dans les vaisseaux.
� Pour obtenir une hémostase, 3 composants doivent collaborer:
� Les parois des vaisseaux sanguins
� Les plaquettes
� Les protéines dissoutes dans le sang:
� Qui favorisent la coagulation (facteurs de coagulation)
� Qui empêchent la coagulation (inhibiteurs)
Hémostase primaire
- Coagulation
Contrôle de la
coagulation - fibrinolyse
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La coagulation sanguine
� Coagulation = solidification du sang liquide comme mécanisme de
protection naturel contre les pertes sanguines
� Formation de caillot riche en globules rouges , globules blancs,
plaquettes rassemblés par un réseau de filaments protéiques
(fibrine)
� 1. Hémostase primaire
= formation d’un clou plaquettaire
� 2. Hémostase secondaire ou cascade
de la coagulation
= formation d’un caillot ou thrombus
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La coagulation sanguine
� Coagulation = solidification du sang liquide comme mécanisme de
protection naturel contre les pertes sanguines
� Formation de caillot riche en globules rouges , globules blancs,
plaquettes rassemblés par un réseau de filaments protéiques
(fibrine)
� 1. Hémostase primaire
� = formation d’un clou plaquettaire
� 2. Hémostase secondaire ou cascade
de la coagulation
� = formation d’un caillot ou thrombus
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La coagulation sanguine
1. Hémostase primaire
� Traumatisme ou lésion endothéliale
� Vasoconstriction → ralentissement du débit
� Adhésion plaquettaire
� Collagène
� Facteur de von Willebrand (vWF)
� Activation plaquettaire
� ADP
� Thromboxane A2 (TXA2)
� Sérotonine (5-HT)
� ↗° phospholipides membranaires
� Agrégation plaquettaireKATZUNG: Pharmacologie fondamentale et clinique
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La coagulation sanguine
2. Cascade de la coagulation
� = cascade de réactions enzymatiques impliquant les facteurs de la
coagulation → transformation du fibrinogène (FG) en fibrine
� Facteurs de la coagulation:
� Numéros allant de I à XII
� Protéases: précurseur inactif →
forme activée (a)
� 2 voies:
� Intrinsèque : facteurs circulants
� Extrinsèque: facteurs tissulaires libères lors
d’une lésion vasculaire
Prothrombine
Thrombine
99
La coagulation sanguine: synthèse
1010
La coagulation sanguine: synthèse
� Thrombine:
� Effet procoagulant (protéase + messager)� FG → fibrine
� XIII → XIIIa (stabilisation)
� V, VIII → Va, VIIIa
� Active les plaquettes
� Favorise la prolifération et d’adhésivité de diverses cellules
� …
� Effet anticoagulant� Interagit avec la
thrombomoduline (CE) →activation protéine C → inactive facteurs Va, VIIIa
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Systèmes de contrôle de la coagulation
� = la coagulation sanguine et la formation de thrombus doivent être limitées à la zone la plus petite possible
� Obtenir une hémostase locale
� mais sans…
� Provoquer une coagulation disséminée
� Compromettre l’écoulement du sang dans le vaisseau
� 2 systèmes de contrôle
� Inhibition de la formation de la fibrine
� Fibrinolyse
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Contrôle de la coagulation sanguine :
Inhibition de la formation de la fibrine
� 1. TFPI (tissue factor pathwayinhibitor)
� Inhibe l’activation du facteur X par le complexe VIIa-FT
� 2. Anti-thrombine (ATIII)
� a2-protéine
� Inhibe: IIa, Xa +++
IXa, XIa, XIIa
� 3. Système protéine C - protéine S
� Thrombine + thrombomoduline →activation PC (PCa)
� Inhibe les facteurs Va et VIIIa
� Action ↗ par la prot S
� Prot. S et C sont vitamine K dep.
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Contrôle de la coagulation sanguine :
Fibrinolyse
� = 3ème temps de l’hémostase
� = consiste en la dissolution des caillots intravasculaires par la plasmine
� Plasmine hydrolyse:
� Fibrine → PDF
� Fibrinogène, facteurs de la coagulation
� Transformation du PG en plasmine
� t-PA (tissue-plasminogen activator)
� Fibrine au niveau du caillot
� u-PA (urokinase-plasminogen activator)
� Inhibition de la fibrinolyse
� Inhibiteurs endogènes t-PA et u-PA = PAI
� a2-antiplasmine, macrobloguline a
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La coagulation sanguine :
Tests de l’hémostase (1)
� Tests explorant l’hémostase primaire:
� Temps de saignement
� NFS= dosage des plaquettes
� Test explorant la coagulation:
� TCA: temps de céphaline + activateur
� Active la voie intrinsèque, N=30-34 sec
� Rapport temps du malade/temps du témoin >1.2
� TQ= temps de Quick (M/T >1.2)
� Taux de prothrombine (TP) (N>70%)
� INR (international normalized ratio) (N=1)
• explore la voie extrinsèque
• pb de standardisation de la normalisation de la thromboplastine = INR
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La coagulation sanguine :
Tests de l’hémostase (2)
� Tests explorant la fibrinolyse:
� Dosage des activateurs (t-PA) ou des inhibiteurs (PAI)
� Dosage des produits de dégradation de la fibrine : D-Dimères
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B. LES TROUBLES DE L’HEMOSTASE
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� Equilibre hémostatique naturel est rompu:
� 1. Activation exagérée de la coagulation sanguine (hypercoagulabilité)
� = thromboses
� Origine: congénitale ou certaines affections
� Médicaments:
� Anticoagulants
� Antiagrégants plaquettaires
� Thrombolytiques
� 2. Tendance aux saignements
� Insuffisance ou absence de production d’un des facteurs de la coagulation (hémophilie A, B…)
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Troubles de l’hémostase
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Formation du thrombus
� Triade de Virchow
� Thrombus artériel:
� = thrombus blanc
� Artères = pression élevée
� Adhérence des plaquettes sur
endothélium anormal → fibrine
� Risque: ischémie par occlusion
artérielle
� Thrombus veineux:
� = thrombus rouge
� Veines = pression faible
� Adhérences des plaquettes puis rapidement fibrine et hématies
� Risque: thrombose veineuse+ embolie pulmonaire)
1919
Formation du thrombus
� Triade de Virchow
� Thrombus artériel:
� = thrombus blanc
� Pression élevée
� Adhérence des plaquettes sur
endothélium anormal → fibrine
� Risque: ischémie par occlusion
artérielle
� Thrombus veineux:
� = thrombus rouge
� Pression faible
� Adhérence des plaquettes puis rapidement fibrine et hématies
� Risque: thrombose veineuse+ embolie pulmonaire
2020
Traitement des thromboses
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C. MEDICAMENTS DE L’HEMOSTASE
2222
1. ANTICOAGULANTS
2323
Les hLes hééparinesparines
2424
Les héparines
Généralités
� = médicaments anticoagulants par inhibition de l’activité des facteurs procoagulants
� Inhibiteurs directs de la thrombine (hirudine, dabigatran …)
� Inhibiteurs directs du facteur Xa (rivaroxaban…)
� Inhibiteurs indirects de la thrombine et du facteur Xa = HEPARINES
� Héparines:
� 1. Héparine non fractionnée (standard), HNF:
� Héparine IV, calciparine SC
� 2. Héparines de bas poids moléculaire, HBPM:
� Enoxaparine (Lovenox®), tinzaparine (Innohep®), nadroparine(Fraxiparine®), dalteparine (Fragmine®)
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Les héparines
Structure chimique
� =mucopolysaccharides d’origine naturelle (structure GAG)
� Héparine est présente dans divers tissus (poumon, intestin)
� Héparines utilisées en thérapeutique sont préparées à partir des tissus d’animaux (poumon de bœuf, intestin de porc)
� HNF:
� PM variable entre 4 000 et 30 000 Da
� Une structure de 5 sucres (pentasaccharide) est nécessaire à l'action biologique
� HBPM:
� obtenues à partir d'HNF
� PM va de 2 000 à 10 000 Da
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Les héparines
Mécanisme d’action
� Les héparines exercent leur action en activant des protéines:
� Antithrombine → inactive IIa, Xa(IXa, XIa, XIIa)
� Cofacteur de l’héparine → inactive IIa
� Héparine se fixe à l'ATIII, modifie sa conformation et accélère (d'environ 1000 fois) la vitesse d'inactivation des enzymes de la coagulation
� L'activité anti Xa ou anti IIa dépend de la longueur des chaînes mucopolysaccharidiques:
� HNF: activité anti-IIa et anti-Xa
� HBPM: activité anti-Xa
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Les héparines
Pharmacodynamie
� L’HNF se fixe aussi sur d’autres protéines et structures cellulaires (facteur XIII, vWF, CE…) ≠ aux HPBM:
� Les HPBM ont la même activité anticoagulante mais un moindre risque d’hémorragie
� L’efficacité de l’HNF dépend de l’état du malade ≠ HBPM:
� Adaptation des posologies en fonction de l’état du malade pour la HNF
� En cas de déficience constitutionnelle de l’antithrombine
� risque de thrombose ↗ + activité de l’héparine ↘↘!
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Les héparines
Pharmacocinétique
� Les héparines ne sont pas absorbées par le TΔ:
� Administrées par voie parentérale (IV, SC)
� HNF:
� Cinétique non linéaire
� Grande variabilité individuelle dose – effet:� Variation de la demi-vie (30-90 min) dépendante de la dose
� Variation de l’effet pour une même concentration car fixation non spécifique
� HBPM:
� Effet biologique plus prévisible
� Temps de demi-vie plus long (5-6 heures) indépendant de la dose
� Elimination rénale
� La HNF ne traverse pas le placenta (femme enceinte) ≠ HBPM
= IVC ou 2-3 inject° SC
= ↘ du nb d’injections SC= adaptation de dose si IR
= mesure des effets et pas des concentrations
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Les héparines
Adaptation posologique
� HNF:
� Contrôle nécessaire de l’activité anticoagulante
� TCA doit être en 2-3 → adaptation de la posologie
� HBPM:
� Administration et adaptation plus simple
� Pas de surveillance en pratique courante sauf:� Sujets âgés, poids < ou > à la normale, insuffisance rénale, manifestations
hémorragiques
� Pas de TCA
� Tests de l’activité anti-Xa : 0.2 à 0.6 U/ml pour les HBPM en préventif et 0.6-0.8 u/ml en curatif
� Les HBPM sont plus couteuses que la HNF mais moins de contrôles biologiques pour l’adaptation des doses
= TCA
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Les héparines
Indications
� Traitement et prévention des accidents thromboemboliques veineux mais aussi artériels:
� Maladie thromboembolique veineuse et embolie pulmonaire
� Pathologie coronarienne (IDM, angioplastie, stent…)
� Circulation extracorporelle
� Chirurgie vasculaire
� Coagulation intra-vasculaire…
� Chaque spécialité existe sous plusieurs présentations:
� + faiblement dosées = traitement préventif
� + fortement dosées = traitement curatif
� HBPM tendent de remplacer l’HNF dans les indications curatives + préventives:
� Utilisation plus facile
� Moins d’effets indésirables
Lovenox: 2000 UI anti-Xa/0.2ml –
10000 UI anti-Xa/1 ml
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Les héparines
Effets indésirables� 1. Hémorragies +++
� HNF= 5%, risque moindre avec les HBPM (sauf IR)
� Risque ↗:
� Lésion préalable
� Association avec antiagrégants plaquettaires, thrombolytiques…
� 2. Thrombopénies induites par l’héparine (TIH) +++:
� TIH précoces, type I:
� Modérées, fréquentes, par lyse plaquettaire, 2ème au 5ème jour, bénignes , PQ ≈ 100000/mm3
� TIH tardives, type II:
� Graves, rares (1%), origine immuno-allergique, >8ème jour
� Agrégation plaquettaire → thromboses → ischémies sévères, mortalité: 10-20%
� Les TIH immuno-allergiques surviennent moins souvent avec les HBPM utilisées d’emblée
� Impose une surveillance de la NFS, traitement de courte durée
� 3. Réactions allergiques (urticaire…), réactions cutanées (alopécie, lipodystrophies…), troubles osseux
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Les héparines
Mise en route du traitement – surveillance
� Début du traitement après:
� HNF: NFS (plaquettes)
� HBPM: NFS (plaquettes) et fonction rénale
� Les héparines constituent le traitement anticoagulant initial et selon les indications:
� Soit HNF (IV, SC): surveillance de TCA, NFS
� Soit HBPM d’emblée: surveillance NFS
� Durée du traitement généralement <10 jours puis si nécessaire remplacées par AVK
� Dans certaines indications (par exemple, chirurgie de la hanche)traitement peut être prolongé, > 1 mois
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Les héparines
Antagoniste de l’héparine
� Une action anticoagulante excessive de l’héparine nécessite l’arrêt du médicament
� Si saignement survient: sulfate de protamine
� Elle forme avec l’héparine un complexe stable = neutralise l’action anticoagulante de l’héparine
� Elle neutralise + efficacement celle de l’HNF que des HBPM
• Médicaments largement utilisés
• Leur sécurité d’emploi dépend du respect des modalités
de prescription, posologie, surveillance
• L’utilisation des HBPM en a simplifié l’utilisation
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AntiAnti--vitamines K (AVK) vitamines K (AVK)
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Les anti-vitamines K
Généralités
� Découverte des AVK aux Etats-Unis et au Canada vers 1930
� hémorragies dans les troupeaux de bétail ayant consommé du trèfle doux (mélilot) avarié qui contenait de la bishydroxycoumarine
� Warfarine ou coumadine = dérivé de synthèse de la bishydroxycoumarine
� Raticide
� Intoxication volontaire en 1951 =
utilisation en thérapeutique
� 2 groupes d’AVK en fonction de leur structure chimique:
� 1. dérivés coumariniques (warfarine, acénocoumarol= Sintrom®)
� 2. dérivés de l’indane-dione (fluindione= Préviscan®)
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Les anti-vitamines K
La vitamine K
� Seule la vitamine K1 = phytoménadione, est utilisée comme médicament
� La synthèse hépatique de certains facteurs de coagulation (II, VII, IX, X et
prot C et S) implique une étape de carboxylation (carboxylase)
� Après carboxylation:
� Précurseurs inactifs, « inactivables »
→ activables
� Cette réaction de carboxylation nécessite
la présence d’un cofacteur, la vitamine K
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Les anti-vitamines K
Mécanisme d’action
� = médicaments modifiant la synthèse des facteurs de coagulation
� AVK bloquent la régénération de la vitamine K réduite → synthèse
de précurseurs inactifs, « inactivables »
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Les anti-vitamines K
Pharmacodynamie
� L’action anticoagulante des AVK:
� 1. elle ne se manifeste que in vivo
� 2. elle atteint son maximum qu’après 2- 4 jours
� 3. elle persiste plusieurs jours après l’arrêt du traitement
� Toutes modification de l’apport de vitamine K peut modifier l’importance de l’effet des AVK
� Effet ↗ si antibiotiques supprimant la synthèse de vit K par microorganismes…
� Effet ↘ si alimentation riche en vit K: épinards, choux, tomates, thé vert…
Demi-vies des facteurs de
la coagulation dont la
synthèse est inhibée par
les AVK
Procoagulants
II
X
IX
VII
Prothrombine
Stuart
Antihémophilique
Proconvertine
T1/2
60 h
40 h
24 h
6 h
Anticoagulants Protéine C
Protéine S
9 h
60 h
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Les anti-vitamines K
Pharmacocinétique
� Produits généralement bien absorbées par vie digestive = voie orale possible
� 2 caractéristiques pharmacocinétiques importants:
� Fixation aux protéines plasmatiques (90-97%)
� Elimination par métabolisme hépatique
� Demi-vies variables selon les molécules
� Longue: 30 heures
� Courte: 8-9 heures
� Traversent la barrière placentaire et dans le lait maternel
Interactions
médicamenteuses
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Les anti-vitamines K
Adaptation posologique
� Surveillance du traitement +++
� Temps de Quick ou taux de prothrombine
� Test s’exprime en INR
� INR en absence d’AVK = 1
� INR ↗ en présence d’AVK
� La posologie doit être adaptée pour atteindre la cible fixée selon la
pathologie
� Niveau moyen d’anti-coagulation: INR= 2.5 (2 - 3)
� Niveau élevé d’anti-coagulation: INR: 3 (2.5 - 3.5)
� Risque hémorragique augmente de manière exponentielle avec INR>3
� Surveillance tous les 15 jours ou tous les mois au minimum
INR = [ TQ du malade / TQ du témoin ] ISI
ISI : indice de sensibilité international des réactifs utilisés
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Les anti-vitamines K
Adaptation posologique
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Les anti-vitamines K
Indications
� En raison de leur délai d’action long = ils ne sont pas utilisées en
traitement d’urgence mais en relais d’un traitement anticoagulant
(héparines!)
� Prévention des complications thrombotiques lorsqu'un risque
thrombotique existe:
� Prévention de rechute des phlébites des MI
� Fibrillation auriculaire
� Angioplasties
� Porteurs de valves artificielles…
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Les anti-vitamines K
Effets indésirables
� 1. Complications hémorragiques
� Hémorragies graves sous AVK: 1 - 5% par an
� Risque ↗:
� Lésion préalable, éviter traumatismes, chirurgies, injections IM…
� Association avec antiagrégants plaquettaires, thrombolytiques…
� Association avec médicaments qui augmentent l’effet d’AVK
� Fréquemment en relais avec le traitement héparinique
� Tt: arrêt AVK, administrer vit K, préparation PPSB IV
� 2. Réactions immuno-allergiques
� Eruptions, adénopathies, fièvre…
� Dérivés d’indane-dione (phénindione n’est plus commercialisée en FR)
� 3. Contre-indiqués pendant la grossesse = contraception efficace
� Au début de grossesse: tératogènes (hydrocephalies, …)
� A la fin de grossesse: risques hémorragiques pour le nouveau-né
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Les anti-vitamines K
Mise en route du traitement - surveillance
� En relais du traitement par héparines
� Surveillance de l’INR : les AVK sont un des traitements les plus dangereux et les plus difficiles à suivre!!!!
� Attention aux interférences:
� Métaboliques:
� alimentation, malabsorption, insuffisance hépatique, alcool …
� Variations individuelles: patients âgés
� Médicamenteuses: multiples
� Potentialisation: ↘ de la synthèse de vit K, ↘ métabolisme hépatique, ↗fraction libre du médicament, ↗ effet anticoagulant sous antiagrégants plaquettaires
� Réduction de l’effet: ↗ catabolisme hépatique, ↘ de l’absorption digestive
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2. ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES
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Les antiagrégants plaquettaires
Généralités
� Plusieurs catégories de substances de mécanismes moléculaires d’action différents = l’inhibition de l’activation + de l’agrégation plaquettaire
� Médicaments:� Inhibiteurs de cyclo-oxygénase 1
� aspirine
� Inhibiteurs de la voie de l’ADP � ticlopidine, clopidogrel, dipyridamole
� Antagonistes des récepteurs GpIIb/IIIa� abciximab
� Utilisés dans la prévention primaire ou
secondaire des complications thromboemboliques artérielles
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Les antiagrégants plaquettaires
Inhibiteurs de la COX1: Aspirine
� Inhibition de la COX1 plaquettaire → ↘ thromboxane A2
� Acide acétylsalicylique = inhibition irréversible
� Acide salicylique = inhibition réversible
� Faibles doses d’aspirine:
� Inhibition irréversible lors de son passage
dans la circulation porte
� Administration répétée = inhibition
cumulée de l’agrégation plaquettaire
� Indications:
� Prévention des complications thrombotiques
de l’athérosclérose (IDM, AIC…)
� Moins d’effets indésirables aux doses antiagrégants (digestives, hémorragies) mais potentialisation d’autres traitements anticoagulants
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Les antiagrégants plaquettaires
Inhibiteurs de la voie de l’ADP (1)
� Ticlopidine + clopidogrel :
� Inhibent la fixation de l’ADP sur son récepteur membranaire
� Sont des pro-drogues → oxydation → drogues actifs
� Clopidogrel est:
� Plus actif que la ticlopidine
� Mieux toléré que la ticlopidine (effets indésirables graves: hépatiques + hématologiques)
� Actuellement, clopidogrel replace la ticlopidine dans la prévention des accidents thrombotiques artériels (angioplastie, IDM…)
� Clopidogrel: Plavix®
� Ticlopidine: Ticlid®
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Les antiagrégants plaquettaires
Inhibiteurs de la voie de l’ADP (2)
� Dipyridamole:
� Agissent sur le métabolisme plaquettaire en ↗ la production intracellulaire de GMPc + inhibe la production d’ADP
� Peu actif in vivo
� Prescrit uniquement en association avec l’aspirine dans la prévention secondaire des AIC� Asasantine®
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Les antiagrégants plaquettaires
Antagonistes de récepteurs Gp IIb/IIIa du FG
� 1. Abciximab (Reopro® inj.):
� Ac monoclonal qui inhibe la fixation du FG sur les PQ
� Risque: hémorragiques, allergiques
� Administration en milieu hospitalier
� 2. Eptifibatide (Integrilin® inj.):
� Inhibiteur peptidique du Rec Gp IIb/IIIa
� 3. Tirofiban (Agrastat® inj.):
� Antagoniste non peptidique du Rec Gp IIb/IIIa
� Les 3 inhibiteurs s’utilisent en association avec l’héparine standard et l’aspirine
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Les antiagrégants plaquettaires
Utilisation – précautions d’emploi
� Les principales contre-indications et principaux effets indésirables
concernent le risque hémorragique associé aux antiplaquettaires
� Aucun test biologique n’étant corrélé au risque hémorragique =
aucune surveillance spécifique ne peut être recommandée
� Malgré ce risque hémorragique + à cause du risque thrombotique
majeur des pathologies pour lesquelles sont prescrits ces agents
� la tendance actuelle est d’augmenter l’efficacité anti-thrombotique
en associant les antiplaquettaires entre eux (aspirine + dipyridamole
ou l’association aspirine + clopidogrel en cas de syndrome
coronarien aigu)
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3. THROMBOLYTIQUES
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Les thrombolytiques
Généralités
� = fibrinolytiques
� favorisent la formation de plasmine → accélèrent la
dissolution des caillots intravasculaire
� Médicaments:
� t-PA et ses analogues
� la streptokinase
� l’urokinase
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Les thrombolytiques
t-PA et ses analogues
� Altéplase (Actilyse® inj)
� Obtenu par génie génétique = identique au t-PA
� Renforce la sécrétion endogène = favorise la transformation du PG en plasmine
� Rétéplase (Rapilysin®inj)
� Analogue simplifié du t-PA
� Ténectéplase (Metalyse®inj)
� Protéine recombinante avec, par rapport au t-PA:
� + grande affinité pour la fibrine du caillot
� + grande résistance à l’inactivation par le PAI
� Bolus IV unique et ne nécessite pas de perfusion comme les précédents
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Les thrombolytiques
Streptokinase + urokinase
� 1. Streptokinase:
� produite par le streptocoque β-hémolytique
� doit être liée au PG pour être active =
hydrolyse le PG circulant + celui du caillot en plasmine
� Réactions d’intolérance de type
allergique (choc anaphylactique)
� 2. Urokinase:
� Origine humaine (pas allergisante)
� En présence d’une concentration suffisante de PG:
hydrolyse le PG circulant + celui du caillot en plasmine
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Les thrombolytiques
Indications – précautions d’emploi
� Administrations par voie intra-veineuse ou intra-arterielle par bolus suivi d’une perfusion continue de 24-72 heures selon les substances et les indications
� Indications:
� Thromboses veineuses + embolie pulmonaire
� Certains AIC aigus et IDM récents
� L’héparine et l’aspirine sont généralement associées au traitement par fibrinolytiques
� Risque majeur: hémorragies (intracérébrales) +++
� L’intérêt d’une surveillance biologique des fibrinolytiques est limité
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QUESTIONS ?