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1 PHARMACOLOGIE ANTICOAGULANTS, ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES Dr. Florentia Kaguelidou, Pharmacologie Clinique Pédiatrique, Hôpital Robert Debré L2, Avril 2012

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PHARMACOLOGIE ANTICOAGULANTS,

ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES

Dr. Florentia Kaguelidou, Pharmacologie Clinique Pédiatrique, Hôpital Robert Debré

L2, Avril 2012

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Plan du cours

� A. Physiologie de l’hémostase:

� Hémostase primaire + Coagulation

� Contrôle de la coagulation et Fibrinolyse

� B. Les troubles de l’hémostase

� C. Les médicaments de l’hémostase:

� 1. Les médicaments anticoagulants

� 2. Les médicaments antiagrégants plaquettaires

� 3. Les thrombolytiques

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A. PHYSIOLOGIE DE L’HEMOSTASE

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Définitions

� Hémostase = ensemble des phénomènes physiologiques qui

concourent à l'arrêt du saignement et au maintien de la fluidité du

sang dans les vaisseaux.

� Pour obtenir une hémostase, 3 composants doivent collaborer:

� Les parois des vaisseaux sanguins

� Les plaquettes

� Les protéines dissoutes dans le sang:

� Qui favorisent la coagulation (facteurs de coagulation)

� Qui empêchent la coagulation (inhibiteurs)

Hémostase primaire

- Coagulation

Contrôle de la

coagulation - fibrinolyse

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La coagulation sanguine

� Coagulation = solidification du sang liquide comme mécanisme de

protection naturel contre les pertes sanguines

� Formation de caillot riche en globules rouges , globules blancs,

plaquettes rassemblés par un réseau de filaments protéiques

(fibrine)

� 1. Hémostase primaire

= formation d’un clou plaquettaire

� 2. Hémostase secondaire ou cascade

de la coagulation

= formation d’un caillot ou thrombus

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La coagulation sanguine

� Coagulation = solidification du sang liquide comme mécanisme de

protection naturel contre les pertes sanguines

� Formation de caillot riche en globules rouges , globules blancs,

plaquettes rassemblés par un réseau de filaments protéiques

(fibrine)

� 1. Hémostase primaire

� = formation d’un clou plaquettaire

� 2. Hémostase secondaire ou cascade

de la coagulation

� = formation d’un caillot ou thrombus

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La coagulation sanguine

1. Hémostase primaire

� Traumatisme ou lésion endothéliale

� Vasoconstriction → ralentissement du débit

� Adhésion plaquettaire

� Collagène

� Facteur de von Willebrand (vWF)

� Activation plaquettaire

� ADP

� Thromboxane A2 (TXA2)

� Sérotonine (5-HT)

� ↗° phospholipides membranaires

� Agrégation plaquettaireKATZUNG: Pharmacologie fondamentale et clinique

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La coagulation sanguine

2. Cascade de la coagulation

� = cascade de réactions enzymatiques impliquant les facteurs de la

coagulation → transformation du fibrinogène (FG) en fibrine

� Facteurs de la coagulation:

� Numéros allant de I à XII

� Protéases: précurseur inactif →

forme activée (a)

� 2 voies:

� Intrinsèque : facteurs circulants

� Extrinsèque: facteurs tissulaires libères lors

d’une lésion vasculaire

Prothrombine

Thrombine

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La coagulation sanguine: synthèse

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La coagulation sanguine: synthèse

� Thrombine:

� Effet procoagulant (protéase + messager)� FG → fibrine

� XIII → XIIIa (stabilisation)

� V, VIII → Va, VIIIa

� Active les plaquettes

� Favorise la prolifération et d’adhésivité de diverses cellules

� …

� Effet anticoagulant� Interagit avec la

thrombomoduline (CE) →activation protéine C → inactive facteurs Va, VIIIa

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Systèmes de contrôle de la coagulation

� = la coagulation sanguine et la formation de thrombus doivent être limitées à la zone la plus petite possible

� Obtenir une hémostase locale

� mais sans…

� Provoquer une coagulation disséminée

� Compromettre l’écoulement du sang dans le vaisseau

� 2 systèmes de contrôle

� Inhibition de la formation de la fibrine

� Fibrinolyse

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Contrôle de la coagulation sanguine :

Inhibition de la formation de la fibrine

� 1. TFPI (tissue factor pathwayinhibitor)

� Inhibe l’activation du facteur X par le complexe VIIa-FT

� 2. Anti-thrombine (ATIII)

� a2-protéine

� Inhibe: IIa, Xa +++

IXa, XIa, XIIa

� 3. Système protéine C - protéine S

� Thrombine + thrombomoduline →activation PC (PCa)

� Inhibe les facteurs Va et VIIIa

� Action ↗ par la prot S

� Prot. S et C sont vitamine K dep.

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Contrôle de la coagulation sanguine :

Fibrinolyse

� = 3ème temps de l’hémostase

� = consiste en la dissolution des caillots intravasculaires par la plasmine

� Plasmine hydrolyse:

� Fibrine → PDF

� Fibrinogène, facteurs de la coagulation

� Transformation du PG en plasmine

� t-PA (tissue-plasminogen activator)

� Fibrine au niveau du caillot

� u-PA (urokinase-plasminogen activator)

� Inhibition de la fibrinolyse

� Inhibiteurs endogènes t-PA et u-PA = PAI

� a2-antiplasmine, macrobloguline a

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La coagulation sanguine :

Tests de l’hémostase (1)

� Tests explorant l’hémostase primaire:

� Temps de saignement

� NFS= dosage des plaquettes

� Test explorant la coagulation:

� TCA: temps de céphaline + activateur

� Active la voie intrinsèque, N=30-34 sec

� Rapport temps du malade/temps du témoin >1.2

� TQ= temps de Quick (M/T >1.2)

� Taux de prothrombine (TP) (N>70%)

� INR (international normalized ratio) (N=1)

• explore la voie extrinsèque

• pb de standardisation de la normalisation de la thromboplastine = INR

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La coagulation sanguine :

Tests de l’hémostase (2)

� Tests explorant la fibrinolyse:

� Dosage des activateurs (t-PA) ou des inhibiteurs (PAI)

� Dosage des produits de dégradation de la fibrine : D-Dimères

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B. LES TROUBLES DE L’HEMOSTASE

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� Equilibre hémostatique naturel est rompu:

� 1. Activation exagérée de la coagulation sanguine (hypercoagulabilité)

� = thromboses

� Origine: congénitale ou certaines affections

� Médicaments:

� Anticoagulants

� Antiagrégants plaquettaires

� Thrombolytiques

� 2. Tendance aux saignements

� Insuffisance ou absence de production d’un des facteurs de la coagulation (hémophilie A, B…)

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Troubles de l’hémostase

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Formation du thrombus

� Triade de Virchow

� Thrombus artériel:

� = thrombus blanc

� Artères = pression élevée

� Adhérence des plaquettes sur

endothélium anormal → fibrine

� Risque: ischémie par occlusion

artérielle

� Thrombus veineux:

� = thrombus rouge

� Veines = pression faible

� Adhérences des plaquettes puis rapidement fibrine et hématies

� Risque: thrombose veineuse+ embolie pulmonaire)

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Formation du thrombus

� Triade de Virchow

� Thrombus artériel:

� = thrombus blanc

� Pression élevée

� Adhérence des plaquettes sur

endothélium anormal → fibrine

� Risque: ischémie par occlusion

artérielle

� Thrombus veineux:

� = thrombus rouge

� Pression faible

� Adhérence des plaquettes puis rapidement fibrine et hématies

� Risque: thrombose veineuse+ embolie pulmonaire

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Traitement des thromboses

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C. MEDICAMENTS DE L’HEMOSTASE

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1. ANTICOAGULANTS

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Les hLes hééparinesparines

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Les héparines

Généralités

� = médicaments anticoagulants par inhibition de l’activité des facteurs procoagulants

� Inhibiteurs directs de la thrombine (hirudine, dabigatran …)

� Inhibiteurs directs du facteur Xa (rivaroxaban…)

� Inhibiteurs indirects de la thrombine et du facteur Xa = HEPARINES

� Héparines:

� 1. Héparine non fractionnée (standard), HNF:

� Héparine IV, calciparine SC

� 2. Héparines de bas poids moléculaire, HBPM:

� Enoxaparine (Lovenox®), tinzaparine (Innohep®), nadroparine(Fraxiparine®), dalteparine (Fragmine®)

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Les héparines

Structure chimique

� =mucopolysaccharides d’origine naturelle (structure GAG)

� Héparine est présente dans divers tissus (poumon, intestin)

� Héparines utilisées en thérapeutique sont préparées à partir des tissus d’animaux (poumon de bœuf, intestin de porc)

� HNF:

� PM variable entre 4 000 et 30 000 Da

� Une structure de 5 sucres (pentasaccharide) est nécessaire à l'action biologique

� HBPM:

� obtenues à partir d'HNF

� PM va de 2 000 à 10 000 Da

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Les héparines

Mécanisme d’action

� Les héparines exercent leur action en activant des protéines:

� Antithrombine → inactive IIa, Xa(IXa, XIa, XIIa)

� Cofacteur de l’héparine → inactive IIa

� Héparine se fixe à l'ATIII, modifie sa conformation et accélère (d'environ 1000 fois) la vitesse d'inactivation des enzymes de la coagulation

� L'activité anti Xa ou anti IIa dépend de la longueur des chaînes mucopolysaccharidiques:

� HNF: activité anti-IIa et anti-Xa

� HBPM: activité anti-Xa

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Les héparines

Pharmacodynamie

� L’HNF se fixe aussi sur d’autres protéines et structures cellulaires (facteur XIII, vWF, CE…) ≠ aux HPBM:

� Les HPBM ont la même activité anticoagulante mais un moindre risque d’hémorragie

� L’efficacité de l’HNF dépend de l’état du malade ≠ HBPM:

� Adaptation des posologies en fonction de l’état du malade pour la HNF

� En cas de déficience constitutionnelle de l’antithrombine

� risque de thrombose ↗ + activité de l’héparine ↘↘!

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Les héparines

Pharmacocinétique

� Les héparines ne sont pas absorbées par le TΔ:

� Administrées par voie parentérale (IV, SC)

� HNF:

� Cinétique non linéaire

� Grande variabilité individuelle dose – effet:� Variation de la demi-vie (30-90 min) dépendante de la dose

� Variation de l’effet pour une même concentration car fixation non spécifique

� HBPM:

� Effet biologique plus prévisible

� Temps de demi-vie plus long (5-6 heures) indépendant de la dose

� Elimination rénale

� La HNF ne traverse pas le placenta (femme enceinte) ≠ HBPM

= IVC ou 2-3 inject° SC

= ↘ du nb d’injections SC= adaptation de dose si IR

= mesure des effets et pas des concentrations

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Les héparines

Adaptation posologique

� HNF:

� Contrôle nécessaire de l’activité anticoagulante

� TCA doit être en 2-3 → adaptation de la posologie

� HBPM:

� Administration et adaptation plus simple

� Pas de surveillance en pratique courante sauf:� Sujets âgés, poids < ou > à la normale, insuffisance rénale, manifestations

hémorragiques

� Pas de TCA

� Tests de l’activité anti-Xa : 0.2 à 0.6 U/ml pour les HBPM en préventif et 0.6-0.8 u/ml en curatif

� Les HBPM sont plus couteuses que la HNF mais moins de contrôles biologiques pour l’adaptation des doses

= TCA

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Les héparines

Indications

� Traitement et prévention des accidents thromboemboliques veineux mais aussi artériels:

� Maladie thromboembolique veineuse et embolie pulmonaire

� Pathologie coronarienne (IDM, angioplastie, stent…)

� Circulation extracorporelle

� Chirurgie vasculaire

� Coagulation intra-vasculaire…

� Chaque spécialité existe sous plusieurs présentations:

� + faiblement dosées = traitement préventif

� + fortement dosées = traitement curatif

� HBPM tendent de remplacer l’HNF dans les indications curatives + préventives:

� Utilisation plus facile

� Moins d’effets indésirables

Lovenox: 2000 UI anti-Xa/0.2ml –

10000 UI anti-Xa/1 ml

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Les héparines

Effets indésirables� 1. Hémorragies +++

� HNF= 5%, risque moindre avec les HBPM (sauf IR)

� Risque ↗:

� Lésion préalable

� Association avec antiagrégants plaquettaires, thrombolytiques…

� 2. Thrombopénies induites par l’héparine (TIH) +++:

� TIH précoces, type I:

� Modérées, fréquentes, par lyse plaquettaire, 2ème au 5ème jour, bénignes , PQ ≈ 100000/mm3

� TIH tardives, type II:

� Graves, rares (1%), origine immuno-allergique, >8ème jour

� Agrégation plaquettaire → thromboses → ischémies sévères, mortalité: 10-20%

� Les TIH immuno-allergiques surviennent moins souvent avec les HBPM utilisées d’emblée

� Impose une surveillance de la NFS, traitement de courte durée

� 3. Réactions allergiques (urticaire…), réactions cutanées (alopécie, lipodystrophies…), troubles osseux

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Les héparines

Mise en route du traitement – surveillance

� Début du traitement après:

� HNF: NFS (plaquettes)

� HBPM: NFS (plaquettes) et fonction rénale

� Les héparines constituent le traitement anticoagulant initial et selon les indications:

� Soit HNF (IV, SC): surveillance de TCA, NFS

� Soit HBPM d’emblée: surveillance NFS

� Durée du traitement généralement <10 jours puis si nécessaire remplacées par AVK

� Dans certaines indications (par exemple, chirurgie de la hanche)traitement peut être prolongé, > 1 mois

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Les héparines

Antagoniste de l’héparine

� Une action anticoagulante excessive de l’héparine nécessite l’arrêt du médicament

� Si saignement survient: sulfate de protamine

� Elle forme avec l’héparine un complexe stable = neutralise l’action anticoagulante de l’héparine

� Elle neutralise + efficacement celle de l’HNF que des HBPM

• Médicaments largement utilisés

• Leur sécurité d’emploi dépend du respect des modalités

de prescription, posologie, surveillance

• L’utilisation des HBPM en a simplifié l’utilisation

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AntiAnti--vitamines K (AVK) vitamines K (AVK)

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Les anti-vitamines K

Généralités

� Découverte des AVK aux Etats-Unis et au Canada vers 1930

� hémorragies dans les troupeaux de bétail ayant consommé du trèfle doux (mélilot) avarié qui contenait de la bishydroxycoumarine

� Warfarine ou coumadine = dérivé de synthèse de la bishydroxycoumarine

� Raticide

� Intoxication volontaire en 1951 =

utilisation en thérapeutique

� 2 groupes d’AVK en fonction de leur structure chimique:

� 1. dérivés coumariniques (warfarine, acénocoumarol= Sintrom®)

� 2. dérivés de l’indane-dione (fluindione= Préviscan®)

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Les anti-vitamines K

La vitamine K

� Seule la vitamine K1 = phytoménadione, est utilisée comme médicament

� La synthèse hépatique de certains facteurs de coagulation (II, VII, IX, X et

prot C et S) implique une étape de carboxylation (carboxylase)

� Après carboxylation:

� Précurseurs inactifs, « inactivables »

→ activables

� Cette réaction de carboxylation nécessite

la présence d’un cofacteur, la vitamine K

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Les anti-vitamines K

Mécanisme d’action

� = médicaments modifiant la synthèse des facteurs de coagulation

� AVK bloquent la régénération de la vitamine K réduite → synthèse

de précurseurs inactifs, « inactivables »

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Les anti-vitamines K

Pharmacodynamie

� L’action anticoagulante des AVK:

� 1. elle ne se manifeste que in vivo

� 2. elle atteint son maximum qu’après 2- 4 jours

� 3. elle persiste plusieurs jours après l’arrêt du traitement

� Toutes modification de l’apport de vitamine K peut modifier l’importance de l’effet des AVK

� Effet ↗ si antibiotiques supprimant la synthèse de vit K par microorganismes…

� Effet ↘ si alimentation riche en vit K: épinards, choux, tomates, thé vert…

Demi-vies des facteurs de

la coagulation dont la

synthèse est inhibée par

les AVK

Procoagulants

II

X

IX

VII

Prothrombine

Stuart

Antihémophilique

Proconvertine

T1/2

60 h

40 h

24 h

6 h

Anticoagulants Protéine C

Protéine S

9 h

60 h

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Les anti-vitamines K

Pharmacocinétique

� Produits généralement bien absorbées par vie digestive = voie orale possible

� 2 caractéristiques pharmacocinétiques importants:

� Fixation aux protéines plasmatiques (90-97%)

� Elimination par métabolisme hépatique

� Demi-vies variables selon les molécules

� Longue: 30 heures

� Courte: 8-9 heures

� Traversent la barrière placentaire et dans le lait maternel

Interactions

médicamenteuses

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Les anti-vitamines K

Adaptation posologique

� Surveillance du traitement +++

� Temps de Quick ou taux de prothrombine

� Test s’exprime en INR

� INR en absence d’AVK = 1

� INR ↗ en présence d’AVK

� La posologie doit être adaptée pour atteindre la cible fixée selon la

pathologie

� Niveau moyen d’anti-coagulation: INR= 2.5 (2 - 3)

� Niveau élevé d’anti-coagulation: INR: 3 (2.5 - 3.5)

� Risque hémorragique augmente de manière exponentielle avec INR>3

� Surveillance tous les 15 jours ou tous les mois au minimum

INR = [ TQ du malade / TQ du témoin ] ISI

ISI : indice de sensibilité international des réactifs utilisés

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Les anti-vitamines K

Adaptation posologique

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Les anti-vitamines K

Indications

� En raison de leur délai d’action long = ils ne sont pas utilisées en

traitement d’urgence mais en relais d’un traitement anticoagulant

(héparines!)

� Prévention des complications thrombotiques lorsqu'un risque

thrombotique existe:

� Prévention de rechute des phlébites des MI

� Fibrillation auriculaire

� Angioplasties

� Porteurs de valves artificielles…

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Les anti-vitamines K

Effets indésirables

� 1. Complications hémorragiques

� Hémorragies graves sous AVK: 1 - 5% par an

� Risque ↗:

� Lésion préalable, éviter traumatismes, chirurgies, injections IM…

� Association avec antiagrégants plaquettaires, thrombolytiques…

� Association avec médicaments qui augmentent l’effet d’AVK

� Fréquemment en relais avec le traitement héparinique

� Tt: arrêt AVK, administrer vit K, préparation PPSB IV

� 2. Réactions immuno-allergiques

� Eruptions, adénopathies, fièvre…

� Dérivés d’indane-dione (phénindione n’est plus commercialisée en FR)

� 3. Contre-indiqués pendant la grossesse = contraception efficace

� Au début de grossesse: tératogènes (hydrocephalies, …)

� A la fin de grossesse: risques hémorragiques pour le nouveau-né

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Les anti-vitamines K

Mise en route du traitement - surveillance

� En relais du traitement par héparines

� Surveillance de l’INR : les AVK sont un des traitements les plus dangereux et les plus difficiles à suivre!!!!

� Attention aux interférences:

� Métaboliques:

� alimentation, malabsorption, insuffisance hépatique, alcool …

� Variations individuelles: patients âgés

� Médicamenteuses: multiples

� Potentialisation: ↘ de la synthèse de vit K, ↘ métabolisme hépatique, ↗fraction libre du médicament, ↗ effet anticoagulant sous antiagrégants plaquettaires

� Réduction de l’effet: ↗ catabolisme hépatique, ↘ de l’absorption digestive

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2. ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES

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Les antiagrégants plaquettaires

Généralités

� Plusieurs catégories de substances de mécanismes moléculaires d’action différents = l’inhibition de l’activation + de l’agrégation plaquettaire

� Médicaments:� Inhibiteurs de cyclo-oxygénase 1

� aspirine

� Inhibiteurs de la voie de l’ADP � ticlopidine, clopidogrel, dipyridamole

� Antagonistes des récepteurs GpIIb/IIIa� abciximab

� Utilisés dans la prévention primaire ou

secondaire des complications thromboemboliques artérielles

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Les antiagrégants plaquettaires

Inhibiteurs de la COX1: Aspirine

� Inhibition de la COX1 plaquettaire → ↘ thromboxane A2

� Acide acétylsalicylique = inhibition irréversible

� Acide salicylique = inhibition réversible

� Faibles doses d’aspirine:

� Inhibition irréversible lors de son passage

dans la circulation porte

� Administration répétée = inhibition

cumulée de l’agrégation plaquettaire

� Indications:

� Prévention des complications thrombotiques

de l’athérosclérose (IDM, AIC…)

� Moins d’effets indésirables aux doses antiagrégants (digestives, hémorragies) mais potentialisation d’autres traitements anticoagulants

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Les antiagrégants plaquettaires

Inhibiteurs de la voie de l’ADP (1)

� Ticlopidine + clopidogrel :

� Inhibent la fixation de l’ADP sur son récepteur membranaire

� Sont des pro-drogues → oxydation → drogues actifs

� Clopidogrel est:

� Plus actif que la ticlopidine

� Mieux toléré que la ticlopidine (effets indésirables graves: hépatiques + hématologiques)

� Actuellement, clopidogrel replace la ticlopidine dans la prévention des accidents thrombotiques artériels (angioplastie, IDM…)

� Clopidogrel: Plavix®

� Ticlopidine: Ticlid®

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Les antiagrégants plaquettaires

Inhibiteurs de la voie de l’ADP (2)

� Dipyridamole:

� Agissent sur le métabolisme plaquettaire en ↗ la production intracellulaire de GMPc + inhibe la production d’ADP

� Peu actif in vivo

� Prescrit uniquement en association avec l’aspirine dans la prévention secondaire des AIC� Asasantine®

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Les antiagrégants plaquettaires

Antagonistes de récepteurs Gp IIb/IIIa du FG

� 1. Abciximab (Reopro® inj.):

� Ac monoclonal qui inhibe la fixation du FG sur les PQ

� Risque: hémorragiques, allergiques

� Administration en milieu hospitalier

� 2. Eptifibatide (Integrilin® inj.):

� Inhibiteur peptidique du Rec Gp IIb/IIIa

� 3. Tirofiban (Agrastat® inj.):

� Antagoniste non peptidique du Rec Gp IIb/IIIa

� Les 3 inhibiteurs s’utilisent en association avec l’héparine standard et l’aspirine

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Les antiagrégants plaquettaires

Utilisation – précautions d’emploi

� Les principales contre-indications et principaux effets indésirables

concernent le risque hémorragique associé aux antiplaquettaires

� Aucun test biologique n’étant corrélé au risque hémorragique =

aucune surveillance spécifique ne peut être recommandée

� Malgré ce risque hémorragique + à cause du risque thrombotique

majeur des pathologies pour lesquelles sont prescrits ces agents

� la tendance actuelle est d’augmenter l’efficacité anti-thrombotique

en associant les antiplaquettaires entre eux (aspirine + dipyridamole

ou l’association aspirine + clopidogrel en cas de syndrome

coronarien aigu)

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3. THROMBOLYTIQUES

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Les thrombolytiques

Généralités

� = fibrinolytiques

� favorisent la formation de plasmine → accélèrent la

dissolution des caillots intravasculaire

� Médicaments:

� t-PA et ses analogues

� la streptokinase

� l’urokinase

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Les thrombolytiques

t-PA et ses analogues

� Altéplase (Actilyse® inj)

� Obtenu par génie génétique = identique au t-PA

� Renforce la sécrétion endogène = favorise la transformation du PG en plasmine

� Rétéplase (Rapilysin®inj)

� Analogue simplifié du t-PA

� Ténectéplase (Metalyse®inj)

� Protéine recombinante avec, par rapport au t-PA:

� + grande affinité pour la fibrine du caillot

� + grande résistance à l’inactivation par le PAI

� Bolus IV unique et ne nécessite pas de perfusion comme les précédents

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Les thrombolytiques

Streptokinase + urokinase

� 1. Streptokinase:

� produite par le streptocoque β-hémolytique

� doit être liée au PG pour être active =

hydrolyse le PG circulant + celui du caillot en plasmine

� Réactions d’intolérance de type

allergique (choc anaphylactique)

� 2. Urokinase:

� Origine humaine (pas allergisante)

� En présence d’une concentration suffisante de PG:

hydrolyse le PG circulant + celui du caillot en plasmine

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Les thrombolytiques

Indications – précautions d’emploi

� Administrations par voie intra-veineuse ou intra-arterielle par bolus suivi d’une perfusion continue de 24-72 heures selon les substances et les indications

� Indications:

� Thromboses veineuses + embolie pulmonaire

� Certains AIC aigus et IDM récents

� L’héparine et l’aspirine sont généralement associées au traitement par fibrinolytiques

� Risque majeur: hémorragies (intracérébrales) +++

� L’intérêt d’une surveillance biologique des fibrinolytiques est limité

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