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  • 1

    PHARMACOLOGIE ANTICOAGULANTS,

    ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES

    Dr. Florentia Kaguelidou, Pharmacologie Clinique Pdiatrique, Hpital Robert Debr

    L2, Avril 2012

  • 22

    Plan du cours

    A. Physiologie de lhmostase:

    Hmostase primaire + Coagulation

    Contrle de la coagulation et Fibrinolyse

    B. Les troubles de lhmostase

    C. Les mdicaments de lhmostase:

    1. Les mdicaments anticoagulants

    2. Les mdicaments antiagrgants plaquettaires

    3. Les thrombolytiques

  • 3

    A. PHYSIOLOGIE DE LHEMOSTASE

  • 44

    Dfinitions

    Hmostase = ensemble des phnomnes physiologiques qui

    concourent l'arrt du saignement et au maintien de la fluidit du

    sang dans les vaisseaux.

    Pour obtenir une hmostase, 3 composants doivent collaborer:

    Les parois des vaisseaux sanguins

    Les plaquettes

    Les protines dissoutes dans le sang:

    Qui favorisent la coagulation (facteurs de coagulation)

    Qui empchent la coagulation (inhibiteurs)

    Hmostase primaire

    - Coagulation

    Contrle de la

    coagulation - fibrinolyse

  • 55

    La coagulation sanguine

    Coagulation = solidification du sang liquide comme mcanisme de

    protection naturel contre les pertes sanguines

    Formation de caillot riche en globules rouges , globules blancs,

    plaquettes rassembls par un rseau de filaments protiques

    (fibrine)

    1. Hmostase primaire

    = formation dun clou plaquettaire

    2. Hmostase secondaire ou cascade

    de la coagulation

    = formation dun caillot ou thrombus

  • 66

    La coagulation sanguine

    Coagulation = solidification du sang liquide comme mcanisme de

    protection naturel contre les pertes sanguines

    Formation de caillot riche en globules rouges , globules blancs,

    plaquettes rassembls par un rseau de filaments protiques

    (fibrine)

    1. Hmostase primaire

    = formation dun clou plaquettaire

    2. Hmostase secondaire ou cascade

    de la coagulation

    = formation dun caillot ou thrombus

  • 77

    La coagulation sanguine

    1. Hmostase primaire

    Traumatisme ou lsion endothliale

    Vasoconstriction ralentissement du dbit

    Adhsion plaquettaire

    Collagne

    Facteur de von Willebrand (vWF)

    Activation plaquettaire

    ADP

    Thromboxane A2 (TXA2)

    Srotonine (5-HT)

    phospholipides membranaires

    Agrgation plaquettaireKATZUNG: Pharmacologie fondamentale et clinique

  • 88

    La coagulation sanguine

    2. Cascade de la coagulation

    = cascade de ractions enzymatiques impliquant les facteurs de la

    coagulation transformation du fibrinogne (FG) en fibrine

    Facteurs de la coagulation:

    Numros allant de I XII

    Protases: prcurseur inactif

    forme active (a)

    2 voies:

    Intrinsque : facteurs circulants

    Extrinsque: facteurs tissulaires libres lors

    dune lsion vasculaire

    Prothrombine

    Thrombine

  • 99

    La coagulation sanguine: synthse

  • 1010

    La coagulation sanguine: synthse

    Thrombine:

    Effet procoagulant (protase + messager) FG fibrine

    XIII XIIIa (stabilisation)

    V, VIII Va, VIIIa

    Active les plaquettes

    Favorise la prolifration et dadhsivit de diverses cellules

    Effet anticoagulant Interagit avec la

    thrombomoduline (CE) activation protine C inactive facteurs Va, VIIIa

  • 1111

    Systmes de contrle de la coagulation

    = la coagulation sanguine et la formation de thrombus doivent tre limites la zone la plus petite possible

    Obtenir une hmostase locale

    mais sans

    Provoquer une coagulation dissmine

    Compromettre lcoulement du sang dans le vaisseau

    2 systmes de contrle

    Inhibition de la formation de la fibrine

    Fibrinolyse

  • 1212

    Contrle de la coagulation sanguine :

    Inhibition de la formation de la fibrine

    1. TFPI (tissue factor pathwayinhibitor)

    Inhibe lactivation du facteur X par le complexe VIIa-FT

    2. Anti-thrombine (ATIII)

    a2-protine

    Inhibe: IIa, Xa +++

    IXa, XIa, XIIa

    3. Systme protine C - protine S

    Thrombine + thrombomoduline activation PC (PCa)

    Inhibe les facteurs Va et VIIIa

    Action par la prot S

    Prot. S et C sont vitamine K dep.

  • 1313

    Contrle de la coagulation sanguine :

    Fibrinolyse

    = 3me temps de lhmostase

    = consiste en la dissolution des caillots intravasculaires par la plasmine

    Plasmine hydrolyse:

    Fibrine PDF

    Fibrinogne, facteurs de la coagulation

    Transformation du PG en plasmine

    t-PA (tissue-plasminogen activator)

    Fibrine au niveau du caillot

    u-PA (urokinase-plasminogen activator)

    Inhibition de la fibrinolyse

    Inhibiteurs endognes t-PA et u-PA = PAI

    a2-antiplasmine, macrobloguline a

  • 1414

    La coagulation sanguine :

    Tests de lhmostase (1)

    Tests explorant lhmostase primaire:

    Temps de saignement

    NFS= dosage des plaquettes

    Test explorant la coagulation:

    TCA: temps de cphaline + activateur

    Active la voie intrinsque, N=30-34 sec

    Rapport temps du malade/temps du tmoin >1.2

    TQ= temps de Quick (M/T >1.2)

    Taux de prothrombine (TP) (N>70%)

    INR (international normalized ratio) (N=1)

    explore la voie extrinsque

    pb de standardisation de la normalisation de la thromboplastine = INR

  • 1515

    La coagulation sanguine :

    Tests de lhmostase (2)

    Tests explorant la fibrinolyse:

    Dosage des activateurs (t-PA) ou des inhibiteurs (PAI)

    Dosage des produits de dgradation de la fibrine : D-Dimres

  • 1616

    B. LES TROUBLES DE LHEMOSTASE

  • 17

    Equilibre hmostatique naturel est rompu:

    1. Activation exagre de la coagulation sanguine (hypercoagulabilit)

    = thromboses

    Origine: congnitale ou certaines affections

    Mdicaments:

    Anticoagulants

    Antiagrgants plaquettaires

    Thrombolytiques

    2. Tendance aux saignements

    Insuffisance ou absence de production dun des facteurs de la coagulation (hmophilie A, B)

    17

    Troubles de lhmostase

  • 1818

    Formation du thrombus

    Triade de Virchow

    Thrombus artriel:

    = thrombus blanc

    Artres = pression leve

    Adhrence des plaquettes sur

    endothlium anormal fibrine

    Risque: ischmie par occlusion

    artrielle

    Thrombus veineux:

    = thrombus rouge

    Veines = pression faible

    Adhrences des plaquettes puis rapidement fibrine et hmaties

    Risque: thrombose veineuse+ embolie pulmonaire)

  • 1919

    Formation du thrombus

    Triade de Virchow

    Thrombus artriel:

    = thrombus blanc

    Pression leve

    Adhrence des plaquettes sur

    endothlium anormal fibrine

    Risque: ischmie par occlusion

    artrielle

    Thrombus veineux:

    = thrombus rouge

    Pression faible

    Adhrence des plaquettes puis rapidement fibrine et hmaties

    Risque: thrombose veineuse+ embolie pulmonaire

  • 2020

    Traitement des thromboses

  • 2121

    C. MEDICAMENTS DE LHEMOSTASE

  • 2222

    1. ANTICOAGULANTS

  • 2323

    Les hLes hparinesparines

  • 2424

    Les hparines

    Gnralits

    = mdicaments anticoagulants par inhibition de lactivit des facteurs procoagulants

    Inhibiteurs directs de la thrombine (hirudine, dabigatran )

    Inhibiteurs directs du facteur Xa (rivaroxaban)

    Inhibiteurs indirects de la thrombine et du facteur Xa = HEPARINES

    Hparines:

    1. Hparine non fractionne (standard), HNF:

    Hparine IV, calciparine SC

    2. Hparines de bas poids molculaire, HBPM:

    Enoxaparine (Lovenox), tinzaparine (Innohep), nadroparine(Fraxiparine), dalteparine (Fragmine)

  • 25

    Les hparines

    Structure chimique

    =mucopolysaccharides dorigine naturelle (structure GAG)

    Hparine est prsente dans divers tissus (poumon, intestin)

    Hparines utilises en thrapeutique sont prpares partir des tissus danimaux (poumon de buf, intestin de porc)

    HNF:

    PM variable entre 4 000 et 30 000 Da

    Une structure de 5 sucres (pentasaccharide) est ncessaire l'action biologique

    HBPM:

    obtenues partir d'HNF

    PM va de 2 000 10 000 Da

    25

  • 26

    Les hparines

    Mcanisme daction

    Les hparines exercent leur action en activant des protines:

    Antithrombine inactive IIa, Xa(IXa, XIa, XIIa)

    Cofacteur de lhparine inactive IIa

    Hparine se fixe l'ATIII, modifie sa conformation et acclre (d'environ 1000 fois) la vitesse d'inactivation des enzymes de la coagulation

    L'activit anti Xa ou anti IIa dpend de la longueur des chanes mucopolysaccharidiques:

    HNF: activit anti-IIa et anti-Xa

    HBPM: activit anti-Xa

  • 27

    Les hparines

    Pharmacodynamie

    LHNF se fixe aussi sur dautres protines et structures cellulaires (facteur XIII, vWF, CE) aux HPBM:

    Les HPBM ont la mme activit anticoagulante mais un moindre risque dhmorragie

    Lefficacit de lHNF dpend de ltat du malade HBPM:

    Adaptation des posologies en fonction de ltat du malade pour la HNF

    En cas de dficience constitutionnelle de lantithrombine

    risque de thrombose + activit de lhparine !

  • 28

    Les hparines

    Pharmacocintique

    Les hparines ne sont pas absorbes par le T:

    Administres par vo