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Giftiger Dienstag, Sommersemester 2017
Pertussis - Klinik, Diagnostik und Therapie -
23. Mai 2017, 15.30 – 16.30 Uhr
(Vortrag ca. 35 Min.+ Diskussion),
Ärztekammer fur Wien, Weihburggasse
Holger Flick FA für Innere Medizin, Pneumologie, Zusatzfach Infektiologie/Tropenmedizin
Klinischen Abteilung für Lungenkrankheiten, Medizinische Universität Graz [email protected]
Was ist Keuchhusten (Pertussis, engl. „whooping cough“)
https://www.youtube.com/watch?v=31tnXPlhA7w
https://www.youtube.com/watch?v=S3oZrMGDMMw
Was ist Keuchhusten (Pertussis, engl. „whooping cough“)
Pertussis
Kinderklinik LKH Graz (mit freundlicher Erlaubnis)
Graz: Mädchen, 3 Monate, ARDS
Graz 03/2011
Bordetella pertussis
Seit 2001 der erste Pertussis Todesfall in Österreich
LKH Graz, 2011
Bordetella pertussis
Graz: Schwangere Frau, massiver Husten mit Erbrechen
Keuchhusten
Keuchhusten (Pertussis)
B. parapertussis B. bronchiseptica
B. holmesii
KEIN Pertussistoxin
leichtere Erkrankungen
B. pertussis
Pertussistoxin !
schwere Erkrankungen
2-3% 98%
Epidemiologisches Bulletin, 6. Januar 2014/Nr. 1
Bordetella pertussis
Jules Bordet (* 13.06.1870) und Octave Gengou (* 27.02.1875)
1906 Belgien: Bordet-Gengou-Bacillus = Bordetella pertussis
gram neg. Stäbchen
Kontagionsindex 90%
(hochkontagiös)
Bild: http://www.ecdc.europa.eu/en/healthtopics/pertussis/pages/index.aspx
Bordetella pertussis
R Higgs et al. MucosalImmunology | VOLUME 5 NUMBER 5 | SEPTEMBER 2012
Virulenzfaktoren
Adhäsine: Pertussistoxin, FHA*, Fimbrien, Pertactin, ...
Exotoxine: Pertussistoxin (moduliert intraepithel. Signaltransduktion)
Endotoxine: Tracheales Zytotoxin (inhibiert Zilienmotilität)
* Filamenthämagglutinin
Pertussistoxin ist spezifisch für B. pertussis
Bordetella pertussis
Zelldestruktion
Daan de Gouw et al. FEMS Microbiol Rev 35 (2011) 441–474 Alberto E. Tozzi et al. CMAJ 2005;172(4):509-15
Zilienmotilitätsstörung
Immunmodulation
Mallory FB, Hornor AA. Pertussis: the histological lesion in the respiratory tract. J Med
Res 1912;27:115–24, 113. (from FEMS Pathogens and Disease, 2016, Vol. 74, No. 1)
Infected epithelium of a child dying in
acute phase of pertussis Normal epithelium
Bordetella pertussis
Bordetella pertussis
Material für PCR sollte aus Regionen mit Flimmerepithel stammen:
-Nasopharynx
-Bronchialsystem
-Mund/Rachen
TBC-Tote/10.000 (Deutschland)
1900:
250 TBC-Tote/100.000
Loddenkemper R et al. Pneumologie 2010; 64: 567–572
Epidemiologie Diagnostik Therapie Klinik
Keuchhusten
Pertussis-Tote/100.000 (Italien)
1900:
250 TBC-Tote/100.000
20 Pertussis-Tote/100.000 (in Österreich ca. 2000 Kinder pro Jahr)
Gonfiantini M et al. 9 October 2014; www.eurosurveillance.org
Epidemiologie Diagnostik Therapie Klinik
Keuchhusten
Epidemiologie Diagnostik Therapie Klinik
Keuchhusten
Pertussis-Melderate in Salzburg, Oberösterreich, Tirol und
Steiermark, 2005-2012
Quelle: nationale Surveillance; bereitgestellt von AGES
Epidemiologie Diagnostik Therapie Klinik
Keuchhusten
Quelle: nationale Surveillance; bereitgestellt von AGES
Pertussis-Melderate in den Bundesländern Kärnten, Burgenland,
Niederösterreich, Vorarlberg und Wien,
In Wien gibt es keinen Keuchhusten !
Epidemiologie Diagnostik Therapie Klinik
Keuchhusten
ECDC, Annual epidemiological report 2012
http://www.ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/Annual-Epidemiological-Report-2012.pdf#page=179
ganzjährige endemische Erkrankung
sporadischen Ausbrüchen
„epidemic peaks“ aller 2-5 Jahre
Epidemiologie Diagnostik Therapie Klinik
Keuchhusten
Epidemiologisches Bulletin, 6. Januar 2014/Nr. 1
Hospitalisierungsrate aufgrund einer Pertussis-Infektion
Kinder unter 1 Jahr
Epidemiologie Diagnostik Therapie Klinik
Keuchhusten
Impfplan 2017:
Die Zahl der an Pertussis erkrankten Erwachsenen mit
pulmologischen Komplikationen und Langzeitverlauf hat in den
letzten Jahren deutlich zugenommen.
2015 wurden in Österreich 569 Pertussisfälle gemeldet. 2016
wurden 1208 Fälle von Pertussis registriert, davon 1122
bestätigte Fälle, 55 mögliche Fälle, 31 wahrscheinliche Fälle
(Stand 31. Dez. 2016).
Epidemiologie Diagnostik Therapie Klinik
Keuchhusten
Epidemiologie Diagnostik Therapie Klinik
Keuchhusten
Hewlett et al. N Engl J Med 2005;352:1215-22.
1994 Wechsel von Ganzzellimpfstoff auf eine nebenwirkungsärmere und wahrscheinlich
weniger immunogene azelluläre Vakzine
Pertussis Impfung und Pertussis-Inzidenz (USA)
Epidemiologie Diagnostik Therapie Klinik
Keuchhusten
Quelle Robert Koch-Institut, * Durchschnittsalter der an Pertussis Erkrankten (Grafik: Sanofi Pasteur MSD GmbH)
1995 2002 2008
Pertussis ist heute auch eine Erkrankung des Erwachsenenalters
Gonfiantini M et al. 9 October 2014; www.eurosurveillance.org
Pertussis Impfung und Pertussis-Inzidenz (Italien)
Epidemiologie Diagnostik Therapie Klinik
Keuchhusten
Amirthalingam G et al. 19 September 2012; www.eurosurveillance.org
Pertussis-Impfung und Pertussis-Inzidenz (England + Wales)
1x
wP
3x
wP
boost
aP
Impfgegner
Kampange
3x
aP Kinder
Kinder und Erwachsene
Epidemiologie Diagnostik Therapie Klinik
Keuchhusten
Keuchhusten
Impfplan 2017: 3x aP im 1. Lebensjahr (Beginn 3. Monat)
1x Booster im Schulalter
> 18 Jahre: Booster aller 10 Jahre
> 60 Jahre: Booster aller 5 Jahre
Welche aP-Impfungen verwenden wir?
Hyo-Jin Lee and Jung-Hyun Choi. Clin Exp Vaccine Res 2017;6:22-30
Keuchhusten
Keuchhusten
Impfplan 2017:
Der Impfschutz gegen Pertussis ist fur alle Personen empfohlen,
jedoch fur folgende Personengruppen besonders wichtig:
•Frauen mit Kinderwunsch (vor Eintritt einer Schwangerschaft)
•Schwangere ab dem 2. Trimenon, deren letzte Pertussis-
Impfung länger als 2 Jahre zum Geburtstermin zuruckliegt
(In zahlreichen Publikationen konnte die gute Verträglichkeit und
Unbedenklichkeit der Impfung während der Schwangerschaft, die
hohe Immunogenität bei Mutter und Kind sowie der Schutz vor
Pertussis in den ersten 6 Lebensmonaten des Kindes
dokumentiert werden)
Keuchhusten
Impfplan 2017:
A retrospective study in 29155 pregnant women receiving
Tdap vaccines shows no significant differences in adverse
events rates or adverse birth outcomes related to timing
since prior tetanus-containing vaccination less than 2 years
before or 2-5 years before or more than 5 years before
Lakshmi Sukumaran et al. JAMA. 2015;314(15):1581-1587
Keuchhusten
Epidemiologie Diagnostik Therapie Klinik
Keuchhusten
Hewlett et al. N Engl J Med 2005;352:1215-22.
Epidemiologie Diagnostik Therapie Klinik
Keuchhusten
Hewlett et al. N Engl J Med 2005;352:1215-22.
Epidemiologie Diagnostik Therapie Klinik
Keuchhusten
Hypothesen zum Anstieg der Pertussis-Inzidenz seit 1990
• In den 1990er Jahren Wechsel vom wP auf nebenwirkungsärmere und
wahrscheinlich weniger immunogene aP Vakzine (ap)
• Verlust der natürlichen Immunität durch die Impfung
• Reservoir-Wechsel auf die Erwachsenen
• Expansion von neuen Genotypen, die durch die Impfung nicht erfasst
werden
• Biofilm-Bildung?
• Mehr PCR im Einsatz
• unspezifische ELISA?
Pertussis-Serologie: Österreich 2013
Pertussis-Lab IgG IgA IgM Antigene
BL_1 1 0 1 PT und FHA
NÖ_2 1 1 0 PT und FHA
OÖ_1 1 1 1 PT und FHA (PT in Einführung)
OÖ_2 1 1 1 Keine Angabe
S_2 1 0 1 PT und FHA
Stmk_1 1 0 1 PT und FHA
Stmk_2 1 1 0 PT und FHA
T_1 1 1 0 PT und FHA (PT in Einführung)
T_2 1 1 1 PT und FHA
V_1 1 1 1 PT in Einführung
W_2 1 1 1 PT in Einführung
W_3 0 1 1 PT und FHA (PT in Einführung)
W_4 1 1 1 PT und FHA (PT in Einführung)
Gesamt 12/13 10/13 10/13
10 von 12 Laboratorien verwenden PT/FHA-ELISA !
Prof. Wiedermann, Nationales Referenzlabor Österreich
Der hustende Patient
zusätzlich ....
unspezifische Antigenen (wie Filamenthämagglutinin ...)
kommen auch bei folgenden Erregern vor
und führen zu falsch positiven serologischen Befunden:
Mycoplasma pneumoniae,
Chlamydophila pneumoniae, Hämophilus influenzae,
Legionella, Bordetella parapertussis, Bordetella
bronchiseptica, Bordetella holmesii
Guiso, N., et al., What to do and what not to do in serological diagnosis of pertussis: recommendations from EU reference
laboratories. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2011. 30(3): p. 307-12.
Prince, H.E., J.M. Lieberman, and J.D. Cherry, Age-related differences in patterns of increased Bordetella pertussis antibodies. Clin
Vaccine Immunol, 2012. 19(4): p. 545-50.
Barenkamp, S.J. and E. Leininger, Cloning, expression, and DNA sequence analysis of genes encoding nontypeable Haemophilus
influenzae high-molecular-weight surface-exposed proteins related to filamentous hemagglutinin of Bordetella pertussis. Infect
Immun, 1992. 60(4): p. 1302-13.
Vincent, J.M., et al., Prolonged afebrile nonproductive cough illnesses in American soldiers in Korea: a serological search for
causation. Clin Infect Dis, 2000. 30(3): p. 534-9.
Der hustende Patient
relevant denn ....
... keuchhustenähnliche Krankheitsbilder
(= paroxysmaler und prolongierter Husten über 6-8 Wochen )
können auch durch
Mycoplasma pneumoniae,
Chlamydophila pneumoniae, Hämophilus influenzae,
Legionella, Bordetella parapertussis, Bordetella
bronchiseptica, Bordetella holmesii, Moraxella catarrhalis
und
respiratorische Viren
hervorgerufen werden!
Herstellerinformation SERION ELISA classic Bordetella pertussis IgA/IgG/IgM 2009
Epidemiologie Diagnostik Therapie Klinik
Keuchhusten
Alberto E. Tozzi et al. CMAJ 2005;172(4):509-15
Schnupfen
Epidemiologie Therapie
Keuchhusten
downloaded 20.10.2013
Possible case clinical criteria +
Probable case clinical criteria + AND epidemiological link +
Confirmed case clinical criteria + AND laboratory criteria +
F A L L D E F I N I T I O N
Epidemiologie Therapie
Keuchhusten
K l i n i s c h e K r i t e r i e n :
Husten > 2 Wochen
UND mindestens eins der folgenden Symptome:
Paroxysmaler Husten
Inspiratory "whooping“
Posttussives Erbrechen
ODER
„Any person diagnosed as pertussis by a physician“
ODER
Apnoephasen bei Kleinkindern downloaded 20.10.2013
F A L L D E F I N I T I O N
Epidemiologie Therapie
Keuchhusten
L a b o r k r i t e r i e n :
Mindestens eins der folgenden Kriterien muss erfüllt sein:
Positive Kultur
Positive PCR
Positive „spezifische“ Serologie*
*Serology results need to be interpreted according to the vaccination status
downloaded 20.10.2013
E p i d e m i o l o g i s c h e K r i t e r i e n :
Positive Anamnese bzgl. Kontakt zu einem Pertussis-Indexfall
mit der passenden Inkubationszeit von 6-20 Tagen
F A L L D E F I N I T I O N
Epidemiologie Therapie
Keuchhusten
Paul B. Cornia et al., JAMA, August 25, 2010—Vol 304, No. 8
Wie sensitiv und spezifisch sind die Kriterien für Kinder > 5 J.
und Erwachsenen (oder geimpfte Personen)?
F A L L D E F I N I T I O N
Epidemiologie Therapie
Keuchhusten
Paul B. Cornia et al., JAMA, August 25, 2010—Vol 304, No. 8
„Paroxysmaler Husten“ SENSITIV aber UNSPEZIFISCH
PPV und NPV von „Whooping“ und „Erbrechen“ nur mäßig
F A L L D E F I N I T I O N
Wie sensitiv und spezifisch sind die Kriterien für Kinder > 5 J.
und Erwachsenen (oder geimpfte Personen)?
Clinical characteristics of pertussis-associated cough in
adults and children: a diagnostic systematic review and
meta-analysis
Abigail Moore et al. Chest 2017
Of 1969 identified papers, 53 were included. Forty-one clinical
characteristics were assessed for diagnostic accuracy.
Epidemiologie Therapie
Keuchhusten
F A L L D E F I N I T I O N
In adult patients:
• No paroxysmal cough and absence of fever rule out
• post-tussive vomiting and whooping rule in
In children:
• post-tussive vomiting less helpful
Clinical characteristics of pertussis-associated cough in
adults and children: a diagnostic systematic review and
meta-analysis
Abigail Moore et al. Chest 2017
Epidemiologie Therapie
Keuchhusten
F A L L D E F I N I T I O N
Der hustende Patient
denn ....
... keuchhustenähnliche Krankheitsbilder
(= paroxysmaler und prolongierter Husten über 6-8 Wochen )
können auch durch
Mycoplasma pneumoniae,
Chlamydophila pneumoniae, Hämophilus influenzae,
Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica,
Bordetella holmesii, Moraxella catarrhalis und
respiratorische Viren
hervorgerufen werden!
Herstellerinformation SERION ELISA classic Bordetella pertussis IgA/IgG/IgM 2009
Der hustende Patient
zusätzlich ....
unspezifische Antigenen wie Filamenthämagglutinin
kommen auch bei folgenden Erregern vor
und führen zu falsch positiven serologischen Befunden:
Mycoplasma pneumoniae,
Chlamydophila pneumoniae, Hämophilus influenzae,
Bordetella parapertussis, Bordetella bronchiseptica,
Bordetella holmesii
Guiso, N., et al., What to do and what not to do in serological diagnosis of pertussis: recommendations from EU reference
laboratories. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2011. 30(3): p. 307-12.
Prince, H.E., J.M. Lieberman, and J.D. Cherry, Age-related differences in patterns of increased Bordetella pertussis antibodies. Clin
Vaccine Immunol, 2012. 19(4): p. 545-50.
Barenkamp, S.J. and E. Leininger, Cloning, expression, and DNA sequence analysis of genes encoding nontypeable Haemophilus
influenzae high-molecular-weight surface-exposed proteins related to filamentous hemagglutinin of Bordetella pertussis. Infect
Immun, 1992. 60(4): p. 1302-13.
Vincent, J.M., et al., Prolonged afebrile nonproductive cough illnesses in American soldiers in Korea: a serological search for
causation. Clin Infect Dis, 2000. 30(3): p. 534-9.
583 Kinder mit akutem Atemwegsinfekt Real-Time-PCR
> 90% Viren
4% B. pertussis
Wishaupt et al., Pediatrics 2011;128;e1113
Der hustende Patient
Epidemiologie Therapie
Keuchhusten
Cherry et al. CID 2012:54 (15 June)
Therefore, a “one-size-fits-all” clinical case definition is no
longer appropriate
F A L L D E F I N I T I O N
Epidemiologie Therapie
Keuchhusten
Cherry et al. CID 2012:54 (15 June)
Verdacht auf Pertussis
Epidemiologie Therapie
Keuchhusten
Cherry et al. CID 2012:54 (15 June)
Verdacht auf Pertussis
Epidemiologie Therapie
Keuchhusten
Adaptiert nach Cherry et al. CID 2012:54 (15 June)
Verdacht auf Pertussis
0-3 Monate 4 Monat bis 9 J. ab 10 J
Jeglicher Husten
Jeglicher Dauer
Paroxysmaler Husten
> 1 Woche
Paroxysmaler Husten
> 2 Wochen
Ohne oder lediglich low-grade Fieber
PLUS
Whoop
Postt. Erbrechen
Apnoephasen
Zyanose
Pneumonie
Epilept. Anfälle
Whoop
Postt. Erbrechen
Apnoephasen
Zyanose
Pneumonie
Epilept. Anfälle
Konjunkt. Einblutungen
Nächtl. Verschlechterung
Whoop
Postt. Erbrechen
Apnoephasen
- - -
- - -
- - -
Konjunkt. Einblutungen
Nächtl. Verschlechterung
Mit non-purulentem Schnupfen
PLUS PLUS
Epidemiologie Therapie
Keuchhusten
Cherry et al. CID 2012:54 (15 June)
Verdacht auf Pertussis
Epidemiologie Diagnostik Therapie Klinik
Keuchhusten
THERAPIE
Epidemiologie Diagnostik Therapie Klinik
Keuchhusten
ECDC, Annual epidemiological report 2012
http://www.ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/Annual-Epidemiological-Report-2012.pdf#page=179
2012
2013
Epidemiologie Diagnostik Therapie Klinik
Keuchhusten
Antibiotika eliminieren B. pertussis,
haben aber kaum Einfluß auf den Krankheitsverlauf.
Fur „antitussive“ supportive Therapie (Dexamethason,
Salbutamol, Diphenhydramine, Pertussis Immunoglobulin)
keine überzeugene Evidenz.
The Cochrane Library 2013, Issue 3
The Cochrane Library 2012, Issue 5
Epidemiologie Diagnostik Therapie Klinik
Keuchhusten
Antibiotika - Wann:
• bei Kinder bereits bei klin. Verdacht beginnen
• meist nur sinnvoll innerhalb der ersten 2 Wochen
• (RKI: innerhalb der ersten 5 Wochen)
Antibiotika in Woche 5-8 nur bei:
• healthcare workers
• schwangeren Frauen
• MitarbeiterInnen in Kindereinrichtungen
Isolation:
• 5 Tage (nach Beginn der Abtibiose)
Epidemiologie Diagnostik Therapie Klinik
Keuchhusten
Hewlett et al. N Engl J Med 2005;352:1215-22.
St. catarrhale
1-2 Wochen
Husten,
Schnupfen
St. convulsivum
(paroxysmal stage)
4-6 Wochen
Stakkatohusten
St. decrementi
(convalescent stage) 6-10 Wochen
langsame Besserung
Serodiagnostik* (IgA und/oder IgG gegen PERTUSSISTOXIN)
Kultur (Sensitivität < 50%)
PCR (Sensitivität > 90%)
Antibiotika sinnvoll
* Cave: Pertussistoxin-IgG Kreuzreaktion mit Impfung
0 2 Wochen 8 Wochen
Epidemiologie Diagnostik Therapie Klinik
Keuchhusten - Zusammenfassung
5 Wochen
Zusammenfassung
Klinische Kriterien alterspezifisch verwenden
(zielgerichtete Selektion)
Dann sinnvolle Diagnostik (PCR) frühzeitig einsetzen
Bei Verdacht auf Pertussis frühzeitig behandeln
Trotzdem: nicht jeder Husten ist Pertussis !
Häufige Erkrankungen (unspez. Infekte, HRBS/Asthma)
sind häufiger --> „Über“ Diagnostik/ Therapie vermeiden