personaalmeditsiin onkoloogias-kas uued vÕimalused … · p53 mitochondria mdm2 dna damage sensor...
TRANSCRIPT
PERSONAALMEDITSIIN ONKOLOOGIAS- KAS UUED
VÕIMALUSED VÄHIENNETAMISEL, DIAGNOSTIKAS
JA RAVIS?
Vahur ValvereSA PERH Onkoloogia- ja hematoloogiakliinik
Eesti Vähiliit
PERSONAALMEDITSIINMOLEKULAARMEDITSIIN
TÄPPISMEDITSIIN
MOLEKULAARONKOLOOGIA
TÄPPISONKOLOOGIA
MOLEKULAARMEDITSIINI DEFINITSIOON
� Molekulaarmeditsiin on arstiteaduse haru, mis tegeleb molekulaartasandil haiguse tekkepõhjuste ja patogeneesimehhanismide uurimisega ning haiguste ennetamise-, diagnostika- ja raviga
DIAGNOSTIKA TASANDID
� Organi tasand
� Koe tasand
� Raku tasand
� Molekulaartasand
RAKUTSÜKLI REGULATSIOON
WNT
Cell
ECM
Growth factors (e.g. EGF, amphiregulin TGF αααα)
Nuclear receptors(e.g. oestrogen)
Survival factors(e.g. IGF1)
Cytokines(e.g. ILs, IFNs)
Deathfactors
(e.g. FasL)
Anti-growth factors(e.g. TGFββββ)
GPCR ligands
Frizzled Dishevelled
GSK-3ββββ
APC
Tubulin
TCF
Integrins
ββββ-Cutenin ββββ-Cutenin: TCFE-Cadherin
CdC42 PI3K Rac
FakCas Crk
Src
FynShc
NF1
RasRTKGrb2SOS
Ral MEK MAPK MAPK
MEKK
PLC
PKC Mos MKKs JNKs
ELK
Myc: Max
Max:MaxFos
JUN
Abl
7-TMR
CdC42 Rac Rho
G-Prol Ad Cycl PKA CREB
PKC NF-κκκκB
NHR (e.g. ER)
NF-κκκκB
P13K Akt Akka IKB
PTEN?
Stat 3.5
Stat 3.5
Stat 3.5
Bcl XL
Caspase 9
Cytochrome C
Jaks
Bad BidMitochondria
Bim, etc.Abnormalitysensor
Bcl-2
Cell Death(Apoptosis) Caspase 8
Fap
FADD
Bcl-2
Bax
ARF
p53
Mitochondria
MDM2
DNA damagesensor
CellProliferation(cell cycle)
Changesin Gene
Expression
Cycl E: CDK2 p21
p27
E2Fs
Rb
p16
Cycl D: CDK+ p15 Smads
RTK
Cytokine R
Decoy R
Fas
SurfaceAg
TGFββββR
HPVE7
Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2000;100:57–70
ONKOLOOGIA MÕISTE
� Onkoloogia on õpetus kasvajatest(kreeka keeles onkos=mass, kühm, kasvaja; logos=õpetus)
� Onkoloogia on arstiteaduse haru, mis käsitleb kasvajate põhjusi, tekkemehhanismi, liigitust, diagnoosimist, ravi ja ennetust
ONKOLOOGIA JAOTUS
� Eksperimentaalne onkoloogia- tegeleb koe, raku ja molekulaartasandil eeskätt vähi tekkepõhjuste ja maligniseerumisprotsessi uurimisega; tegeleb samuti uutele sihtmärkidele suunatud vähiravimite väljatöötamisega
� Kliiniline onkoloogia- tegeleb eeskätt patsiendi kui terviku tasandil vähi diagnoosimise, ravi ja ennetustegevusega
MIS ON MOLEKULAARONKOLOOGIA?
� Molekulaaronkoloogia on täiesti uus arstiteaduse haru, mis tegeleb molekulaartasandil vähi tekkepõhjuste ja malignisatsiooniprotsessi uurimisega ning vähi preventsiooni-, diagnostika- ja raviga.
MOLEKULAARONKOLOOGIA RAKENDUSED
� Vähiriski hindamine (molekulaarepidemioloogia)
� Vähi molekulaarne diagnostika
� Molekulaarmarkerite kasutamine haiguse prognoosi hindamisel ning võimaliku ravivastuse ja ravitüsistuste prognoosimisel
� Molekulaarsetele sihtmärkidele suunatud vähiravimite väljatöötamine
VÄHIRISKI HINDAMINE
PREDISPOSITSIOON RINNAVÄHILE
Sporaadiline
Ford D, et al. Am J Hum Genet 1998;62:676–89
BRCA1 (52%)Teised geenid(16%)
BRCA2 (32%)
5–10%
Pärilik
VÄHI MOLEKULAARNE DIAGNOSTIKA
19th century 1980s 2000
Histology Single-gene predictors Multi-gene predictors
21st century
DNA arraysSNP analysis
Multiplex PCR
Proteomics&
Metabolomics
MOLEKULAARDIAGNOSTIKA VÕIMALUSEDRINNAVÄHI NÄITEL
“MICROARRAY” EHK GEENIKIIPIDE TEHNOLOOGIA
• Simultaneous measurement of several thousand genes in biological
specimens• Number of human genes is around
30,000–40,000� possible to monitor entire genome in a tumor specimen
A technological breakthrough in analysing
human tissues
Genetic probe mRNA
The chip is covered with genetic probes. The mRNA binds to
the probes that hold complementary
sequences
GEENIKIIPIDE TEHNOLOOGIA KASUTAMINE
BRCA2BRCA142 Training Cases Profiled on Affymetrix Arrays
Measure ER, HER2 and other individual markers
Pusztai L, et al. Clin Cancer Res 2003
0
5
10
15
20
25
30
35
ER-negative
ER-positive
Detect existing markersScreen for BRCA
Predict response to TxNovel molecular classes
Predict prognosis
Grouping BC into luminal and basal epithelial cell types
Sorlie/Perou, et al. PNAS 2001
Predict response to paclitaxel/FAC
preoperative chemotherapyPusztai L, et al. ASCO 2003
Predicting survival of patientswith BC
Van’t Veer L, et al. Nature 2002
Distinguishing sporadic BCfrom BRCA mutant cases
Hedenfalk I, et al. N Engl J Med 2001
MOLEKULAARMARKERITE KASUTAMINE HAIGUSE PROGNOOSI
HINDAMISEL NING VÕIMALIKU RAVIVASTUSE JA RAVITÜSISTUSTE
PROGNOOSIMISEL
RINNAVÄHI MOLEKULAARNE KLASSIFIKATSIOON
� Luminal A
� Luminal B
� HER 2-positiivne
� Kolmiknegatiivne(TNBC)� - Basal-like 1(BL1)
� - Basal-like 2(BL 2)
� - Immunomodulatory(IM)
� - Mesenhymal(M)
� - Mesenhymal stem-like(MSL)
� - Luminal androgen receptor(LAR)
� - Unstable(UNS)
�
RINNAVÄHI MOLEKULAARNE KLASSIFIKATSIOON
KOLMIKNEGATIIVNE RINNAVÄHK
(Kliiniline tähendus)
PREDIKTIIVSED MARKERID
• Her2/Neu- geeni ampifikatsioon või valgu õleproduktsioon- Trastuzumab rinnavähi ravis
• EGFR mutatsioonid- Erlotinib ja Gefitinib kopsuvähi ravis
• ALK translokatsiooni esinemine - ALK-kinaasi-inhibeeriv ravi Crizotinib’ga kopsuvähi puhul
• KRAS mutatsioonid – „wild type’i“ korral anti-EGFR-ravi Erbitux’ga jämesoolevähi ravis
• C-Kit mutatsioonid- Imatinib(Glivec) GIST’i ravis
• BRAF mutatsioonid- melanoomi bioloogiline ravi
RAVIVASTUST PROGNOOSIVAD RINNAVÄHIMARKERID
� 44-gene Tamoxifen predictor
� HOXB13:IL17RB Tamoxifen predictor
� 200-gene ER reporter index
� 59-gene and 3-gene EC and AC predictors
� 92-gene Docetaxel predictor
� 85-gene Docetaxel predictor
� 23-gene Paclitaxel predictor
� 30-gene Paclitaxel-FAC predictor (MDACC 2003-0321)
MOLEKULAARSETELE SIHTMÄRKIDELE SUUNATUD
VÄHIRAVIMITE VÄLJATÖÖTAMINE
INNOVATIIVSE VÄHIRAVISIHTMÄRGID
Sihtmärgid
Kasvufaktorite retseptoridja signaali ülekanderajad
Tuumori supressorgeenidja onkogeenid
Angiogeneesja metastaseerumine
Apoptoosja rakutsükli kontroll
Uued tehnoloogiad
Innovaatiline vähiravi
HER tyrosine-kinase inhibitors
TarcevaTM, gefitinib
MOLEKULAARSETELE SIHTMÄRKIDELE SUUNATUD VÄHIRAVI
Apoptosis
Ras signalling
VEGF signalling
HER signalling
TP
Apoptotic agents
Farnesyl-transferaseinhibitors
R115777, SCH66336,BMS 214662
Anti-HER2 MAbsHerceptin®, OmnitargTM
Tumour-activatedchemotherapy
Xeloda®
Anti-VEGF MAbsAvastinTM
KASVAJATE SÜSTEEMSE RAVI ARENGUSUUNAD
� Uute sihtmärkide leidmine
� Ravi individualiseerimine
� Ravi optimeerimine vastavalt hinna ja kvaliteedi suhtele
Risk of relapseGene signature :
- 70-gene MammaPrint- 21-gene Oncotype DX
- 76-gene VDX2 array
New biomarkersOptimal chemo
regimen
Histological confirmation,
ER, PR, HER2, Ki67
Molecular subtype
Low risk
High risk
Standard CT
Clinical trial
POSTOPERATIVE THERAPY
Improved cure rates
DIAGNOSIS
CURED
Serum is cancer-like
Serum is normalLIQUID
BIOPSY
SURGERY
NEOADJUVANTCHEMOTHERAPY
VÄHI DIAGNOSTIKA JA RAVI TULEVIKUPERSPEKTIIV RINNAVÄHI NÄITEL
VÄHIVASTANE VÕITLUS
� Vähi primaarne preventsioon
� Vähi sekundaarne preventsioon(vähi sõeluuringud)
� Kasvajate diagnostika ja onkospetsiifiline ravi
� Taastus- ja toetusravi ehk palliatiivne ravi
ALBERT EINSTEIN“Intellektuaalid tegelevad probleemide
lahendamisega, geeniused aga probleemide ennetamisega”
TÄNAN TÄHELEPANU EEST!