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Fernando Perez Ruiz, Doctor en MedicinaEspecialista en Reumatología
Servicio de ReumatologíaHospital de Cruces, Vizcaya
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Conflictos de interésConsultor •Ardea Biosciences•Menarini
•Metabolex
•Novartis
•Pfizer
Ponente•Abbott•Ardea Biosciences•Menarini
•Novartis
Investigador Principal•Ardea Biosciences•Novartis
•Pfizer•Sanofi
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Siempre persiga un tratamiento óptimo
•Combine •Cambios en hábitos y fármacos
•reducción de la uricemia•Considere
•Extensión del depósito de urato•Uricemia basal•Número de ataques previos•Co‐morbilidades
Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006
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Diana terapéutica de uricemia
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El objetivo final es CURAR la gota •Conseguir niveles de uricemia
•Mantenidos•A largo plazo•Por debajo del nivel de saturación
•< 6 mg/dL
4,00 5,00 6,00 7,00
Average serum urate (mg/dl)
-5,00
0,00
5,00
10,00
15,00
20,00
25,00
R Sq Linear = 0,628
Reduction US measurement (mm)
SDD 4.9 mm
Perez-Ruiz, et al. J Rheumatol 2007
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Disolución de los cristales
Pascual E & Sivera F. Ann Rheum Dis 2007
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Cuanto más bajo, mejor•Considere
•Uricemia diana más baja en depósitos extensos•Dependiente de las características del paciente
Perez-Ruiz, et al. Arthritis Rheum 2002
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Febuxostat: farmacodinámicaCompuesto no purínico
Inhibidor selectivo de la XO (SIXO)Inhibe ambas (oxidada y reducida) isoformasRedución lineal e intensa de la uricemia, dosis‐dependiente
NC
S
N
CO2H
CH3
O
CH 3
H3C
N
N
NH
N
OH
FebuxostatAllopurinol
Khosravan Clin Pharmacokinet 2006; 45 (8): 821-841
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Febuxostat: farmacocinéticaBiodisponibilidad
> 80% PO, Tmax: 1.0‐1.5 hora, t1/2: 5‐8 horasNo alterada por la ingesta de antiácidos o comida
MetabolismoHepático, excreción comometabolitos inactivosRenal y hepática
Sin interaciciones relevantes conTiazidasAnticoagulantesAINEColchicina
Sin cambios PK relevantes en presencia deDisfunción renal leve‐moderada (ClCr>30 ml/minDisfunción hepática leve (Child A)
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EnsayosFase II
Ensayo 004153 pacientes
1 mes
FOCUSEnsayo de extensión abierta
116 pacientes5 años
FACT760 pacientes
1 año
APEX1.072 pacientes
6 meses
CONFIRMS2.269 pacientes
6 meses
Ensayos
Becker MA. Arthritis Rheum 2005; 52:916‐23.Becker MA. N Engl J Med 2005;353:2450‐61.
Schumacher HR. Arthritis Rheum 2008;59:1540–8.Schumacher HR. Rheumatol 2009;48:188–94.
Becker MA. J Rheumatol 2009;36:1273–82.Becker MA. Arthrits Res Ther 2010; 12: R63
Fase III
EXCELExtensión abierta1.086 pacientes
3 años
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•Predominio masculino (94%)
•Media de ≥10 años de evolución
•63%: sobrepeso u obesidad (BMI>30 Kg/m2)
•50%: hipertensión arterial
•38%: hiperlipidemia
•23%: tofos subcutáneos
•Uricemia media basal: 9,97 mg/dl
New Drug Application N. 21-856. Febuxostat. November 2008. Disponible en: www.fda.gov
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Porcentaje de pacientes con uricemia < 6 mg/dl en 4ª semana
Clinical efficacy in Phase II RCTs
Becker MA, et al. Arthritis Rheum 2005
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Porcentaje de pacientes que alcanzan objetivo de uricemia < 6 mg/dl
Jansen TL. Clin Rheumatol 2010Reinders MK. Ann Rheum Dis 2009
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Porcentaje de pacientes con uricemia < 6 mg/dlAnálisis por IT, última visita
Clinical efficacy Phase III
*40 mg/d no registrado en la UE**145/757 pacientes en CONFIRMS con 200 mg/d
**10/263 pacientes en APEX con 100 mg/d
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Effect of prophylaxisAtaques agudos incidentes, profilaxis 8 semanas
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Effect of prophylaxis
Ataques agudos incidentes con profilaxis 6 meses
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Clinical efficacy Extension StudiesPacientes reasignados a cambiar el tratamiento
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Descenso en los ataques agudos incidentesEnsayos de extensión
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Clinical efficacy Extension Studies
Resolución de los tofos en ensayos de extensión
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% Pacientes con efectos adversos graves (SAEs)
*145/757 pacientes en CONFIRMS con 200 mg/d*10/263 pacientes en APEX con 100 mg/d
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Aplicabilidad clínica
Intolerancia a otros fármacosDepósito de urato extenso
Uricemia diana < 4‐5 mg/dL
Uricemia basal muy elevadaDisfunción renal
Moderada (uricosuricos)Ajuste dificultoso de dosis de alopurinol
Perez-Ruiz F, Future Rheumatology 2008
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Manejo clínico (I)
No se requiere ajuste de dosisAncianosDisfunción renal leve a moderadaDisfunción hepática leve a moderada (precaución)
Nose requiere ajuste de dosis por tratamientoColchicina, indometacina, naproxenoAnticoagulantes oralesHidroclortiazidaSustratos de CYP2D6
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Manejo clínico (II)
Dosis registradas en la UE: 80 y 120 mg PO qd
Dosis inicial: 80 mg/d
Dosis máxima: 120 mg/d
EfficaciaEvaluable a las 2‐4 semanas de exposición a 80 mg qdIncremento de dosis a 120 mg si uricemia > 6 mg/dl)
SaguridadProfilaxis al menos 6 meses (12 en gota tofácea)Pruebas de función hepáticaEvitar la ingesta de bebidas alcohólicas
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Precauciones especiales
Febuxostat no se recomienda en pacientes:• Con cardiopatía isquémica o insuficiencia cardiaca• En tratamiento con AZA o MP• Con insuficiencia renal severa o dialisis (sin experiencia)• Con insuficiencia hepática moderada o severa
Precauciones:• Pacientes es tratamiento con teofilina• Pacientes con trastornos tiroideos
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Mensajes clave
• Febuxostat es un inhibidor selectivo de XO (SIXO)
• Eficacia con 80 mg/día mayor que alopurinol 300 mg/día
• Mayor frecuencia de objetivos de uricemia alcanzados• Febuxostat muestra una buena tolerabilidad
• Comparable a alopurinol en las dosis ensayadas
• Febuxostat puede ser una interesante opción• Tratamiento de la hiperuricemia en pacientes con gota
Perez‐Ruiz F. Future Rheumatol; 2006: 3: 421‐427Becker MA. N Engl J Med 2005;353:2450‐61.Schumacher HR. Arthritis Rheum 2008;59:1540–8.Becker MA. Arthrits Res Ther 2010; 12: R63
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