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UNIVERSIDAD NACIONAL DE ROSARIO

FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS

CARRERA DE POSGRADO EN DERMATOLOGÍA

HOSPITAL INTENDENTE CARRASCO

“PENFIGOIDE GESTACIONAL ”

Autora: María Eugenia Taberna

Tutora: Susana Marta Margasin

2011

Penfigoide gestacional - 2

ÍNDICE

ABREVIATURAS ........................................................................................................... 3 OBJETIVOS ..................................................................................................................... 4 INTRODUCCIÓN ............................................................................................................ 5 DEFINICIÓN ................................................................................................................... 6 EPIDEMIOLOGÍA ........................................................................................................... 7 PATOGÉNESIS ............................................................................................................... 8

1. Antígenos y anticuerpos ........................................................................................... 9 2. Linfocitos T autoinmunes ....................................................................................... 13 3. Inmunogenética ...................................................................................................... 15 4. Determinantes hormonales ..................................................................................... 17

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD ........... 19 EXÁMENES DE LABORATORIO Y DIAGNÓSTICO .............................................. 22

ENFERMEDADES ASOCIADAS ................................................................................ 29

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL .................................................................................. 30 TRATAMIENTO ........................................................................................................... 33 RIESGO Y PRONÓSTICO MATERNO-FETAL Y NEONATAL .............................. 38 CONCLUSIÓN .............................................................................................................. 41 AGRADECIMIENTOS .................................................................................................. 43 BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................................ 44


ABREVIATURAS PG: penfigoide gestacional HG: herpes gestacional PA: penfigoide ampollar MHC: complejo mayor de histocompatibilidad HLA: sistema de antígenos leucocitarios humanos kDa: kilodalton Factor HG: factor herpes gestationis Ig: inmunoglobulina IgA: inmunoglobulina A IgG: inmunoglobulina G IgM: inmunoglobulina M IgE: inmunoglobulina E Células Th1: linfocitos T helper o colaboradores 1 Células Th2: linfocitos T helper o colaboradores 2 IL: interleuquina IFN-γ: interferón γ Células NK: células natural killer IFD: inmunofluorescencia directa IFI: inmunofluorescencia indirecta ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay o enzimo-inmunoensayo MB: membrana basal ELISA BP180-NC16A: técnica de enzimo-inmunoensayo que utiliza una proteína recombinante correspondiente al dominio NC16A del antígeno BP180 PPUPE: pápulas y placas urticarianas pruriginosas del embarazo EPE: erupción polimorfa del embarazo IgIV: inmunoglobulina intravenosa


OBJETIVOS El objeto de la presente monografía consiste en realizar un estudio minucioso, detallado y actualizado de la entidad conocida como penfigoide gestacional. A tales efectos se comenzará con una descripción de la patología, que incluye, entre otros: etiopatogenia, aspectos inmunológicos y de laboratorio, clínica, histopatología, diagnóstico y terapéutica. Esto implica que el desarrollo de la presente abarcará desde los antecedentes históricos de la enfermedad, en ocasión de su descubrimiento, a los más actualizados hallazgos inmunopatológicos. Si bien es una enfermedad infrecuente y de baja incidencia, interesa actualizar la patología para adquirir herramientas que coadyuven a su diagnóstico temprano y adecuado tratamiento, ello debido al inherente riesgo perinatal aumentado que representa esta entidad. Corresponde adicionalmente diferenciarla de otras enfermedades que se observan durante el embarazo, hecho que conlleva destacar la importancia del rol del dermatólogo en la posibilidad de diagnosticar y tratar dicha enfermedad. Para lograr estos objetivos se realiza una búsqueda automatizada de artículos bibliográficos que se basa en literatura de elevada calidad y rigor científico, publicadas en idioma español, inglés, francés y portugués. No obstante, siempre existen limitantes idiomáticas y barreras en función a la dificultad de acceso virtual a algunas publicaciones. La búsqueda bibliográfica se realiza mediante la consulta de bases de datos de Medline y RIMA, sin limitación de tiempo y hasta mayo de 2011. La palabra clave seleccionada fue penfigoide gestacional y se asociaron los límites siguientes (tipo de artículos): ensayo clínico, metaanálisis, ensayo controlado aleatorizado, guías prácticas, revisión. Luego de remarcar los intereses y limitaciones, se espera poder desarrollar este trabajo con altura aportando una visión personal de esta interesante entidad.


INTRODUCCIÓN El penfigoide gestacional (PG) es una dermatosis ampollar subepidérmica rara, autoinmune y polimorfa, que se presenta durante el embarazo y en el período posparto. La patogenia no está completamente esclarecida. Es una afección inmunitaria específica de la embarazada que ocurre en mujeres con predisposición genética, sobre la cual actúan factores hormonales y recibe influencia de antígenos y secreciones de los tejidos placentarios. La causa del PG se relaciona con la producción materna de autoanticuerpos como respuesta a la presencia de una proteína placentaria que produce una reacción cruzada con una proteína muy semejante presente en la epidermis. El PG se asocia con otras enfermedades autoinmunes, así como también con tumores trofoblásticos, coriocarcinoma y mola hidatidiforme. Puede causar severa morbilidad en la mujer embarazada y complicaciones fetoneonatales. Comparte características comunes con otras dermatosis del embarazo y con el penfigoide ampollar (PA). El diagnóstico definitivo debe establecerse mediante estudios inmunopatológicos específicos1 2.


DEFINICIÓN El PG es una rara dermatosis ampollar subepidérmica y autoinmune del embarazo y del puerperio, en general autolimitada y que ocasionalmente se presenta como forma paraneoplásica en asociación con tumores trofoblásticos, mola hidatidiforme y coriocarcinoma. Bunel, en 1811, reportó el caso de una paciente con herpes gestacional (HG). En 1867 Willson describió algunos casos clínicos denominándolos herpes circinado buloso3. Sin embargo, fue John Laws Milton, fundador de St John’s Hospital for Diseases of the Skin en Londres, quien posteriormente, en el año 1872, utilizó por primera vez el término HG para describir las características de esta dermatosis4 5 6 7. En 1973, Provost y Tomasi demostraron que correspondía a una entidad independiente, distintiva de otras enfermedades ampollares de la piel3. A pesar de la primitiva denominación de HG, la enfermedad no tiene relación con la infección producida por el virus herpes, si bien a menudo se presenta en forma de vesículas agrupadas. El término HG debe abandonarse y reemplazarse por el término PG, que fue propuesto en el año 1982 por Holmes y Black como una alternativa a la antigua denominación. Esto se justifica por la fuerte relación clínica e inmunopatológica entre el PG y el grupo de enfermedades penfigoides, así como por la falta de evidencia de una real infección herpética8. Teniendo en cuenta la clasificación de las dermatosis del embarazo, utilizada en el trabajo realizado por los autores Estrella V. y col, el PG pertenece a la categoría denominada dermatosis exclusivas o específicas del embarazo9.


EPIDEMIOLOGÍA La mayoría de los trabajos revisados coinciden en que la incidencia mundial del PG varía entre 1/1.700 y 1/50.000 embarazos y difiere en función de la zona geográfica estudiada10. En EE.UU. se estima una incidencia de 1 caso por cada 50.000 embarazos y en el Reino Unido de 1 caso por cada 40.000 embarazos11. En un estudio retrospectivo reciente efectuado en Inglaterra sobre 505 embarazadas que presentaron dermatosis pruriginosas, el PG representó el 4% de las erupciones observadas12 13 14. Su frecuencia en Francia se estima entre 1/10.000 y 1/ 40.000 embarazos, es decir, de 20 a 25 nuevos casos por año6. La revisión realizada por Eric Estève destaca un estudio prospectivo francés sobre 3.192 embarazos, en el cual, la frecuencia del PG fue de 1/1.600 embarazos12. Según algunos autores, no se observan diferencias raciales y la enfermedad es clínica, inmunológica y genéticamente similar en caucásicos y afroamericanos8. Sin embargo, otros autores sostienen que la enfermedad es más frecuente en mujeres de raza blanca. Esto podría explicarse por una mayor expresión de los grupos HLA DR3 y DR4 entre las mujeres caucásicas. Por otra parte, la escasa frecuencia de los antígenos HLA DR4 entre los afroamericanos podría explicar la rareza de la enfermedad en esta población12 15. El PG se presenta generalmente durante el segundo o tercer trimestre del embarazo, sin embargo, se han reportado casos en el primer trimestre y durante el posparto11 15. Se desconocen datos epidemiológicos sobre el PG en Argentina.


PATOGÉNESIS El PG es la única enfermedad autoinmune conocida que está exclusivamente asociada con el embarazo (o raramente con tumores trofoblásticos). Durante la última década se han identificado un conjunto de fenómenos que permiten explicar parcialmente el mecanismo de producción del PG. Normalmente, el sistema inmune materno tiene la habilidad de tolerar las células fetales durante el embarazo de mujeres sanas. Se sostiene que el sistema inmunológico materno es selectivamente supresor durante el embarazo (esto permite el crecimiento y desarrollo del feto), la inmunidad humoral está modificada y se producen diversos autoanticuerpos durante el embarazo de mujeres sanas que no representan efectos adversos fetales o maternos. Estos autoanticuerpos, los cuales se denominan autoanticuerpos naturales, podrían poseer ciertas funciones inmunoreguladoras15. El PG es una enfermedad autoinmune que resulta probablemente del fracaso de la inmunidad protectora materna a la unidad feto placentaria8. Existe una estrecha relación funcional y regulatoria entre el sistema endócrino e inmune. El PG es una enfermedad autoinmune regulada hormonalmente, donde la primera respuesta inmune tiene lugar en la placenta16. Algunas de las hormonas que juegan un rol preponderante durante el embarazo han demostrado tener efectos moduladores en el sistema inmune15. Sin embargo, los mecanismos mediante los cuales estos factores actúan para desencadenar el PG no se conocen con certeza, aunque se sostiene que su manifestación se relaciona además, con la presencia de determinados tipos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)4 8 15. Por lo tanto, esta relación bien establecida entre el PG y condiciones hormonales como el embarazo, la menstruación y los anticonceptivos orales, junto con una predisposición del sistema de antígenos leucocitarios humanos (HLA), sugieren un mecanismo patogénico complejo modulado por una regulación hormonal y una susceptibilidad genética8. El principal antígeno determinante del PG es una proteína desmosomal de 180 kDa (kilodalton) por su peso, antígeno BPAG-2 (bullous pemphigoid antigen-2), BP180 o también llamado colágeno tipo XVII, que es un constituyente principal de ambos, la piel y el amnios, ya que tienen el mismo origen ectodérmico. Este antígeno puede hallarse en la placenta desde el segundo trimestre del embarazo en adelante16. Se estipula que una expresión aberrante de moléculas del MHC de clase II en la placenta de pacientes con PG conduce a la presentación de este autoantígeno y es el desencadenante de una respuesta inmune con la subsiguiente producción de anticuerpos8 16. Desde los años 70 se estudia la naturaleza autoinmune de esta enfermedad y los esfuerzos de investigación se centraron en reconocer a un anticuerpo, el factor sérico o factor herpes gestationis (factor HG), que se une a ciertos antígenos presentes en la membrana basal de la piel y el amnios. Este anticuerpo es una inmunoglobulina (Ig) que se dirige contra el antígeno BPAG-211 y ejerce una reacción cruzada con el colágeno XVII de la piel, forma complejos inmunes, activa complemento y recluta células inflamatorias. Los mediadores inflamatorios liberados por diferentes células inducen un daño tisular con la consiguiente sintomatología específica8 16. Aunque la causa de la producción de autoanticuerpos contra el BP180 en pacientes con PG aún no está esclarecida, existen varias hipótesis que sugieren un importante papel de los antígenos de la placenta para el inicio de la respuesta autoinmune: (1) el PG se produce sólo


durante el embarazo o en pacientes con coriocarcinoma y mola hidatidiforme, (2) ningún caso de una erupción vesiculoampollar similar a la del PG ha sido reportado en los hombres con coriocarcinoma (a diferencia de los tumores en las mujeres que se desarrollan a partir de tejido gestacional con ambos antígenos presentes, maternos y paternos; el coriocarcinoma en el varón deriva totalmente del tejido singénico), (3) los autoanticuerpos circulantes en pacientes con PG se unen a la unión dermo epidérmica de la piel y el amnios, (4) el antígeno BP180 está presente no sólo en la epidermis, sino también en el amnios, (5) se ha demostrado en pacientes con PG una expresión anormal de moléculas del MHC de clase II a través de las células del estroma amniocoriónico, (6) en casos fortuitos o por el cambio de paternidad, en los cuales la madre y el feto comparten los mismos fenotipos HLA-D, pueden presentarse embarazos subsiguientes no afectados por la enfermedad, o embarazos salteados en los que el PG no se desarrolle17. En base a estos datos, se han propuesto dos posibles mecanismos para el inicio de una respuesta autoinmune en el PG. Es concebible que el antígeno placentario BP180 presentado al sistema inmune materno, en asociación con moléculas del MHC anormales, desencadene la producción de autoanticuerpos que actúan en forma de reacción cruzada con la piel. Alternativamente, las células del estroma placentario pueden evocar una reacción alogénica contra el antígeno BP180 presentado en el contexto de moléculas del MHC paternas del estroma placentario. Sin embargo, el mecanismo exacto que conduce al quiebre de la tolerancia protectora a la unidad fetoplacentaria queda por determinarse17.

1. Antígenos y anticuerpos

Como se remarcó anteriormente, el PG se distingue por la presencia de un autoanticuerpo específico que actúa contra el antígeno denominado colágeno XVII, también llamado BPAG-2 (bullous pemphigoid antigen-2) o BP180. La expresión de este antígeno en la placenta comienza durante el segundo trimestre del embarazo y continúa hasta el final de la gestación. Esto se correlaciona con el inicio habitual de la enfermedad durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Estas observaciones ponen en duda la validez de reportes inmunopatológicos sobre el PG desarrollado durante las primeras semanas de la gestación. Pareciera ser necesaria la exposición al antígeno durante la gestación para la producción de anticuerpos y el comienzo de la enfermedad15. Este antígeno es una proteína transmembrana asociada con los hemidesmosomas de los queratinocitos basales (figura I )17. Los hemidesmosomas forman la parte central del complejo de anclaje dermo epidérmico, cuya función es mantener una relación estable entre el citoesqueleto de queratina de los queratinocitos basales y las estructuras de la parte superior de la dermis. Este complejo es de gran importancia para mantener la adhesión dermo epidérmica. Una hipótesis sostiene que la unión de autoanticuerpos con los antígenos BP180 inicia una cascada inflamatoria y finalmente conduce a la formación de ampollas dentro de la lámina lúcida de la unión dermo epidérmica. El BP180 es una molécula transmembrana que consiste en un dominio intracelular N-terminal y un ectodominio C-terminal. El ectodominio de la molécula BP180 se compone de 15 secuencias de colágeno alternados con 16 dominios no colágeno (NC). El 16to. dominio no colágeno (NC16A) junto con el 15to. dominio de colágeno (C15) constituyen una barra rígida que se extiende en la lámina lúcida de la unión dermo epidérmica, mientras que la porción restante del BP180 forma una cola C-


terminal flexible que se extiende hasta la lámina densa. El dominio NC16A ha sido identificado como una región inmunodominante de la molécula BP180 y es el blanco de la mayoría de los autoanticuerpos del PG. Los autoanticuerpos del PG se unen a cinco epitopes bien definidos (designados NC16A1, NC16A2, NC16A2.5, NC16A3 y NC16A5). Cuatro de estos epitopes (NC16A1 al NC16A3) están asociados con el PA y con la enfermedad lineal por IgA. Por el contrario, los autoanticuerpos del PG no reaccionan contra el epitope NC16A4, que es el principal objetivo de los anticuerpos presentes en los pacientes con liquen plano penfigoide17. Por lo tanto, la región NC16A del antígeno BP180 contiene ciertos epitopes que se relacionan con varias enfermedades autoinmunes18.

Figura I Diagrama esquemático del antígeno BP180 y de las formas recombinantes del dominio NC16A. El antígeno BP180 es una proteína transmembrana hemidesmosomal de los queratinocitos basales. La porción terminal NH2 se localiza en el citoplasma, mientras que la porción terminal COOH se proyecta hacia el espacio extracelular. La molécula BP180 consiste en una serie alternante de dominios de colágeno (C, en gris claro) y no colágeno (NC, en gris oscuro). La porción extracelular del 16to. dominio no colágeno (NC16A) es el blanco principal de los autoanticuerpos en pacientes con PG. El dominio NC16A ha sido subdividido en 6 fragmentos (NC16A1 al NC16A5). C15= 15to dominio colágeno del BP180. HP= placa hemidesmosomal17. Según Powell y col, los autoanticuerpos de los pacientes con PA, PG y penfigoide cicatrizal se dirigen predominantemente contra 2 regiones antigénicas diferentes del ectodominio del colágeno XVII, específicamente contra el dominio NC16A y el dominio carboxiterminal, aunque se ha documentado recientemente la reactividad de los anticuerpos del PG hacia todas las regiones, incluso hacia el dominio intracelular. En conclusión, la mayoría de los autoanticuerpos en el PG reaccionan contra el epitope no colágeno extracelular NC16A del antígeno BP1808 19 20 21. Aproximadamente un 10 % de las pacientes con PG tienen autoanticuerpos que reconocen antígenos en la proteína no colágena de 230 kDa o antígeno BP230 o BPAG-1 (bullous pemphigoid antigen-1). El rol patogénico exacto del antígeno BP230 aún no está esclarecido ya que su localización es estrictamente intracelular y por ende no estaría expuesto al sistema inmunológico8. Se estipula que esta proteína, en combinación con el antígeno BP180, constituyen los principales objetivos inmunes en el PA22. El antígeno BP230 también


está presente en condiciones normales en la epidermis humana (aunque no en el epitelio amniótico). Estos resultados hacen evidente que hay definitivamente un cierto grado de relación molecular entre las dos enfermedades. Se sostiene que los autoanticuerpos del PG y del PA reconocen ya sea el mismo antígeno, o un epitope diferente en la misma molécula15. En la siguiente lista se describen algunas enfermedades ampollares autoinmunes y sus antígenos relacionados. Los principales antígenos se describen en negrita. Ampollas intraepidérmicas: Pénfigo foliáceo: desmolgleina 1 Pénfigo vulgar: desmolgleina 3 Pénfigo paraneoplásico: desmolgleina 1, 3, y plaquinas Pénfigo IgA: desmocolina 1, desmolgleina 3 Ampollas subepidérmicas: Penfigoide ampollar: BP180, BP230 Penfigoide gestacional: BP180, BP230 Liquen plano penfigoide: BP180, BP230 Enfermedad linear por IgA: BP180, BP230, antígeno 285 kDa, colágeno tipo VII, antígeno 255 kDa Penfigoide cicatrizal: BP180, integrinas α6β4, laminina 5 y laminina 6, colágeno tipo VII Epidermólisis bullosa adquirida: colágeno tipo VII Dermatitis herpetiforme Duhring: transglutaminasa tisular (?)17 La presencia de anticuerpos séricos en el PG fue primeramente descripto por Provost y Tomasi en 1973, y fue llamado factor HG (factor herpes gestationis), un término que actualmente es obsoleto a pesar de que todavía está presente en la literatura8 23. Este anticuerpo es una Ig de tipo IgG1 circulatoria que está presente en el suero de pacientes con PG. Los estudios de las subclases de inmunoglobulinas que reaccionan contra el antígeno BP180 NC16A en el PG, pertenecen principalmente a los isotipos IgG1 e IgG3, pero también se han detectado otras subclases. Como la IgG1 y la IgG3 son las subclases de inmunoglobulinas que poseen la propiedad más potente de fijación del complemento, esto también podría explicar el depósito del complemento en la unión dermo epidérmica, que es el hallazgo inmunopatológico más importante en la piel de los pacientes con PG17. Por lo tanto, estos anticuerpos del PG reaccionan contra el antígeno BP180, activan el complemento por la vía clásica, con la consiguiente quimiotaxis de eosinófilos y su degranulación, la que disolverá la unión entre epidermis y dermis, resultando en la liberación de mediadores químicos de la inflamación, los que serán responsables del daño tisular y de la sintomatología4 8 10 11. Los resultados hallados en algunos estudios sobre el PA, donde la IgG4 es la principal subclase de Ig anti BP180 NC16A17, contrastan con lo anteriormente mencionado. La IgG4 no activa el complemento por la vía clásica, pero puede jugar un rol en la activación del complemento a través de la vía alternativa15. En un trabajo realizado por Patton y col, publicado en el año 2006, se evaluó las diferentes subclases de IgG presentes en 10 pacientes con PG, utilizando la técnica SDAI (sandwich double antibody immunofluorescence) e IFD (inmunofluorescencia directa). Contrariamente a los reportes anteriores sobre las subclases de Ig involucradas en el PG, en este trabajo se


halló un predominio de la subclase IgG4 presente en las 10 pacientes. Con la técnica más sensible SDAI, se pesquisó que la subclase de IgG predominante fue la IgG4. Este hallazgo no había sido descripto anteriormente en el PG, pero estos resultados son similares a los que se hallan en el PA. Dado que la activación del complemento es necesaria para inducir las lesiones clínicas en el PA y que la IgG4 no fija complemento, la predominancia de esta subclase de Ig parece contradictoria. Algunos estudios sostienen que la subclase predominante de Ig en el PA es la IgG1, o que es detectada tan frecuentemente como la IgG4. Una de las explicaciones para estas diferencias es que se utilizan diferentes técnicas de medición en cada estudio. Otra de las explicaciones es que la IgG4 se detecta principalmente luego de una exposición prolongada a los antígenos. En este caso las IgG4 podrían actuar como “bloqueadoras” de anticuerpos, interfiriendo con la unión de IgG1 y la activación del complemento. La predominancia de la subclase de IgG1, que fuera previamente reportada en el PG, podría deberse al hecho que, cuando se compara con el PA, las pacientes con PG son estudiadas más frecuentemente durante la fase aguda de la enfermedad. En este estudio realizado por Patton y col, no se detalló la información clínica de las pacientes evaluadas con PG. Podría resultar que la IgG4 este siempre presente en algunas enfermedades autoinmunes ampollares como forma de prevención de la activación del complemento, pero a niveles que son sólo detectables por las técnicas más sensibles. En resumen, en este estudio, la subclase de Ig que fue identificada con mayor frecuencia en las pacientes evaluadas con PG fue la IgG424. Se conoce además, que el total de IgE sérica y de IL-4 (IL: interleuquina), una citocina que estimula el cambio de clase de Ig hacia IgE, están elevadas durante el embarazo. En algunos trabajos se demostró la presencia de autoanticuerpos IgE contra el antígeno BP180. En el trabajo realizado por Megan H. Noe y col se detectó con la técnica ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay o enzimo-inmunoensayo) la presencia de la clase de IgE contra el antígeno BP180 presente en la piel y en la placenta en el 7,7% de las pacientes embarazadas sanas (total de pacientes evaluadas: 299) en comparación con el 2,2% de los controles que no estaban embarazadas (total de pacientes controles: 134) y se identificó un rol patogénico de los autoanticuerpos IgE en varias enfermedades autoinmunes. Los autores de este estudio concluyen remarcando que hay 2 puntos relacionados con este tema. Primero, que los autoanticuerpos IgE reconocen el mismo dominio antigénico BP180 (NC16A) que está implicado y es reconocido por los autoanticuerpos en el PG. Segundo, que los hijos de madres con PG tienden a ser prematuros y con bajo peso para la edad gestacional. Esto último debido a una insuficiencia placentaria secundaria al depósito de autoanticuerpos en la placenta. Debido a la rareza del PG, comparado con la escasa frecuencia que se observa los anticuerpos IgE contra el antígeno BP180 en la población embarazada (7,7%), es poco probable que estas pacientes, que presentan IgE contra BP180, desarrollen PG. Para los autores de este estudio quedaría por resolver la siguiente inquietud: si la producción de estas clases de autoanticuerpos IgE contra el antígeno BP180 podrían indicar un riesgo para el desarrollo de alteraciones fetales durante el embarazo22. Otra Ig que se describe en la literatura y que se relaciona con el PG es la IgA. En el trabajo realizado por Iakov Shimanovich y col se describe una paciente de 30 años que presentó lesiones compatibles con PG durante su segundo embarazo, con una presentación clínica inusual, con un extenso compromiso de la mucosa oral y con escasas lesiones en la piel. El compromiso mucoso se mantuvo como la manifestación predominante durante el transcurso de la enfermedad. Característicamente, la IFD


demostró el depósito de autoanticuerpos IgA a lo largo de la membrana basal de la piel perilesional de la paciente, junto con escasos depósitos de IgG. Los estudios mediante inmunoblotting demostraron la reactividad de autoanticuerpos séricos IgA dirigidos contra los fragmentos C-terminal del ectodominio del antígeno BP180 recombinante, sin detectar la presencia de IgG contra estos fragmentos. Para estos autores, este autoanticuerpo inusual podría ser el responsable del cuadro clínico poco común observado en este caso de PG25.

2. Linfocitos T autoinmunes

Durante el embarazo existe una interacción bidireccional entre el sistema inmune de la madre y del feto. Las células Th1 (linfocitos T helper o colaboradores 1) suelen actuar desfavorablemente para el mantenimiento del embarazo. Por el contrario, las células Th2 (linfocitos T helper o colaboradores 2) son importantes en la inducción y tolerancia del embarazo. Durante la gestación, el sistema inmune materno tiene la habilidad de tolerar las células fetales. Para mantener este balance, se produce un cambio relativo de la inmunidad Th1 hacia Th2. Este cambio causa un incremento en la producción de citocinas específicas, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13, las cuales promueven la expansión de células B y un cambio en la clase de anticuerpos. El total de IgE sérica y de IL-4 (como se describió anteriormente, esta citocina estimula el cambio de clase de Ig hacia IgE), también se encuentran elevadas durante el embarazo. Estos cambios tienen efectos variables en el curso y la severidad de las enfermedades autoinmunes22. La progesterona favorece la producción de citocinas de las células Th2 en la interfase materno-fetal2. Las células Th1 producen principalmente IFN-γ (interferón γ) e IL-2, e inducen hipersensibilidad retardada. Las células Th2 secretan principalmente IL-4, IL-5, IL-6, IL-9 e IL-13, fomentan la producción de anticuerpos, promueven la proliferación y función de eosinófilos y también proporcionan ayuda óptima para el crecimiento y la diferenciación de los mastocitos26. Todos estos cambios se producen en el contexto de una gestación normal para asegurar el mantenimiento de un embarazo exitoso. Aunque los anticuerpos pueden desempeñar un papel crucial en la patogénesis de las lesiones cutáneas del PG, el papel de los linfocitos T en el inicio y progresión de esta enfermedad sigue sin clarificarse hasta el momento. Las interacciones de las células T y B se traducirían en la formación de conjugados, seguido por la activación mutua de ambos tipos de células y la eventual diferenciación de las células B. Durante el proceso de activación de las células T, éstas son inducidas a secretar citocinas que son muy importantes en la mediación de la respuesta inmune. Debido a que el PG es una enfermedad cutánea autoinmune mediada por autoanticuerpos, es probable que los linfocitos T autorreactivos participen en la reacción inmune contra el antígeno BP180 en esta enfermedad18. De hecho, recientemente se han identificado y clonado células T de 2 pacientes con PG, que proliferan cuando se incuban con el dominio NC16A del antígeno BP180. Otros estudios sobre el mapeo de células T, han revelado que el epitope NC16A2 (MCW-1) perteneciente al antígeno BP180 es el blanco de los clones de células T derivadas de pacientes con PG. Estos estudios sugieren que el epitope NC16A2 (MCW-1) sería relevante tanto para la autoinmunidad humoral como para la autoinmunidad celular en pacientes con PG y en consecuencia, podría jugar un rol en el desarrollo de la respuesta inmune en pacientes con PG18 27. Las células T específicas del PG expresan un fenotipo de células T CD4 de memoria y secretan citocinas Th1. Se cree que el perfil de citocinas Th1 es responsable de la producción de autoanticuerpos IgG1


contra el antígeno BP180 en los pacientes con PG. Aunque el suero de un recién nacido de una paciente PG posee autoanticuerpos anti-BP180, las células T de este bebé se mantienen no reactivas contra la molécula NC16A. Estos hallazgos apoyan la hipótesis de que el anticuerpo anti-BP180 presente en el suero del recién nacido se obtiene a partir de una transferencia pasiva desde la madre y no de una respuesta autoinmune del recién nacido18. La hipótesis de que una respuesta inmune mediada por células podría contribuir a la formación de ampollas coincide con el mecanismo patogénico demostrado en otras dermatosis ampollares autoinmunes como el PA y el pénfigo, en las cuales los linfocitos T específicos han demostrado reconocer antígenos propios y participar en la iniciación y/o progresión de la respuesta inmune. No obstante, aún no está esclarecido totalmente el mecanismo patogénico del PG, así como la relación con el inmunofenotipo de células T y el papel potencial de las citocinas. En el trabajo realizado por Lin y col, se identificaron células T específicas y clones derivados de una paciente con PG. Estas células T específicas contra el antígeno BP180 secretan IFN-γ e IL-2, pero no IL-4 e IL-6, lo que sugiere que son linfocitos T helper Th1

26. En el estudio realizado por Fabbri y col, se evaluó la presencia, localización e inmunofenotipo de las células T, la presencia y distribución de los mastocitos, eosinófilos, neutrófilos, la expresión de citocinas cutáneas y, por consiguiente la importancia patogénica del infiltrado celular en la determinación de la lesiones cutáneas en 7 pacientes con PG. Este estudio reveló en la inmunohistoquímica de la piel lesionada de las pacientes examinadas con PG, la presencia de un número significativo de las células T CD3 + con un patrón prevalente T helper CD4 +, que se encuentra en la dermis superior, sobre todo por debajo de la unión dermo epidérmica. Estos linfocitos se activan y parecieran mostrar un perfil Th2, ya que expresan IL-4 e IL-5, mientras que sólo se encuentra una tinción focal de IFN-γ. Por lo tanto, estos resultados apoyan la hipótesis de que las células T tendrían una polarización preferencial hacia un fenotipo Th2 y parecen estar de acuerdo con los hallazgos en estudios anteriores en pacientes con PA. El hallazgo de células T, que expresan un inmunofenotipo Th2 prevalente en la piel y un perfil Th1 en la sangre periférica, podría ser explicado por una atracción selectiva de las células Th2 a la piel. Al respecto, el perfil Th2 preferencial de los linfocitos infiltrantes de la piel podría deberse, por una parte a la producción de hormonas específicas activas en la interfase materno fetal y por otra parte, a la estructura peculiar de la piel. Los resultados de este estudio sugieren que los linfocitos T tiene una importancia patogénica en la unión dermo epidérmica de las enfermedades ampollares, en las que pueden ejercer una amplia actividad en la formación de ampollas, en el reconocimiento del antígeno y pueden participar en el inicio y/o progresión de la respuesta inmune26. Las citocinas derivadas de células Th2 han demostrado regular la secreción de IgG4 e IgE mediante la activación de las células B, mientras que las citocinas derivadas de las células Th1 inducen la secreción de la IgG1. Como se remarcó anteriormente, una de las diferencias establecidas entre el PG y el PA es que la subclase de inmunoglobulina más frecuente en el PG es la IgG1 en lugar de IgG4. Esto apoya la hipótesis del estudio realizado por Fabbri y col, al que se hizo referencia anteriormente, en el cual las células T séricas en el PG, tendrían una polarización preferencial hacia un fenotipo Th1

26.


No obstante, otros autores sostienen que la relación entre el patrón de citocinas y las subclases de IgG predominantes no puede ser rígida o estrictamente relacionada con las diferentes fases de la enfermedad y que son necesarios más estudios para aclarar el significado del patrón de citocinas y su relación con la inmunodisregulación compleja de esta enfermedad26.

3. Inmunogenética

Las moléculas del HLA pertenecen al llamado MHC. La función principal de éstas es la regulación de la respuesta inmune. Los genes del HLA se dividen en las zonas del HLA de clase I, II y III (figura II ). La región del HLA I comprende los genes del HLA A, B, y C, entre otros, cuyos productos, las cadenas α, son expresados en la amplia mayoría de las células nucleadas y plaquetas, con la excepción de los góbulos rojos, los espermatozoides y las células trofoblásticas. La región del HLA II incluye los genes de los productos HLA DR, DQ, y DP, los cuales están constituidos por 2 cadenas, una α y otra β, y son expresados únicamente en las células presentadoras de antígenos, linfocitos B y linfocitos T activados y células endoteliales. Por su parte, la región HLA III codifica otros componentes del sistema inmune, como proteínas del complemento y el factor de necrosis tumoral. Un caso particular lo representa el HLA G, cuyos productos son expresados en una gama restringida de tejidos materno-fetales y cuya función se relaciona con la inmunotolerancia materna. Los genes del HLA poseen un patrón de herencia mendeliano, con la presencia de haplotipos con frecuencias específicas en cada población humana y un ligamiento genético importante con alrededor de un 1% de recombinación. De hecho, el haplotipo HLA A1, B8, DR17 es el más común en caucásicos con una frecuencia del 5%. La tipificación del complejo HLA tiene un papel fundamental en usos diversos, como la identificación de individuos o pruebas de paternidad, estudios étnicos, o la asociación entre tipos específicos de estos genes y ciertas enfermedades. Por el papel central del HLA en la respuesta inmune del organismo, desde hace mucho tiempo se ha asociado con enfermedades, y varias de estas incluyen un componente inmunológico relevante. Se trata de enfermedades donde el HLA sería una de las características que harían al individuo desarrollar, por ejemplo, autoinmunidad28. El embarazo es un estado homeostático en el que diferentes tejidos fetales atacan a la madre sin desencadenar un rechazo agudo. Una amplia gama de mecanismos inmunológicos se asocia con este fenómeno, que, hasta el momento, está comprendido parcialmente. Las moléculas del MHC de clase I y clase II están completamente ausentes en las células fetales trofoblásticas. Esta es la principal adaptación biológica que asegura la supervivencia fetal, ya que las moléculas del MHC podrían provocar una reacción antigénica para desencadenar una respuesta inmune materna29. En el PG existe asociación con el HLA B8, HLA DR3 y HLA DR4. Se observa que en poblaciones que expresan estos haplotipos la incidencia del PG es mayor11.


Figura II. Mapa genético de la región HLA29. En la interesante revisión realizada por Kristina Semkova y Martin Black en “Pemphigoid gestationis: Current insights into pathogenesis and treatment”, se remarca que la incidencia del PG está genéticamente predeterminada y se correlaciona con la presencia de antígenos del MHC de clase II DR3 y DR4. Para estos autores, el 61-85% de las pacientes expresan DR3, el 52% expresan DR4 y el 43-45% expresan la combinación DR3/DR48. Además se reporta una elevada frecuencia del HLA B815 entre pacientes con PG, así como también del llamado alelo nulo C4, el cual puede ser importante en la degradación de los complejos inmunes16. Debido a esto, se estipula que los antígenos del MHC de clase III podrían estar implicados en la patogénesis de esta enfermedad, ya que la mayoría de las pacientes con PG (90%)15 expresan un alelo nulo para el componente C4 del complemento8 15. Se reporta además, una mayor frecuencia de HLA DR2 paternos, mientras que las madres son usualmente HLA DR3 o HLA DR4. La falta de coincidencia entre los HLA maternos y fetales, podría desencadenar una respuesta inmune con reacción cruzada en la piel materna29. Otro dato a tener en cuenta es que en casi todos los casos (85-100%) de pacientes con PG, se detecta la presencia de anticuerpos anti HLA16 (muchos de los cuales son anticuerpos contra antígenos HLA paternos expresados en la placenta)30, comparado con una frecuencia del 25% en mujeres multíparas sanas8 16. Se ha demostrado una expresión aberrante de las moléculas del MHC de clase II en las células del estroma amniocoriónico y en el trofoblasto de pacientes con PG, y es probablemente uno de los principales mecanismos en la patogénesis de esta enfermedad8. Esta expresión anormal de los antígenos de clase II conduce a una respuesta inmune contra los antígenos placentarios presentados a las células T helper en el contexto de antígenos paternos (extraños) del MHC clase II15. La respuesta inmune resultante de la expresión aberrante de antígenos del MHC clase II, produce un incremento de los anticuerpos anti HLA. Estos hallazgos respaldan la hipótesis de que la enfermedad es debido a una respuesta inmunológica contra los antígenos de clase II del haplotipo paterno localizados en la membrana basal placentaria7. Se proponen 2 posibles mecanismos para el inicio de la respuesta inmune en el PG. El primero plantea que el antígeno placentario BP180 se presenta al sistema inmune materno en asociación con moléculas aberrantes del MHC clase II, los cuales desencadenan la producción de autoanticuerpos que reaccionarían en forma cruzada con la piel. El otro mecanismo propone que las células del estroma placentario podrían inducir una reacción alogénica contra el antígeno BP180 (presentado por moléculas paternas del MHC del estroma placentario), que reaccionaría en forma cruzada con la piel. Esta última teoría descripta respalda los hallazgos presentes en un trabajo publicado por María Villegas y col sobre una paciente que desarrolló PG durante dos embarazos con su segundo esposo y no desarrolló la enfermedad durante los embarazos con su primer esposo30. Otro caso


reportado por Emanuele Cozzani y col describe una paciente que luego de dos embarazos exitosos con su primer marido, desarrolló PG con su segundo marido. El cambio de la paternidad, se relaciona con el desarrollo de la enfermedad en mujeres, quienes no presentaron lesiones en el transcurso de embarazos anteriores con otro marido. Por el contrario, mujeres que desarrollaron la enfermedad con un primer marido, con el cambio de la paternidad en embarazos posteriores, no presentaron lesiones. Esto confirma los hallazgos en el trabajo de Holmes y col, quienes remarcan que el 33% del segundo y de los siguientes embarazos complicados con PG coinciden con el cambio de paternidad. Esto fue rehusado por Jenkins y col, quienes estudiaron a 87 pacientes complicadas con PG, y hallaron que la prevalencia del PG en mujeres que cambiaron de paternidad (60%) no difería de las pacientes que continuaron con el mismo marido (53%)31. Otro hallazgo importante en pacientes con PG es la expresión del HLA clase G en las células materno-fetales que se relaciona con la inmunotolerancia materna durante la gestación normal. Las proteínas del HLA G facilitan la gestación semialogénica al inhibir la respuesta inmune materna hacia antígenos extraños paternos29. En pacientes con PG, la presencia de anticuerpos anti HLA contra las moléculas paternas del HLA se detecta con una elevada frecuencia. Estos anticuerpos que actúan principalmente contra los antígenos HLA de clase I, son independientes de los anticuerpos anti membrana basal circulantes8 15. Su rol aún no está totalmente dilucidado, aunque su presencia hace que sea tentador especular que están involucrados en la patogénesis de la enfermedad, y muy probablemente representen un epifenómeno. En todos los casos, las manifestaciones cutáneas resultan de una reacción cruzada entre los antígenos placentarios y los antígenos homólogos en la membrana basal de la piel8. No obstante, el mecanismo exacto que conduce al quiebre de la tolerancia protectora a la unidad fetoplacentaria queda por determinarse17.

4. Determinantes hormonales

Ciertos factores hormonales, que juegan un rol fundamental en el embarazo, desarrollan efectos moduladores sobre el sistema inmune y algunos de estos podrían gatillar una respuesta inmune responsable de la sintomatología propia del PG. Así, además de la asociación existente entre el PG y el embarazo, también se ha reportado la aparición, reactivación o exacerbación de la enfermedad durante la menstruación o luego de la administración de anticonceptivos orales15. Teniendo en cuenta el caso clínico publicado por Suleyman y col sobre una paciente que desarrolló PG durante el transcurso de su primer embarazo (concebido mediante fertilización in vitro), una exagerada respuesta hormonal luego de un ciclo de fertilización in vitro, podría jugar un rol importante en el desarrollo de PG, a pesar de que aún no se ha demostrado una relación causal entre ambos32. Estos cambios hormonales femeninos que se vinculan con el PG, sugieren un rol regulador de los estrógenos y de la progesterona en esta entidad. La progesterona deprime la producción de anticuerpos y exhibe un efecto inmunosupresor similar al producido por los glucocorticoides y puede actuar como un factor inhibidor para el desarrollo del PG. Los niveles de progesterona están elevados en las últimas semanas de gestación y luego caen inmediatamente después del parto. Esto refleja el curso natural del PG con una remisión relativa durante el último trimestre del embarazo seguida por


una reaparición luego del parto. Los niveles de progesterona también disminuyen en el período premenstrual lo cual puede explicar las exacerbaciones premenstruales de la enfermedad. Por otra parte, los estrógenos han demostrado tener algunas propiedades estimuladoras del sistema inmune, al incrementar la respuesta de las células B y así explicar su efecto estimulador en el PG. Sin embargo, los mecanismos mediante los cuales estos factores actúan para desarrollar el PG no se conocen con certeza4 8. Por lo tanto, los estrógenos tienen un efecto estimulador de la actividad del sistema inmunológico, mientras que la progesterona ejerce el efecto contrario (efecto inmunosupresor). La prolactina en algunos casos estimula y en otros suprime la inmunidad15. En conclusión, los datos inmunopatológicos actuales demuestran que los anticuerpos patogénicos son esencialmente los IgG1 y los IgG3 que fijan y activan el complemento. Estos anticuerpos están dirigidos contra el antígeno BP180 que está presente en la placenta en la unión amnios/trofoblasto. Este antígeno sólo se expresa después del primer trimestre del embarazo, lo que explica la cronología del debut del PG. La autoinmunización se produce por una ruptura de la tolerancia frente al antígeno placentario de 180 kDa. Este proceso es favorecido por una expresión anormal de los antígenos HLA de clase II en el curso de la gestación12 15.


CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD La presentación clínica y el curso del PG son variables. Se reportaron casos de PG desde los 16 a los 39 años de edad. La enfermedad no siempre está asociada al primer embarazo. Puede iniciarse durante cualquier trimestre del embarazo o en el puerperio inmediato. Entre el 14-25% de los casos, las lesiones comienzan inmediatamente después del parto. Un comienzo al tercer día del puerperio hace el diagnóstico poco probable, aunque se reportaron casos de inicio de la enfermedad a los 35 días del parto8. Generalmente el PG se inicia en el segundo o tercer trimestre de la gestación, con un promedio entre la semana 21 y 28; tiende a recurrir en los embarazos posteriores (50-70%) y se suele presentar de forma más temprana con un cuadro clínico más severo. No obstante, se reportaron casos de embarazos posteriores exentos de recidivas (también llamados“skip pregnancies”) de PG (5-8%)33 34. Esto ocurre cuando hay un cambio en la paternidad o cuando la madre y el feto comparten idénticos antígenos del HLA DR. Aunque se reportaron casos de pacientes con PG que no desarrollaron la enfermedad en embarazos posteriores, a pesar de preservar la misma paternidad y de no expresar idénticos alelos del HLA entre la madre y el feto8 15 30 31. En 1998, S. Hern y col describieron el caso de una paciente kuwaití con antecedentes familiares autoinmunes, que desarrolló PG en su primer embarazo. Había sido tratada inicialmente con corticoides por vía oral, pero por desarrollar efectos adversos, realizó tratamiento con dos cursos de inmunoglobulina endovenosa y ciclosporina oral con exitosos resultados. Lo interesante de este caso, es que en los tres embarazos sucesivos, y teniendo en cuenta que el padre fue siempre el mismo para todos los embarazos, la paciente no presentó recurrencia de la enfermedad35 36. Se puede observar además, recidivas preovulatorias o premenstruales, y luego de la ingesta de anticonceptivos entre el 20-50% de los casos (éstos son teóricamente contraindicados luego de un episodio de PG). En algunas pacientes, estas recidivas pueden durar meses o años8 12. No se han publicado artículos de PG asociado a la ingesta de anticonceptivos orales sin presentar antecedentes previos de la enfermedad en un embarazo anterior37. El cuadro clínico puede estar precedido de pródromos: prurito, escalofríos, fiebre, cafaleas, náuseas y malestar general37 38. En general comienza con prurito asociado a lesiones maculopapulares inflamatorias llamadas "pseudourticarianas” que confluyen formando placas. El prurito es constante e intenso. A menudo precede a la erupción entre 1 a 4 semanas. Secundariamente, aparecen vesículas o ampollas sobre todo sobre las placas inflamatorias. Las ampollas tienden a contener un líquido claro. Las lesiones adoptan una disposición anular o agrupadas (“herpetiformes”). Las lesiones suelen comenzar en el abdomen, en la región periumbilical en el 50 a 90% de los casos, y se extienden centrífugamente al tronco y los miembros. El compromiso periumbilical es altamente sugestivo del diagnóstico. Las palmas y las plantas pueden afectarse y presentar un aspecto dishidrosiforme. El compromiso de la cara o de las mucosas es raro pero posible. Se estima que la afectación mucosa en el PG es menor al 20% de los casos21. Adicionalemente, las lesiones mucosas nunca fueron descriptas como una característica clínica predominante de esta enfermedad. El trabajo realizado por Iakov Shimanovich y col, detallado anteriormente en otro apartado, describe el caso de una


paciente de 30 años que presentó durante su segundo embarazo lesiones compatibles con PG con una presentación clínica inusual. La paciente presentaba un extenso compromiso de la mucosa oral que comenzó durante la octava semana de gestación, luego desarrolló escasas lesiones en la piel de la zona periumbilical, en los hombros y los brazos. El compromiso mucoso se mantuvo como la característica predominante durante el transcurso de la enfermedad. Se consideró como probable diagnóstico al penfigoide cicatrizal. No obstante, el cuadro se interpretó como un PG ya que se presentó en el transcurso de un embarazo, con mejoría clínica en el último trimestre del mismo, con una exacerbación en el postparto inmediato y una rápida eliminación de las lesiones mucosas en el postparto tardío25. En el trabajo llevado a cabo por M. Mokni y col, sobre el estudio de 20 pacientes con PG, se señaló una frecuencia elevada del compromiso de la cara y de las mucosas en un 35 y 15% respectivamente. Sin embargo, se halló una menor frecuencia en el compromiso de las palmas y las plantas (20%) con respecto a otros trabajos. Además se observó el desarrollo de ampollas en solo el 65% de los casos y la localización de las lesiones predominantemente en el tronco y los muslos33. En otro trabajo realizado por Luis A. Castro y col, sobre 10 pacientes con PG, se describió que las regiones más afectadas fueron las piernas (100% de los casos), seguido por el tronco (60% de los casos), en contraste con la presentación usual del PG en el área periumbilical con posterior compromiso del resto del cuerpo. A pesar de que el compromiso mucoso es raro en el PG, se desarrollaron lesiones en el paladar duro y en la mucosa genital en el 20% de las pacientes evaluadas en este trabajo. Ninguna de las pacientes de este estudio desarrolló lesiones faciales14. Un estudio retrospectivo sobre 7 pacientes con PG, realizado por Marina Flangini Cobo y col, pesquisó que los sitios más frecuentemente comprometidos fueron los muslos, los antebrazos, el tronco y el abdomen. Una de las pacientes estudiadas presentó un comienzo del cuadro clínico con lesiones que simulaban un eritema multiforme en sus palmas y plantas. Ninguna de las pacientes presentó compromiso facial ni de mucosas. El prurito fue la queja principal de todas las pacientes. No hubo antecedentes de enfermedades autoinmunes asociadas o enfermedad maligna presente en estas pacientes39. La evolución del PG es variable. Tiende a mejorar espontáneamente en las últimas 8 semanas del embarazo. Sin embargo puede observarse una exacerbación de la erupción unos días antes del parto, o más frecuentemente, en el postparto inmediato. En el 50 a 75% de los casos recurre 24 a 48 horas después del parto, y el cuadro clínico puede ser severo. La duración de las exacerbaciones o recurrencias postparto es variable. Muchas pacientes experimentan una regresión espontánea semanas o meses postparto. La duración promedio de las exacerbaciones postparto es de 28 semanas, aún sin tratamiento, y varía de acuerdo con la severidad de la enfermedad, con el tipo de lesiones, con el número de embarazos afectados (se relaciona a las multíparas con un curso más prolongado de la enfermedad) y con la lactancia. Rara vez el PG es persistente o crónico (duración mayor a 6 meses luego del parto), aunque se reportaron casos aislados con una duración de 5, 7 y de hasta 12 años3 6 8 11 12 21 40. La lactancia podría reducir la duración de la enfermedad. En un estudio sobre la duración del PG postparto se observó que la duración media de las lesiones cutáneas fue de 5 semanas en madres que amamantaban, y de 24 semanas en madres que alimentaban a sus hijos con mamadera15. Esto implica que la lactancia materna podría reducir la duración postparto del PG16, en comparación con aquellas pacientes que alimentan a sus hijos con mamadera17. La causa no está bien determinada. Los factores hormonales son de gran


importancia en la patogénesis del PG. Se especula que la elevación sérica de la concentración de prolactina, provocada por la succión durante la lactancia, podría estimular los mecanismos supresores inmunes15. No obstante, este tema actualmente es controvertido y amerita investigaciones futuras6. En el trabajo realizado por Serge Bouliguez y col, sobre 10 pacientes con PG, se comparó, entre otros objetivos, los hallazgos clínicos presentados en 4 pacientes con una regresión normal de la enfermedad luego del parto, y las manifestaciones clínicas desarrolladas en 6 pacientes con un curso crónico de la enfermedad. En dicho trabajo se demostró, que las pacientes con PG crónico fueron mayores en cuanto a la edad, multíparas, tenían antecedentes de PG durante embarazos previos y presentaron una erupción cutánea más extendida asociada al compromiso de mucosas. El grupo de pacientes con PG con un curso normal de la enfermedad, presentó comparativamente compromiso predominantemente en el área periumbilical y no desarrolló lesiones mucosas40.


EXÁMENES DE LABORATORIO Y DIAGNÓSTICO Actualmente, para el diagnóstico de PG, se utilizan criterios clínicos y de laboratorio. Existen diferentes investigaciones de laboratorio para confirmar el diagnóstico clínico de PG. Los estudios de rutina incluyen la histopatología y la IFD. Algunos casos con duda diagnóstica requieren la realización de otros estudios como IFI (inmunofluorescencia indirecta), ELISA e inmunoblotting. El diagnóstico de PG se basa en los siguientes criterios8:

1. Presentación clínica: • Durante la gestación o luego del parto • Pápulas y placas urticarianas pruriginosas con o sin ampollas • Compromiso periumbilical

2. Histopatología:

• Espongiosis eosinofílica • Ampollas subepidérmicas • Infiltrado dérmico de eosinófilos y linfocitos

3. Inmunofluorescencia:

• IFD: depósito linear de C3 y de IgG a lo largo de la membrana basal (MB)

• IFI: anticuerpos circulantes IgG contra la MB

4. ELISA: • Anticuerpos circulantes IgG contra el colágeno XVII

5. Inmunoblotting:

• Anticuerpos circulantes IgG contra las proteínas de unión de 180 kDa y/o 230 kDa

6. Grupo HLA: • HLA-DR3, HLA-DR4 o combinación de ambos

Laboratorio de rutina En general, los valores hematológicos de rutina son poco específicos en el PG. Una hipereosinofilia periférica se observa en el 50% de los casos. Teniendo en cuenta estudios recientes, pareciera que la hipereosinofilia se correlacionaría con la gravedad clínica del PG10 12, a pesar de que otros autores, aseguren lo contrario7 27. Puede existir un aumento en la velocidad de eritrosedimentación y en los reactantes de fase aguda (PCR)11.


Histopatología El examen histopatológico se presenta como un espectro de cambios paralelos con la expresión clínica del PG. Las lesiones urticarianas precoces se caracterizan por espongiosis eosinofílica, vesículas espongióticas, marcado edema en la dermis papilar e infiltrado inflamatorio mixto perivascular de linfocitos, histiocitos y numerosos eosinófilos. La presencia de edema severo de la papila dérmica puede mostrar una apariencia característica en forma de lágrima invertida41. Los linfocitos tienden a agruparse en la zona de la MB. En las lesiones ampollares habitualmente se muestra necrosis de la capa de células basales (sin necrosis del techo de la ampolla ni acantólisis)33, ampollas subepidérmicas con un gran número de eosinófilos en la cavidad de la ampolla, edema y un infiltrado mixto inflamatorio en la dermis3 8 27. Inmunofluorescencia En todos los casos el diagnóstico de PG debe confirmarse con IFD de la biopsia cutánea. Las técnicas de inmunofluorescencia, realizadas por primera vez en 1973, revelan el depósito de complemento a lo largo de la MB, una característica que es considerada importante actualmente en el diagnóstico del PG. La IFD de lesiones urticarianas o si existen ampollas, de la piel adyacente normal, de pacientes con PG, muestra un depósito linear denso de C3 del complemento a lo largo de la MB en un 100% de los casos. La mayoría de los trabajos sostienen que concomitantemente se observa un depósito linear de IgG entre un 25-50% de los casos en la misma localización8 15 17 y menos frecuentemente se halla IgM o IgA3. La piel perilesional normal de pacientes que presentan lesiones ampollares, es el sitio preferido para obtener la biopsia, ya que la inflamación presente en las lesiones podría destruir los inmunorreactantes17. La IFD se considera la piedra angular para realizar el diagnóstico de PG. No obstante, cuando se utilizan anticuerpos monoclonales, se demuestra el depósito de IgG1 a lo largo de la MB en todas las pacientes. Se puede detectar la presencia de ciertos componentes de la vía alterna del complemento como la properdina, C1q, C4, C5, fibrina y factor B a lo largo de la MB. Los hallazgos positivos en la IFD pueden persistir entre 6 meses y hasta 4 años luego de la remisión de los síntomas. Se observa un depósito linear similar de C3 y de IgG en la MB del epitelio amniótico y en la piel de los recién nacidos de madres afectadas por la enfermedad8 15. La IFD sigue siendo la técnica más sensible y específica para el diagnóstico de PG y se considera el test de elección para el diagnóstico de rutina en la práctica general. Por consiguiente, se recomienda realizar los estudios de IFD en toda paciente embarazada con sospecha de PG14. La IFI convencional generalmente es negativa7. Solo es positiva en no más del 20 a 25% de los casos, con títulos bajos. Por esta técnica se detecta un anticuerpo, que es una subclase de inmunoglobulina de tipo IgG1 (factor HG), que puede fijar complemento en zonas de la MB de la piel perilesional normal. La IFI sumada al complemento indirecto provee mayor sensibilidad. No obstante, si se utilizan anticuerpos monoclonales dirigidos contra la IgG1, se demuestra el factor HG circulante en el 100% de los casos7 10 17 41. Algunos autores sostienen que el nivel de los anticuerpos mediante IFI pareciera correlacionarse con la actividad y la severidad de la enfermedad19. No obstante, se ha demostrado que los títulos de anticuerpos por IFI en el PG no se correlacionan con la actividad de la enfermedad y pueden persistir niveles bajos de anticuerpos detectables


por varios meses luego de la desaparición de las lesiones cutáneas15 42. Con esto se especula que otros factores, además del anticuerpo contra el antígeno BP180, podrían contribuir en la formación de lesiones en el PG7. Por otra parte, la IFI no distingue entre la reactividad hacia el antígeno de 180 kDa o hacia el de 230 kDa, los cuales representan los 2 principales antígenos en el PG43. Microscopía electrónica Con esta técnica se demuestran los depósitos de IgG en la lámina lúcida6 12, justo por debajo de la membrana plasmática de los queratinocitos basales15 41. Las alteraciones primordiales consisten en cambios degenerativos de las capas inferiores de la epidermis, siendo las más afectadas las células basales del lado de la dermis. Las ampollas se forman entre las células basales y la lámina basal. Existe disolución citoplasmática localizada y edema intracelular. La acumulación de fluido parece ser secundaria a las alteraciones, o incluso a la desintegración de dichas células basales3. ELISA Pareciera que el fenotipo de la enfermedad estaría determinado por la especificidad de los anticuerpos. El colágeno XVII o BP180 es el blanco de los autoanticuerpos en el PG, en el PA, en el penfigoide cicatrizal, en la enfermedad linear por IgA y en el liquen plano penfigoide. Hay evidencia que sostiene que los niveles serológicos de los autoanticuerpos y la especificidad hacia los diferentes epitopes antigénicos, tendrían influencia en la severidad de la enfermedad y en su fenotipo, respectivamente44. Las diferencias en la especificidad hacia los epitopes en el dominio extracelular del antígeno BP180, podrían explicar las diferencias observadas a nivel clínico en estas condiciones. Varias técnicas han sido utilizadas para detectar y caracterizar a los anticuerpos anti-BP180 en el diagnóstico de las enfermedades subepidérmicas ampollares, incluyendo la inmunotransferencia y la técnica ELISA utilizando fragmentos particulares de la proteína recombinante BP18019. Desde 1994, se desarrollaron varias técnicas de ELISA para la detección de anticuerpos anti-BP180 en el PA y en el PG. Hace unos años se describió una técnica sensible y específica mediante ELISA utilizando todo el ectodominio BP180 como antígeno blanco17. La sensibilidad de estas pruebas varía entre el 53 y el 100% y presentan una especificidad del 97 al 100%45. La variabilidad en la sensibilidad y en la especificidad entre los sistemas de ELISA, que utilizan el antígeno BP180 desarrollados hasta el momento, se debe probablemente a una combinación de variables tales como los antígenos utilizados, las poblaciones estudiadas y las variaciones en las técnicas para calcular un valor de corte19. Con la técnica ELISA se pueden obtener resultados cuantitativos43. Se remarca que los niveles de autoanticuerpos IgG dirigidos contra el antígeno BP180 detectados por ELISA se correlacionan con la actividad y la severidad de la enfermedad en el PA y podrían ser útiles para orientar las decisiones del tratamiento17 43 44.En contraste, en el PA no se encuentra correlación entre los títulos de anticuerpos medidos por IFI y la actividad clínica de la enfermedad. Esta observación puede explicarse en


parte porque los anticuerpos detectados por IFI reflejan principalmente su reactividad ante el antígeno BP230 y en menor grado ante el antígeno BP18019. La técnica de enzimo-inmunoensayo que utiliza una proteína recombinante correspondiente al dominio NC16A del antígeno BP180 (ELISA BP180-NC16A), es sensible y específica en el 95% para el diagnóstico de PG. Su positividad permite distinguir de manera fiable el PG de otras dermatosis pruriginosas del embarazo12 19. Algunos datos recientes sugieren que el estudio por ELISA utilizando el dominio NC16A del antígeno BP180 es una herramienta adecuada para el diagnóstico de PG y para el seguimiento de la actividad de la enfermedad en pacientes con esta enfermedad17. En el trabajo realizado por Cassian Sitaru y col (tabla I) se efectuó un seguimiento prospectivo de 44 pacientes con PG y se halló que los niveles de autoanticuerpos detectados en el suero mediante ELISA BP180-NC16A recombinante, fueron paralelos con la actividad de la enfermedad. Dado que la prueba ELISA es cuantitativa, fue posible establecer una correlación entre los niveles séricos del anticuerpo anti-BP180 y la actividad de esta enfermedad. Además, en este estudio se detectaron autoanticuerpos contra el antígeno BP180 en 38 de las 44 pacientes evaluadas, pero en ninguna de las 44 pacientes sanas de control. Se estimó la sensibilidad y la especificidad de esta técnica, en un 88% y en un 100% respectivamente43. Por otro lado, estos autores compararon la sensibilidad de sus propias pruebas de ELISA BP180-NC16A con las disponibles comercialmente, y se encontró una sensibilidad del 86% y 88%, respectivamente. Estos informes subrayan el valor diagnóstico de la prueba comercial ELISA. Por lo tanto, esta técnica de ELISA podría ser muy valiosa para el seguimiento y la evaluación de la actividad de la enfermedad (a través de la monitorización de los niveles de anticuerpos), así como una herramienta de diagnóstico diferencial45. Además, se podría utilizar en lugar de la IFD en aquellas pacientes que no deseen o no pudieran realizarse una biopsia cutánea14. Este sistema de ELISA que utiliza el dominio NC16A recombinante como antígeno, tiene una alta sensibilidad y especificidad en el serodiagnóstico de ambos, el PA y el PG44. En otro estudio realizado por Powell AM y col (tabla I) se estudió a través de la técnica ELISA los niveles de anticuerpos IgG contra el antígeno BP180-NC16A en un grupo relativamente grande de 142 pacientes. De este análisis, 82 pacientes presentaban diagnóstico de PG no tratadas, 164 pacientes presentaban el diagnóstico de pápulas y placas urticarianas pruriginosas del embarazo (PPUPE) y el grupo de control incluía a 166 mujeres no embarazadas en edad fértil. El objetivo de este estudio fue analizar la sensibilidad y especificidad de la técnica comercial ELISA BP180-NC16A en el diagnóstico de PG y en particular en la diferenciación entre PG y PPUPE. Esta técnica resultó ser altamente específica (96%) y sensible (96%). Los resultados de este estudio son consistentes con los hallados en estudios previos y demostraron que la mayoría de las muestras de suero de pacientes con PG reconocen un epitope inmunodominante en un segmento común del dominio extracelular del antígeno BP180 (NC16A). Para un diagnóstico rápido de rutina, la técnica por ELISA utilizando el dominio NC16A es una poderosa herramienta para diferenciar al PG de PPUPE porque: (1) es fácil y rápido para llevar a cabo (la totalidad del análisis se puede realizar en 3 horas y media), (2) es adecuado para la prueba simultánea de múltiples muestras de suero, (3) permite un análisis objetivo y cuantitativo de anticuerpos NC16A específicos y (4) parece ser altamente específica y sensible. Los resultados en este estudio proporcionan una prueba más de que el dominio NC16A del antígeno BP180 contiene los epitopes principales para los autoanticuerpos del PG y que estos anticuerpos contra el dominio NC16A no


están presentes en PPUPE. Estos resultados demuestran que la técnica comercial ELISA BP180-NC16A es útil no sólo para el diagnóstico de PG y para su diferenciación con PPUPE, sino que también es valiosa para conocer el pronóstico de la enfermedad19. En otro estudio retrospectivo realizado por Barnadas y col (tabla I) sobre 28 pacientes, de las cuales 24 presentaban PA y 4 presentaban PG, se evaluó la utilidad de la técnica comercial ELISA BP180-NC16A para el serodiagnóstico de PA y PG. Este estudio compara la sensibilidad y la especificidad de la prueba comercial ELISA con aquellas obtenidas mediante las pruebas convencionales por IFI en el PA y en el PG. En este estudio se halló que la sensibilidad mediante ELISA fue mayor que la obtenida a través de las pruebas por IFI, pero las especificidades fueron similares. La sensibilidad de esta técnica de ELISA osciló el 93% y la especificidad fue muy alta, 96% en este estudio. Estos autores remarcan la utilidad de la prueba ELISA en el diagnóstico diferencial entre PG y PPUPE, al igual que otras investigaciones anteriores19 45. Como se había informado por otros investigadores, que usaron diferentes pruebas de ELISA, en este estudio no se halló una correlación entre los títulos de IFI y los niveles positivos de ELISA. De los pacientes evaluados, 18 fueron ELISA e IFI positiva, 7 fueron positivos mediante ELISA y negativos mediante IFI, y 2 fueron ELISA negativos y positivos para IFI. Los resultados por ELISA fueron negativos en el paciente con probable PA inducido por enalapril, pero la IFI fue positiva en títulos altos (1:320). Combinando los resultados de ambas pruebas, se detecta que circulan anticuerpos en el 100% de los casos. Aunque la prueba de IFI es menos sensible que ELISA, es valiosa porque detecta anticuerpos circulantes contra una variedad de antígenos de la membrana basal y de epitopes distintos de los reconocidos por la prueba de ELISA. Los falsos negativos por ELISA y la falta de correlación entre los títulos de ELISA e IFI pueden reflejar las diferencias técnicas o de conformación entre los ensayos, o reactividad a antígenos o epitopes fuera del dominio NC16A. Se hace hincapié en que a pesar de que la técnica ELISA tiene un alto valor diagnóstico, sigue siendo esencial llevar a cabo primeramente las pruebas convencionales de IFD. La prueba de ELISA es muy útil para subclasificar a los pacientes con depósito de IgG sobre la membrana basal de la piel, porque hay una fuerte relación entre los resultados positivos mediante ELISA y la localización de la IgG en una región de la epidermis. Por lo tanto, un ELISA positivo permite descartar el diagnóstico de epidermólisis ampollar adquirida y otras enfermedades ampollares asociadas con los depósitos de IgG exclusivamente en el lado dérmico de una ampolla o en el lado dérmico de la piel, al utilizar la técnica por despegamiento (salt-split skin). Los resultados indican que un paciente que tiene ambos, un depósito de IgG en la zona de la membrana basal y un ELISA positivo, tiene PA o PG. En cambio, cuando la prueba ELISA es negativa, el diagnóstico es incierto y se recomienda la técnica de despegamiento (salt-split skin). Las pruebas convencionales por IFI muestran una débil relación entre la positividad de la IFI y localización de la IgG en la región epidérmica45. En resumen, una prueba de ELISA BP180-NC16A disponible en el mercado es útil en la evaluación de los pacientes con PA y PG. Se obtiene mayor sensibilidad mediante la técnica de ELISA BP180-NC16A que con la prueba por IFI, pero con una especificidad similar. Las pruebas de ELISA e IFI juntas pueden detectar anticuerpos circulantes en el 100% de los pacientes con PA y PG. Una prueba ELISA positiva indica el diagnóstico de PA o PG sólo en pacientes con enfermedad ampollar y con el depósito de IgG en la zona de la membrana basal. Además de la técnica ELISA, las pruebas convencionales de IFD e IFI son recomendadas para la evaluación rutinaria de los pacientes con posible PA o PG45. Estos resultados demuestran que la técnica


comercial ELISA BP180-NC16A es útil no sólo en el diagnóstico de PG y en su diferenciación con PPUPE, sino también en el pronóstico de la enfermedad19. Tabla I. Evaluación de los pacientes con PA y PG mediante la técnica comercial ELISA BP180-N16A45. Autor/año Diagnóstico Positivos Sensibilidad Especificidad Sakuma-Oyama, 2004

PA 91/102 89% 98%

Sitaru, 2004 PG 38/44 88% NR

Tsuji-Abe, 2005 PA 12/15 80% NR

Powell, 2005 PG 79/82 96% 96% Barnadas, 2008 PA, PG 26/28 93% 96% NR = Not reported. Inmunoblotting A través de esta técnica se detectan autoanticuerpos IgG contra el antígeno BP180 en la mayoría de las pacientes. Tiene una sensibilidad del 90%, con una especificidad excelente10. La técnica de inmunoblotting, que utiliza estractos epidérmicos y dérmicos para la detección de ciertas proteínas, necesita un largo período de incubación en soluciones especiales, las cuales pueden llevar a una pérdida parcial de algunos polipéptidos antigénicos o cambios en la conformación de los epitopes que reaccionan contra los autoanticuerpos en las enfermedades ampollares autoinmunes adquiridas. En el estudio realizado por Oyama y col sobre 26 sueros de pacientes con enfermedades ampollares autoinmunes adquiridas, de las cuales 10 presentaban PG, se evaluó la utilidad del extracto amniótico humano para la detección, mediante inmunoblotting, de autoanticuerpos. Los resultados del estudio demostraron que el extracto amniótico contiene todas las proteínas desmosomales y de la MB, las cuales contienen los epitopes que reaccionan contra los autoanticuerpos séricos de los pacientes con enfermedades ampollares autoinmunes. Estas proteínas pueden extraerse suficientemente del tejido amniótico y no requieren la separación del mismo, por lo tanto, se evita la pérdida potencial de los antígenos de la lámina lúcida. Esto demuestra que el tejido amniótico humano presenta componentes ultraestructurales y morfológicos similares a los componentes de la piel. Basados en esta evidencia, los extractos amnióticos podrían utilizarse no sólo en la detección de proteínas epidérmicas y de la MB, sino que además, para la identificación potencial de proteínas aún desconocidas. Éstas podrían reaccionar con autoanticuerpos en ciertas enfermedades ampollares autoinmunes adquiridas, tales como la enfermedad lineal por IgA y el penfigoide cicatrizal. Los autores concluyen remarcando que el extracto amniótico humano se obtiene más fácilmente que la piel humana en la mayoría de los hospitales y que se utiliza más sencillamente que otras fuentes mediante la técnica de inmunoblotting46. No obstante, el inmunoblotting es más sensible en la detección de anticuerpos cuando se utiliza el antígeno recombinante BP180 como sustrato, en lugar de emplear el antígeno BP180 de la epidermis, de queratinocitos o de medios de cultivo de queratinocitos25. Los resultados del estudio citado anteriormente realizado por Cassian Sitaru y col sobre 44 pacientes con PG, indican que al utilizar el antígeno recombinante BP180 mediante inmunoblotting, es altamente sensible (93,3%) y podría ser utilizado para confirmar el diagnóstico clínico de PG43.


Grupo HLA Como se describió anteriormente, existe una predisposición genética materna asociada al grupo HLA DR3 (60-80%), DR4 (52%) o DR3-DR4 (43-50%) en pacientes con PG, superior a la población general (3%)3. Una frecuencia elevada de HLA B8 se reportó entre las madres. Del mismo modo, el padre pertenece casi en el 50% de los casos al grupo HLA DR27 12 15. También se han detectado anticuerpos anti-HLA: para clase I en el 98% de los casos y para clase II en el 25% de las pacientes con PG. En la población mexicana estudiada en el Instituto Nacional de Perinatología, se encontró que el haplotipo más frecuente fue el HLA-DR 3/DR 4 en las pacientes que padecieron PG, en contraste con el haplotipo más frecuente entre los mexicanos, que es HLA-DRB 1, lo que sugiere que en la población mexicana, la presencia del PG está fuertemente influenciada por la mezcla genética de origen caucásico3.


ENFERMEDADES ASOCIADAS A pesar de que el PG es una enfermedad casi exclusivamente del embarazo, hay reportes de asociación con mola hidatidiforme, coriocarcinoma47 y tumores trofoblásticos48, como forma de presentación paraneoplásica. En estos casos, las pacientes no presentan historia previa de PG. Las características clínicas, histológicas e inmunológicas son similares a las que se observan en el embarazo asociado con PG. En la mayoría de los casos el curso de la enfermedad dermatológica es paralelo al curso de la neoplasia8. A pesar de que el mecanismo aún no esta esclarecido, se sostiene que los tejidos trofoblásticos, en ausencia del feto, son suficientes para iniciar el proceso de la enfermedad15. En el caso presentado por María Paula do Valle Chiossi y col en el 53er Congreso Brasileño de Dermatología realizado en Blumenau (Santa Catarina, Brasil) en el año 1998, se describió una paciente de 25 años con el diagnóstico de coriocarcinoma con metástasis pulmonares, hepáticas y cerebrales. Presentaba valores elevados de beta gonadotrofina coriónica humana (β- hCG) asociados con manifestaciones clínicas similares a las observadas en el PG, con histología compatible y estudios de inmunofluorescencia indirecta que detectaron anticuerpos IgG1 contra la MB que fijaban complemento C3. Coincidentemente con la evolución favorable del coriocarcinoma y del PG, se apreció un descenso en ambos títulos, el de anticuerpos y el de β-hCG, sugestivos de que podría existir una correlación entre el título de anticuerpos y de β-hCG con la severidad del coriocarcinoma49. Por otra parte, el PG puede asociarse a enfermedad de Graves (10 y 11%), en contraste con el bajo porcentaje (0,4%) que se observa en la población femenina normal. Además se reportaron otras enfermedades autoinmunes concomitantes con el PG como la alopecia areata, el vitíligo, la enfermedad de Hashimoto, la trombocitopenia autoinmune y la colitis ulcerosa, aunque estas asociaciones no son estadísticamente significativas y estos hallazgos podrían ser meras coincidencias8 15 16. Los pacientes con enfermedades autoinmunes y los miembros de sus familias, son más susceptibles al desarrollo de otras enfermedades autoinmunes o a la producción de autoanticuerpos. La correlación entre ciertos alelos del HLA y el desarrollo de enfermedades autoinmunes específicas indica una susceptibilidad genética incrementada hacia las mismas. Los patrones HLA- DR3 y HLA-DR4 que se presentan con más frecuencia entre los pacientes con PG, enfermedad de Graves y anemia perniciosa, podrían explicar la susceptibilidad genética incrementada hacia estas enfermedades y así también la coexistencia de las mismas6 15. También se han reportado casos de enfermedad hipertensiva del embarazo, posterior al PG3.


DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL EL diagnóstico diferencial del PG abarca un amplio espectro de enfermedades que pueden presentar similitudes clínicas, lo cual puede conducir a errores diagnósticos. Entre ellas se mencionan:

1. La erupción polimorfa del embarazo (EPE), también conocida como PPUPE de Lawley, es el principal diagnóstico diferencial que debe hacerse con el PG. Afecta en general a mujeres primigrávidas durante el tercer trimestre del embarazo, no suele recurrir durante los embarazos subsiguientes y no confiere efectos adversos en la madre o en el feto durante el transcurso del embarazo3 8 15. Las lesiones suelen ser clínicamente muy similares a las del PG, en general comienzan en el abdomen afectando especialmente a las estrías abdominales y sus alrededores con pápulas, placas urticarianas eritematosas y en oportunidades escasas vesículas37. Presentan distribución centrífuga, respetando el ombligo, acompañadas de prurito moderado a intenso. Las lesiones se diseminan hasta comprometer las nalgas y los muslos. En algunos casos hay lesiones en los brazos, los antebrazos y las piernas; son raras las lesiones en las mamas y nunca afecta la cara, las palmas o las plantas. Las lesiones ampollares típicas del PG son raras en la EPE. Los hallazgos histopatológicos son inespecíficos. El laboratorio es normal. La evolución natural es la remisión espontánea algunos días después del parto. En el 15% de los casos se presenta en el postparto y en general no aparece en embarazos ulteriores. La media de duración de la enfermedad es de 6 semanas2. Para su diagnóstico diferencial es importante la IFD de la piel perilesional, la cual es habitualmente negativa en el EPE8 15. También se sugiere como herramienta diagnóstica, la realización de ELISA BP180-NC16A7 8 o inmunoblotting utilizando formas recombinantes del antígeno BP180; estos estudios no demuestran anticuerpos circulantes en el EPE17.

2. Las lesiones del PA son clínicamente similares a las del PG, aunque son más

predominantes en los muslos y en el abdomen inferior y no tienden a agruparse alrededor del ombligo. Tiene algunas diferencias patogénicas distintivas con el PG. El PA está genéticamente asociado con la presencia de HLA DQ3 (comparado con la presencia de HLA DR3 y HLA DR4 en el PG); la principal subclase de inmunoglobulina relacionada con el PA es la IgG4 (vs IgG1 en el PG); el PA es más frecuente en pacientes añosos y no presenta predominancia de género14. No existe en la literatura reportes de PA durante el embarazo8 14 15. Son controversiales los casos de PG refractarios o crónicos que se convirtieron a PA14 50.

3. El prurigo del embarazo, también llamado prurigo de inicio precoz o prurigo

gestationis de Besnier se presenta con lesiones que aparecen alrededor del sexto mes de gestación y pueden persistir hasta 3 meses después del parto37. La etiopatogenia es desconocida, pero se relaciona con la predisposición personal y familiar y con los antecedentes de atopía. Clínicamente hay pápulas agrupadas con excoriaciones y costras que se localizan en las extremidades y parte superior del tronco. Aparece en 1 de cada 300 embarazos. La histopatología es


inespecífica y la inmunofluorescencia directa e indirecta es negativa. Rara vez recidiva en gestaciones posteriores y no afecta el pronóstico materno ni fetal. El tratamiento es sintomático con antipruriginosos, emolientes tópicos y antihistamínicos orales3 9 51.

4. La foliculitis pruriginosa del embarazo fue descripta por Zaberman y Farmer

en 1981, es muy infrecuente, se caracteriza por la aparición de lesiones monomorfas, como pápulas eritematosas de 3 a 5 mm y pústulas foliculares escoriadas y pruriginosas, localizadas en el tronco, los hombros, los glúteos y las extremidades. Aparecen generalmente en el segundo trimestre del embarazo y desaparecen con el parto. Pueden recidivar en embarazos posteriores. El cultivo de las lesiones es negativo y el laboratorio de rutina es normal. En la histopatología se observa un patrón de foliculitis aguda. La inmunofluorescencia es negativa. Debido a su morfología el cuadro se ha interpretado como una reacción acneiforme producida por alteraciones hormonales propias del embarazo. No tiene riesgo materno fetal. El tratamiento es de sostén2 3 9.

5. La dermatitis papulosa del embarazo es una entidad muy poco frecuente

descripta por Splangler y colaboradores en 1962. Se cree que es una entidad desencadenada por una hipersensibilidad a algún antígeno producido por el tejido placentario. Clínicamente el cuadro se caracteriza por presentar pápulas monomorfas muy pruriginosas, con una pequeña vesícula central distribuidas en forma generalizada, pero localizadas preferentemente en el abdomen, sin tendencia a la agrupación. Puede iniciarse en cualquier momento del embarazo. Las lesiones involucionan rápidamente después del parto y pueden repetirse en embarazos posteriores. La histopatología es inespecífica, en la inmunofluorescencia no se han encontrado datos que reporten interés. En los resultados de laboratorio se hallan niveles elevados de gonadotrofina coriónica urinaria y bajos niveles de cortisol plasmático y estriol urinario. Como tratamiento se menciona el uso de corticoides sistémicos y/o tópicos, dependiendo de la evolución de la afección. El riesgo materno fetal es controvertido, algunos autores afirman que existe incremento en la mortalidad, lo cual deberá corroborarse en estudios posteriores3. Holmes y Black consideraron que la dermatosis papulosa del embarazo podría ser una forma severa del prurigo del embarazo o de la erupción polimorfa del embarazo9.

6. En un estudio retrospectivo realizado en Graz (Austria) y Londres (Reino Unido) publicado en el 2006, sobre 505 embarazadas, se propuso una clasificación racionalizada de las dermatosis específicas del embarazo; se agrupó bajo el nombre de erupciones atópicas del embarazo al prurigo gestacional, al prurigo de inicio reciente del embarazo, a la dermatitis papulosa del embarazo, a la foliculitis pruriginosa del embarazo y al eccema del embarazo. Las erupciones atópicas del embarazo fue el grupo que más frecuentemente se presentó durante la gestación. Sólo el 20% de las pacientes presentaron exacerbación de una dermatitis atópica preexistente, comparado con un 80% de pacientes que experimentaron lesiones atópicas por primera vez durante el embarazo. Las manifestaciones dermatológicas se dividieron en cambios de tipo eccematosos (2/3 de las pacientes) y lesiones de tipo prurigo (1/3 de las pacientes). A su vez, en este grupo, las investigaciones de laboratorio, la histopatología y la


inmunofluorescencia no fueron específicas y, además, se caracterizaron por no presentar riesgos fetales, datos que lo diferencian del PG13.

7. El prurito, en asociación con niveles séricos elevados de ácidos biliares, es el

síntoma dominante de la colestasis intrahepática del embarazo, otra enfermedad relacionada con el embarazo que debe distinguirse del PG. La colestasis intrahepática del embarazo puede representar un riesgo de sufrimiento fetal. En esta enfermedad solo se observa en la piel excoriaciones secundarias al rascado y no se detectan autoanticuerpos17.

8. El impétigo herpetiforme es una dermatosis rara. Se considera una forma

peculiar de psoriasis pustulosa que se presenta durante el embarazo o el puerperio, habiéndose descripto tanto en pacientes ya diagnosticadas con psoriasis como en pacientes sin lesiones previas. Se inicia entre la semana 25 y 30 de gestación y llega a persistir hasta tres meses después del parto. La dermatosis se distribuye ampliamente en el tronco y las extremidades con predilección en los sitios de flexión. Se caracteriza por presentar pústulas agrupadas que asientan sobre una piel intensamente eritematosa. Se distribuyen de manera anular, en raras ocasiones pueden unirse formando grandes flictenas. Se pueden agregar síntomas generales. En el laboratorio se observa leucocitosis, alteraciones en la velocidad de eritrosedimentación, así como disminución en los niveles séricos de calcio y de albúmina. La histopatología es similar a la observada en la psoriasis pustulosa, con pústulas espongiformes de Kogoj. La enfermedad tiende a remitir rápidamente después del parto pero puede recurrir en embarazos posteriores y luego de la ingesta de anticonceptivos orales con componente estrogénico. Entre los embarazos las pacientes están libres de enfermedad y no tienen manifestaciones de psoriasis. Puede existir mayor morbilidad materna, así como insuficiencia placentaria, que desencadenaría en abortos, óbitos y muerte neonatal temprana. El tratamiento de elección es con corticoides sistémicos3 6 9 51.

9. Las pápulas y vesículas pruriginosas del PG suelen ser muy similares a las que

se observan en la dermatitis herpetiforme y pueden diferenciarse fácilmente mediante el examen histológico y la IFD de la piel perilesional que demuestra la presencia de depósitos granulares de IgA en las papilas dérmicas15 52.

10. La dermatosis linear por IgA es otra dermatosis ampollar autoinmune

subepidérmica. Una de las características que la diferencia del PG es el depósito de IgA linear sobre la unión dermoepidérmica52.

11. El eritema multiforme puede ser clínicamente similar al PG. Puede

diferenciarse del mismo con la histología y la IFD15. Otras dermatosis que deben considerarse en el diagnóstico diferencial son: dermatitis de contacto, erupción por drogas y urticaria aguda7. Usualmente, el curso clínico y los antecedentes son suficientes para arribar al diagnóstico de PG, aunque en algunos casos controvertidos y dificultosos es necesario llevar a cabo técnicas de inmunofluorescencia.


TRATAMIENTO El objetivo del tratamiento es aliviar el prurito que provoca disconfort y ansiedad psicológica en la embarazada y prevenir la formación de nuevas lesiones. No se debe iniciar el tratamiento sistémico a menos que la severidad de los síntomas sobrepase el riesgo potencial para el feto. Hasta el momento no se realizaron estudios clínicos para evaluar el tratamiento óptimo para el PG8. Se pueden utilizar antihistamínicos como la clorfeniramina, la difenhidramina, la hidroxicina37 y la loratadina para aliviar el intenso prurito que estas gestantes suelen presentar, aunque debe evitarse su uso durante el primer trimestre del embarazo y en caso de lactancia materna38. A pesar de que algunos autores remarcan que los corticoides sistémicos son considerados como tratamiento de primera línea en el PG, hay trabajos que demuestran que los corticoides tópicos de alta potencia, pueden controlar la enfermedad, ofrecen la misma eficacia, tienen mejor tolerancia y desarrollan menos efectos adversos que los corticoides sistémicos. Valeyrie y col describen una paciente de 37 años con PG extendido que respondió favorablemente al tratamiento con corticoides tópicos de muy alta potencia (propionato de clobetasol 0,05%)53. En un estudio retrospectivo monocéntrico realizado por Saidi y Joly, entre los años 1986 y 2006 en Ruán, Francia, se evaluó la eficacia del tratamiento con corticoides locales y sistémicos en pacientes con PG y se demostró que el tratamiento sistémico con corticoides fue necesario solo en el 43% de los casos de PG. En todas las pacientes tratadas con corticoides tópicos el resultado fue exitoso y la duración del tratamiento en todos los casos (corticoides tópicos y sistémicos) fue de 12 semanas21 54. En la publicación realizada por Eric Estève, en el 2010 en Francia, el autor considera importante proponer la corticoterapia local de muy alta potencia, como primera alternativa para los casos de PG y reservar a los corticoides sistémicos para un segundo paso. En su trabajo, el autor remarca que los corticoides locales de muy alta potencia, son utilizados con eficacia para las formas localizadas y generalizadas de PG, con menos efectos adversos que los corticoides generales. Sostiene además, que los corticoides tópicos de muy alta potencia, son considerados actualmente como tratamiento de preferencia en Francia para el PG12. En los casos leves pauci-ampollares y/o poco extendidos, o ante recidivas premenstruales, puede ser suficiente el uso de corticoides tópicos potentes, asociados o no a antihistamínicos orales. Los corticoides tópicos de menor potencia podrían ser ineficaces8 16 27. En la literatura, por lo general, pareciera que se está acordando proponer a los corticoides tópicos para las formas leves o moderadas de la enfermedad y reservar a los corticoides sistémicos para las formas graves. El límite entre las formas leves y formas graves aún no está establecido, el único criterio que se propone en la literatura para diferenciarlas, es el criterio de la superficie corporal (compromiso mayor o menor al 10%)21. El tratamiento de primera elección en las formas graves de PG, o cuando no se controla la enfermedad con el tratamiento tópico con corticoides de muy alta potencia, es el uso de corticoides en dosis de 0,5-1 mg/kg/día (prednisona o prednisolona), en función de la intensidad del PG6 7 33. La eficacia del tratamiento es evaluada diariamente teniendo en cuenta el número de lesiones12. La mayoría de las pacientes presentan una mejoría


clínica en pocos días de iniciado el tratamiento. La dosis diaria no debería exceder los 80 mg/día, excepto en raros casos cuando la enfermedad es muy severa, en los que se utilizaron dosis mayores de hasta 180 mg/día15. Usualmente se comienza con una dosis de prednisolona de 20-40 mg/día y se debe seguir a la paciente durante 3 días. Si no se observan nuevas lesiones luego de 3 días, esta dosis debe mantenerse durante 1 a 2 semanas y luego debe descenderse gradualmente hasta una dosis de mantenimiento adecuada hasta el parto. En el puerperio se pueden aumentar las dosis dado la frecuente exacerbación de la enfermedad (70%)7 8 15 55. La duración del régimen terapéutico con corticoides luego del parto depende de la severidad de los síntomas y de la respuesta clínica. El uso de corticoides sistémicos durante el embarazo es relativamente seguro. Como dato a tener en cuenta, se reconoce una enzima placentaria que es capaz de inactivar el 88% de la prednisolona que atraviesa la placenta. No ocurre lo mismo con la betametasona y la dexametasona que son capaces de atravesar fácilmente la placenta8. Si existen numerosas lesiones post ampollares, se debería hospitalizar a la paciente en un centro especializado, particularmente para minimizar el riesgo de septicemia12. Como alternativa al uso de corticoides se puede utilizar: dapsona, sulfapiridina, piridoxina y ciclosporina. Sólo la ciclosporina se puede usar antes del parto. En casos refractarios (enfermedad leve a moderada que persiste por meses a años) o prolongados luego del parto, se pueden utilizar adyuvantes como el metotrexate, la ciclofosfamida, la azatioprina, el oro y la piridoxina, especialmente en el período postparto. La respuesta a estos medicamentos es variable y su seguridad es cuestionable6 7. La asociación de ritodrina (droga utilizada para detener la amenaza de parto prematuro) y piridoxina se utilizó como alternativa frente a los corticoides sistémicos en las formas de gravedad moderada o como tratamiento adyuvante con los mismos. Actualmente, el tratamiento con dapsona, piridoxina, oro, ritodrina y metotrexate carece de relevancia en la práctica diaria8 55. En los casos intratables se puede interrumpir el embarazo antes del término7. Se describen en la literatura diversos tratamientos como plasmaféresis, inmunoglobulinas endovenosas asociadas con ciclosporina, ciclofosfamida, goserelina (análogo de la hormona liberadora de gonadotrofinas utilizada para la ooforectomía química) y más recientemente tetraciclinas asociadas a nicotinamida, que podrían utilizarse en algunos casos excepcionales de PG crónico o refractario6 7 8 16 27. La plasmaféresis fue utilizada en pocos casos sólo con mejorías transitorias del cuadro clínico y con recurrencia del mismo luego de finalizado el tratamiento55. Van De Wiel y col describieron en 1980 un caso de una paciente con PG que requirió 3 plasmaféresis durante la semana 26 de su gestación, luego del tratamiento inefectivo con antihistamínicos y piridoxina, y de la suspensión de corticoides sistémicos debido a la hipertensión desarrollada como efecto secundario. Dentro de las 24 hs luego de la primera plasmaféresis, el prurito cedió y no aparecieron nuevas lesiones. Luego de las 3 plasmaféresis, las lesiones y los depósitos de C3 y de IgG en la biopsia, habían desaparecido. Durante la semana 37 de gestación, reaparecieron nuevas lesiones acompañadas de prurito. En esa semana la paciente dio a luz un neonato totalmente sano, que no desarrolló lesiones. La paciente exacerbó su cuadro clínico a las 48 hs luego del parto. En ese momento, se constató en el suero de la paciente el factor HG. Se realizaron 4 nuevas plasmaféresis en el transcurso de esa semana, con desaparición rápida de las lesiones, del prurito y del factor HG. Una recaída a las 3 semanas luego del parto requirió otras 2 plasmaféresis. En ese caso, el prurito y las lesiones cutáneas


respondieron rápidamente a la plasmaféresis en forma transitoria, con recurrencia del cuadro clínico luego de finalizado el tratamiento56. El uso de altas dosis de inmunoglobulina intravenosa (IgIV), en enfermedades ampollares autoinmunes resistentes, es cada vez mayor. La dosis de IgIV utilizada como terapia de reemplazo para los pacientes con deficiencia primaria de anticuerpos es de 200 mg/kg de peso cada 2 semanas, sin embargo, cuando se utiliza como inmunomodulador, la dosis es mucho mayor (2 g/kg de peso por mes). Los efectos secundarios de la IgIV son generalmente leves y autolimitados, a menudo ocurren 30 a 60 minutos después del inicio de la infusión. Estos incluyen mialgias, dolor de cabeza, fiebre, sudoración, escalofríos, dolor de espalda y torácico, náuseas o vómitos, respiración sibilante, cambios en la presión arterial y taquicardia. Se describen casos de meningitis aséptica, y muy raramente episodios de anafilaxia. Los efectos adversos se pueden controlar fácilmente disminuyendo o deteniendo la infusión, o mediante la administración de hidrocortisona y/o un antihistamínico como pre-medicación. Se proponen 6 mecanismos de acción principales de las IgIV: (1) el bloqueo funcional de Fc de los receptores de los macrófagos del bazo, (2) la inhibición del daño mediado por el complemento, (3) la modulación de la producción de citocinas y antagonistas de la citocinas, (4) la neutralización de los anticuerpos circulantes por IgIV, (5) la neutralización de patógenos implicados en la etiología de las enfermedades autoinmunes, (6) el bloqueo de los receptores Fas por anticuerpos anti-Fas presentes en IgIV. Otras sustancias inmunológicamente activas presentes en las IgIV son, por ejemplo, el HLA de clase II, el CD4 soluble, y el IFN-γ, los cuales pareciera que también tendrían un rol en las enfermedades autoinmunes ampollares. El estudio realizado por Jolles sobre 62 pacientes con enfermedades autoinmunes ampollares tratados con altas dosis de IgIV, incluyendo a 2 pacientes con PG, remarca el beneficio del tratamiento combinado de IgIV con agentes adyuvantes inmunosupresores, con una eficacia del 91%, comparada con la respuesta obtenida con IgIV como monoterapia, cuya eficacia fue del 56%. No obstante, estos autores sostienen que la IgIV debería considerarse como una opción terapéutica en pacientes con PG refractario a la terapéutica convencional con inmunosupresores57. Hern y col reportaron un caso de una paciente con PG severo que persistió 1,5 años luego del parto y fue exitosamente tratada con la combinación de IgIV y ciclosporina. La paciente realizó 2 pulsos de IgIV (0,4 g/kg de peso/día). Cada pulso se administró durante 5 días y fueron separados cada uno por 5 semanas. Luego de 3 semanas del segundo pulso se asoció ciclosporina oral (100 mg/día) con resolución completa del cuadro clínico35 57. En el año 2002 se reportó otro caso de PG persistente y refractario al tratamiento inmunosupresor. Comenzó con altas dosis de prednisona (150 mg/día) a partir de la semana 28 de gestación. Luego del parto (semana 30 de embarazo) desarrolló nuevas lesiones, se adicionó azatioprina (100 mg/día) a la terapéutica y se redujo la dosis de prednisona (50 mg/día). Al no presentar resolución del cuadro clínico se realizó IgIV. Respondió favorablemente con 0,5 g/día de IgIV durante 2 días consecutivos. Al mismo tiempo se redujo la dosis de los corticoides y de la azatioprina. La IgIV se repitió mensualmente por 3 ciclos resultando en una completa desaparición de las lesiones58. Carla Dos Santos Rodrigues y col describen recientemente otro caso de PG persistente, refractario al tratamiento convencional con esteroides asociado a azatioprina y dapsona, que respondió favorablemente al tratamiento con altas dosis de IgIV (0,4 g/kg de peso/día) durante 5 días consecutivos, repetido cada 4 semanas, durante 6 meses. En este caso se observó una remisión completa luego del cuarto ciclo de tratamiento con IgIV59.


Loo y col describen el caso de una paciente que desarrolló PG en sus 3 embarazos sucesivos. El segundo de ellos se presentó en forma más precoz que en el primer embarazo, y a pesar del tratamiento con prednisolona 20 mg/día durante 1 año después del parto, la enfermedad continuó activa. En ese momento se rotó el tratamiento a minociclina 100 mg/día y se adicionó nicotinamida 1000 mg/día. La paciente no desarrolló nuevas lesiones luego de 3 meses de tratamiento, y a los 6 meses luego del comienzo del mismo, la paciente se encontraba en remisión completa. Estos autores remarcan que la minociclina es relativamente segura y bien tolerada, pero se contraindica durante el embarazo y la lactancia debido a los efectos adversos sobre la dentición y en los huesos de los niños. El uso de minociclina en el PG se limita al período post parto en mujeres que no amamantan. El mecanismo de acción es desconocido, aunque se piensa que podría estar relacionado con la inhibición de la colagenasa, con la supresión de la quimiotaxis de leucocitos, con la prevención de la transformación blástica de linfocitos y con el bloqueo de la formación de anticuerpos. La nicotinamida, vitamina B3, es un importante cofactor en la reacción de oxidación/reducción celular; tiene también efectos inmunológicos que incluyen la inhibición de la proliferación de linfocitos, la prevención de la quimiotaxis de neutrófilos y eosinófilos y la inhibición de la liberación de histamina por los mastocitos. No hay datos sobre la seguridad y el uso de nicotinamida durante el embarazo y la lactancia, especialmente en altas dosis34. Otro trabajo reciente publicado por Amato y col demostró la eficacia de la doxiciclina y la nicotinamida en 2 casos persistentes de PG. El primer caso se trataba de una paciente con PG persistente y refractario al tratamiento convencional con altas dosis de corticoides e inmunomoduladores adyuvantes, que realizó durante 2 años siguientes al parto, sin resolución de la enfermedad. Posteriormente, la paciente comenzó tratamiento combinado con doxiciclina y nicotinamida. La dosis inicial de doxiciclina fue de 200 mg/día y la de nicotinamida de 500 mg/día. Luego de 4 semanas de tratamiento la paciente no presentaba lesiones cutáneas y se mantuvo la terapéutica durante 4 meses con doxiciclina 100 mg/día y nicotinamida 250 mg/día. Luego de 10 meses de finalizado el tratamiento, no se observó recaída de la enfermedad. En contraste, la segunda paciente fue tratada durante el embarazo y el posparto solo con corticoides locales sin lograr controlar las lesiones cutáneas. Consecutivamente al finalizar la lactancia, comenzó tratamiento con doxiciclina 200 mg/día y nicotinamida 500 mg/día; estas dosis fueron reducidas progresivamente a 100 mg/día de doxiciclina y 250 mg/día de nicotinamida. Se obtuvo una remisión completa del cuadro clínico después de 2 meses de tratamiento. No se observó recaída luego de 6 meses de finalizado el mismo. Para estos autores, la combinación de doxiciclina y nicotinamida en el PG (especialmente en la forma persistente) se justifica, debido a los efectos específicos de las drogas sobre la quimiotaxis y la secreción de neutrófilos y eosinófilos, por los resultados exitosos en el tratamiento del PA, y debido a los buenos resultados obtenidos en sus 2 pacientes comparados con otras terapias más agresivas. No obstante, los autores también remarcan la posibilidad de una remisión espontánea del PG. En los 2 casos presentados, la remisión del PG podría haber sido espontánea y coincidente con la introducción de la doxiciclina y la nicotinamida55. Recientemente se utilizó exitosamente el rituximab para el manejo de casos severos y persistentes de PG8 12. Cianchini y col describen el caso de una paciente de 31 años que desarrolló un PG persistente durante su tercer embarazo. Fue tratada insatisfactoriamente con prednisona 40 mg/día durante la gestación. Luego del parto


presentó una exacerbación del cuadro clínico, se incrementó la prednisona a 100 mg/día y se asoció con azatioprina 50 mg/día durante 5 meses sin resolución de las lesiones. A continuación se aumentó la dosis de azatioprina a 150 mg/día y se adicionó dapsona 125 mg/día durante 3 meses. Posteriormente realizó IgIV (0,5 g/kg/día) durante 3 días consecutivos cada mes, por 3 meses seguidos, con mejorías temporarias del cuadro clínico. Finalmente realizó rituximab endovenoso (375 mg/m2) semanal, durante 4 semanas consecutivas, con resolución completa de las lesiones cutáneas en los 4 meses subsiguientes. La azatioprina fue discontinuada y la dosis de prednisona fue disminuyéndose gradualmente hasta una dosis de 12,5 mg/día. La dapsona se continuó como terapia de mantenimiento a una dosis de 125 mg/día. Una recaída ulterior fue controlada con rituximab endovenoso sin observarse efectos adversos por esta medicación. El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico, dirigido contra el receptor CD20, localizado en los linfocitos pre B y linfocitos B de memoria; puede inducir una remisión prolongada en pacientes con enfermedades autoinmunes ampollares, incluyendo el pénfigo vulgar. Los autores remarcan en su trabajo que el rituximab es un tratamiento efectivo y bien tolerado para pacientes con PG severo y persistente60.


RIESGO Y PRONÓSTICO MATERNO-FETAL Y NEONATAL No hay evidencia de riesgos maternos, a excepción de las enfermedades asociadas previamente descriptas y de las eventuales complicaciones derivadas de los tratamientos sistémicos. Las mujeres embarazadas que se hallan bajo tratamiento con corticoides sistémicos tienen un ligero incremento del riego de hipertensión. La prednisolona es excretada en la leche materna en pequeñas cantidades, pero dosis hasta los 40 mg/día se consideran seguras. Dosis más elevadas requieren un monitoreo neonatal por el posible desarrollo de insuficiencia suprarrenal8 61. Como se detalló en un apartado anterior, las recidivas de la enfermedad se observan entre el 50 a 70% de los embarazos posteriores cuando el padre es el mismo. Estas recidivas tienen tendencia a presentarse más precozmente y a ser más severas que las ocurridas en el episodio inicial. Sin embargo, en el estudio retrospectivo realizado por Flangini Cobo y col, sobre 7 pacientes con PG, se remarcó que ninguna de las pacientes estudiadas presentó empeoramiento de las lesiones o comienzo más temprano de las mismas en cada embarazo subsiguiente39. Se observan recidivas de la enfermedad entre el 20-50% de los casos luego de la ingesta de anticonceptivos, los cuales son teóricamente contraindicados luego de un episodio de PG. Pueden presentarse además, recidivas preovulatorias o premenstruales. Ante una paciente con antecedentes de PG y con deseo de un nuevo embarazo con el mismo padre, debería explicarse a los progenitores el posible riesgo de recidiva y el eventual tratamiento con corticoides. Un antecedente de PG no es una contraindicación para un embarazo ulterior, pero la decisión debe tomarse luego de una clara explicación de los posibles riesgos12. Ciertos aspectos del pronóstico fetal en el PG son controvertidos. Algunos autores no detectaron ningún incremento en los casos de abortos espontáneos o en la mortalidad fetal en pacientes con PG6 16. Para otros autores, el riesgo de presentar mortinatos y malformaciones fetales no está bien evaluado. En un estudio retrospectivo sobre 10 pacientes con PG, realizado en la Clinica Mayo, en Rochester, Minnesota, entre 1976 y 2004, se reportó solo 1 caso de un neonato que desarrolló ampollas transitorias; los embarazos fueron satisfactorios en todos los casos, sin abortos y sin evidencia de insuficiencia placentaria14. En otros estudios, se reportaron casos de abortos espontáneos en pacientes con PG, pero se estima que epidemiológicamente esto no depende propiamente de esta enfermedad31. El estudio detallado anteriormente realizado por Flangini Cobo y col, sobre 7 pacientes con PG, reveló que no se detectó un incremento en la morbilidad materna ni fetal en los pacientes evaluados. Se halló una adecuada edad gestacional al momento del parto. Todos los hijos de madres con PG estudiados, presentaron un apropiado peso al nacer, con un score de Apgar normal y ninguno de los neonatos desarrolló lesiones de PG39. No obstante, estudios recientes confirmaron que el PG esta asociado a una incidencia incrementada de partos prematuros (16% antes de la semana 36 y 32% antes de la semana 38)16, de retraso en el crecimiento intrauterino, de bajo peso al nacer17 y de oligohidramnios. Esto sugiere un pequeño grado de insuficiencia placentaria en pacientes con PG, que podría resultar de una respuesta inmune entre los antígenos placentarios y los anticuerpos dirigidos contra los antígenos de la piel10. En un estudio retrospectivo sobre 20 casos de PG que se presentaron durante 1989 y 2003, en el servicio de dermatología del Hospital de Rabta de Túnez, se reportó un caso de muerte fetal intraútero en el 7mo mes de embarazo, un


caso de un recién nacido muerto, 3 abortos espontáneos de embarazos sucesivos en una misma paciente, un solo caso de anencefalia, que requirió una interrupción terapéutica del embarazo en el 5to mes y 2 casos con lesiones cutáneas transitorias en el recién nacido33. Otro estudio retrospectivo realizado en el St John’s Institute of Dermatology de Londres, sobre 61 embarazos asociados con PG, publicado en el año 2009, concluyó que el momento de comienzo del PG durante el primer o segundo trimestre del embarazo y la presencia de ampollas, podrían estar relacionados con efectos adversos durante el mismo, incluyendo retraso en el crecimiento intrauterino, partos prematuros y bajo peso para la edad gestacional. En estos casos, el PG expone al feto a largos períodos de insuficiencia placentaria con los consiguientes efectos antes descriptos. En este estudio, no se halló asociación significativa entre el uso de corticoides sistémicos y efectos adversos durante el embarazo. El extenso compromiso de la piel por la enfermedad (definido como el compromiso > 10% de la superficie corporal total) tampoco demostró correlacionarse con efectos adversos durante el embarazo21 62. En un artículo publicado por Lawrence Dolkart y col, en el año 2006, sobre el empleo del Doppler en el estudio del flujo de las arterias umbilicales durante la gestación, en una paciente con PG, se demostró el deterioro progresivo del flujo diastólico durante un período de 4 semanas, a pesar del crecimiento fetal normal (en este caso el crecimiento fetal normal no había indicado la disfunción placentaria subyacente, reconocida a través del estudio Doppler). El bienestar fetal fue documentado por evaluaciones biofísicas y el embarazo se permitió continuar hasta la aparición de oligohidramnios e inversión del flujo Doppler de fin de diástole de las arterias umbilicales. La inversión del flujo Doppler de fin de diástole de las arterias umbilicales sugiere un compromiso fetal presente o inminente, incrementando la morbi-mortalidad fetal. La acidosis, la hipoxia y la mortalidad perinatal están asociadas con inversión del flujo de fin de diástole. Estos hallazgos demandan la realización del parto inmediato. El Doppler debería realizarse al menos una vez a la semana, aún cuando no se observen signos de restricción del crecimiento fetal. Basados en los hallazgos del presente estudio, estos autores recomiendan la evaluación periódica del crecimiento fetal y del volumen del líquido amniótico mediante ultrasonografía y preconizan el empleo del estudio Doppler durante la gestación asociada a PG, para la detección precoz del compromiso fetal63. Otros trabajos avalan estas mismas investigaciones (ultrasonografía y Doppler)8. En el 2% al 10% de los neonatos de madres con PG, se puede detectar compromiso cutáneo leve y transitorio que resuelve en días a semanas. Esto se debe a una transferencia pasiva de anticuerpos específicos maternos (IgG1) hacia la circulación fetal; éstos pueden detectarse en la sangre del cordón umbilical15 64. No existe una asociación evidente entre la gravedad de la enfermedad materna y la aparición de lesiones en el neonato. A pesar de que la biopsia cutánea en el recién nacido no es indispensable, cuando es realizada, revela siempre un aspecto similar a la que se observa en la madre. Un título elevado de anticuerpos maternos no es sugestivo de enfermedad neonatal. La enfermedad subclínica es probable y está determinada por los hallazgos positivos en la inmunofluorescencia, es decir, los anticuerpos circulantes, así como los depósitos de anticuerpos, pueden observarse en los neonatos en ausencia de lesiones cutáneas. Por el contrario, la existencia de lesiones cutáneas en la madre y en el recién nacido pueden contrastar con la ausencia de anticuerpos detectables. En los neonatos, el cuadro es variable y se presenta más comúnmente en forma de lesiones urticarianas o vesiculosas que resuelven espontáneamente sin secuelas antes de finalizar el primer mes de vida. Ocasionalmente se pueden observar lesiones maculopapulares o


pustulosas. Las lesiones pueden estar bien localizadas o extendidas por toda la superficie cutánea y, en general, son menos intensas que las lesiones maternas16 64 65. Se reportaron casos en los que se utilizó corticoides tópicos en el neonato, a pesar de que su eficacia es controvertida64. No obstante, los reportes actuales indican que el cuadro clínico en el neonato es autolimitado y no necesita tratamiento alguno12. El pronóstico de los recién nacidos con compromiso cutáneo no difiere del de aquellos sin lesiones65.


CONCLUSIÓN Aunque el PG es una enfermedad infrecuente, es la única dermatosis autoinmune que es propia del embarazo. Dado que el PG puede ser un factor de gran perturbación psicológica para la mujer embarazada y su familia, el abordaje de las pacientes afectadas por esta enfermedad debería incluir una explicación sobre los riesgos fetales, el curso natural de la enfermedad, la tendencia a la recurrencia, incluyendo los efectos de los anticonceptivos orales. La presentación clínica del PG es variada. El abdomen no es necesariamente el sitio de mayor compromiso y las ampollas no se presentan en todos los casos. Comparte características comunes con otras dermatosis del embarazo y con el PA. Estas similitudes hacen que el diagnóstico sea más difícil. Es importante un diagnóstico preciso y correcto antes de iniciar el tratamiento, sobre todo al considerar que se puede afectar de manera adversa el pronóstico fetal y que puede ocasionar severa morbilidad en la mujer embarazada. Los estudios histopatológicos de rutina son útiles pero no diagnósticos. Además, las técnicas de IFI, incluyendo el factor HG, pueden carecer de sensibilidad y sus títulos pueden permanecer positivos por largo tiempo luego de la desaparición de las lesiones cutáneas. En algunos casos de difícil diagnóstico, la IFD sigue siendo el “gold standard” y es recomendada como técnica diagnóstica de rutina en toda mujer embarazada con sospecha de PG. La detección de autoanticuerpos circulantes contra el antígeno BP180 por inmunoblotting o ELISA, facilita el diagnóstico del PG, aún en ausencia de ampollas. Ambas técnicas son altamente sensibles y específicas y pueden utilizarse para diferenciar esta enfermedad de otras dermatosis del embarazo. Además, la detección de autoanticuerpos séricos contra el antígeno BP180 mediante ELISA es útil para monitorizar la actividad de la enfermedad y su respuesta al tratamiento. Los riesgos y beneficios de cada medicamento deben ser evaluados para cada paciente antes de elegir un tipo de terapia. Se debe informar a las pacientes sobre las limitaciones del uso de algunas drogas, sus riesgos, sus efectos adversos, las contraindicaciones y las interacciones que pudiera existir cuando son empleadas durante el embarazo o la lactancia. Actualmente se propone el tratamiento con corticoides tópicos de muy alta potencia asociados o no a antihistamínicos orales para los casos leves o moderados de la enfermedad. Algunas pacientes con formas severas de PG requieren corticoides sistémicos para controlar el cuadro clínico y un subgrupo con enfermedad crónica, persistente o multi-recidivante pueden necesitar de otros tratamientos inmunosupresores. Por falta de un consenso, permanecen sin definir las características de las formas clínicas (leves, moderadas y graves de la enfermedad) y las modalidades precisas de tratamiento con corticoides (tópicos o sistémicos, la duración del tratamiento de ataque, el ritmo de disminución de la dosis). El pronóstico materno y fetal es relativamente bueno si ambos son evaluados en un medio especializado constituido por dermatólogos y obstetras que aseguren el tratamiento y el seguimiento de cada paciente.


Los reportes clínicos y las importantes investigaciones de laboratorio de los últimos años, junto con los nuevos hallazgos inmunopatológicos sobre la enfermedad, han colaborado en mejorar la comprensión de la secuencia patogénica del PG y podrían representar un blanco potencial para nuevas opciones terapéuticas. Se necesitan investigaciones adicionales para responder a algunas inquietudes aún inconclusas como aquellas relacionadas con el campo de la genética o sobre los factores que pudieran perpetuar la enfermedad. Por todo lo expuesto, el PG representa un interesante desafío diagnóstico y terapéutico, con expectativas futuras prometedoras.


AGRADECIMIENTOS La realización del presente trabajo constituye la última fase de una nueva etapa de mi desarrollo profesional, que concluye con la obtención del título de especialista en dermatología. Como en toda etapa que finaliza, consciente o inconscientemente, uno se ve tentado de efectuar un balance del camino recorrido y, en este ejercicio, no emergen más que sensaciones de gratitud hacia todos aquellos que, en mayor o en menor medida, contribuyeron en mi formación profesional. Es por ello que, aún sabiendo que las menciones resultan siempre incompletas, me propuse en estas breves líneas dejar plasmados mis agradecimientos. En primer lugar, a todo el cuerpo docente del Posgrado de Especialización en Dermatología, que en estos tres años se brindó generosamente, volcando sus conocimientos y experiencias profesionales, las cuales han sido sumamente enriquecedoras. En segundo término, a mis compañeros del posgrado, que en estos años lograron que conozca no solo excelentes profesionales y futuros colegas, sino que sería injusta si omitiera mencionar que también he cosechado amigos personales. Muy especialmente a la Dra. Susana Margasin que, en su carácter de tutora del presente trabajo, me ha servido de guía y me ha brindado todo su apoyo en lo personal y profesional, además de colaborar con ahínco y criterio para plasmar en estas páginas el trabajo de estudio, sin cuya invalorable colaboración hubiese resultado imposible. Finalmente, a todos aquellos que, por fuera del ambiente profesional, colaboraron en lo personal y me brindaron su apoyo para la realización del presente. A todos ellos, mis más sinceros agradecimientos.


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