TUGAS MATAKULIAH BIOFARMASI

SISTEM PENGHANTARAN OBAT ORAL PELEPASAN TERKENDALI (CONTROLLED RELEASE)

AMILA (20709039)

I. PENDAHULUAN

Sebagian besar produk obat konvensional seperti tablet dan kapsul diformulasi untuk

melepaskan obat aktif dengan segera sehingga didapat absorpsi sistemik obat yang cepat dan

sempurna. Dalam tahun-tahun terakhir ini berbagai modifikasi produk obat telah dikembangkan

untuk melepaskan obat aktif pada suatu laju yang terkendali. Berbagai produk obat pelepasan

terkendali telah dirancang dengan tujuan terapetik tertentu yang didasarkan atas sifat fisiko kimia,

farmakologi, dan farmakokinetik obat.

Pemberian obat dengan model pelepasan terkendali tidak hanya berarti memperpanjang durasi

kerja obat , seperti yang dihasilkan oleh sediaan dengan pelepasan tertunda (sustained release) atau

pelepasan diperpanjang (prolonged release). Akan tetapi, sediaan dengan pelepasan terkendali

dapat memberikan kinetika pelepsan obat yang dapat terkontrol dan reprodusibel.

Dalam mengembangkan sistem penghantaran obat oral dengan pelepasan terkendali, ada tiga

aspek yang dapat dikembangkan , yaitu:

1. Pengembangan bentuk penghamtaran obat; dengan mengembangkan bentuk sediaan obat

pelepsan terkendali yang mampu menghantarkan obat dengan kecepatan pelepasan yang tepat

sehingga menghasilkan efek terapeutik yang efektif, serta dapat bekerja pada tempat kerjanya

dengan durasi yang sesuai dengna yang diinginkan untuk mendapatkan pengobatan yang

optimal.

2. Pengaturan waktu transit gastrointestinal; dengan mengatur waktu transi pada sluran cerna,

sediaan obat dapat dihantarkan pada target kerjanya atau pada lokasi absorpsinya dan tinggal

disana pada periode waktu tertentu untuk memaksimalkan dosis obat yang dapat dihantarkan.

3. Minimalisasi eliminasi hepatic (first-pass hepatic); jika obat yang diberikan adalah bentuk

senyawa yang akan mengalami metabolism hepatic, maka harus dilakukakn pencegahan untuk

menghindari proses tersebut atau meminimalisasi efek yang berlebihan dari metabolisme

hepatik.

II. PENGEMBANGAN SISTEM PENGHANTARAN OBAT ORAL DENGAN PELEPASAN TERKENDALI

A. Sistem Penghantaran Obat Gastrointestinal Yang Dikendalikan Oleh Tekanan Osmotik

(Osmotic-Pressure-Controlled-Gastrointestinal Delivery System)

Sistem ini terdiri atas suatu lapisan membran semipermeabel disebelah luar yang diisi

dengan suatu campuran obat dan bahan osmotik. Bila alat ditempatkan dalam air, tekanan

osmotik yang dihasilkan oleh bahan osmotik dalam inti menyebabkan air bergerak kedalam

sistem, yang mendorong obat terlarut bergerak keluar dari celah pelepasan. Proses ini

berlanjut sampai seluruh obat dilepaskan.

Polimer yang digunakan tidak hanya harus bersifat permeable akan tetapi juag harus

rigid, sehinga dapat mempertahankan strutur sediaan sampai semua obat dikeluarkan dari

sistem. Karena sifatnya yang permeable, maka sistem permeable terhadap air yang

terdapat disaluran cerna tetapi tidak permeable terhadap larutan obat.

Persamaaan yang menggambarkan kecepatan keluarnya obat dari lubang

pengehantaran obat pada sistem dinyatakan sebagai berikut;

Dimana Pw, Am, dan hm adalah permeabilitas membran terhadap air, luaspermukaan

efektif, dan ketebalan membran semipermeabel. Sedangkan πs adalah tekanan osmotik obat

atau senyawa osmotik lain pada keadaan jenuh, dan πe adalah tekan oosmotik cairan

gastrointestinal; SD adalah kelarutan obat.

Beberapa modifikasi dari tipe pengendalian dengan tekanan osmotik dapat dilihat

pada gambar dibawah ini;

2

B. Sistem Penghantaran Obat Gastrointestinal Yang Dikendalikan Oleh Tekanan Hidrodinamik

(Hydrodynamic-Pressure-Controlled-Gastrointestinal Delivery System)

Seperti halnya pada tekanan osmotik, tekanan hidrodinamik juga merupakan sumber

energi yang potensial dalam pengembangan sistem penghamtaran obat pelepasan

terkendali.

Sistem ini terdiri dari kompartemen obat yang dapat mengembang dan mengkerut,

didalam suatu kerangka yang dapat mempertahankan bentuk sediaan.

Ruang antara kompartemen obat dan kerangka luar diselimuti oleh suatu polimer

dengan ikatan sambung silang yang bersifat hidrofilik dan dapat mengembang. Absorpsi air

pada sistem ini menyebabkan mengembangnya polimer dan memberikan tekan

hidrodinamik pada kerangka luar, tekanan inilah yang kemudian dapat memompa obat

keluar dari sistem melalui lubang penghantaran.

Pada kondisi tunak, dimana profile pelepasan obat mengikuti kinetika orde 0, maka

kecepatan pelepasan obat dapat diterangkansebagai berikut ;

Pf, Am, dan hm adalah permeabilitas membran terhadap cairan, luas permukaan efektif,

dan ketebalan pembukaan anular. Sedangkan θs dan θe adalah tekanan hidrodinamik pada

sistem dan pada saluran gastrointestinal.

3

C. Sistem Penghantaran Obat Gastrointestinal Yang Dikendalikan Oleh Permeasi Membran

(Membran -Permeation-Controlled-Gastrointestinal Delivery System)

Pengembangan sistem penghantaran obat dengan tipe ini, yang mana dihasilkan

membran mikropori , selama sistem berada pada saluran gastrointestinal dari suatu salut

polimer yang tidak berpori. Beberapa tipe pengembangan sistem ini adalah sebagai berikut;

1. Sistem Penghantaran Obat Gastrointestinal Yang Dikendalikan Oleh Permeasi Membran

Mikropori (Membran -Permeation-Controlled-Gastrointestinal Delivery System)

Sistem ini disiapkan mula-mula dengan mengkompres kristal obat larut air dalam

kombinasi dengan eksipien yang sesuai, menjadi tablet inti dan kemudian menyalut

tablet dengan lapisan polimer non-GI-erodible (seperti vinil klorida, dan vinil asetat).

Polimer penyalut mengandung sedikit senyawa organik pembentuk pori yang larut air

(seperti magnesium laurel sulfat). Porositas salut polimer dapat divariasikan dengan

mengatur penambahan senyawa inorganic untuk memberikan pelepasan yangcepat atau

lambat dengan kecepatan konstan.

Untuk meghasilkan sistem yang sama, dapat pula digunakan polimer penyalut yang

bersifat termoplastik , yang mana mengandung dalam jumlah besar plastisizer, selama di

saluran GI, plastisizer akan terlarut, membentk membran mikropori.

2. Sistem Penghantaran Obat Gastrointestinal terkendali -tertarget pada intestinal –tahan

terhadap cairan lambung (Gastric Fluid-Resistant Intestine-Targeted Controlled-

Gastrointestinal Delivery System)

4

Sistem ini dirancang untuk menghantarkan obat yag labil dalam cairan lambung, untuk

dilepskan pada usu halus dengan kecepatan yang terkendali. Sediaan dibuat dengna cara

menyaukt tablet initi yang mengandung obat dengan kombinasi polimer yaitu polimer

tidak larut cairan lambung (seperti; etilselulosa) dan polimer larut cairan usus (seperti

metilselulosa). Ketika obat mencapai usus, komponen polymer larut cairan usu kan

terlarut, sehingga menghasilakn membran penyalut mikroposi pada permukaan tablet.

Mikropori pada membbran inilah yang mengendalikan pelepasan obat di usus halus

D. Sistem Penghantaran Obat Gastrointestinal Yang Dikendalikan Oleh Difusi Gel (Gel Diffusion-

Controlled-Gastrointestinal Delivery System)

Sistem jenis ini terbuat dari suatu polimer pembentuk gel. Sediaan dapat dibuat

dengan mendispersikan sejumlah dosis terapeutik obat dalam suatu lapisan CMC-larut air,

kemudian ditumpuk dengan lapisan CMC yang mengandung obat dengan dosis muatan

(loading dose) diantara lapisan sambung silang CMC (yang tidak larut air akan tetapi

mengembang dalam air) dan kemudian dikempa untuk menghasilkan tablet berlapis. Sistem

ini kemudian dapat disalut dengan polimer penyalut dan kemudian dapt diberikan secara

oral untuk penghantaran melalui gastrointestinal. Lebih jauh lagi, dengan menambahkan

lapisan penghalang dau obat yang inkompatibel dapat diformulasikan dalam suatu sediaan.

5

Dalam saluran gastrointestinal lapisan sambung-silang CMC menjading mengembang

dan tergelatinisasi membentuk barier gel koloidal, yang dapat mengontrol pelepsan obat

dari lapisan CMC.

E. Sistem Penghantaran Obat Gastrointestinal Yang Dikendalikan Oleh pH (pH-Controlled-

Gastrointestinal Delivery System)

Tipe peghantaran gastrointestinal ini didesain untuk mengendalikan pelepasan obat

obat yang bersifat asam (atau basa) pada saluran gastro intestinal, kecepatan pelepasan

tidak bergantung pada variasi pH gastrointestinal. Sistem ini dibuat dengna mencampurkan

obat yang bersifat asam (atau basa) dengan satu atau lebih pendapar, kemudian digranulasi

dengan eksipien yang sesuai, selanjutnya granul disalut dengan polimer pembentuk film

yang permeable terhadap cairan gastrointestinal (seperti ; turunan selulosa)

Salut polimer mengontrol permeasi cairan gastrointestinal . cairan gastrointestinal

yang berpermasi masuk kedalam sistem kemudian diubah pH nya dengan danya pendapar

pad pH yang telah diatur, sehingga obat dapat terlarut dan dilepaskan dari sistem dengan

kecepatan konstan .

F. Sistem Penghantaran Obat Gastrointestinal Yang Dikendalikan Oleh Pertukaran Ion (Ion-

Exchange-Controlled-Gastrointestinal Delivery System)

Penghantaran obat melalui gastrointestinal dengan tipe ini , didesain untuk

menyediakan pelepasan terkendali bagi senyawa obat ionic atau dapat terionisasi.

Pembuatn sistem ini diawali penyiapan obat yang terionisasi dengan diabsorbsikan pada

6

granul resin penukar ion seperti basa kodein pada Amberlite (RTM), dan kemudian setelah

filtrasi dari medium alkoholik , granul komplek obat-resin disalut oleh polimer yang

permeable terhadap air, kenudian dilakukan semprot kering (spray dried) untuk

menghasilkan sediaan obat-resin salut polimer.

Pengembangan lebih jauh dari bentuk sediaan ini adalah dengan mereaksikan granul

kompleks obat resin dengan sustu senyaw pengimpregnasi sperti PEG 4000, untuk

memperlambat kecepatan pengembangan di air dan kemudian disalut dengan teknik

suspensi udara menggunakan membran polimer water permeable (seperti ; etil selulosa)

yang berperan sebagai barier pengendali kecepatan, untuk mengatur pelepasan obat dari

sistem.

1. Untuk Obat Kationik

Obat kationik membentuk kompleks dengan ion anionic pada resin penukar ion, seperti

gugus SO3- dari resin. Pada saluran GI ion Hidronium (H+) dalam cairan GI berpenetrasi

kedalam sistem dan mengaktivasi dikeluarkannya obat kation dari kompleks obat-resin

2. Untuk Obat Anionik

Obat anionik membentuk kompleks dengan ion kationik pada resin penukar ion, seperti

gugus N(CH3)3+dari resin. Pada saluran GI ion klorida Cl - dalam cairan GI berpenetrasi

kedalam sistem dan mengaktivasi dikeluarkannya obat kation dari kompleks obat-resin.

7

TUGAS TAMBAHAN

Proses Disolusi Pada Sistem Matriks

1. Surface Erodible Matrix System

Sistem pertama dalam matrik solid adalah bahwa matrik tidak mengalami disistegrasi maupun

mengembang selam proses disolusi akan tetapi terlarut dari permukaan yang terpapar medium

disolusi. Dalam kasusini, obat dilepaskan dari permukaan yang tererosi , sehingga pelelpasan obat

semata-mata mengandalkan pada pengaturan bahan matriks .

Profil disolusi dapat diterangkan secara sederhana dengan persamaan Noyes &Whitney berikut;

2. Nonerodible System

Sistem matriks yang kedua adalah matriks tidak berubah selama disolusi. Obat terlarut didalam

matriks dan dilepaskan dengan berdifusi keluar dari matriks . Suatu matriks dengan pori yang kecil

dapat member waktu pelepasan obat yang lebih panjang.

Pelepasan obat dari sustu tablet bermatriks sederhana bukan merupakan orde nol. Persamaan

Higuchi menggambarkan laju pelepasan obat dari suatu matriks tablet.

Q= jumlah pelepasan obat per cm2 permukaan pada waktu t; S= klerutan obat dalam media

pelarutan dalam g/cm3; A = kandungan obat dalam matriks yang tidak larut; P= porositas matriks;

D= koefisien difusi obat; dan λ = faktor turtoisitas (lika-liku matriks)

3. Soluble Matriks System

Sistem matriks yang ketiga berbasis polimer hidrofilik yang larut air. Pada tipe ini polimer hidrofilik

larut air dicampur dnegna obat dan eksipien lain yang sesuai kemudian dikempa menjadi tablet.

Ketika kontak dengan medium disolusi, air dari medium akan berpenetrasi kedalam matriks ,

merubah polimer yang terhidrasi dari bentik kristalin menjadi bentuk yang elastic. Lapisan yang

terhidrasi kan mengambang dan membentuk gel, dan obat pada lapisan gel ini kan terlarut dan

berdifusi keluar dari matriks. Pada wakti yang sama polimer matriks juga kan terlarut perlahan , jika

yang digunakan bukan polimer sambung silang.

8

Secara umum profil pelepasan obat dari sistem matriks polimer larut air disederhanakan sebagai

berikut ;

Dimana K adalah kontanta kinetic yang menunjukkan kecepatan pelepasan obat, dan n adalah

eksponen pelepasan yang menunjukkanmekanisme pelepasan. Jika n = 0,5 , maka pelepasan adalah

difusi terkontrol. Tahap ini trejadi pada permulaan ketika polimer mengembang. Ketika polimer

mulai terlarut nilai n akan naik mendekati 1, pada tahap ini pelarutan polimer adalah faktor

pengendali pelepasan obat.

PUSTAKA

Chien, W.Yie; Novel Drug Delivery Systems; second ed., 3: 139-156, Marcel Dekker, Inc., NewYork.

Shargel, Leon; Biofarmaseutika Dan Farmakokinetika Terapan, 18:445-479, Airlangga Universitry Press,

2005

Li , Xiaoling ; Design of Controlled Release Drug Delivery Systems, 4: 146-147, McGraw-Hill, 2006

9