PDE-In: dalla ricerca clinica alla pratica ambulatoriale

Fulvio ColomboDirettore SSD AndrologiaPoliclinico S.Orsola Malpighifulvio.colombo@aosp.bo.it051- 636.2461

STRUTTURA degli INIBITORI della PDE-5STRUTTURA degli INIBITORI della PDE-5

NH

NN

N

CH3

O

O

CH3

SN

N

O O

CH3

CH3

Vardenafil(Levitra)

NH

N

N

O

O

CH3

OO

H

H

Tadalafil(Cialis)

NH

N

NN

CH3

CH3O

O

CH3

SN

NCH3

O O

Sildenafil(Viagra)

3 MOLECOLE:

- efficaci

- sicure

- costi analoghi

1998 201012 anni di PDE5-In per la DE

Che cosa è cambiato ?

- Evoluzione del costume (spinta mediatica)

- Emersione del problema

- Riconoscimento del ruolo dello Specialista

- Impulso alla ricerca di base migliori conoscenze sui meccanismi d’azione

nuove indicazioni

Dove stiamo andando ?

- Somministrazione cronica (problema situazionale malattia)

- Nuove indicazioni (riabilitazione post-chirurgica, EP, problematiche

relazionali, priapismo, DSF, LUTS ….)

Lo Studio di Aversa et al è il primo studio randomizzato, placebo controllato che verifica l’efficacia di vardenafil 10 mg on demand vs placebo nel trattamento della EP-LL in uomini senza DE

I risultati dimostrano che vardenafil 10 mg on demand rispetto al placebo- migliora significativamente lo IELT- riduce significativamente il PERT- migliora significativamente il punteggio PEDT nei parametri controllo

eiaculatorio, soddisfazione sessuale e stress

I PDE5-I POSSONO ESSERE EFFICACI ANCHE IN ALTRE APPLICAZIONI?

FARMACO INIZIOD’AZIONE

DURATADELL’EFFETTO

TEMPO DI ASSUNZIONE

PRIMA DELL’ATTIVITA’ SESSUALE

VARDENAFIL 10 min 5-7h (up to 12) 0,5 - 1 h

SILDENAFIL 30 min 4-6 h (up to 12) 1 h

TADALAFIL 20 min 24-36 h (up to 72) 0,5-1 h

Raheem et al, Patient Preference and Adherence 2009

FARMACOLOGIA CLINICAFARMACOLOGIA CLINICA

PDE-5-Inhibitors: Dose-Effect-Relationship

5, 10, 20 mg (Tadalafil), Brock et al. J Urol 2002; 168: 1332-133625, 50, 100 mg (Sildenafil), Goldstein et al. N Engl J Med 1998; May 14; 338 (20): 1397-4045, 10 20 mg (Vardenafil), Porst et al. Int J Imp Res 2001;13

% „

Yes"

Resp

on

ses

Efficacy of medium and low doses in relationship to the highest investigated dose

according to GAQ*

*GAQ – Global Assessment Question: „Has the treatment you have been taking over the past 4 weeks improved your erections?″

Efficacy of the highest investigated dose set to 100%

100

82.7

61.7

10091.6

66.6

10095

82.5

0

20

40

60

80

100

High Dose Medium Dose Low Dose

Tadalafil

SildenafilVardenafil

Grado di Rischio Raccomandazioni

• Asintomatico, <3 fattori di rischio per CAD escluso il

sesso maschile• Ipertensione controllata• Lieve angina stabilizzata• Rivascolarizzazione

coronaria con esito positivo

• IMA pregresso (>6 settimane) non complicato

• Insufficienza valvolare lieve• NYHA classe I

Immediata ripresa di attività sessuale con controlli ogni 6-12 mesi

2° Princeton Consensus Conference - 20052° Princeton Consensus Conference - 2005

Kostis JB et al. Am J Cardiol 2005; Jackson G et al. JSM 2006

Categorie

Basso

Grado di Rischio Categorie Raccomandazioni

Intermedio • 3 fattori di rischio maggiori per CAD escluso il sesso maschile

• Moderata angina stabile

• Recente infarto (>2 ma <6 settimane)

• Presenza di aterosclerosi periferica

senza apparente intressamento

cardiaco• NYHA classe II (Frazione di Eiezione <40%)

Attività sessuale posticipata a test di secondo livello (Ecocardiogramma, test ergometrico) per riclassificare il paziente in basso o alto rischio

2° Princeton Consensus Conference - 20052° Princeton Consensus Conference - 2005

Kostis JB et al. Am J Cardiol 2005; Jackson G et al. JSM 2006

Grado di Rischio Categorie Raccomandazioni

Alto• Angina instabile o

refrattaria• Ipertensione non

controllata• Recente MI (<2

settimane)• Aritmie refrattarie• Cardiomiopatie• Malattia valvolare

moderata-severa (particolare stenosi aortica-gradiente sistolico > 40 mmHg)

• NYHA classe III-IV

Attività sessuale posticipata alla stabilizzazione della cardiopatia di base

2° Princeton Consensus Conference - 20052° Princeton Consensus Conference - 2005

Kostis JB et al. Am J Cardiol 2005; Jackson G et al. JSM 2006

Endothelial Repair by Endothelial Progenitor Cells

Studio in aperto

26 pz con DE e con o senza fattori di rischio CV trattati con tadalafil 20 mg/3 volte a settimana 3 mesi

23 soggetti controlli: placebo

Parametri Funzione Endoteliale: FMD, Conta delle EPC

RISULTATI

Al termine del trattamento rispetto al basale nel gruppo trattato con Tadalfil aumenta in modo significativo il numero delle EPC e migliora significativamente FMD.

L’effetto è significativo sia nei pazienti con e/o senza fattori di rischio CV.

Effect of Vardenafil on the Number of Endothelial Progenitor Cells (EPCs)

Foresta et al. Int J Impot Res 2005; 17: 377-380 EPCs = circulating Endothelial Progenitor Cells

*p<0,001

4 h after intake of vardenafil 20 mg (single dose) significant increase of circulating EPCs

In men with ED, the numberof EPCs is reduced = Indicator of endothelial dysfunction

3500

1000

3500

2500

2000

1500

3000

0

2500

2000

1500

1000

500

cir

cu

lati

ng

EP

Cs

(nu

mb

er/

ml)

cir

cu

lati

ng

EP

Cs

(nu

mb

er/

ml)

,ch

an

ge p

er

pati

en

t

controlsn=22

ED patientsn=28

baseline 4 h after vardenafil

n=10Means (95% CI)

862.4(728.6–996.2)

1903.5(1655.8–2151.2)

* *

Effect of Vardenafil on the Number of EPCs Dependent on Degree of Vascular Wall Damage

EPCs = circulating Endothelial Progenitor Cells, IMT = Intima Media Thickness

Foresta et al. Eur Urol 2007; 51: 1411-1419*p<0,01; **p<0,001 vs. control group

controlsn=25

Pro

port

ion

EP

Cs/m

l

normal IMT

n=24

plaquen=20

0

20

80

120

160

mild increase of IMT

n=24

baseline

4 h after single dose of vardenafil 20 mg

40

60

100

140

ED patients, groupsaccording to IMT state

*

**

68 ED patients with different degrees of vascular wall damage, 25 healthy subjects as control group

Studio randomizzato, doppio cieco, cross over,

20 pz con DE e con o senza comorbilità associate trattati con

T 20 mg on demand (OD)versus T 20 mg a giorni alterni (AD)

Parametri di valutazione

ET1, VCAM, ICAM, CRP,PSV, FMD, IMT

CONCLUSIONI

Tadalafil AD rispetto al basale migliora significativamente la funzione endoteliale e la funzione erettile (erezioni mattutine).

L’effetto permane anche dopo 2 sett dall’interruzione della terapia

Tadalafil OD rispetto al basale NON migliora significativamente la funzione endoteliale e la funzione erettile (erezioni mattutine)

Non esiste una differenza significative tra i due bracci terapeutici.

Studio Randomizzato 32 pazienti con DE e con fattori di rischio CV, trattati con: Tad 20 mg giorni alterni (AD) o placebo per 4 settimane.

Parametri di valutazione: FMD, Endotelina 1, NO.

Le misure sono state eseguite al basale, alla fine del trattamento e dopo 2 settimane di follow up

CONCLUSIONI

La terapia cronica con Tad migliora significativamente i fattori di rischio cardiovascolare indipendentemente dal grado di DE.

Il beneficio di questa terapia permane anche dopo due settimane dall’interruzione

Per affermare l’effetto sono necessari studi più ampi.

Studio in doppio cieco, placebo controllato, cross over sildenafil 50 mg vs placebo.10 volontari sani, in modello di ischemia riperfusione

Paramentri FMD misurato 2 h dopo IR indotta. La misura è stata ripetuta dopo 7 giorni

CONCLUSIONISildenafil rispetto al placebo migliora significativamente la protezione endoteliale.

L’effetto sembra essere dovuto all’apertura dei canali del K ATP

236pz con DE Lieve-Moderata e Comorbilità associate

Vardenafil Once A Day vs Vardenafil On Demand sia al termine della terapia, sia dopo un periodo di interruzione (dopo 4 settimane).

Disegno dello studio:

Studio Randomizzato, Placebo controllato, Doppio-Cieco, Multicentrico,

1. 12 wk V 10 mg /die + Placebo on demand N° pz 76

2. 24wk Vardenafil 10 mg/die + Placebo on demand N° pz 79

3. 24wk Vardenafil 10 mg on demand + Placebo daily - N°pz 74

Parametri IIEF-EF, SEP2, SEP3, SEP5 , TSS

CONCLUSIONI

Once-daily vardenafil did not produce greater sustained effects on EF than on-demand vardenafil in men with mild-to-moderate ED, suggesting that daily dosing of PDE5 inhibitors does not produce sustained clinical benefits beyond cessation of treatment above those observed with on-demand administration.

Studio Prospettico in aperto, 112 pazienti con DE

Sildenafil 50 mg nightly vs Sildenafil 50-100 mg on demand 12 mesi + follow up 6 mesi

Parametri: IIEF-EF; PSV

CONLUSIONI

Dopo 12 mesi Sildenafil nightly migliora la FE e l’effetto permane anche dopo il termine del trattamento

I risultati di questo studio open label dovrebbero essere confermati da uno studio in doppio cieco, placebo controllato.

• Studio multicentrico, randomizzato, cross over in aperto

• 1058 pazienti con DE• Tadalafil 20 mg on demand vs Tadalafil 20

mg 3v/sett. • Durata 5-6 settimane• Dopo 1 sett di wash out cambio regime terapeutico

per 5-6 sett

Paramentri: IIEF-EF, SEP

Risultati 59,1% dei pazienti ha preferito il regime on demand vs il 41,9% alle 3v/sett

Entrambe i regimi erano efficaci anche se un aumento maggiore, ma non significativamnete diverso, dell’IIEF-EF e SEP è stato riscontrato nel gruppo 3v/sett

CONCLUSIONI:Tadalafil è efficace e ben tollerato sia on demand sia 3

v/settAl paziente dovrebbe essere data l’opzione di scegliere il miglior regime in accordo alle proprie esigenze

112 con DE moderata/severa tadalafil,daily vs tadalafil 10-20 mg daily doses per 12 sett.

Parametri: IIEF-EF, SEP, GAQ

CONCLUSIONI

Tadalafil Daily (10/20 mg) era efficace e ben tollerato ed efficace nel recupero del 30% dei non responders

Studio multicentrico, randomizzato, doppio cieco, placebo controllato.

268 pz con DE

Tad 5mg/die vs Tad 10mg/die vs Placebo 12 sett

CONCLUSIONIOnce-a-day Tadalafil 5 mg or 10 mg once a day è ben tollerato e migliora significativamente la FE in pz con DE

Dall’estensione di precedenti studi

234 pz con DE sono stati trattatti per 1 anno con Tad 5 mg/die e 238 pz con Tad 5mg/die per 2 anni

CONCLUSIONIL’uso a lungo termine di Tad 5mg/die è risultato ben tollerato ed efficace : valida alternativa al corrente utilizzo on demand per gli uomini con DE

Hatzimouratidis K, Hatzichristou DG

Phosphodiesterase type 5 inhibitors: unmet needs.

Curr Pharm Des. 2009;15(30):3476-85.

Pharmacokinetic differences should be obvious to consider a truly better

option for patients.

Patients must be aware of all treatment options since no ideal treatment

exists and physicians must offer personalized medicine to their patients

in the future.

The development and adaptation of a patient-centered care model in

sexual medicine will increase efficacy and safety of current and future

treatments.