PÉCSI TUDOMÁNYEGYETEM UNIVERSITY OF PÉCS

Dr. Gyulai Rolland PTE ÁOK Bőr-, Nemikórtani és Onkodermatológiai Klinika

Psoriasis

A „pikkelysömör” eredete

Psora (gör) = viszketés A pikkelysömör elnevezést Poór Imre használta először Streptococcus elleni természetes immunitás kiszelektálódása?

plakk típusú (80%)

guttált (10%)

inverz pustulosus

Változatos klinikai kép és súlyosság

Provokáló faktorok (Köbner tünet)

Műtéti heg

UV-fény

Epidemiológia

Gyakoriság: 1-3%

Négereken ritka, rézbőrűeken nincs

Bőrbetegek 6 – 8%-a

Egyenlítőtől távolodva gyakoribb

Nő = férfi

Egypetéjű ikrek Kétpetéjű ikrek

Genetika konkordancia vizsgálatok

Psoriasis 60-70% 10-15%

PsA 1/10 1/26

Pedersen et al, Ann Rheum Dis, 2008

• nagyobb gyakoriságúak • családi halmozódást mutatnak DE mendeli öröklődésmenetet nem • gyakori génmódosulatok (polimorfizmusok) okozzák • környezeti és életmódbeli tényezők szerepe

bőrtünetek

Psoriasis és PsA: multifaktoriális betegségek

HLA allél asszociációk

B37 B7, B27, B38,

B39, CR4, DR4, DR5, DR8

B13 B17 B57 Cw6 DR7

Psoriasis PsA

A psoriasisra való genetikai fogékonyság 50%-a a PSORS1 régióval asszociált

Trembath RC és mtsai. Hum Mol Genet. 1997;6(5):813-20.

6.kromoszóma MHC

3500 kb 3000 2500 2000 1500 1000 500 0

Class III Class II Class I

6p21.1- 6p21.3

PSORS1

DP DN DM LMP/TAP DO DQ DR C4 C2 HSP70 TNF B C E F G A

β β β β β α α α α α α

STG CCHCR1 POU5F1 HCG27 SEEK1

HLA-E CDSN SPR1 TCF19 PSORS1C3 ERVK HLA-C HLA-B

Illusztráció: Bowcock AM, Krueger JG. Nat Rev Immunol. 2005;5(9):699-711.

Genome wide association scans (GWAS)

IL12B, IL23R, IL23A, DEFB4,

LCE3C/3D, TNFAIP3, TNIP1,

IL4, IL13

IL-1 gén klaszter, KIR gének

HLA-C TNF

NOD2

Psoriasis PsA

1. Nair et al, NATURE GENETICS, 2009; 2. Zhang et al, NATURE GENETICS; 2009, 3. de Cid et al, NATURE GENETICS, 2009

Genetika

De Vlam et al: Current Concepts in Psoriatic Arthritis: Pathogenesis and Management; Acta Derm Venereol 2014

Patogenezis

• Epidermális hiperproliferáció

• Leukocita infiltráció - PMNL - T-limfociták • Tágult, kanyargós

kapillárisok

Szövettan

Az immunrendszer szerepe psoriasisban

Aktivált CD4+ T-sejtek, CD8+ T-sejtek

HLA-DR+, ICAM-1+ keratinociták

Dermális dendritikus sejtek felszaporodása

Ciklosporin A, FK506 hatékonysága

Anti-CD4-terápia hatékonysága

Szabályozó T sejtek funkciója csökkent

Immunsejtek a psoriasisos bőrben

Nestle FO, et al. N Engl J Med. 2009.

CD11c+ dendritikus sejtek CD3+ T sejtek

Plasmacytoid dendritikus sejtek

pDCs : virális RNS/DNS felismerése

LL37 becsomagolja a saját DNS-t

Ez aktiválja a pDC-t LL37 – antimikrobiális

peptid (psoriasisban rengeteg)

Self DNA LL37

Recognition by pDC TLR9

LL37/self DNA aggregate

pDC

1. Lande R, et al. Nature. 2007; 449:564-9.

IFN-α burst

T sejtek psoriasisban: Th1 és Th17

1. Kindt TJ, et al. Immunology. 6th ed. New York: WH Freeman; 2007. 2. Wilson NJ, et al. Nat Immunol. 2007;8(9):950-7. 3. Kagen MH, et al. Ernst Schering Res Found Workshop. 2006(56):193-209. 4. Lowes MA, et al. J Invest Dermatol. 2008;128:1207-11.

Nem

IL-4

Kis számban Igen Igen Jelen van a psoriasisos plakkban

IFN-γ

Alcsoport

IL-10 TGF-β

IL-17 IL-22

Meghatározó citokinek

Th2 Th1 Treg Th17

C 2:1 1:16 1:4 1:2 1:32 1:8 1:1

% p

rolif

erác

ió

100%

60%

40%

20%

0%

80%

120%

A szabályozó T sejtek működése kóros psoriasisos betegekben

CD25+ : CD25–

Normál (n=3) Psoriasis (n=3)

50%

Sugiyama, Gyulai, et al. J Immunol 2005

A psoriasis patogenezise

IFN, interferon; IL, interleukin; Th, helper T cells; TNF, tumor necrosis factor. Adapted from Nestle F et al. N Engl J Med. 2009;361:496-509; Lowes M et al. J Invest Dermatol. 2008;128:1207-1211; Capon F et al. J Invest Dermatol. 2012;132:915-922; Korn T, et al. Annu Rev Immunol. 2009;27:485-517; Biedermann T et al. J Investig Dermatol Symp Proc. 2004;9:5-14; Onishi RM et al. Immunol. 2010;129:311-321; Lin AM, et al. J Immunol. 2011;187:490-500; Bruin G et al. Poster presented at: EADV Conference; Istanbul, Turkey; 2–6 October 2013. E-Poster #P1498..

GENOTYPE

Triggers

IL-23

IL-12

IL-17A IL-17F IL-22 IL-21 TNF TNF

IFN-γ IL-2

Inna

te A

daptive Unactivated dendritic cell

Activated dendritic cells

Th1 cells

Th17 cells

Naïve T cells

Naïve T cells

ENVIRONMENT

Macrophages and mast cells

Neutrophils

Innate lymphoid cells

IL-17A

Inflammatory Loop

KERATINOCYTES

Pro-inflammatory cytokines including TNF

Pro-inflammatory signaling Cell differentiation

Kezelés

Psoriasis komplett remissziója allogén őssejt transzplantáció után

Terápiás lehetőségek

Kombinációk

• Lokális kezelés

• Fototerápia

• Klasszikus DMARD-ok

• Biológiai terápiák

A psoriasis súlyosságának mérése

Intenzitás Nincs

Score 0 Enyhe Score 1

Közepes Score 2

Súlyos Score 3

Nagyon súlyos Score 4

Erythema

Infiltráció

Hámlás

PASI Fej Felső végtag

Törzs Alsó végtag

1. Erythema 2. Infiltráció 3. Desquamáció 4. Összaktivitás

(1.+2.+3.)

5. Kiterjedés

6. Összaktivitás x

Terület x0,1 x0,2 x0,3 x0,4 PASI

7. Összesen

Aktivitási értékek: 0 = tünetmentes, 1 = enyhe 2 = mérsékelt 3 = kifejezett 4 = súlyos Kiterjedtségi értékek: 1 = <10% 2 = 10-29% 3 = 30-49% 4 = 50-69% 5 = 70-89% 6 = 90-100%

PASI érték: 0 - 72

Súlyosság megítélése

BSA = érintett terület/testfelszín aránya

Psoriasis – a lokalizáció jelentősége

Enyhe-középsúlyos psoriasis

Új terápiák enyhe-középsúlyos psoriasisban

1900 … 1991 1996 2001 2003 2005 2007 2009 2011 2013 2015 2016

Daivonex/Dovonex

Daivobet/ Dovobet

Xamiol Enstilar Luxiq foam

Tazarotene

…

Salicylic acid Tar Dithranol

Corticosteroids

BB UVB (1940s)

PUVA (1970s)

NB UVB (1980s)

Excimer laser

(1997)

Dithranol: ideális helyi antipsoriatikus szer?

Mild and severe psoriasis are both characterized by activation of IL-17 pathway genes

Kim et al: The Spectrum of Mild to Severe Psoriasis Vulgaris Is Defined by a Common Activation of IL-17 Pathway Genes, but with Key Differences in Immune Regulatory Genes. J Invest Dermatol 2016.

Lokális tofacitinib (JAK inhibitor) – mérsékelt hatékonyság

Ports WC et al: A randomized phase 2a efficacy and safety trial of the topical Janus kinase inhibitor tofacitinib in the treatment of chronic plaque psoriasis. Br J Dermatol. 2013 Jul;169(1):137-45.

Roflumilast és TAK-084 (lokális PDE4 inhibitorok)

Snape SD et al: Br J Dermatol. 2016 Sep;175(3):479-86.

Középsúlyos-súlyos psoriasis

PASI ≥ 10, BSA ≥ 10

Fototerápia

UV-B BB-UVB (280-320 nm) SUP (>300 nm) NB-UVB (311-313 nm) XeCl lézer (308 nm) UV-A; UVA1 Psoralen + UVA (PUVA) PDT

• T sejt apoptosis indukció

• Keratinocyta hyperproliferáció gátlás

PUVA BB-UVB

Fototerápia: PUVA

Sivanesan SP, et al. J Am Acad Dermatol. 2009;61(5):793-8.

*ITT LOCF analysis

Hetek

UVA + methoxsalen (n=30) UVA + placebo (n=10)

Randomizált, kettős vak, placebo (UVA) kontrollált vizsgálat.

90

PASI

javu

lás

(%)

70

50

30 20

0 0

80

60

40

10

4 6 12

PASI 75 válasz* PUVA: 63% UVA + placebo: 0% p<0.0001

308 nm XeCl excimer lézer

Szeged, 1996

USA, 2000

Kezelés előtt Kezelés után

Középsúlyos-súlyos psoriasis – regisztrált kezelések 2016

Alkalmazási mód Cél molekula Indikáció Generikum/ biosimilar

Acitretin Oral ? Pso EU/US

Adalimumab SC TNF Pso/PsA US

Apremilast Oral PDE4 Pso/PsA -

Certolizumab SC TNF PsA -

Cyclosporine Oral Calcineurin Pso EU/US

Dimethyl fumarate Oral Nrf2? Pso -

Etanercept SC TNF Pso/PsA EU/US

Golimumab SC TNF Pso/PsA -

Infliximab IV TNF Pso/PsA EU/US

Ixekizumab SC IL-17 Pso -

Methotrexate Oral, SC, IM ? Pso/PsA EU/US

Secukinumab SC IL-17 Pso/PsA -

Ustekinumab SC IL-12/23 Pso/PsA -

Antipsoriatikus kezelések hatékonysága

Stern R JAMA 2003;290:3133-5, Chen at al. JAAD 2004; 50 (3 Suppl.), Efalizumab: Menter et al., Arch Dermatol, 2005; Etanercept: Leonardi et al., NEJM, 2003 Infliximab: Reich et al., Lancet 2005; Adalimumab Menter et al, JAAD, 10.1016/j.jaad.2007.09.010.

17 28 28

34 49

60 70 70

80

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Alefacept 15 mg/wk

Efalizumab 1 mg/kg/wk CSA 2.5-4 mg/kg/d

Etanercept 25 mg 2x/wk Etanercept 50 mg 2x/wk

MTX 15 mg/wk CSA 5 mg/kg/d

PUVA

Infliximab 5 mg/kg

PASI 75 értéket elérő betegek (%)

Adalimumab 40mg 71

Daivobet naponta 1x 54

*MTX Naive

Adalimumab 40mg* 81

Klasszikus antipsoriatikumok és biológiai terápiák – regiszter adatok

Dávila-Seijo P. et al: J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016 Jun 22. Pogácsás L et al: Journal of Dermatological Treatment, in press

Spanish registry of systemic therapy in psoriasis (BIOBADADERM)

Sok beteg abbahagyja a kezelést 3 év után

Patie

nts

(%)

PASI 75 PASI 90

34

11

Etanercept1

25 mg

100

80

40

0

20

60

Etanercept1

50 mg

49

21

100

80

40

0

20

60

Infliximab2

5 mg/kg

80

57

100

80

40

0

20

60

Adalimumab3

40 mg

71

45

100

80

40

0

20

60

Ustekinumab4

45 mg

67

42

100

80

40

0

20

60

Ustekinumab4

90 mg

76

51

100

80

40

0

20

60

1. Papp KA, et al. Br J Dermatol. 2005; 152:1304-12. 2. Reich K, et al. Lancet. 2005; 366:1367-1374. 3. Menter A, et al. J Am Acad Dermatol. 2008; 58:106-115. 4. Papp K, et al. Lancet. 2008;371:1675-84.

Biológiai terápiák hatékonysága PASI 75 és PASI 90 értékek 12 hét kezelés után

Infliximab kezelés

IL-17 inhibitor kezelés – kimagasló hosszú távú hatékonyság

CLEAR: PASI 90 response at 52 weeks4

• * p<0.0001 vs ustekinumab. • ** p=0.0001 vs ustekinumab. • Data from multiple imputation (MI) analysis.

With secukinumab 300mg at week 52: • 76.2% of patients

achieved PASI 904

Adapted from Blauvelt A et al. 2016.

Blauvelt A et al. Presentation 3348 at AAD 2016.

3 hónap adalimumab kezelés után

5 hét secukinumab kezelés után

3 hónap adalimumab kezelés után

5 hét secukinumab kezelés után

Kezelési célok psoriasisban – anno 2016?

PASI változás < 75% PASI változás > 75% < 90% PASI változás > 90%

Kezelés folytatása

DLQI < 5 DLQI > 5 Kezelés megváltoztatása

Dózis növelése Dózis intervallumok

csökkentése Helyi kezelés hozzáadása Másik szisztémás kezelés

kombinálása Új szer beállítása

Apremilast (Otezla) – hatásmechanizmus

Source: www.otezla.net

Apremilast – klinikai hatékonyság

Papp K. et al: Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, in patients with moderate to severe plaque psoriasis: Results of a phase III, randomized, controlled trial (ESTEEM 1). J Am Acad Dermatol. 2015 Jul;73(1):37-49.

Fejlesztés alatti készítmények – IL-17R antagonista

Brodalumab Interferes with IL-17 action Phase 3 trials completed - FDA Advisory Committee recommended approval (July 2016)

Papp K. et al: A prospective phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study of brodalumab in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis. Br J Dermatol. 2016 Aug;175(2):273-86.

PASI 75 responses

PASI 90 responses

Fejlesztés alatti készítmények – IL-23 inhibitorok

Guselkumab, tildrakizumab, risankizumab Interferes with Th17 development Phase 2-3 trials completed

Gordon KB. et al: A Phase 2 Trial of Guselkumab versus Adalimumab for Plaque Psoriasis. N Engl J Med. 2015 Jul 9;373(2):136-44.

PASI 75 responses

Fejlesztés alatti készítmények – Janus kináz (JAK) inhibitorok

Tofacitinib, (ruxolitinib) Interferes with T-cell activation (blocks cytokine receptor signaling) Phase 3 trials completed

Papp K. et al: Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, for the treatment of chronic plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2016 May;74(5):841-50.

PASI 75 responses

PASI 90 responses

Összefoglalás

Egyre több regiszter adat Tradicionális szisztémás szerek TNF-inhibitorok, ustekinumab

Nagyon hatékony új szisztémás szerek IL-17 (és IL-23) inhibitorok Kis molekulák

Új standard a terápiás célok területén PASI75 → PASI90, DLQI 0-1

Magas (és növekvő) kezelési költségek Az ellátás színvonala egyenetlen Biosimilar molekulák

Korlátozott fejlődés a helyi kezelések terén

A súlyos psoriasis hatékonyan kezelhető

Enyhe-középsúlyos psoriasisban új szerek kellenek

A psoriasis a biológiai terápiák előtt és után

CariDee English – topmodell psoriasissal

10 év alatt 500 nap kórházi kezelés