pcos: terapia farmacologica e non farmacologica · fenotipo (metabolico, iperandrogenico,...
Embed Size (px)
TRANSCRIPT
PCOS:TERAPIAFARMACOLOGICAENONFARMACOLOGICA
PantaleoDANIELEEndocrinologiaTerritoriale
STATEMENT ESE 2014
Nel 2014 l'European Society of Endocrinology ha prodotto uno statement sullo stato delle conoscenze riguardanti definizione, diagnosi e possibili terapie della Sindrome dell'Ovaio Policistico (PCOS), malattia endocrina più frequente nelle donne in età riproduttiva
STATEMENT ESE 2014 STATEMENT ESE 2014
TRATTAMENTO BASATO SU: ! BISOGNI DELLA PAZIENTE: COSTI, BENEFICI ED EFFETTI COLLATERALI
! FENOTIPO (Metabolico, Iperandrogenico, Riproduttivo)
! ETA’ DELLA PAZIENTE
STATEMENT ESE 2014 STATEMENT ESE 2014
TRATTAMENTO BASATO SU: ! BISOGNI DELLA PAZIENTE: COSTI, BENEFICI ED EFFETTI COLLATERALI
! FENOTIPO (Metabolico, Iperandrogenico, Riproduttivo)
! ETA’ DELLA PAZIENTE
DIETA ed ESERCIZIO FISICO sono la pietra miliare nel management
delle donne con PCOS, particolarmente quelle obese con adiposità
viscerale.
La riduzione dell'adiposità viscerale (l’aumentato rapporto vita/fianchi è
un marker surrogato di INSULINO-RESISTENZA, S. METABOLICA E
RISCHIO CARDIOVASCOLARE ) e del peso può bloccare il circolo
vizioso iperandrogenismo ↔ eccesso di tessuto adiposo, migliorando
non solo le alterazioni metaboliche ma anche l'eccesso di androgeni e le
alterazioni riproduttive. (ruolo dell’I.R. nella soppressione dell’asse IPOT-
IPOF-OVAIO)
Modificazioni dello stile di vita
La dieta ha l’impatto maggiore, soprattutto in pazienti obese. In
alcuni casi la perdita di peso può anche far regredire completamente
sintomi e segni della PCOS.
Modificazioni dello stile di vita
Una riduzione del 5% del peso iniziale può restaurare la
regolarità mestruale e migliorare la risposta ai farmaci inducenti
la crescita follicolare multipla
Terapiasovrappeso/iperinsulinemia
Farmaciinsulino-sensibilizzan@
Chirurgiabariatrica
Terapiasovrappeso/iperinsulinemia
Farmaciinsulino-sensibilizzan@
• L’uso di famaci insulino-sensibilizzan3, in par3colare laMeIormina,puòmigliorare lealterazionimetabolicheegliaspe;riprodu;vi
• Circail50%diquestedonneriprendeinfa;adaverecicliregolarieovulatoriduranteunaterapiaconMeCormina.
METFORMINA
METFORMINAhadimostratodidiminuireinmanierasignifica3vailivellidiinsulinaediandrogeniadigiuno,cosìcomeilripris3nodelciclomestrualeNestlerJE,JakubowiczDJ,EvansWS,PasqualiR.Effectsofme+orminonspontaneousandclomiphene-inducedovula7oninthepolycys7covarysyndrome.NEnglJMed.1998;338:1876–1880.
IndireOamenteinducel’ovulazioneriducendoleconcentrazionidiinsulinacircolan3eportandoallanormalizzazionedellapulsa3litàdelGnRHedelleGonadotropineTangT,LordJM,NormanRJ,YasminE,BalenAH.Insulinsensi3singdrugs(meCormin,rosiglitazone,pioglitazone,D-chiroinositol)forwomenwithpolycys3covarysyndrome,oligoamenorrhoeaandsubfer3lity.CochraneDatabaseSystRev.2010;1:CD003053.
Evidenze:
METFORMINA
• Raccomandazioni:[email protected]
• TerapiadisecondalineaindonneconPCOSchenonpossonoassumereonontolleranoicontracceRviormonali
• Nonèun’opzionediprimasceltaquandol’obieRvoimmediatodellaterapiaèlagravidanza
• Solomodestamenteefficacesulcontrollodell’iperandrogenismo
OFF-LABELINASSENZADIDMT2!!!
INOSITOLO
9STEREOISOMERI,duedeiquali,ilmyo-inositoloeilD-chiro-inositolo, svolgono la funzione di secondimessaggeri dell’insulina, regolando però processiinsulino-dipenden3diversi.MYO-INOSITOLO (MI) è responsabile dell’uptake delglucosio D-CHIRO-INOSITOLO (DCI) è responsabile della sintesidel glicogeno e, a livello ovarico, della sintesi degliandrogeni.
INOSITOLO
D–CHIRO-INOSITOLO
Conclus ions. Heterogeneity observed in themethodologies of each study, the scarcity of relevantstudiesandthesmallsamplesizesusedprohibitreliableconclusionstobedrawn.
Therefore,morestudiesmustbeconductedinthefuturetoevaluateaccuratelytheeffectsofDCIinPCOS
D-chiro-Inositol and its significance inpolycys3c ovary syndrome: a systema3creview GynaecolEndocrinol2011;27:256-62
InositolMorerecentstudiesassessedtheeffectofMYOincombina3onwithothernewdrugs.Forinstance, when combined with monacolin K (natural sta3n) and lipoic acid, inositolshowed a dose-dependent improvement in dyslipidemia and hyperandrogenism-associated symptoms (Morgante et al., 2015). When combined with folic acid, MYOdecreased hypers3mula3on syndrome to a higher extent than folic acid alone in PCOSfemales undergoing oocyte retrieval (Papaleo et al., 2009). MYO also improve theproduc3ve outcomes in those undergoing IVF when it was combined with a-lipoicacid(Ragoetal.,2015).Moreimportantly,thecombina3onofMYOwithDCIinaphysiologicalplasmara3oof40–1 led toadecrease in theriskofdevelopingmetabolic syndrome inobesewomenwithPCOS(NordioandProie;,2012).
April2016|Volume7|Ar3cle124
IF3.53
This has been further reinforced by another study that showed
significantimprovementinPCOSsymptoms,intermsofmoremenstrual
cycle regularity, decreased insulin resistance, beOer lipid profile, and
less acne, upon the use of a MYO-DCI combina3on in 137 pa3ents
(Formusoetal.,2015).
Therefore, a combina3on of MYO and DCI can be a prospec3ve
therapeu3c approach for the treatment of women with PCOS. New
largetrialsareneededtoassessandcomparetheeffectofMYOand
[email protected]@onsandtocheck
foranyundetectedlong-termsideeffects.
Results from the [email protected] Consensus Conference onMyo-inositol and D-chiro-inositol in Obstetrics andGynecology: the link between metabolic syndrome andPCOS
L’esperienzaclinicaconMIèsuperioreaquellaconD-CI.TuOavia l’esistenza di un rapporto tessuto-specificos3mola i ricercatori a sviluppare un composto conentrambe lemolecole inunaproporzionedi 40 (MI) a1(DCI).
EurJObstetGynecolReprodBiol.2015Dec;195:72-6.
ALTRIFARMACI
• AOualmentenonevidenzecircalasuperioritàvs.MeCorminapergliaspe;metabolicieriprodu;videllePCOS
• Usoriservatosoloallepazien3chenontolleranoochesonorefraOarieallaMeCormina
• Aumentodipesoperritensioneidrica
• EffeOoteratogeno
GLITAZONI
• L’effeOoterapeu3codeglianaloghidelGLP-1nellePCOSobesedeve
essereulteriormenteindagato
• Ruolofondamentalesullaperditadipeso
ANALOGHIGLP-1
In uno studio pilota su 60 pazienti obese l'utilizzo
dell'exenatide ha migliorato la ciclicità mestruale, la
frequenza ovulatoria, i valori ormonali e i parametri
metabolici, soprattutto quando associata a metformina
Elkind-Hirsch et al. Comparison of single and combined treatment with
exenatide and metformin on menstrual cyclicity in overweight women
with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93: 2670-8.
Terapiasovrappeso/iperinsulinemia
Chirurgiabariatrica
Chirurgia bariatrica
Inoltre nella PCOS può:
Prevenire o invertire la Sindrome Metabolica
Avere effetti benefici riproduttivi
Ripristinare l’asse ipotalamo-ipofisario
Ridurre i fattori di rischio CV
Migliorare gli outcomes gestazionali
PCOS con BMI > 35 kg/m2 mezzo efficace per la perdita di peso. Assessment and management of polycystic ovary syndrome: summary of an evidence-based guideline. Med J Aust 2011, 195: S65-112.
Terapiairregolaritàmestruali
Contracce;viormonali
L’uso dei contracce;vi ormonali è raccomandato come terapia di primasceltaperleirregolaritàmestruali nelledonneconPCOS,amenochenonvisial’obie;voimmediatodiunagravidanzaolapresenzadicontroindicazioniatale3pologiadifarmaci.
Formulazionidisponibili:
" ESTRO-PROGESTINICI(orali,ceroOotransdermico,anellovaginale)
" PROGESTINICI(orali,IUD,intramuscolare,intradermico
JCEM2013Dec;98(12):4565-92
QUALI?
Nessunaformulazionedicontracce;voormonalevienesuggeritarispeOoadun’altraEvitarecompos3adaltedosidiEstrogeniDatalafrequentepresenzadiiperandrogenismoealterazionimetaboliche,apparecomunqueingenereopportunoscegliereprepara3conproges3nicineutrioadazionean3-androgena,come:- Ciproteroneacetato(Diane,Visofid)- Clormadinoneacetato(Belara,Lybella)- Drospirenone(Yasmin,Yasminelle,Aliane,Eloine)
Fert.Ster.2012:97:28-38
CRITERI RISCHIO
Considerazioniperl’usodeg[email protected](orali,transdermiciovaginali)nelledonneconPCOS
Rischio1:nessunarestrizioneall’usodelcontracce;voRischio2:ivantaggidelcontracce3vosonogeneralmentesuperiorialrischioRischio3:irischiteoriciodimostra3delcontracce;vosonosolitamentemaggiorideivantaggiRischio4:l’usodelcontracce;vocomporterebbeunrischioinacceOabileperlasalute.
ETA’ Dalmenarcaai40anni 1
>40anni 2
Fumo Età<35anni 2
Età>35annie<15sigareOe/die 3
Età>35annie>15sigareke/die 4
Obesità BMI>30kg/m2 2
Ipertensione Anamnesidiipertensionegestazionale 2
Ipertensioneadeguatamentecontrollata 3
Ipertensionesistolica140-159odiastolica90-99mmHg
3
Ipertensionesistolica>160odiastolica>100mmHg 4
Dislipidemia 2-3
Depressione 1
Sanguinamen3vaginalianomalisospe;primadelladianosi 2
Diabete Anamnesididiabetegestazionale 1
Tipo1oTipo2,senzavasculopa3a 2
[email protected],[email protected],[email protected],[email protected]@a 3-4
Durata>20anni 3-4
QuandogliE-Psonocontroindica@…..
...PROGESTINICI!
DESOGESTREL(‘’minipillola‘’)es.cerazeke75μ[email protected],1cpr./die
DIDROGESTERONE(dufaston10mg)NOMEGESTROLOACETATO(lutenyl5mg)PROGESTERONEMICRONIZZATO(progeffik100-200mg)
Irregolaritàmestruali
10-14giorninellasecondametàdelciclo
EILRISCHIOTROMBOEMBOLICO???
Farmaco Etinilestradiolo (mcg)
Gestodene (mg)
Note
GINODEN 30 0,075 MONOFASICOBasso dosaggio21 compresse
MINULET 30 0,075 MONOFASICOBasso dosaggio21 compresse
MILVANE 304030
0,050,070,1
TRIFASICO21 compresse
TRIMINULET 304030
0,050,070,1
TRIFASICO21 compresse
Farmaco Etinilestradiolo (mcg)
Levonorgestrel (mg)
Note
EVANOR D 50 0,250 MONOFASICOUtilizzato raramente e solo in
casi particolari. Utilizzato anche come "pillola del giorno
dopo" a dosaggi adeguati.21 compresse
NOVOGYN 21 50 0,250 MONOFASICOUtilizzato raramente e solo in
casi particolari. Utilizzato anche come "pillola del giorno
dopo" a dosaggi adeguati.21 compresse
MICROGYNON 50 0,125 MONOFASICOUtilizzato raramente e solo in
casi particolari.21 compresse
Farmaco Etinilestradiolo (mcg)
Desogestrel (mg)
Note
PLANUM 30 0,15 MONOFASICOBasso dosaggio21 compresse
PRACTIL 21 30 0,15 MONOFASICOBasso dosaggio21 compresse
DUEVA 4030
0,0250,125
BIFASICO22 compresse
GRACIAL 40
300,0250,125
BIFASICO22 compresse
LUCILLE 35
3030
0,050,100,15
TRIFASICO21 compresse
Farmaco Etinilestradiolo (mcg)
Ciproterone acetato
(mg)
Note
DIANE 35 2 MONOFASICO21 compresse
Farmaco Etinilestradiolo (mcg)
Drospirenone (mg)
Note
YASMIN 30 3 MONOFASICOBasso dosaggio21 compresse
EILRISCHIOTROMBOEMBOLICONELLEDONNECONPCOS???
[email protected]: Wefounda2-fold increaser i s k o f v e n o u st h romboembo l i smamong women withPCOSwhowere takingc o m b i n e d o r a lcontracep3ves and a1.5-fold increased riskamong women withPCOS not taking oralc o n t r a c e p 3 v e s .Phys i c i an s s hou ldconsider the increasedr i s k o f v e n o u st h romboembo l i smwhen p r e s c r i b i n gcontracep3ve therapytowomenwithPCOS.
Ministero del Lavoro, della Salute e delle Politiche Sociali
2008
1. C.O. come trattamento di prima linea se l’obiettivo è l’acne, irsutismo,
sintomi anovulatori o per contraccezione)
2. Dieta + esercizio fisico in presenza di Sovrappeso/Obesità
3. METFORMINA in presenza di IGT o DMT2 o S. Metabolica
4. Per le femmine in premenarca con evidenza clinica e biochimica di
iperandrogenismo in presenza di sviluppo pubertale (es. Stadio IV di
Tanner, sviluppo mammario), si suggerisce iniziare una terapia E- P.
TRATTAMENTO DELLE ADOLESCENTI
Lo stato fisiologico delle adolescenti può mimare la sintomatologia della PCOS (amenorrea, cicli anovulatori + aumento LH, acne, irsutismo, ovaia multifollicolari normali in pubertà, criteri ecografici di Rotterdam non applicabili alle adolescenti)
TERAPIADELL’IPERANDROGENISMO
I farmaci con proprietà an3-androgene3che andrebbero
u3lizza3 solo in presenza di una concomitante contraccezione;
essi vanno assun3 per almeno 9-12 mesi prima di poterne
valutare l’efficacia nel miglioramento dell'irsu3smo (Fert. Ster.
2012;98:1053-59).
Nello scegliere il 3po di an3-androgeno bisognerebbe
considerare la gravità dell'irsu3smo, il costo, l'efficacia e gli
effe; collaterali del farmaco, e tuOe le altre manifestazioni
clinichedellapaziente.
TERAPIADELL’IPERANDROGENISMO
PRINCIPALIFARMACI
SPIRONOLATTONE
CIPROTERONEACETATO
FLUTAMIDE
FINASTERIDE
DROSPIRENONE
SPIRONOLATTONE
• AntagonistadelreceOoredegliandrogeni.• Dosaggiocompresofra50e200mg/die(ladosepiù
comunementeu3lizzataè100mg/die).
• An3-androgeno sicuro, può avere mol3 effe;
collaterali, sopraOuOo ad alte dosi, come tensione
mammaria,alterazionidelciclomestruale,cefaleae
poliuria.
CIPROTERONEACETATO
• An3-androgeno steroideo. basse e alte dosi hannoeffe;similinelridurrel'irsu3smo,
• Dosaggiocomuneè2mgcombinatocon35μgdiEE
(Diane).
• Effe;collaterali:tossicitàepa3ca,cefalea,aumentodi
peso, tensione mammaria, riduzione della libido,
edemaecambiamen3dell'umore.
• An3-androgenonon steroideo. Lebassedosi (≤ 250mg/
die) sono Efficaci come le alte (> 500 mg/die) nel
traOamentodell'irsu3smo.
• Effe; collaterali: epatotossicità severa ad alte dosi
(750-1500mg/die)
• Non ev i den za d i e pa to - to s s i c i t à i n donne
iperandrogeniche che ricevono dosaggi minori (62.5-250
mg/die).
• Monitoraggiotestdifunzionalitàepa3ca.
FLUTAMIDE
• Non è propriamente un an3-androgeno, ma un
inibitoredella5-alfa-reduOasi3poII,chebloccala
conversionelocaledeltestosteroneinDHT,prima
che questo si leghi al receOore nucleare per gli
androgeni.
• Dosaggio:2,5- 5mg/diesonounadosesicuraed
efficaceneltraOamentodell'irsu3smo.
FINASTERIDE
• Proges3nico di nuova generazione, ha effe; an3-
androgeniean3-mineralcor3coidi.
• Più debole rispeOo agli altri an3-androgeni neltraOamento dell'irsu3smo, è molto u3lizzato in
combinazioneconl'EE.
• Sembra inoltre avere anche effe; posi3vi sul peso
corporeo.
DROSPIRENONE
6
9
12
15
18
BASE 3°CICLO
6°CICLO
12°CICLO
F-Gscore
-2.47%
-11.5%-21.8%
Ciproteroneacetato,flutamide,finasteride
ospironolaOonepossonoessereaggiun3a
qualsiasiCOperamplificarnel'azionean3-
androgenica
QUALÈILPIÙEFFICACE?
INITALIA…
Farmaciapprova3perlaterapiadell’irsu3smo:E-PE-Pcontenen3ciproteroneacetato
CONSENSOINFORMATO!!!
Terapiadell’acne
I CO sono importan3 anche nel traOamento di irsu3smo,acneealopeciaandrogene3caMECCANISMO DI AZIONE : soppressione della produzioneovaricadiandrogeniLH-mediataeall'aumentomarcatodelleconcentrazioni di SHBG con sequestro del testosterone eriduzionedeivaloriditestosteronelibero.Neicasipiùseveri:ciproteroneacetato.possiedeancheun'a;vitàproges3nicaepuòquindiesserecombinatoconEEperavereancheuncontrollodelciclomestruale.IlciproteroneacetatoèefficacepureneltraOamentodell'acne
Terapiadell’acne
[email protected]@ciPEROSSIDODIBENZOILEBENZOILPEROSSIDO/ADAPALEN[email protected]@caTOPICA:formeinfiammatorielievi(eritromicinaeclindamicina)SISTEMICA:formedigravitàmoderata-severa(tetraciclineomacrolidi)[email protected]:acnecomedonicaeinfiammatoria(acidoazelaico,tazarotene,adapalene,benzoilperossido/adapalene,tre3noina)ORALE:formegravinodulo-cis3cheoconglobateorischiodicicatricipermanen3(isotre3noinaorale)
TERAPIADELL’INFERTILITA’
• SterilitàdafaOoreovulatorio• Anovulazionecronica• Rispostaanomalaall’induzionedell’ovulazione
• Iperplasiaendometrialeperiperestrogenismononbilanciato
• Poliabor3vità
COSAFARE?
" Modifichedellos3ledivita
" Monitoraggioovulazione
" Induzionedellacrescitafollicolaremul3pla(ICFM)
" Procreazionemedicalmenteassis3taIlivello(ICFM+IUI)
" PMAIIlivello(FIVET/ICSI)
" Ripris3nodellaciclicitàovarica
TENENDOSEMPREPRESENTE:
• Età• Annidiricercadellaprole• Sterilitàprimariaosecondaria
• Causedisterilità
L'induzione dell'ovulazione può essere oOenuta
aumentandoilivelliendogenidiFSH,u3lizzando
gli an3-estrogeni o gli inibitori dell'aromatasi,
oppure somministrando FSH esogeno con
iniezionigiornaliere.
CLOMIFENECITRATO
• TraOamentodiprimalineanell'induzionedell'ovulazione
Efficacianel75-80%
• Dose iniziale di 50-100mg/die (la dosemaggiore nelle
donne obese) per 5 giorni durante la fase follicolare
precocedelciclomestruale.
• Vaeseguitounmonitoraggioecografico,siapervalutare
l'avvenutaovulazionesiapereventualieffe;collaterali.
Se è indoOa l'ovulazione, è convenzione con3nuare il
traOamentofinoa6-12mesi.
METFORMINA
Puòmigliorarel'ovulazione,siaassuntainmonoterapiacheinsieme
al clomifene; essa è stata frequentemente u3lizzata in donne con
oligo-anovulazione. I primi studi suggerivano che l'aggiunta di
meCorminamigliorava l'efficacia del clomifene,ma tu; i risulta3
successivi deriva3 da RCT, più grandi, prospe;ci, in doppio cieco,
hannodimostratochenonvièalcunbeneficiodellameCorminada
sola o in combinazione rispeOo al solo clomifene in termini di
aumentodellenascite.
RISCHIICFM
" Nonrisposta" Rispostaeccessiva
# S.daipers3molazioneovariva# Gravidanzemul3ple
SEMPRE CONTROLLO ECO/ENDOCRINO DELLA CRESCITAFOLLICOLAREINDOTTAFARMACOLOGICAMENTE!
QUALEPMAINPCOS?
" CaraOeris3checlinichedellapaziente" Diagnosidisterilità" RispostaallaICFM
# Inseminazione
# Fecondazioneinvitro
DIPENDEDA:
• Sepresentesovrappesooobesità[email protected] vita per la riduzione del peso è il primo obieRvo dellaterapia
• GliEP vannoscel@ selezionandoquelliabassocontenutoestrogenico e con il [email protected] non precursore degliandrogeni
• LaMeIorminamigliorailquadrometabolicoefavoriscel’ovulazione
TAKEHOMEMESSAGES
Selapazientecercaunagravidanza:
• Puònonaveredifficoltànelconcepimento
• Senecessitadiaiutoalconcepimentodev’esserepresain
caricodauncentrodiPMAperledifficoltà[email protected]
ICFM
Indipendentemente dalla storia riproduRva [email protected] i rischi endometriali a lungo terminedell’[email protected]
TAKEHOMEMESSAGES
S.Caterina–Nardò(LE)