PAUTAS DE ONCOLOGIA MÉDICA PARA EL DIAGNOSTICO, TRATAMIENTO SISTEMICO Y SEGUIMIENTO

Cátedra de Oncología Clínica Servicio de Oncología Clínica

Hospital de Clínicas Facultad de Medicina

Universidad de la República

Diciembre 2019

PAUTAS DE ONCOLOGIA MEDICA PARA EL DIAGNOSTICO, TRATAMIENTO SISTÉMICO

Y SEGUIMIENTO

INDICE

INTRODUCCIÓN

CÁNCER DE MAMA PRECOZ Y LOCALMENTE AVANZADO*

CÁNCER DE MAMA METASTASICO*

CÁNCER DE MAMA: QUIMIOPREVENCION

CÁNCER DE MAMA: PREVENCION SECUNDARIA EN LA POBLACIÓN GE-NERAL

CÁNCER DE PULMON CELULAS NO PEQUEÑAS*

CÁNCER DE A PULMON A CELULAS PEQUEÑAS

MESOTELIOMA PLEURAL*

CÁNCER DE CABEZA y CUELLO (excluyendo nasofaringe)

CÁNCER DE NASOFARINGE

CÁNCER DE GLANDULAS SALIVALES*

TUMORES NEUROENDOCRINOS *

CÁNCER DE ESOFAGO y UNION E-G

CÁNCER DE ESTÓMAGO

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CÁNCER DE COLON Y RECTO*

PREVENCIÓN EN CÁNCER DE COLON EN POBLACIÓN DE RIESGO PROMEDIO

CÁNCER DE REGION ANAL

CÁRCINOMA DE VIA BILIAR

CÁNCER DE PANCREAS

HEPATOCARCINOMA

GIST

CARCINOMATOSIS PERITONEAL

CÁNCER DE ENDOMETRIO

CÁNCER DE CUELLO DE UTERO

CÁNCER DE OVARIO

ENFERMEDADES DEL TROFOBLASTO*

CÁNCER DE RIÑON

CÁNCER DE PRÓSTATA*

TUMORES GERMINALES DE TESTICULO

CÁNCER DE VEJIGA

CÁNCER DE PENE

MELANOMA CUTANEO*

TUMORES DE PIEL NO MELANOMA*

SARCOMAS DE PARTES BLANDAS DEL ADULTO

SARCOMA DE EWING

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OSTEOSARCOMA*

TUMORES PRIMITIVOS DEL SNC*

CÁNCER DE TIROIDES

CÁNCER METASTÁSICO DE PPRIMITIVO OCULTO

TUMORES ASOCIADOS AL SIDA

TRATAMIENTOS DE SOPORTE

TROMBOPROFILAXIS

CUIDADOS PALIATIVOS EN EL PACIENTE ONCOLOGICO

* Actualizaciones 2019

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INTRODUCCION Estas pautas son el resultado del análisis de la evidencia disponible sobre las diferentes opciones de diagnóstico, tratamiento y seguimiento del cáncer en sus diferentes localizaciones. Son realizadas por el equipo docente del Servicio de Oncología Clínica de la Facultad de Medicina en conjunto con representan-tes de equipos oncológicos de diferentes centros asistenciales públicos y pri-vados del País.

Se trata de recomendaciones para el diagnóstico, tratamiento sistémico y se-guimiento basadas en la evidencia disponible y acordes a los estándares in-ternacionales así como a la realidad asistencial nacional. En los últimos años y gracias a los avances en el conocimiento de las bases moleculares de la carcinogénesis y de la inmunología tumoral, se han desarro-llado y comercializado un número creciente de medicamentos contra el cán-cer, Algunos de estos medicamentos han demostrado prolongar la vida o la calidad de vida o ser más seguros que los disponibles previamente. Asimismo los precios se han incrementado en forma muy significativa lo que explica que aún en los países más ricos pacientes que podrían beneficiarse no accedan a estos nuevos tratamientos. Nuestra Cátedra, en consonancia con los cometidos específicos de la Facultad de Medicina, está comprometida con la promoción de hábitos saludables, la mejora creciente de la calidad asistencial y el desarrollo de acciones que apunten a continuar incrementando el acceso al mejor cuidado de la salud. Es por ello que nos hemos propuesto hacer énfasis en el análisis del valor clínico agregado de los nuevos tratamientos con respecto a las alternativas disponibles, tanto en términos de sobrevida como de seguridad o calidad de vida. Esperamos que ello contribuya a la mejor selección de los tratamientos a incorporar al Formulario Terapéutico Nacional.

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INTRODUCCIÓN

Los tumores neuroendocrinos probablemente se originen de manera difusa a través del siste-

ma endocrinológico, dividiéndose en tumores que se localizan a nivel broncopulmonar, gastro-

entero-pancreáticos y tumores glandulares (hipófisis, tiroides, paratiroides, suprarrenales).

Los Tumores Neuroendocrinos Gastro-Entero-Pancreáticos (TNE GEP) son un grupo heterogé-

neo de tumores, que derivan de células neuroendocrinas del tracto gastrointestinal y del pán-

creas. Sus células se caracterizan por la presencia de gránulos neurosecretores identificados

por medio de microscopía electrónica o inmunohistoquímica (IHQ). Los TNE GEP aparecen en

todas las edades, con un pico de incidencia en la quinta década. Una excepción es el carci-

noide del apéndice, con una incidencia máxima por debajo de los 30 años.

Hubo un aumento en la incidencia en las últimas décadas, probablemente relacionado al mejor

conocimiento y técnicas diagnósticas. Suelen presentar positividad para cromogranina A, si-

naptofisina, enolasa neuronal especifica, PGP9.5 y PDX-2, este último es altamente sensible y

tiene gran precisión diagnóstica en TNE origen pancreático (J NatlComprCancNetw 12:1397,

2011).

Con respecto a su origen embriológico: los TNE bronquiales, gástricos, duodenales, pancreá-

ticos y de vesícula biliar derivan del intestino proximal. Mientras que del intestino medio, deri-

van los tumores del intestino delgado, apéndice y colon ascendente; y del intestino distal deri-

van los tumores de colon transversos, descendentes, sigmoides y rectos.

La mayoría son esporádicos, y sus factores de riesgos no son completamente entendidos aún.

Sin embargo estos tumores pueden formar parte de síndromes hereditarios como: neoplasia

endocrina múltiple tipo 1y 2 (MEN-1, MEN-2), enfermedad de Von Hipple-Lindau (VHL), escle-

rosis tuberosa y neurofibromatosis, presentándose clínicamente 15 años antes que los casos

esporádicos. Cerca 1 % de los tumores neuroendocrinos están asociados a cluster familiar (VirchowsArch 2007 Aug; 451Suppl 1:S29-38).

2019TUMORES NEUROENDOCRINOS GAS-

TROENTEROPANCREATICOS

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Los TNE GEP pueden ser clasificados según, su origen, la secreción de polipéptidos u hormo-

nas y su grado de diferenciación anatomopatológica. Todo ello permite entender su presenta-

ción clínica, estadificación y conducta terapéutica. El abordaje diagnóstico y terapéutico debe

ser interdisciplinario.

PRESENTACIÓN CLÍNICA Prácticamente todos los tumores neuroendocrinos pueden secretar hormonas y su manifesta-

ción clínica dependerá de ello. Por tanto cínicamente los TNE pueden dividirse en funcionales

y no funcionales.

Los tumores funcionales presentan manifestaciones clínicas relacionadas a las hormonas o

neurotransmisores activos secretados. Estos péptidos pueden ser no específicos como hista-

mina, hormona antidiurética (ADH) o péptido relacionado a la paratohormona (PTH), o relati-

vamente específicos para ciertas neoplasias, como por ejemplo para el glucagonoma, la se-

creción de glucagón.

Los tumores carcinoides clásicos tienden a producir serotonina, presentándose clínicamente

síndrome carcinoide.

Los TNE pancreáticos (o tumores de los islotes pancreáticos) se clasifican según el péptido

producido como se detalla a continuación:

• Insulinomas; benignos en 90%, causan hipoglicemia y se caracterizan por glicemia < 40

mg/dl, insulina sérica >6 UI/mL, péptido C> 0.2 mm0l/L, proinsulina >5UI/mL y prueba de

ayuno prolongado de 72 hs positivo en 99% de las veces.

• Gastrinomas; malignos en su mayoría, causan hipergastrinemia con úlceras pépticas (sín-

drome Zollinger-Ellison), se caracterizan pH gástrico <2, gastrina sérica> 10 veces el nivel

normal y prueba de secretina positiva (aumentada). Su origen varia, 37% pancreáticos, duo-

deno 56%, hígado 6% y ovario 1%.

• Glucagonomas; son poco frecuentes y malignos, pueden ser asintomáticos, pueden pre-

sentarse con eritema migratorio necrolítico.

• VIPomas; muy poco frecuentes, se localizan 90% páncreas.

• Somatostatinomas: muy poco frecuentes, usualmente malignos

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La Tabla 1 resume las manifestaciones clínicas esperadas dependiendo del tipo tumoral y el péptido secretado al torrente sanguíneo.

TABLA 1.

CLASIFICACIÓN ANATOMOPATOLÓGICA.

La clasificación y nomenclatura de las TEN es compleja y confusa. Por ahora, no hay un solo

sistema de nomenclatura, clasificación o estadificación que sea adecuado para los TEN en

todos los sitios anatómicos.

La clasificación de las TNE GEP ha evolucionado considerablemente en las ultimas décadas,

esto se demuestra en las clasificación de OMS para los TNE del tubo digestivo y en particular

para los TNE pancreáticos (OMS 2017).

El informe de la patología debe incluir tres puntos claves para poder clasificar el grado de

agresividad del tumor: grado de diferenciación tumoral, indice mitotico y Ki67. De presentar

discordancia entre el índice mitótico y el Ki67 se recomienda considerar el grado más alto para

asignar una clasificación.

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En 2010 la European Neuroendocrine Tumor Society (ENTS) y la OMS definieron la nomencla-

tura y clasificación de las neoplasias neuroendocrinas que surgen en el tracto gastrointestinal

como se detalla en la siguiente tabla:

Tumores carcinoides (TC):

Son tumores que se presentan con una incidencia similar en ambos géneros, con una edad

mediana 50 años. Suelen localizarse a nivel gastrointestinal con mayor frecuencia (74 %) y

luego a nivel respiratorio (25 %). Con la resección quirúrgica se alcanzan niveles de sobrevida

a 5 años del 82%.

Gastrinomas:

Representan el 25 % de los tumores de los islotes pancreáticos. Aproximadamente el 66 %

son esporádicos, estando un 30% asociados a síndromes NEM – 1. La mayoría están localiza-

Diferencia-ción

Grado de diferencia-

ción

Indice Mitótico

K167 Nomenclatura tradi-cional

Definición de ENTS y

OMS

Bien dife-renciado

Bajo grado (G1)

<2/10 campo de gran au-mento

<3% Carcinoide, tumor de islotes, pancreáticos

Tumor neu-roendocrino G1

Grado In-termedio (G2)

2-20/10 campo de gran au-mento

3 a 20%

Carcinoide, carcinoide atípico, célula de los islotes, tumor pan-creático (neuro) endo-crino

Tumor Neu-roendocrino G2

Pobremente diferenciado

Alto grado (G3)

> 20/10 campos de

gran au-mento

>20% Carcinoma Células pequeñas

Tumor Neu-roendocrino G3, células pequeñas

Carcinoma a células grandes

Tumor Neu-roendocrino G3, células grandes

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dos en el duodeno, pero pueden presentarse a nivel gástrico, pancreático y yeyuno. Frecuen-

temente son únicos y 60-85 % malignos. La cirugía cura un 50% de estos tumores.

Insulinomas:

Representan el 15% de los tumores de los islotes pancreáticos. Son tumores con un pico de

incidencia entre los 40 y 60 años. 80-85% son benignos y entre un 10-15% son malignos.

5-10% son multifocales y el 80% son funcionales. Su manifestación clínica suele ser como lo

describe la tríada de Whipple: síntomas de hipoglucemia, glicemia < 40 mg/dL y resolución del

cuadro con la administración de glucosa.

Glucagonomas:

Representan el 5% de los tumores de los islotes pancreáticos. Suelen ser tumores únicos y

malignos, diseminados en un 50-80% de los casos al debut. Son pacientes con hiperglicemias

usualmente leves y asintomáticas, y se caracterizan por la presencia de un nivel de un gluca-

gón plasmático en ayunas > 1000 pg/ml.

PARACLINICA:

Estudios de laboratorio:

Cromogranina A: Los TNE bien diferenciados, incluidos los carcinoides, se asocian con con-centraciones elevadas de cromograninas en la sangre, que aumentan con una mayor carga tumoral. Es un marcador poco especifico, por lo que no lo recomendamos con fines diangósti-cos. Su utilidad está dad en pacientes con un diagnóstico establecido para evaluar la progre-sión de la enfermedad, la respuesta al tratamiento o la recurrencia después de la resección quirúrgica. Tener presente que los inhibidores de la bomba de protones elevan los valores de Cromogra-nina en sangre y deben ser suspendidos previos al estudio para evitar interpretaciones erró-neas.

Ácido 5-hidróxi- indolacético (5-HIAA): Evaluación de la secreción de serotonina, utili-

zando una recolección de orina o plasma de 24 horas para el ácido 5-hidroxiindoleacético se

recomienda en pacientes con tumores metastásicos especialmente si se sospecha el síndrome

carcinoide.

Existen otros marcadores específicos, que deben solicitarse en función de la sintoma-tología del paciente (gastrina, insulina, glucagón y péptido vasoactivo intestinal).

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TC Tórax-abdomen y pelvis: Identifica el tumor primario y sitios metastásicos tanto a nivel gastrointestinal y pancreático, siendo más sensible para localizar tumores pan-creáticos (ArchSurg. 2010; 145(3):276).

Fibroendoscopía: búsqueda del tumor primario a través de Esofagogastroduodenos-copía y colonoscopía.

Videocápsula de endoscopia para estudio de intestino delgado, aunque la misma no puede ser solicitada rutinariamente por riesgo a obstrucción intestinal (Can J Gastro-enterol. 2007; 21(2):113.).

OCTREOSCAN: Aproximadamente 80 % de los tumores neuroendocrinos, incluyendo los no

funcionantés, tanto pancreáticos como carcinoides tienen alta concentración de receptores

tipo 2 de somatostatina, que pueden ser radio-marcados (análogo octreotide (indium-111

[111-In] pentetreotide), para valorarse imagenológicamente en búsqueda de tumor primario

(Tumori. 2011;97(5): 564.).

RNM abdominal: más sensible que la TC y Octreoscan para detección metástasis hepáticas

(J ClinOncol. 2005;23(1):70.). La RMN hepática utilizando la técnica de short time inversionre-

covery (STIR) es el examen con mayor sensibilidad en términos de detección de metástasis

hepáticas (J ClinOncol 23:70, 2005).

PET-CT: La tomografía emisión positrones con fluordesoxiglucosa (FDG) tiene valor limitado en

los tumores y carcinomas neuroendocrinos bien diferenciados, pero demuestra en general,

una fuerte captación en los carcinomas poco diferenciados o indiferenciados (Ann NY AcadSci

1014:246, 2004). En tumores neuroendocrinos bien diferenciados, los distintos marcadores de

PET- TC (18F-DOPA, 11-C-5-, 68-Ga- DOTATOC), han demostrado ser más sensibles en la

detección tanto del tumor primario como metástasis (con sensibilidad >95%, comparado con

otros estudios) (J ClinOncol. 2008;26(9):1489, Eur J NuclMed Mol Imaging. 2007;34(10):1617).

Valoración cardiológicas y ecocardiograma: En pacientes con sindrome carcinoide para evaluar si el paciente presenta cardiopatía carcinoide.

ESTADIFICACION y EVALUACION DE RIESGO

Se estatifican según el órgano de origen. En la 8va edición del TNM de la AJCC se realizaron

modificaciones para las localizaciones de: duodeno y ampolla de Vater, Yeyuno-ileon y pán-

creas.

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TRATAMIENTO El tratamiento se divide según sean tumores neuroendocrinos bien diferenciados y mal diferenciados.

Los bien diferenciados son abordados de acuerdo a la extensión:

1) tumores localizados y resecables, con o sin metástasis.

2) tumores metastásicos resecables.

3) tumores metastásicos e irresecables, sintomáticos o no.

La cirugía es una opción terapéutica en los tumores localizados resecables, metásta-sis hepáticas resecables y como criterio paliativo.

1) TUMORES LOCALIZADOS RESECABLES

El gold standard de tratamiento es la resección quirúrgica, con o sin linfadenectomía. El único

método curativo, principalmente en tumores gástricos< 1cm (N Engl J Med 340:858, 1999).

Presenta una tasa de SV a 5 años de entre 80 a 100 %.

Los tumores mayores a 2 cm, multifocales y con presencia de atipía se deben resecar inclu-

yendo la disección ganglionar (N Engl J Med 340:858, 1999).

Se recomienda la disección ganglionar para todos los tumores neuroendocrinos pancreáticos,

independiente del tamaño (GIASCO:abstr 178, 2012).

No existe evidencia científica que justifique el tratamiento adyuvante.

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2) METASTASIS HEPATICAS RESECABLES

En estos casos la cirugía se realiza con intención curativa. Está indicada en pacientes con tu-

mores primitivos resecables y que presenten una buena reserva hepática. Tras la cirugía la SV

a 5 años es de aproximadamente 70 % (Surgery 130:677, 2001; Am J Surg 169:36, 1995; J Am Coll-

Surg 187:88, 1998; J Am CollSurg 190:432, 2000; Cancer Control 9:67, 2002).

En los tumores de intestino delgado, la disección de ganglios linfáticos locorregionales y retro-

peritoneales es importante.

No existe evidencia científica que justifique el tratamiento adyuvante post metastasectomía.

3) TUMORES IRRESECABLES

El abordaje terapéutico de los tumores irresecables dependerá de la extensión de la enferme-dad metastásica, así como si se trata de un paciente sintomático o no.

En el presente pautado se muestra de manera esquemática las técnicas de abordaje local y las alternativas de tratamiento sistémico aprobadas para tratamiento.

TRATAMIENTO DE LAS METASTASIS HEPATICAS IRRESECABLES

Tratamiento paliativo, con el objetivo de disminuir síntomas a raíz de liberación péptido-hor-

monal.

En pacientes asintomáticos se debe tomar una conducta expectante, con control y seguimien-

to exclusivo, ya que permanecen sin síntomas por un largo período de tiempo.

En pacientes sintomáticos, existen 4 opciones al tratamiento quirúrgico con criterio paliativo:

• A) Embolización hepática con o sin QT

• B) Radiofrecuencia

• C) Citorreducción quirúrgica

• D) Transplante hepático

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A) EMBOLIZACION CON O SIN QUIMIOTERAPIA

Se realiza en pacientes con tumores irresecables, con enfermedad predominantemente hepá-

tica. Se puede realizar con o sin QT, no hay estudios aleatorizados que avalen una opción u

otra, la experiencia en el MD Anderson Cancer Center sugiere que la embolización es mejor

que la quimioembolización (Cancer 104:1590, 2005). Los pacientes con tumores neuroendó-

crinos secretores, sometidos a la embolización o manipulación de lesiones hepáticas (por ra-

diofrecuencia o radioablación), tienen riesgo de desarrollar crisis carcinoide por liberación de

exceso de serotonina en la circulación. En vista de esto, se debe iniciar dosis extra de octreo-

tide, 50 mcg/h IV IC, 12 h antes, durante y por 48 h después del procedimiento (Anaesthesia

42:627, 1987)

Con la embolización se logra una reducción del tamaño tumoral, disminución de síntomas tu-

morales y endócrinos en 90%. Prolonga la SV a 5 años en 40% con una SV mediana de 32

meses (Cancer 71:2624, 1993; Surgery 116:1111, 1994; Am J Surg 175:408, 1998; Surgery 130:677, 2001;EurRadiol

13:136, 2003; Br J Surg 96:517, 2009).

Los agentes citostáticos más utilizados en la quimioembolización son: 5-Fu, cisplatino, mito-

micina-c y adriamicina.

B) ABLACIÓN

La ablación se puede utilizar como modalidad de tratamiento primario para las metástasis he-

páticas o como complemento de la resección quirúrgica. La técnica de ablación más utilizada

es la Radiofrecuencia, pero se pueden utilizar otras modalidades que incluyen la crioabla-

ción y la ablación por microondas.

Con la Radiofrecuencia se logra un control sintomático entre el 70-90 % de los casos. Presen-

ta ciertas limitaciones como ser el número de metástasis hepáticas, cuando su número supera

las 8-10 metástasis; su tamaño, cuando son mayores a 5-6 cm; y por último, cuando las me-

tástasis se encuentran próximas a grandes vasos. El efecto de la radiofrecuencia sobre la SV

mediana aún no está establecido.

Estos procedimientos, que pueden realizarse por vía percutánea, laparoscópica o en el mo-

mento de la laparotomía. La zona de ablación es limitada, las técnicas de ablación pueden ser

aplicables solo a lesiones pequeñas (típicamente ≤3 cm). Debido a que la mayoría de los pa-

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cientes presentan enfermedad multifocal y bilateral, el papel principal de la ablación puede ser

como un complemento de la resección quirúrgica para permitir el tratamiento local de toda la

enfermedad cuando la hepatectomía mayor sola puede comprometer la función hepática resi-

dual.

c) CITORREDUCCION

Se realiza con criterio paliativo. Aumenta la SV mediana en 3-4 veces.

En el 80 % de los casos se logra el control sintomático, y a su vez disminuye la necesidad de

tratamiento con Octreotide (Surgery 111:48, 1992; World J Surg 20:908, 1996; Am Surg 68:667, 2002; J GastrointestSurg 6:664, 2002)

d) TRANSPLANTE HEPATICO

Tiene potencial curativo, pero presenta una alta mortalidad de entre 10-15 %. Esta opción te-

rapéutica queda reservada para pacientes jóvenes, sin enfermedad extrahepática y para tumo-

res bien diferenciados.

Los pacientes presentan SV a 5 años 30-70%. (World J Surg 20:908, 1996; Ann Surg 225:347, 1997; Ann

Surg 225:355, 1997; J GastrointestSurg 8:208, 2004; Ann NY AcadSci 1014:265, 2004; LiverTranspl 12:448, 2006;

TransplantProc 39:2302, 2007)

Por el momento no existen ensayos clínicos randomizados que comparen las diferentes estra-

tegias quirúrgicas de tratamiento en pacientes con tumores neuroendocrinos gastro-entero-

pancreáticos.

TRATAMIENTO SISTÉMICO DE LA ENFERMEDAD METASTÁSICA IRRE-

SECABLE.

Análogos de la somastostatina:

- Asintomáticos:

Conducta expectante hasta que aparezcan signos de progresión de la enfermedad (síntomas o progresión radiológica).

En pacientes con tumores primarios del tracto gastrointestinal que tienen carga tumoral clíni-camente significativa o enfermedad progresiva, se recomienda el inicio de octreotide LAR o

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lanreotida para controlar potencialmente el crecimiento del tumor si aún no lo están recibien-do.

La recomendación de considerar octreotida LAR en estos pacientes se basa en los resultados del estudio PROMID, estudio fase III, randomizado, doble ciego, que aleatorizó 85 pacientes con tumores de intestino medio (duodeno-apéndice y ciego) para octreotide LAR, 30mg, im mensualmente, versus observación. Aquellos tratados con octreotide LAR presentaron reduc-ción en el riesgo de progresión del 66% (14.3 versus 6 meses; HR=0.34; IC del 95%: 0.20-0.59; p=0.000072). No hubo diferencia en la SG. (J ClinOncol 27:4656, 2009). Los pacien-tes que más se beneficiaron fueron los que tuvieron bajo volumen de enfermedad lo cual con-firma reportes previos que la carga tumoral es un fuerte factor pronóstico. (Neuroendocrino-logy. 2017;104(1):26-32.)

El estudio CLARINET fase III, randomizado, doble ciego aleatorizó 204 pacientes con tumores

neuroendocrinos gastroenteropancreáticos, con receptor de somatostatina positivo no funcio-

nales, a recibir lanreotide s/c 120 mg mensual vs placebo. La mayoría de los pacientes tenían

tumores de páncreas e intestino medio, grados 1 y 2, con Ki 67 <10% . No se alcanzó la me-

diana de sobrevida libre de progresión (SLP) en el brazo con lanreotide en comparación con 18

meses en el grupo placebo (HR 0.47; IC del 95% : 0.30-0.73) p<0.001). Ambos pacientes con

TNE intestino medio y pancreáticos se beneficiaron de lanreotide. El beneficio fue más pro-

nunciado en los pacientes con tumores del intestino medio (HR = 0,35; p = 0,009 para los tu-

mores del intestino medio frente HR= 0,54; p= 0,064 para los pancreáticos). Además, los pa-

cientes con carga tumoral hepática menor al 25% también presentaron aumento de la SLP (HR

= 0,34; p = 0,0002). No hubo diferencia en la SG. La proporción de efectos adversos fue simi-

lar en ambos grupos (88 % en el grupo de lanreotide y 90 % en el grupo placebo), siendo más

frecuentes la diarrea, dolor abdominal y litiasis biliar en el grupo con lanreotide. [N Engl J Med 371:

224, 2014]

- Sintomáticos:

Los análogos de somatostatina (octreotide, lanrotide), controlan síntomas en pacientes con

síndrome carcinoide y en la mayoría de síndromes relacionados a tumores neuroendócrinos,

mejora la calidad de vida de los mismos hasta 74%, y muestran respuestas bioquímicas de

hasta 51.4%. (AlimentPharmacolTher 31:169, 2010). Sin embargo la reducción del tumor obje-

tiva, imagenológicamente es < 10%. (Acta Oncol 30:503, 1991; Lancet 352:799, 1998; N Engl J Med 340:858,

1999).

Octeotride: Es un análogo sintético de la somatostatina. Produce la inhibición de la secre-ción exócrina del aparato digestivo (gastrina, serotonina), la inhibición de la secreción endocri-

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na de hormonas (factor de crecimiento, insulina y glucagón). Es además un modulador de la

motilidad GI y biliar. Muchos trabajos demostraron un efecto pro-apoptótico del octreotide en

las células tumorales. Su mecanismo de acción es sobre los receptores 2 y 5 de la somatosta-

tina inhibiendo la producción de neurohormonas.

Está indicado para el tratamiento sintomático, no está claro el impacto en la reducción de la

tasa de crecimiento del tumor (J ClinOncol 27:4656, 2009). El control sintomático se logra con

una mejor calidad de vida en un 80% de los pacientes, observándose respuestas bioquímicas

en un 70%. Produce también la estabilización del tumor en un 20%. La administración de la

octreotide de acción rápida y la de acción prolongada (LAR) mostraron una eficacia similar en

el control de episodios de diarrea (p 0,72) con un mayor control de bochornos para la última.

Los efectos adversos más frecuentes son; cólicos, nauseas, esteatorrea, flatulencia y litiasis

biliar en un 50%.

Dosis: Comenzar 100 mg sc 3 veces por día aumentando según síntomas (máx. 1500 mg). A las 2 semanas comenzar con LAR im. 20 mg / mes manteniendo acción corta por 2 semanas

(tiempo en el que se alcanza el nivel terapéutico). De persistir síntomas se puede escalonar

dosis de LAR a 30-40 mg im.

Lanreotida: tiene un perfil de eficacia y tolerancia similar, con respuestas sintomáticas en tu-

mores funcionantes del 70-80%, respuestas humorales en tumores funcionantes del 70-80%;

y respuestas objetivas en tumores funcionantes o no del 5-20%. Tiene como ventaja su acción

prolongada que permite su administración mensual.

Dosis: 60, 90 o 120 mg im. cada 4 semanas.

Everolimus:

El beneficio de Everolimus en los tumores neurendócrinos gastroentero pancreáticos fue eva-

luado en los siguientes estudios:

RADIANT-2: Es un estudio Fase III doble ciego multicéntrico que randomizó 426 pacientes con

TNE bien diferenciados funcionantes (sitio del tumor primario: intestino medio en 50%, pul-

món, colon, páncreas) a recibir everolimus 10mg v/o + octeotrida 30 mg i/m cada 28 días vs

Placebo + Octeotrida 30 mg i/m. Sin beneficio en sobrevida global con el agregado de evero-

limus en esta población (29.2 meses en grupo con everolimus vs 35.2 meses en brazo que

recibió placebo, [HR] 1.17, IC 95%, 0.92-1.49). (Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(7):1569-1575.). 17

El beneficio en la utilización de everolimus también fue evaluado en el estudio randomizado,

fase III, RADIANT-4, en el cual 302 pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados gastro-

intestinales o pulmonares, no funcionales, progresivos, fueron aleatorizados para recibir evero-

limus o placebo. Los dos brazos estaban bien balanceados con respecto al tratamiento previo

recibido; 53% de los pacientes en el brazo con everolimus vs el 56% en el brazo con placebo

habían recibido tratamiento previo con análogos de somatostatina, 26% versus 24% habían

recibido quimioterapia y 22% versus 20% habían sido sometidos previamente a terapias loco-

regionales.

La ubicación del tumor primario más frecuente fue el pulmón en el 30% de los pacientes se-

guido del íleon en el 24%.

Everolimus se asoció a un aumento significativo en SLP (11 vs 3,9 meses; HR 0.48, IC 95%

0.35 – 0.67, P < .00001). La tasa de respuestas objetivas fue del 2% para el brazo del everoli-

mus y 1% para el brazo del placebo, pero la tasa de control de la enfermedad fue de 82%

para los pacientes asignados al grupo de everolimus comparado con 65% para el grupo pla-

cebo. Los datos aún son inmaduros como para estimar la mediana de sobrevida global.

Los principales efectos adversos fueron grado 1 y grado 2 e incluyeron estomatitis, diarrea,

edemas, fatiga y rash. La estomatitis fue el evento adverso más frecuente grado 3 ó 4 en pa-

cientes tratados con everolimus (9%), seguido de diarrea (7%) e infecciones (7%). (Lancet. 2016

Mar 5;387(10022):968-77).

Los TNE Pancreáticos metastásicos fueron evaluados en el RADIANT-3: es un estudio fase III

randomizado, doble ciego, aleatorizó 409 pacientes para everolimus, 10 mg/día, versus place-

bo. El grupo que recibió everolimus (n=207) presentó reducción de riesgo de progresión del

65% y aumento de la supervivencia libre de progresión (SLP) en más de 6 meses de 4.6 para

11 meses (HR=0.35; IC del 95%: 0.27-0.45; p<0.0001) (N.Engl J Med 364:514, 2011).

En una actualización de este trabajo, presentado en ESMO 2014 se mostraron los datos a un

seguimiento de 3.5 años del enrolamiento de este mismo. No se observó diferencia estadísti-

camente significativa, en la sobrevida global mediana, de 6.3 meses (44.02 vs 37.68 meses)

con un HR =0.94 IC 95% 0.73-1.20 P = 0.3. Los autores adjudican la ausencia de significación

estadística al alto cross over que se realizó del brazo placebo al brazo de tratamiento.

Inhibidores de la tirosina quinasa

18

El sunitinib fue evaluado como monodroga en TNE páncreas metastásicos, dicho estudio, mul-

ticéntrico, randomizado, doble ciego, comparaba sunitinib v.o vs placebo, debió ser interrum-

pido en virtud del número excesivo de muertes en el brazo que recibió placebo en compara-

ción a sunitinib, 37.5 mg/día continuo, con reducción de la razón de riesgo de muerte en el

59% (HR=0.41; IC del 95%: 0.19-0.89; p=0.02) y aumento de la SLP de 5.5 para 11.4 meses

(HR=0.42; IC del 95%: 0.26-0.66; p=0.0001) (N Engl J Med 364:501, 2011; J ClinOncol 30:abstr

4118, 2012).

El pazopanib también mostró actividad en los tumores neuroendocrinos pancreáticos en un

estudio de fase II, con tasa de respuesta del 17% entre 29 casos tratados (J ClinOncol 28:abstr

4001, 2010) y también constituye una opción a considerar para los pacientes que ya fracasaron

a antiangiogénico o inhibidor de la mTOR (J ClinOncol 30:abstr 4119, 2012)

Para pacientes en que no se busca una respuesta objetiva rápida; everolimus 10 mg v.o día o

sunitinib 37.5 mg v.o día.

Bevacizumab

Todavía no se ha establecido un papel para bevacizumab en el tratamiento de los TNE. En un

reciente estudio Fase III, abierto, dirigido por el SWOG se aleatorizó a 427 pacientes con tu-

mores neuroendocrinos progresivos a recibir interferón alfa-2b (5 millones de unidades 3 d/

semana) vs bevacizumab (15 mg/kg cada 21 días). El tratamiento con octreotide se incluyó en

ambos brazos de este estudio. No se observaron diferencias significativas en la SLP 16.6 me-

ses en grupo con bevacizumab vs 15.4 meses con interferón (HR 0.93, 95% IC 0.73 a 1.18

p=0,55), ni en SG (HR 1.16, IC 95%, 0.88 a 1.55; p=0,29). (James C. Yao, et al: J Clin Oncol 35:1695-1703).

Análogos de somatostatina radiomarcados

El beneficio con la utilización de análogos radiomarcados de la somatostatina como 177Lu-

Dotatate, fue evaluado en el estudio NETTER-1, fase III, donde se randomizaron 230 pacientes

con TNE de intestino medio, inoperable que progresaron bajo octretide LAR a recibir cuatro

dosis de 177Lu-Dotatate cada 8 semanas en combinación con octreotide LAR 30 mg cada 28

días u octreotide LAR 60 mg cada 28 días.

19

En un primer análisis publicado en enero de 2017 la SLP para octeotride LAR fue de 8 meses,

mientras que aún no ha sido alcanzada en el brazo de la combinación (HR 0,21; 95% CI; 0.13-

0,33; p<0,001) representando un 79% de reducción del riesgo de progresión comparado al

brazo control. El brazo de 177Lu- Dotatate se asoció a una tasa de respuestas objetivas signi-

ficativamente más elevada (18% versus 3%). Un análisis interino también sugirió una mayor

SG con 177 Lu-Dotatate, 14 vs 26 muertes, representando una reducción en el riesgo de

muerte de 60% para el brazo de tratamiento (HR 0,40;p=0,004 considerando que para este

para este análisis interino se requería una p=0,000085)

Los efectos adversos más comunes para el grupo de 177Lu-Dotatate fueron: nauseas (59 %,

con un 4% de grado 3-4), linfopenia (18%, 9% grado 3 y 4), anemia (18%) y leucopenia (5%).

Los efectos adversos severos relacionados con el tratamiento fueron más comunes en el bra-

zo de 177Lu-Dotatate (9% versus 1%). La seguridad del tratamiento a largo plazo aún no ha

sido reportada. (N Engl J Med 2017;376:125-35)

Un informe posterior evaluó el impacto del tratamiento con 177Lu-Dotatate en la calidad de

vida. En el mismo se concluye que el agregado de 177Lu/Dotatate mejora significativamente la

calidad de vida de los pacientes, respecto al Octrotide LAR a altas dosis en pacientes con tu-

mores neuroendócrinos en progresión. (J Clin Oncol. 2018;36(25):2578.)

INTERFERÓN ALFA (INF α):

Actúa mediante la estimulación de células T, aumento de expresión de MHC I, inhibición direc-

ta del ciclo celular y tiene efecto antiangiogénico. Presenta una tasa de respuestas: objetivas

8-18%, sintomáticas 40-70%, bioquímicas del 40-50%. Produce la reducción significativa del

tumor en un 10-15% y una estabilización lesional en un 65%. Los efectos adversos más fre-

cuentes son: síntomas de tipo gripal, fatiga 50% y depresión mental.

Dosis: Interferón recombinante IFNα2a e IFNα2b 3 a 9 millones de unidades s/c 3 a 7 veces

por semana. Interferón pegilado 50 a 100 μg semanal

Combinación de Octreotide e INF α

Si bien existen estudios que informan un menor riesgo de enfermedad progresiva, inhibición

de crecimiento tumoral 67% y una tasa de respuestas bioquímicas del 69%, no hay aún ensa-

yos concluyentes que demuestren claramente su indicación ya que ninguno logro demostrar

un impacto en la sobrevida. De todas formas puede ser una opción válida frente a la progre-

sión de la enfermedad cuando no hay otra alternativa de tratamiento. (Pancreas. 2017 Jul;46(6):

707-714).

20

QUIMIOTERAPIA

Múltiples drogas de quimioterapia han sido evaluadas en monoterapia por distintos autores y

grupos de investigación. Las que mostraron más efectividad fueron la Estreptozocina, la

Adriamicina, Paclitaxel a altas dosis, Clorozotrocina, Temozolomida y el 5 Flouracilo entre

otros, con diferentes tasas de respuesta que se resumen en la tabla 2.

Estreptozocina, agente alquilante análogo de la nitrosurea. Su efecto biológico consiste en

incrementar la generación de radical O2- por el sistema xantin oxidasa de las células B pan-

creáticas y estimular la generación de H2O2, causando fragmentación del ADN de los islotes

pancráticos. Por ende, esta se concentra selectivamente en las células pancráticas.

Un importante estudio Fase III conducido por Moertel et al y publicado NEJM en 1992 consis-

tió en la randomización de 105 pacientes en tres brazos. El primero incluía Estreptozocina mas

Adriamicina. Otro Estreptozocina más 5 Flouracilo y el tercer brazo, (de control) consistía en

Clorozotrocina en monodroga. Como resultado mostró mejores resultados con el régimen de

Estreptozocina mas Adriamicina, con una diferencia estadísticamente significativa en Sobrevi-

da Global y en Sobrevida libre de progresión, con respecto al brazo control.

En cuanto a la Quimioterapia de Tumores Carcinoides, similares drogas fueron probadas en

estos tumores. La mayoría en el contexto de estudios con pocos pacientes y de bajo nivel de

evidencia, que resumimos en la Tabla 2.

Los principales factores pronósticos que se han correlacionado con una mejor respuesta a la

quimioterapia son un buen PS y la edad menor de 60 años. Ninguno de los regímenes analiza-

dos ha demostrado eficacia suficiente para considerar la quimioterapia como 1era línea en el

tratamiento sistémico en pacientes con TC avanzados. Por lo que, se han explorado otras

formas de tratamiento antitumoral sistémico basado en la presencia de receptores de soma-

tostatina y otras características moleculares como la expresión de factor de crecimiento vas-

cular endotelial. Una de las opciones que se ha explorado es la combinación de agentes bio-

lógicos con terapias blanco. También el uso de agentes radiofármacos análogos de la soma-

tostatina como a continuación analizaremos. Por último el uso de técnicas loco regionales han

mostrado en algunos casos mejores resultados que los tratamientos sistémicos siendo una

estrategia a considerar en casos seleccionados

Tabla 2

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Autor Quimioterapia N TR (%) SGM (m)

Moertel et.al (1980) STZ + 5-FU 42 63 26

STZ 42 36 16,5

Moertel et.al (1992) STZ + DOX 36 69 26,4

STZ + 5-FU 33 45 16,8

CLZ 33 30 18

Ramanathan et al.(2001)

DTIC 50 34 19

Ansell et al.(2001) Paclitaxel 10 10 13

Kulke et al. (2004b) Gemcitabine 7 0 11,5

Bukowski et al.(1992) CLZ + 5-FU 44 36 25

McCollum et al.(2004) STZ + DOX 16 6 20,2

Cheng & Saltz (1999) STZ + DOX 16 6 NR

Kouvaraki et al.(2004) 5-FU + STZ + DOX 84 39 37

Bajetta et al.(2002) 5-FU + DTIC + epirubicin 28 28,5 NA

Kulke et al. (2006a) Temozolomide + thalidomide 11 45 NA

Kulke et al. (2006b) Temozolomide + bevacizumab 18 24 NA

Strosberg et al. (2008) Temozolamida + capecitabine 17 71 NA

Moertel et.al (1991) Cisplatino + etoposido 27 7 19

Miltry et. al (1999) Cisplatino + etoposido 11 10 17

Fjallskog (2001) Cisplatino + etoposido 27 54 NA

PAPEL DE LA QUIMIOTERAPIA EN TNE GEP

Autor Quimioterapia N TR (%) SGM (m)

Engstrom et al.(1984) STZ + 5-FU 86 22 16

DOX 86 21 12

Moertel & Hanley (1979)

5-FU 19 26

Moertel et.al (1986) CDDP 15 7 NA

22

Tabla 3

Quimioterapia en Tumores Carcinoides.

PACIENTES CON TUMORES NEUROENDOCRINOS POCO DIFERENCIADOS.

El tratamiento dependerá de la estadificación, frente paciente con enfermedad localizada, es la

cirugía radical seguida tratamiento adyuvante en base a PQT la primera opción, si la enferme-

dad se encuentra diseminada, recomendamos tratamiento en base a quimioterapia exclusivo.

CLZ 33 30 18

Moertel & Hanley (1979)

5-FU + STZ 42 33 ND

CICLOP + STZ 47 26

Oberg et al.(1987) STZ 7 3,2 7,5

5-FU + STZ 24 6,4 18

Bukowski et al.(1994) DTIC 63 16 20

Bukowski et al.(1997) 5-FU + STZ + CICLOP + DOX 56 31 ND

5-FU + STZ +CICLOP 9 22

Kulke et al. (2006a) Temozolomide + thalidomide 15 7 NA

Kulke et al. (2004b) Gemcitabine 9 0 ND

Kulke et al. (2004a) Docetaxel 21 0 24

Ansell et al.(2001) Paclitaxel 14 7 ND

Bajetta et al.(2002) 5-FU + DTIC + epirubicin 6 17 NA

Ollivier et al.(1998) 5-FU + leucovorin + DTIC 9 11 NA

Sun et al (1995) 5-FU + STZ 249 16 24,3

5-FU + DOX 15,9 15,7

Moertel et.al (1991) Cisplatino + etoposido 27 7 19

Miltry et. al (1999) Cisplatino + etoposido 11 10 17

Fjallskog (2001) Cisplatino + etoposido 27 54 NA

QUIMIOTERAPIA EN LOS TUMORES CARCINOIDES

Autor Quimioterapia N TR (%) SGM (m)

23

Los esquemas de tratamiento con mayor tasa de respuesta en TNE poco diferenciados son la

combinación de cisplatino-etopósido, con TR desde 41 a 69%, generalmente corta duración y

SV mediana de 19 meses (Cancer 68:227, 1991;Digestion 62 (Suppl 1):73, 2000; Cancer 92:1101, 2001). La

combinación paclitaxel, carboplatino y etopósido mostró respuesta global 53% en 78 pacien-

tes (J ClinOncol 24:3548, 2006).

El régimen de irinotecán y cisplatino, se evaluó en estudio retrospectivo en 14 pacientes, ad-

ministrado por 2 semanas consecutivas, cada 3 semanas, fue bien tolerado, con respuesta

completa del 7%, respuesta parcial del 36% y enfermedad estable en el 29% de los casos (Proc ASCO 22:abstr 1508, 2003).

Esquemas de tratamiento

Adyuvancia:

Cisplatino, 25 mg/m2 IV, del D1 al D3, y etopósido, 100 mg/m2 IV, del D1 al D3, repetidos cada

3 semanas, por 4 ciclos, o carboplatino, AUC 6 IV, el D1, paclitaxel, 200 mg/m2 IV, en 3 h, el

D1, y etopósido, 50 mg/día, alternando con 100 mg/día VO, del D1 al D10, cada 3 semanas, o

cisplatino, 30 mg/m2 IV, los D1 y D8, y irinotecán, 60 mg/m2 IV, en 90 minutos, los D1 y D8,

cada 21 días.

Enfermedad metastásica:

Tratamiento sistémico exclusivo con cisplatino e irinotecán por 4 a 6 ciclos.

TNE pobremente diferenciado gastroenteropancreáticos o tumores gastroenteropancreáticos anaplásicos. (TNEPD)

El pronóstico de los TNE pobremente diferenciado gastroenteropancreáticos o tumores

anaplásicos (también referido como tumores de células pequeñas) es similar al cáncer de pul-

món de células pequeñas, con una mediana de SVG, de 7 meses sin tratamiento. Moertel et al

inicialmente reportaron TR de 67% (RC 17%, RP 50%, y EL 33%) con la combinación de

CDDP y etopósido (VP-16) en 18 pacientes con tumores pobremente diferenciados gastroin-

testinales y pancreáticos. La TR para los pacientes con tumores bien diferenciados fue de 7%

(n=27, RP 7%), subrayando el hecho de que este régimen es menos eficaz para este grupo de

tumores (Moertel et al. 1991). Otros grupos de investigación han testeado otras drogas activas

en estos tumores como lo son sales de platino de nueva generación y taxanos, pero con resul-

tados siempre menores al régimen de Cisplatino – Etopósido, lo que hace que este régimen

24

sea preferido como primera línea en este tipo histológico y los otros se reserven como segun-

da línea.

En la tabla 3 se resumen estos estudios y sus resultados.

25

Conclusiones del Tratamiento con Quimioterapia en TNE:

• La quimioterapia es una opción con moderada actividad en TNE bien diferenciados y con una alta actividad en los pobremente diferenciados.

• La monoquimioterapia (MQT) más activa son STZ, adriamicina, 5fu y DTIC con TR del 15-35% para TPE y 5-15% para TC.

• La poliquimioterapia (PQT) obtiene mayor TR y mayor SV en TPE que MQT.

• STZ + ADM o 5Fu se considera el tratamiento estándar para los TPE, como

opción 5Fu + DTIC + Epirrubicina, otros.

• No se considera de primera línea QT para TC y la combinación con STZ, 5Fu,

DTIC, adriamicina, temozolamida debe considerarse solo tras el fallo de los otros

tratamientos.

• El plan CDDP-VP16 debe ser de elección para los tumores indiferenciados.

• Se debe considerar combinar los tratamientos locorregionales agresivos y los

tratamientos sistémicos.

• Necesarios fase III para determinar el papel de la quimioterapia en los diferentes sub-grupos de pacientes.

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