patologias 2007

PATOLOGÍAS FRECUENTES EN LA CLÍNICA MÉDICA

Capítulo 1 - DISLIPEMIAS

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Dra. Cecilia CancelaSecretaria

Prof. Agdo. Dr. Eduardo RügnitzCoordinador general

UNIVERSIDAD DE LA REPUBLICA - FACULTAD DE MEDICINA - ESCUELA DE GRADUADOS

CLÍNICA MÉDICA “A” PROF. DR. ALFREDO ÁLVAREZ ROCHA

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16 y 17 de agosto de 2007

CENTRO DE CONFERENCIAS

INTENDENCIA MUNICIPAL

DE MONTEVIDEO

Prof. Dr. Alfredo Álvarez RochaDirector general



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INDICECAPITULO 1

CAPITULO 2

CAPITULO 3

CAPITULO 4

DISLIPEMIAS

EL PACIENTE CON SIDA EN LA CLÍNICA MÉDICA

DERRAME PLEURAL

SÍNCOPE

1. IMPORTANCIA DEL TEMA. REVISIÓN HISTÓRICA DE ENSAYOS CLÍNICOS. EPIDEMIOLOGÍA 4

2. DEFINICIÓN. CLASIFICACIÓN. METABOLISMO LÍPIDICO. RIESGO CARDIOVASCULAR GLOBAL 8

3. DISLIPEMIAS SECUNDARIAS 19

4. DISLIPEMIA EN EL PACIENTE CON NEFROPATÍA 30

5. TRATAMIENTO DIETÉTICO DE LAS DISLIPEMIAS 44

6. TRATAMIENTO DE LAS DISLIPEMIAS 50

1. EPIDEMIOLOGÍA DE LA INFECCIÓN POR VIH .......................................................................................63

2. TOXOPLASMOSIS Y CRIPTOCOCOSIS...................................................................................................70

3. CONFERENCIA: TUBERCULOSIS EN PACIENTE CON VIH .......................................................................82

4. INFECCIONES RESPIRATORIAS.............................................................................................................91

5. AFECCIONES HEMATOLÓGICAS EN EL PACIENTE CON VIH/SIDA .......................................................105

1. ANATOMÍA Y FISIOLOGÍA PLEURAL. GENERALIDADES DE PATOLOGÍA PLEURAL. IMAGENOLOGÍA ....119

2. DERRAME PLEURAL INFECCIOSO INESPECÍFICO ................................................................................139

3. DERRAMES NEOPLÁSICOS ................................................................................................................154

4. TUBERCULOSIS PLEURAL...................................................................................................................167

1. INTRODUCCIÓN. IMPORTANCIA DEL TEMA 180

2. DEFINICIÓN DE SÍNCOPE. CLASIFICACIÓN. EVALUACIÓN INICIAL 182

3. PRESÍNCOPE. ¿IGUAL SIGNIFICADO PRONÓSTICO QUE EL SÍNCOPE? 192

4. EVALUACIÓN: ¿CÓMO ESTUDIAR UN SÍNCOPE? 194

5. CONDUCTA Y ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO INICIAL ANTE UN SÍNCOPE 206

6. SÍNCOPE. TRATAMIENTO ACTUAL 220

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CAPÍTULO 1

DISLIPEMIAS

Coordinador:

Prof. Agda. Dra. Filomena Pignataro

1. IMPORTANCIA DEL TEMA. REVISIÓN HISTÓRICA DE ENSAYOS CLÍNICOS.

EPIDEMIOLOGÍA

2. DEFINICIÓN. CLASIFICACIÓN. METABOLISMO LÍPIDICO. RIESGO

CARDIOVASCULAR GLOBAL

3. DISLIPEMIAS SECUNDARIAS

4. DISLIPEMIA EN EL PACIENTE CON NEFROPATÍA

5. TRATAMIENTO DIETÉTICO DE LAS DISLIPEMIAS

6. TRATAMIENTO DE LAS DISLIPEMIAS



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El colesterol y los triglicéridos son lípidos insolubles en agua que son transportados en sangre unidos a proteínas (apoproteínas) formando macromoléculas llamadas lipoproteínas. Su concentración sanguínea viene determinada fundamentalmente por factores genéticos y dietéticos; otros factores ambientales que influyen son el ejercicio físico y el tabaquismo. Las alteraciones en las concentraciones de estas macromoléculas se denominan dislipemias o dislipoproteinemias. Su importancia clínica radica en la demostrada relación entre las dislipemias, fundamentalmente la hipercolesterolemia, y el desarrollo de la aterosclerosis. La dislipemia, junto con la hipertensión arterial, la diabetes mellitus y el tabaquismo, son cosidereados los factores de riesgo mayores de la enfermedad cardiovascular, ya que existen sólidas evidencias epidemiológicas de su relación causal con dicha patología. Numerosos estudios de cohortes (Framinghan, MRFIT) han demostrado que la elevación de las cifras de colesterol, se asocia con un aumento de la aparición de eventos cardiovasculares.El colesterol está relacionado de manera concluyente con la aparición de complicaciones coronarias. El riesgo disminuye en paralelo con el descenso de las cifras de colesterol. La mayor parte de este riesgo se explica por la concentración de LDL colesterol, que es la que presenta una relación mas intensa con el riesgo de cardiopatía isquémica. Es posible una reducción de 2-3% en el riesgo de cardiopatía isquémica por cada 1% de reducción de la concentración de LDL colesterol.Existe también una asociación epidemiológica inversa entre el HDL colesterol y el riesgo de enfermedad coronaria. Los estudios indican que por cada mg/dl que se reduce de HDL colesterol, el riesgo relativo de enfermedad coronaria aumenta un 2-3%. Actualmente contamos con las guías del ATP III ( Adult Treatment Panel III), que constituye el tercer reporte del panel de expertos en detección, evaluación y tratamiento de la hipercolesterolemia en adultos. Estas guías están realizadas basadas en la evidencia científica acumulada hasta el momento actual. El ATP III actualiza las recomendaciones preexistentes para el manejo clínico de la hipercolesterolemia. Cada guía (ATP I-II-III), tiene un objetivo mayor. En el ATP I se enfatiza sobre las estrategias de prevención primaria de enfermedad coronaria en pacientes con niveles de colesterol LDL elevados o “borderline” y múltiples factores de riesgo cardiovascular. El ATP II afirma la importancia de la reducción del LDL colesterol en pacientes con cardiopatía isquémica demostrada (prevención secundaria). Finalmente el ATP III se enfoca en el tratamiento de la reducción intensiva de los niveles de LDL colesterol en determinados grupos de riesgo (en prevención primaria y secundaria) basado en las últimas evidencias científicas.

IMPORTANCIA DEL TEMA.REVISIÓN HISTÓRICA DE ENSAYOS CLÍNICOS.

EPIDEMIOLOGÍAResidente Dr. Federico Roca



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Ultimas evidencias

Desde hace tiempo disponemos de sólidas evidencias que han demostrado el beneficio clínico derivado de la disminución terapéutica de las concentraciones plasmáticas de colesterol total y LDL colesterol, tanto en prevención primaria (estudios LRC-CPPT, AFCAPS/TexCAPS, WOSCOPS) como secundaria (S4, CARE, LIPID, VA-HIT). Este beneficio se traduce en una reducción del riesgo de mortalidad total, mortalidad cardiovascular y eventos cardiovasculares no fatales, siendo las estatinas los fármacos hipolipemiantes más efectivos en la disminución del riesgo cardiovascular. En prevención primaria, ya desde 1978 se publica el estudio WHO cuyo objetivo fue verificar si la reducción de la hipercolesterolemia disminuye la incidencia de enfermedad coronaria, comparando el clorofibrato versus placebo. Este estudio concluye que en pacientes de sexo masculino, hipercolesterolémicos, disminuye la incidencia de infartos no fatales en el grupo tratado con clorofibrato. En 1984 el estudio LRC-CPPT (The Lipid Research Clinics Cornary Primary Prevention Trial Results) demostró que el descenso de la hipercolesterolemia esencial en sujetos en aparente buen estado de salud, disminuye la incidencia de eventos coronarios (muerte e infarto), siendo que la reducción del nivel de colesterol de un 20%,lleva a una disminución del riesgo coronario de 40%. También el estudio WOSCOPS que compara el uso de paravastatina con placebo en pacientes hipercolesterolémicos sin historia de IAM, demuestra una reducción significativa de la tasa de muerte cardiovascular e infarto agudo de miocardio en el grupo tratado con paravastattina. El estudio PROSPER, realizado específicamente en pacientes de 70-82 años, confirma que la administración de 40 mg de paravastatina reduce la morbilidad coronaria tanto en prevención primaria como secundaria. En el CARDS, realizado con atorvastatina 10 mg frente a placebo, se incluyeron 2.838 pacientes diabéticos con LDL colesterol igual o inferior a 160 mg y al menos otro factor de riesgo (HTA, retinopatía, micro o macroalbuminuria, tabaquismo); se observó una reducción del objetivo principal en un 37% (infarto mortal o no mortal, angina inestable o revascularización) y del ictus en un 48%, resultados que obligaron a suspender el estudio dos años antes de su finalización. En este estudio el 26% de los pacientes incluídos tenía un colesterol LDL inferior a 100 mg/dl , y en este subgrupo se observó una reducción del 26% en los eventos cardiovasculares mayores. En cuanto a la prevención secundaria, el estudio S4, que evalúa el efecto de la sinvatatina sobre la mortalidad y morbilidad cardiovascular en función del descenso del colesterol en pacientes con enfermedad coronaria demostrada, concluye que hay un descenso de mortalidad cardiovascular global y por enfermedad coronaria y una reducción del número de eventos coronarios en el grupo tratado con sinvastatina con respecto al placebo. Concluye además que el agregado de 20-40 mg de sinvastatina por cada 100 enfermos coronarios tratados evita la muerte de 4 pacientes y previene 1 IAM no fatal. Por otro lado, el estudio CLAS fue el primer estudio angiográfico que probó que el tratamiento de la hipercolesterolemia afecta la evolución de la arterioesclerosis. Concluyó que el descenso del LDL y el ascenso de HDL producen un efecto beneficioso sobre las arterias coronarias y sobre los puentes aorto-coronarios. El estudio CARE evalúa el tratamiento con paravastatina en pacientes con enfermedad coronaria con niveles de colesterol normales y concluye que hay una reducción de los



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eventos coronarios fatales y no fatales en el subgrupo de la paravastatina, siendo el colesterol LDL 20% más bajo en este grupo. Este estudio al igual que el estudio CARDS, sugiere que el beneficio continúa con la reducción del colesterol LDL por debajo de los niveles normales. El estudio VA-HIT demostró que el aumento de los niveles de colesterol HDL disminuye el riesgo de muerte por enfermedad coronaria e IAM no fatal. Por último, las ventajas del tratamiento intensivo hipolipemiante han sido también objetivo de diversos estudios. Así en el estudio REVERSAL se compararon 80 mg/día de atorvastatina con 40 mg/día de paravastatina, y se demostró que con el tratamiento intensivo se logra bloquear la progresión de la placa de ateroma. Así mismo el estudio ARBITER que realizó la misma intervención terapéutica demostró una reducción del grosor de íntima media de la carótida en el grupo que recibió el tratamiento intensivo con atorvastatina. En el estudio TNT que compara tratamiento intensivo versus tratamiento moderado se demostró una reducción del riesgo de eventos coronarios mayores en pacientes con enfermedad coronaria estable. Como conclusión podemos decir que estos ensayos confirman que el beneficio clínico del tratamiento con estatinas está relacionado con el nivel de riesgo cardiovascular existente y la cuantía de la reducción del colesterol, y que además es independiente de los niveles basales de colesterol total y LDL, ya que se mantiene incluso con niveles de colesterol basales situados en la media de la población o inferiores y que el tratamiento intensivo ha demostrado además un beneficio mayor.



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Referencias

Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in

Adults. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol

Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel III) JAMA 2001; 285: 2486-2497.

T. Pedersen et all. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with

coronary heart disease: the Scandinavian Sinvastatin Survival Study (4S). Lancet

1994; 334: 1383-89.

D. Blakenborn, S. Nessim, R. Johnson, et al. Cholesterol Lowering Atherosclerosis

Study (CLAS). Beneficial effects of combined colestipol-niacin therapy on coronary

venous bypass grafts. JAMA 1987; 257: 3233-40.

Shepherd J, Cobbe S, Ford I, et all for the west of Scotland Coronary Prevention

Study Group (WOSCOPS). Prevention of Coronary Heart Disease with Pravastatin in

Men with Hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333: 1301-7.

Reduction of stroke incidence after myocardial infarction with pravastatin. The

Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Study. Circulation 1999; 99: 216-223.

Steven Niessen, Murat Tuzcu, et all. Reversal of Atherosclerosis with Aggressive

Lipid Lowering (REVERSAL Trial). JAMA 2004; 291: 1071-1080.

Treating to New Targets (TNT). N Engl J Med 2005; 352: 1425-35.



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Definición: Las dislipemias son alteraciones en los niveles normales de lípidos plasmáticos, ya sea un aumento del colesterol plasmático , de los triglicéridos(TG) ,o de ambos a la vez, que a su vez suele corresponder a un aumento del col-LDL ,col VLDL y/o a una disminución del c-HDL. Se deben a alteraciones genéticas o adquiridas de la síntesis o degradación de las lipoproteínas, o son secundarias a determinadas enfermedades o fármacos. Constituyen un factor de riesgo mayor y modificable para la aterosclerosis.

Metabolismo lipídico

Las lipoproteínas son complejos macromoleculares de lípidos y proteínas, cuya función es transportar los lípidos en el plasma; existiendo una vía metabólica exógena del transporte de los lípidos y una vía endógena. La vía exógena, es aquella por la cual se transportan los lípidos alimentarios . Al ser ingeridos, los triglicéridos(TG) son hidrolizados por lipasas pancreáticas dentro de la luz intestinal y emulsificados con ácidos biliares para formar micelas; por su parte, el colesterol y el retinol de los alimentos son esterificados en el enterocito y forman ésteres colesterilo o ésteres retinil. Los ácidos grasos de cadena larga se incorporan a los triglicéridos, más la Apo B 48, ésteres colesterilo, ésteres retinil, fosfolípidos y colesterol formando los quilomicrones(QM).Estos últimos, pasan a la circulación a través del lumen intestinal y son modificados en los tejidos periféricos antes de llegar al hígado. La lipoproteinlipasa (LPL), presente en la superficie del endotelio capilar de algunos tejidos hidroliza los triglicéridos de los QM y libera acidos grasos libres. Estos últimos son captados por miocitos o adipocitos adyacentes y se re-esterifican y almacenan como TG. Algunos ácidos grasos libres fijan albúmina y son transportados a otros tejidos s/t hígado. Los QM se retraen y los lípidos hidrófilos son transferidos a las HDL, posteriormente, los remanentes de QM son captados rápidamente por el hígado. La vía endógena del metabolismo de las lipoproteínas comprende la secreción hepática de VLDL, IDL, y LDL. Los triglicéridos de las VLDL son hidrolizados por LPL y los remanentes se encogen y se convierten en IDL estos son retirados de circulación en el hígado en un 60%.El resto de las IDL por medio de la lipasa hepática pasa a formar el LDL. La mayor parte de los TG son hidrolizados en este proceso. El colesterol de las LDL constituye casi el 70% del colesterol plasmático en la mayoría de los individuos. El 70% de las LDL son despejados por endocitosis mediada por el receptor de LDL en el hígado.

DEFINICIÓN. CLASIFICACIÓN. METABOLISMO LÍPIDICO. RIESGO CARDIOVASCULAR GLOBAL

Asist. Dra. Ana Pintos, Dra. Andrea Arbelo



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Fig1: Metabolismo lipídico

Metabolismo de las HDL: El colesterol es metabolizado en los hepatocitos y excretado hacia la bilis o convertido en ácidos biliares. El colesterol de las células periféricas es transportado al hígado por las HDL; estas últimas son sintetizadas por el hígado y por el intestino, y transportan el colesterol al hígado por dos mecanismos: por un lado siendo captado directamente a través de un receptor depurador hepático; como alternativa, el éster colesterilo de HDL puede ser transferido a lipoproteínas que contienen apoB en intercambio por TG por acción de la proteína de transporte de esteres colesterilo(CETP).

Clasificación de las dislipemias La forma más simple y práctica de clasificar es en base al tipo de alteración lipidica predominante o clasificación fenotípica; de esta forma se clasifican en;

1. Hipercolesterolemia 2. Hipertrigliceridemia 3. Dislipemia mixta o combinada. 4. Hipoalfalipoproteinemia.

En base a su etiología se pueden clasificar en:

Primarias: hereditaria o mutación espontánea. Secundarias a enfermedades (Diabetes, Hipotiroidismo, Síndrome nefrótico, I.renal, Obesidad, etc.); o a fármacos (Anticonceptivos orales, Betabloqueantes, Corticoides, etc).Las dislipemias secundarias por su frecuencia y relevancia, serán objeto de análisis de otro capítulo.



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Tabla de dislipemias primarias

Nos referiremos brevemente a la Hipercolesterolemia familiar y a la Trigliceridemia por la relevancia de su diagnóstico y encare terapéutico.

Hipercolesterolemia familiar (HF)

Aparece como un trastorno autosómico dominante, que se caracteriza por un aumento del LDL-col, y TG normales, El defecto principal se produce por una mutación en el gen que codifica el receptor de las LDL, que se encuentra en el cromosoma 19. Se reconocen dos variantes: una homocigota y otra heterocigota. Debe sospecharse la HF en cualquier persona que tenga concentraciones plasmáticas muy elevadas de colesterol (300-500 mg/dl), generalmente con triglicéridos normales (inferiores a 200 mg/dl). Además son importantes los antecedentes de hipercolesterolemia en familiares de primer grado, especialmente en niños, así como de infarto de miocardio (infarto de miocardio, angina) u otra enfermedad ateroesclerótica en edades tempranas. La HF heterocigota es causada por la herencia de un alelo mutante del receptor de la LDL y ocurre en casi 1 de cada 500 personas en el mundo por lo que se convierte en una de los trastornos monogénicos más comunes.

Hay un aumento del LDL-col en plasma, y TG normales. Del punto de vista clínico la presencia de xantelasmas, xantomas, halo corneal son muy frecuentes, también es frecuente el desarrollo de aterosclerosis coronaria prematura; si bien el diagnóstico definitivo es genético. Dado que es una enfermedad codominante en su herencia y tiene una alta penetrancia; un progenitor y alrededor del 50% de los hermanos tendrán hipercolesterolemia. Los hombres no tratados con esta patología tienen 50% de posibilidades de sufrir un infarto a los 60 años. De aquí la importancia de realizar un diagnóstico precoz y un tratamiento bien dirigido.

TIPO FENOTIPO RIESGOCORONARIO

RIESGO PANCREATICO

COLESTEROL TG

Hipercolesterolemia poligenica

IIa IIb + - normal

Hiperlipemia familiar combinada

IIa IIb IV (raramenteV)

++ - o normal o normal

Hipertrigliceridemia familiar

IV (raramente V)

? ++

Hipercolesterolemia familiar

IIa y raramente IIb

+++ - o normal

Deficit de lipoproteinlipasa I - +++ Disbetalipoproteinemia familiar

IIa IIb III IV



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Hipertrigliceridemia

La hipertrigliceridemia es una alteración que comúnmente se relaciona con otros desórdenes metabólicos. La normalidad de los triglicéridos en plasma, se establece con valores menores de 150 miligramos / dl. Se considera valores en el límite, entre 150 a 199mg/dl, valores elevados, entre 200 a 499 mg/dl y muy elevados mayores e iguales de 500 mg/dl. Se diferencia la hipertrigliceridemia primaria de la secundaria. La hipertrigliceridemia familiar, se hereda con carácter autosómico dominante, penetrancia variable alcanza entre el 0,5 % y 1% de la población general. Existe un aumento de la síntesis de VLDL en el hígado y disminución del catabolismo. Es frecuente encontrar una disminución del c-HDL asociado por aumentar su catabolismo. Frente a un paciente con hipertrigliceridemia se deben investigar causas secundarias del desarrollo de esta como son, la dieta de alto contenido graso, el consumo de alcohol excesivo, ciertos medicamentos, la presencia de diabetes, hipotiroidismo. Además, se deben valorar otros componentes del síndrome metabólico. Éstos incluyen la obesidad abdominal, la resistencia a la insulina, HTA y HDL bajo. El consumo y abuso de alcohol junto a la diabetes mellitus es una de las causas más frecuentes de hipertrigliceridemia secundaria en la práctica clínica. En los pacientes obesos existe descenso en la concentración plasmática de colesterol-HDL. Existe, por otra parte, una correlación positiva entre la masa grasa del organismo y la concentración plasmática de triglicéridos, triglicéridos-VLDL y colesterol-LDL. El aumento de peso que sigue al exceso de ingesta calórica, principalmente de hidratos de carbono, produce un aumento de la síntesis hepática de triglicéridos y de VLDL y, por consiguiente, también un incremento de su producto metabólico, las LDL. En los pacientes obesos, principalmente en la obesidad de tipo víscero-abdominal, la resistencia a la insulina contribuye también a la hipertrigliceridemia y al descenso de colesterol-HDL y a que en el plasma haya un predominio de partículas de LDL pequeñas y densas que son fuertemente aterogénicas, además de que puedan estar presentes otros hechos del síndrome plurimetabólico como intolerancia a la glucosa e hipertensión arterial. Los niveles elevados de TG pueden estar causados por muchos factores y en muchos casos es de etiología multifactorial. Generalmente las elevaciones entre 150 a 299 mg/dl suelen ser causados por obesidad, sedentarismo, tabaquismo, ingesta excesiva de alcohol y dietas ricas en hidratos de carbono.En otros paciente la diabetes, insuficiencia renal, enfermedad de cushing, síndrome Nefrótico o la ingesta de medicamentos (corticoides, estrógenos) pueden ser responsables de su elevación. Los pacientes con aumento intermedio de los valores de TG entre 200-400mg/dl generalmente son secundarias a causas multifactoriales, estilo de vida, causas secundarias y causas genéticas. Generalmente estos pacientes tienen elevaciones de LDL y HDL bajo. Estos pacientes se benefician en primer término del descenso de las cifras de LDL.



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Los niveles muy elevados mayores de 500mg/dl son frecuentemente el resultado de defectos genéticos en el metabolismo de las lipoproteínas. Estos pacientes tienen riesgo de pancreatitis aguda (especialmente con niveles mayores a 1000) La hipertrigliceridemia es un factor de riesgo para pancreatitis y explica 1 a 4 % de los casos de pancreatitis aguda. Cuanto la trigliceridemia es menor a 500 mg/dl no suelen haber manifestaciones clínicas. Con valores superiores a los 1000 mg/dl puede aparecer el síndrome de quilomicronemia con dolor abdominal, xantomas y riesgo de pancreatitis. Este síndrome aparece en general con valores superiores a 2.000 mg/dL. El dolor abdominal, es uno de los síntomas principales y obliga a efectuar el diagnóstico diferencial con la pancreatitis aguda. Ésta es, por otra parte, la complicación más temible de la quilomicronemia. El diagnóstico de pancreatitis aguda en estos pacientes se halla dificultado por la normalidad de la amilasemia. La esteatosis hepática es común en la quilomicronemia persistente, aunque también puede observarse en pacientes hipertrigliceridémicos sin quilomicronemia. La acumulación de triglicéridos en los macrófagos de la piel determina la aparición de los típicos xantomas eruptivos en forma de pequeñas pápulas amarillentas e indoloras, localizadas preferentemente en las nalgas, las rodillas. En las hipertrigliceridemias que superan los 2.000 mg/dL es posible observar la lipemia retinalis, caracterizada por el color rosa pálido de las vénulas, arteriolas y fundus.

Evaluación del riesgo cardiovascular

Las dislipemias no deben concebirse en forma aislada sino formando parte de la evaluación del riesgo cardiovascular global de un paciente, por lo tanto debe existir antes de una intervención terapéutica una estratificación de riesgo. Riesgo cardiovascular global: Es la probabilidad de tener un evento cardiovascular en un determinado período de tiempo tomando en cuenta los diferentes factores de riesgo. Esto es posible de realizar en dos formas: una forma cualitativa en base a los factores de riesgo cardiovascular, de acuerdo al número y severidad de los mismos; y una forma cuantitativa mediante la utilización de diferentes tablas de riesgo cardiovascular. Una de las más difundidas a nivel internacional es la Tabla de Riesgo Cardiovascular Absoluto de Framingham, (Figura 2).Esta permite identificar la probabilidad de eventos cardiovasculares mayores fatales y no fatales a diez años. La tabla SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation), (Fig. 3), que evalúa el riesgo de mortalidad cardiovascular, es la que en nuestro medio se ha propuesto en el PRIMER CONSENSO NACIONAL DE ATEROSCLEROSIS. Esta tabla permite evaluar el RCV absoluto y proyectado a los 60 años de edad. Se puede establecer una equivalencia en la estratificación de riesgo como ejemplifica la siguiente tabla:

Criterio Score Mortalidad CV

Riesgo Criterio Framingham Morbimortalidad CV

<2% Bajo < 10% 2- 4% Moderado 10 – 19% > o igual a 5% Alto > o igual 20%



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En las personas sanas, se estimará el riesgo global de desarrollar enfermedad cardiovascular y se procederá en consecuencia a definir el tratamiento y los objetivos del mismo; estamos en este caso realizando prevención primaria. En pacientes portadores de enfermedad aterosclerótica conocida, que ya de por sí tienen un RCA alto, no sería necesario realizar ningún cálculo pues ya estaríamos hablando de prevención secundaria .Estos pacientes son considerados de inicio con riesgo cardiovascular alto:

1. Pacientes con enfermedad cardiovascular establecida (coronaria, cerebrovascular o vascular periférica)

2. Diabéticos tipo 2 o Diabéticos tipo 1 con microalbuminuria. 3. Insuficientes renales y/o proteinuria o microalbuminuria. 4. Elevación marcada de un factor de riesgo individual: CT>320, LDL>240.o

PA>180/110. 5. Antecedentes de familiares con enfermedad cardiovascular prematura o con alto

riesgo.

Tabla de Framingham (Figura2)



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Diagnóstico

Existe una relación continua y gradual entre los niveles de CT o de LDL y el riesgo de enfermedad vascular. Esta relación ha sido claramente demostrada en hombres y mujeres en todos los grupos etarios. En general un aumento del 1 % en los niveles de LDL conlleva un aumento del riesgo de enfermedad coronaria de un 2 a un 3 %. El tratamiento intensivo con fármacos hipolipemiantes, reduce las tasas de mortalidad y de morbilidad e incrementa la tasa global de supervivencia. La detección oportunista de la dislipidemia, es la que se realiza cuando la persona por diferentes circunstancias se pone en contacto con un sistema sanitario. Se recomienda realizar un estudio lipidico básico a toda persona mayor e igual a 20 años.Se debe realizar con un ayuno de 12 horas que asegura un estado posabsortivo imprescindible para determinar triglicéridos. En caso de enfermedad infecciosa o metabólica aguda, así como en caso de Infarto Agudo de Miocardio, luego de 24 horas se producen alteraciones cualitativas y cuantitativas de las lipoproteínas por lo que se sugiere realizar este estudio pasado los 2 meses. Se debe realizar la determinación de colesterol total (CT), triglicéridos (TG), HDL colesterol (HDL-C), colesterol LDL (cLDL), índice aterogenico (CT/HDL), aspecto del suero, test de los quilomicrones (QM), no HDL-colesterol ( identifica la suma de LDL + VLDL, se calcula a partir de la diferencia entre CT y HDL-C, determinándose cuando los de TG son mayor de 200mg/dl).El colesterol no HDL, representa el colesterol de las lipoproteínas que contienen apolipoproteína B. El valor de referencia depende de la categoría de riesgo, definida en base al LDL-c. (LDL-c + 30mg/dl).

Tabla Score (Figura 3)



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En cuanto a la Lipoproteína a (Lpa), su determinación se recomienda en hipercolesterolemia familiar para categorizar el riesgo y fijar las metas del LDL-c. El hallazgo de una dislipemia debe ser confirmada al menos en 2 determinaciones. Se define dislipemia porque los valores hallados no son los deseables. La detección en los pacientes de alto riesgo es fundamental, estos pacientes son aquellos que muestran indicios de aterosclerosis precoz.

Frecuencia de los estudios:

Se debe solicitar un segundo estudio cuando los valores de TG y o LDL estén en + / – 15% de los niveles de decisión de tratamiento medicamentoso de acuerdo al riesgo cardiovascular absoluto (RCA)

Si los valores se encuentran en el objetivo terapéutico se distanciara la repetición de acuerdo al RCA. En ausencia de factores de riesgo, RCA bajo, repetir cada 5 anos. En presencia de RCA moderado, repetir cada 2 anos (morbimortalidad CV a los10 anos 2 a 4 % criterio SCORE, 10 a 20% criterio Framinghan) En presencia de RCA alto repetir según juicio clínico (mortalidad CV a los 10 anos >= a 5% criterio Score, > 20 % criterio Framinghan)

Los valores de referencia de los lípidos en sangre según ATPIII, se subdividen de la siguiente manera:

Colesterol total<200 Deseable 200-239 Límite >=240 Elevado

Colesterol LDL <100 Optimo100-129 Subóptimo 130-159 Límite 160-189 Elevado>=190 Muy elevado HDL<40 Bajo>60 Alto



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Las metas del tratamiento están dirigidas a disminuir el LDL-c, porque sobre la base de la consistencia de los datos clínicos se considera el objetivo primario del tratamiento hipolipemiante. Los objetivos secundarios del tratamiento son el HDL-C y los triglicéridos. Debe considerarse como objetivo primario el nivel de TG en individuos con niveles de TG muy altos por el riesgo de desarrollo de pancreatitis aguda. Otros objetivos incluyen la apolipoproteína B, al no-HDL-C y a las partículas remanentes, aunque sus metas no están establecidas de manera tan precisa como las del LDL-C.

En el ATPIII se identifican 3 categorías de riesgo de enfermedad cardiovascular (EC) que modifican el objetivo y la modalidad del tratamiento de descenso de LDL:

1) Enfermedad cardiovascular establecida o equivalentes. 2) Múltiples factores de riesgo (mas de 2) 3) (0 – 1) Factores de riesgo.

La valoración del riesgo vascular en personas sin EC o sus equivalentes comienza contando cuantos Factores de Riesgo mayores de EC poseen. El estado de diabético, se comporta como equivalente a enfermedad vascular.

En personas con múltiples factores de riesgo (2 o más), lo siguiente es evaluar el riesgo de EC a 10 años con el objetivo de identificar 2 grupos:

Aquellos con riesgo > 20 % (equivalente de EC) Aquellos con LDL en el limite superior (riesgo 10-20%)

Ambos grupos son candidatos a terapia de descenso del colesterol más intensiva que la recomendada en el ATPII Las recomendaciones del ATPIII, son iniciar el tratamiento farmacológico en función del riesgo cardiovascular global del paciente.

Objetivos Terapéuticos

La LDL es la lipoproteína con mayor propiedad aterogénica por lo que ha sido identificada como el objetivo primario de las terapias para el descenso del colesterol. Este enfoque ha sido fuertemente validado por los recientes ensayos clínicos que muestran la eficacia del descenso de LDL para reducir el riesgo de enfermedad

Triglicéridos<150 Normal 150-199 Límite 200-499 Elevado >=500 Muy Elevado



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cardiovascular. Se consideran los TG como objetivo primario cuando los valores son mayores de 500 mg/dl, como ya hemos visto, por el riesgo de pancreatitis que implica. Cuando los TG son mayores de 200 mg/dl se debe considerar como objetivo secundario el no HDL-colesterol.

De presentar riesgo cardiovascular alto o muy alto o sea prevención secundaria el objetivo será lograr un LDL menor de 100 mg/dl, proponiéndose como metas con riesgo cardiovascular muy alto LDL menor de 70. . Como objetivo secundario se considera el no HDL-C por debajo de 130 Para pacientes cursando un Síndrome Coronario Agudo se debe iniciar tratamiento farmacológico independientemente del nivel de LDL.

De encontrarnos frente a un riesgo cardiovascular moderado el objetivo primario será un LDL menor 130 mg/dl y CT 200mg/dl. EL objetivo secundario será no HDL-C menor de 160mg/dl. Con riesgo cardiovascular bajo el objetivo primario será de LDL-C menor de 160 mg/dl y el secundario será noHDL-C menor de 190 mg/dl. Para personas con los factores de riesgo múltiples cuyos niveles de LDL son Alto (>= de 130 mg/dl) después de la terapia alimenticia, la consideración de farmacoterapia es recomendada.

Para personas con 0 o 1 factor de riesgo cuyos niveles de LDL son 160 - 189 miligramos / dL después de la terapia alimenticia, el tratamiento es Opcional. Si los niveles de LDL son mayores e iguales a 190 miligramos / dL el tratamiento farmacológico debe ser considerado.

Categoría de riesgo Meta de LDL-C (mg/dl)

Iniciar farmacoterapia (mg/dl)

Muy alto <100 (opcional <70) ³ 100 Alto <100 ³ 100 Moderadamente alto <130 (opcional <100) ³ 130 Moderado <130 ³ 160

Bajo <160 ³ 190



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Introducción

Se denominan así a aquellas alteraciones de los lípidos y lipoproteínas producidas por enfermedades adquiridas, situaciones fisiológicas y/o factores externos. A diferencia de lo que sucede en las primarias, es común observar la normalización del perfil lipídico una vez controlado el factor desencadenante. Las Dislipemias Secundarias pueden también complicar la evolución de una dislipemia primaria o bien ponerla de manifiesto. Dentro de las principales causas de dislipemias secundarias se encuentran: la Diabetes Mellitus, enfermedades hepáticas de diferentes causas, el síndrome nefrótico, la insuficiencia renal crónica, el hipotiroidismo, el tabaquismo, la obesidad y secundaria a fármacos.

Tabla 1: Relación con los lípidos plasmáticos

Aumentan el Col-Total Aumentan los Triglicéridos Combinados

- Tabaquismo - - Alcohol -

Hipotiroidismo Diabetes Mellitus Hipotiroidismo

Síndrome nefrótico Síndrome nefrótico Insuficiencia renal crónica

Síndrome nefrótico Insuficiencia renal

crónica Enfermedad hepática

obstructiva - Enfermedad hepática

- - Diuréticos tiazídicos - Beta-bloqueantes - - Corticoides - - Obesidad -

- Inhibidor de Proteasas (HIV) -

Diabetes Mellitus tipo 2

La hiperlipidemia es común en los pacientes con Diabetes Mellitus (DM) tipo 2 1-2

incluso en aquellos con un buen control metabólico. Siendo la asociación de insulino resistencia e hiperinsulinemia la principal causa de la misma, El perfil más común en este tipo de pacientes es un aumento en los triglicéridos (TG) y una disminución de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Los valores de lipoproteínas de baja densidad (LDL) no son significativamente diferentes a los pacientes no portadores de DM tipo 2.

DISLIPEMIAS SECUNDARIASResidente Dr. Ignacio Batista Rago



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La dislipemia está directamente relacionada con la severidad de la insulino resistencia. En un estudio donde se midió la sensibilidad de la insulina en pacientes portadores o no de DM tipo 2, demostró que a mayor insulino resistencia hay un aumento en el tamaño y en el número de las partículas de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), de LDL y de las lipoproteínas densidad intermedia (IDL). Las cuales son más sensibles a la oxidación y pueden aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares (ECV). A su vez hay una disminución en el tamaño y en el número de las HDL3.No hay suficiente evidencia si la medición del tamaño de las partículas, tienen alguna implicancia en la práctica clínica. La etiología de la dislipemia se debe a: disminución de la actividad de la lipoproteín lipasa (LPL), al aumento de los ácidos grasos libres sintetizados por el hígado y por el tejido graso, al descenso de la lipólisis de VLDL y al aumento de sus síntesis por el hígado.Por lo que la utilización de antilipemiantes puede corregir en parte la dislipemia, siendo el control de la hiperinsulinemia y la insulino resistencia el principal tratamiento para normalizar los valores. El tratamiento de las dislipemias en los pacientes diabéticos es fundamental para reducir los ECV. El tercer informe del panel de expertos (Adult Treatment Panel III – ATP III) sobre detección, evaluación y tratamiento de la hipercolesterolemia en adultos, constituye las pautas clínicas actualizadas del National Cholesterol Education Program (NCEP) para la evaluación y manejo del colesterol. Eleva a las personas con DM y sin enfermedad coronaria, al nivel de equivalente de riesgo de cardiopatía coronaria, se deben considerar desde el inicio como pacientes en prevención secundaria. En todos los pacientes DM deben de tener los niveles de LDL < 100 mg/dl; HDL > 40 mg/dl en hombres y > 50 mg/dl en mujeres; TG < 150 mg/dl. Siendo la principal meta en el tratamiento de la dislipemia en los DM el control de los valores de LDL. Sobre el tratamiento dietético hay poca evidencia de estudios clínicos para determinar su efecto en la disminución de ECV. Algunos estudios observacionales 6 mostraron que la realización de una dieta saludable asociada con ejercicio físico tenía una menor incidencia de ECV. La American Diabetes Association (ADA) ha realizado recomendaciones sobre el tratamiento nutricional y la actividad física. Disminuir el peso corporal y la actividad física disminuyen el valor de TG, aumentar las HDL y en menor medida modificar los valores de LDL. La dieta debe de ser pobre en ácidos grasos saturados con un aumento compensador de los ácidos grasos monoinsaturados o en carbohidratos. Algunos estudios demostraron mejores resultados en los efectos metabólicos con las dietas con altos contenidos de ácidos grasos monoinsaturados en comparación con las de carbohidratos teniendo como inconveniente un menor descenso de peso corporal en los diabéticos obesos. Este tratamiento higiénico-dietético puede tener una reducción de LDL de entre 15 a 25 mg/dl 7.Se debe evaluar sus resultados en intervalos regulares, con la consideración de combinar tratamiento farmacológico entre los 3 y 6 meses. En diversos estudios se demostró la eficacia y seguridad de la reducción del colesterol con los distintos fármacos hipolipemiantes, siendo el Heart Protection Study 4 el más reciente y extenso, se enrolaron 5963 pacientes mayores de 40 años, diabéticos y con valores de LDL > 135 mg/dl. Fueron tratados con simvastatina, demostrando una



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disminución del 22% en el riesgo de eventos cardiovasculares. Otros estudios con estatinas demostraron disminuciones similares en el riesgo de ECV. El estudio Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group (VAHIT) 5, realizado con un fibrato, gemfibrozil, demostró una disminución de ECV de 24%. Según la ADA y NCEP8 el tratamiento farmacológico se debe iniciar luego de implementar las medidas higiénico-dietéticas. A no ser que el paciente tenga enfermedad cardiovascular y niveles de LDL > 100 mg/dl donde el tratamiento farmacológico se debe iniciar concomitante con las medidas higiénico-dietéticas. En pacientes sin enfermedad cardiovascular conocida, el inicio del tratamiento farmacológico se debe iniciar en valores de LDL > 130 mg/dl y/o para llegar a la meta de LDL < 100 mg/dl. Esta recomendación se basa en la alta incidencia de enfermedad cardiovascular y la gravedad de la misma en los pacientes con DM. Por lo que el manejo de la dislipemia debe ser agresivo desde el inicio y no como prevención secundaria luego de un ECV. Cuando los valores de LDL se encuentran entre 100 y 129 mg/dl se recomienda el inicio de tratamiento higiénico-dietético y farmacológico. El tratamiento inicial de la hipertrigliceridemia, debe iniciarse con la implementación de medidas como el descenso del peso corporal, aumento de la actividad física, restricción de la ingesta de grasas saturadas e incorporación de monoinsaturadas, reducción de carbohidratos y del consumo de alcohol. En el caso de hipertrigliceridemia severas (>500 mg/dl) se debe iniciar una restricción severa de la ingesta de grasas (<10% de las calorías) en conjunto con el inicio de medidas farmacológicas, de esta manera se disminuye el riesgo de pancreatitis. Luego del inicio de las medidas higiénico-dietéticas y del correcto control de la glicemia, si los valores de TG están entre 200 y 400 mg/dl, debe ser la decisión del médico tratante cuando iniciar el tratamiento con fibratos o niacina., pero si el nivel de TG es mayor de 400 mg/dl hay una fuerte evidencia en el inicio concomitante de fármacos. Algunos estudios han demostrado que el tratamiento con altas dosis de estatinas en pacientes con hipertrigliceridemia > 300 mg/dl, tienen una disminución moderada de los valores. Gemfibrozil no debería ser el tratamiento de inicio en los pacientes DM con niveles elevados de TG y LDL. Fenofibrato tiene mayor incidencia en la disminución de la LDL y es más seguro el tratamiento combinado con estatinas y en los pacientes con dislipemia combinada. Siendo las HDL un gran preeditor de enfermedad cardiovascular, su aumento es difícil si no se realiza tratamiento farmacológico. Los ácidos nicotínicos deberían ser usados con precaución en los DM para el aumento de HDL dado el descontrol metabólico que pueden ocasionar. Los fibratos tienen una buena eficacia en su aumento. De iniciarse con ácido nicotínico, debería indicarse dosis bajas de 2 gr/día, con estricto control de los valores de glicemia y ajuste de la medicación hipoglucemiante. Los tratamientos combinados con estatinas y sobretodo con gemfibrosil y pacientes con insuficiencia renal, conllevan un aumento en el riesgo de miositis. Pero la combinación de estatinas y fibratos o ácido nicotínico son extremadamente efectivas en el tratamiento de la dislipemia de la DM. No hay estudios que comparen la mayor eficacia en el tratamiento de la dislipemia con el uso monoterapia o con politerapia.



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El control de la glicemia como modificador de la dislipemia es leve. Teniendo su mayor efecto sobre los TG, sobretodo en los pacientes que utilizan insulina. En general el uso de hipoglicemiantes orales no produce cambios o estos son mínimos sobre el nivele de las HDL. Los tiazolidinedionas pueden aumentar las HDL y LDL, pero los efectos a largo plazo son desconocidos. Luego del inicio del tratamiento se debe controlar entre las 4 a 12 semanas. Una vez llegado a los valores deseados el seguimiento debe ser cada 6-12 meses.

Tabla 2: Tratamiento de la dislipemia en diabéticos. ADA Orden de prioridades en el tratamiento de la dislipemia en DM

I. Disminución de LDL Medidas higiénico-dietéticas

Preferir Inhibidores HMG CoA reductasa (estatinas)

Otros Inhibidores absorción colesterol, fenofibrato o niacina

II. Aumento de HDL Medidas higiénico-dietéticas

Ácido nicotínico o fibratos

III. Disminución de TG Medidas higiénico-dietéticas

Control de la glicemia

Gemfibrozil, fenofibrato

Niacina

Altas dosis estatinas (en los que asocien valores altos de LDL)

IV. Dislipemia combinada Primera elección

Control de la glicemia y altas dosis de estatinas Segunda elección

Control de la glicemia, altas dosis de estatinas y fibratos Tercera elección

Control de la glicemia, altas dosis de estatinas y ácido nicotínico American Diabetes Association From Diabetes Care Vol 27, Supplement 1, 2004.



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Enfermedad Hepática

El hígado es principal productor y depurador de las lipoproteínas. Por lo que no es de extrañar que cualquier alteración a nivel hepático produce una alteración en el perfil lipídico. Hepatitis, infecciones, drogas o el alcoholismo frecuentemente se asocian al incremento de la síntesis de VLDL y una leve a moderada hipertrigliceridemia. La colestasis se asocia a hipercolesterolemia, que en ocasiones puede ser severa. La principal vía de excreción del colesterol es por su secreción con la bilis, directamente o luego de ser transformada en ácido biliar. Por lo que la colestasis bloquea esta vía de excreción, produciendo la secreción al plasma de colesterol libre unido a fosfolípidos, constituyendo la lipoproteína X (LpX) pudiendo corresponder al 45 % del colesterol total. Esta partícula se deposita en la piel formando xantomas (que están directamente relacionados con los niveles de colesterol > 600 mg/dl por al menos 3 meses) y xantelasmas. En el caso de colesterol > 1400 mg/dl puede producir xantomata striata palmaris. El aumento de LpX está asociado al síndrome de hiperviscosidad, pero no hay una correlación clara en el desarrollo de enfermedad cardiovascular 9 ni en la aterogénesis. Se plantea que se debería a los altos niveles de HDL, a la disminución de la Lp(a) y un efecto aterogénico no conocido de la LpX. La cirrosis biliar primaria (CBP) es una de las principales enfermedades hepáticas que asocian hipercolesterolemia, en algunas series representan el 50 al 90 % de estos pacientes. Siendo el promedio de la colesterolemia en los pacientes asintomáticos de 285 mg/dl y de 377 mg/dl en los sintomáticos 10.El perfil lipídico en la CBP, varía según el estadio de la enfermedad. En todos los estadios la LDL y VLDL se encuentran aumentados. La HDL también esta aumentada disminuyendo en la etapa de cirrosis, pero comparando con una población control de la misma edad, se encuentra elevada. El nivel de TG es normal o levemente aumentado. Las modificaciones en la dieta y el ejercicio físico son recomendados, pero el tratamiento farmacológico debe de ser reservado en los pacientes en el que el riesgo de enfermedad aterosclerótica es 1,5 veces mayor para su edad y sexo. Las estatinas son los fármacos de elección en el inicio del tratamiento. Los fibratos no son recomendados incluso el colifibrato es desaconsejado, por el riesgo de un aumento paradójico en los niveles de colesterol. En los casos severos donde hay marcado aumento del colesterol, hiperviscosidad sanguínea, neuropatía xantomatosa, xantomas sintomáticos, se recomienda la realización de plasmaferesis 11.

Síndrome Nefrótico

La asociación de síndrome nefrótico (SN) y dislipemia es muy frecuente. En un estudio realizado en 207 pacientes portadores de SN, no diabéticos, el promedio del colesterol total (CT) fue de 302 mg/dl 12. En otro estudio con 100 pacientes el 87% tenía un CT >200 mg/dl, 53% > 300 mg/dl y 25% > 400 mg/dl 13.

La causa de la dislipemia y su severidad se debe en parte, y es inversamente proporcional, a la reducción de la presión oncótico del plasma. Esta produce un aumento en la síntesis a nivel hepático de lipoproteínas que contienen apolipoproteína B y colesterol. La causa de porqué la hipooncosis produce este aumento en la síntesis se desconoce, pero la disminución del catabolismo, más que la síntesis de proteínas por el



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hígado, aparece como una de las principales causas de hipercolesterolemia en los pacientes con SN. La hipertrigliceridemia nefrótica se debe en parte a la disminución en su catabolismo y al clearance renal de albúmina y en menor medida a la hipooncosis. Los pacientes con SN y dislipemia tienen un aumento en riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular y de aterogénesis y en particular los que asocian otro factor de riesgo cardiovascular 14-15.El tratamiento de la dislipemia debe comenzar inmediatamente hecho el diagnóstico. Pero su control final será con la posible resolución del SN, el tratamiento con corticoide tiene un control leve en los valores. Las modificaciones en la dieta, con la ingesta de grasas mono y polinsaturadas y una disminución en las proteínas, pueden reducir un 25 a 30 % en el nivel de lípidos. Los fármacos de mejor resultado en el tratamiento de la dislipemia en el SN son las estatinas y las resinas de intercambio iónico. Estas últimas a una dosis de 15 a 25 gr/día pueden reducir los valores un 30 % del inicial y asociadas a una estatina incrementan su eficacia. Pero son las estatinas el tratamiento de elección en los pacientes con SN, estas tienen escasos efectos secundarios y pueden disminuir hasta un 20 a 45 % del valor inicial 16. La disminución de la hipercolesterolemia no sólo conlleva a la disminución de la enfermedad aterosclerótica, sino también al retardo en la progresión de la enfermedad renal.Se puede asociar inhibidores de la enzima conversora (IECA)/inhibidores de los receptores de angiotensina II (ARA II) en conjunto con las estatinas para favorecer la disminución de los valores de la hipercolesterolemia. Estas drogas disminuyen la proteinuria y se asocia a una disminución del 10 a 20 % de valor de LDL 17.Otras drogas como el ácido nicotínico, tiene un pobre efecto hipolipemiante y una alta incidencia de efectos secundarios (cefalea). Fibratos como el gemfibrozil, disminuyen las LDL un 10 a 30 % y hasta un 50 % los TG, pero es frecuente la miopatía.

Insuficiencia Renal Crónica

Las anormalidades en el metabolismo lipídico se ven en la insuficiencia renal crónica (IRC), incluso en la IRC moderada, en diálisis (la peritoneal tiene un perfil lipídico más aterogénico que la hemodiálisis) y luego del transplante renal 18.El principal trastorno lipídico en la IRC y en la diálisis es la hipertrigliceridemia, el CT se encuentra normal o disminuido. Aproximadamente el 40 a 50 % de los pacientes con IRC tienen los TG > 200 mg/dl, 20 a 30 % un CT > 240 mg/dl y en 10 a 45 % los LDL > 130 mg/dl. La etiología del aumento de los TG, es variada, (esta aumenta con la disminución del clearance) una alteración en la composición de los TG circulantes que se enriquecen con la apolipoproteína C-III, una reducción en la LPL y triglicérido lipasa hepática la cual disminuye la remoción de los TG 19.El aumento de los TG no es suficiente como para explicar el riesgo significativo de enfermedad cardiovascular de estos pacientes. Los mecanismos que se proponen acelerar la aterogénesis en los estadios terminales en la IRC son: disminución de las HDL, con el consiguiente aumento de la relación LDL/HDL y el aumento de la lipoproteína (a) que es un factor de riesgo independiente para la enfermedad aterosclerótica (siendo más elevado en los pacientes con diálisis peritoneal que los en hemodiálisis) 20.



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Las directivas terapéuticas deben ir dirigidas hacia el control de la hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia. En la disminución de los TG, son las modificaciones en la dieta el tratamiento más frecuentemente realizado, teniendo resultados satisfactorios 21.Dentro de los fibratos, gemfibrozil es el que tiene mejores resultados en la reducción de los valores de TG 22, pero no ha sido validado su uso en trabajos clínicos a largo plazo y este tipo de fármaco se asocia a rabdomiolisis en pacientes con insuficiencia renal. Para el descenso del colesterol, no hay ensayos clínicos realizados que demuestren beneficio a nivel cardiovascular, sino que es por extrapolación de los trabajos realizados en enfermedad coronaria y de la observación del aumento en el riesgo cardiovascular en los pacientes con IRC (para algunos autores la IRC es un equivalente de enfermedad coronaria). Hay un solo estudio, el 4-D 24, que analizó el descenso de colesterol en pacientes con IRC en etapa de hemodiálisis, el cual no mostró resultados significativos en la reducción de infarto de miocardio no fatal, accidente cerebro vascular, ni muerte de origen cardiovascular. Pero este estudio no puede ser traspolado al resto de los pacientes con IRC. Hay dos estudios en curso, SHARP y AURORA, que valoran las estatinas en la reducción de ECV en la IRC en todos sus estadios, quedando pendiente sus resultados. Pero las recomendaciones siguen siendo el uso de las estatinas para llegar a una meta de LDL < 100 mg/dl. Las estatinas son una droga segura y efectiva para el descenso del colesterol en pacientes con IRC de leve a severa y en los que están tanto en hemodiálisis como en diálisis peritoneal 23.

Hipotiroidismo.

El hipotiroidismo es una causa frecuente de dislipemia. En cuanto la prevalencia de hipotiroidismo y dislipemia, se observó en un estudio con 295 pacientes que eran portadores de hipotiroidismo primario, que el 56 % presentaba hipercolesterolemia, el 34 % asociaba hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia, 1,5 % solo hipertrigliceridemia y solamente el 8,5 % tenía los valores lipídicos normales 25.La interrogante a la inversa, de qué prevalencia tienen los dislipémicos de tener hipotiroidismo, se vio en un estudio con 1210 pacientes con CT > 200 mg/dl, se observó que el 1,3 % eran hipotiroideos y 11,2 % tenían hipotiroidismo subclínico 26.En otro estudio con 248 pacientes portadores de dislipemia, el 2,8 % eran hipotiroideos y 4,4 % tenían hipotiroidismo subclínico 27.Por lo que en todos los pacientes con hipotiroidismo o dislipemia, previo al tratamiento, debe ser obligatorio la medición del perfil lipídico y de la TSH, respectivamente. El principal mecanismo etiológico sería la acumulación de las LDL por la disminución de sus receptores en la superficie celular y de su actividad, resultando en el menor catabolismo de las LDL. Otros serían un aumento significativo de la oxidación de las LDL, disminución de la concentración de colesterol en la bilis, reducción del colesterol estertransferasa. Para el control de la dislipemia el tratamiento inicial es el control del hipotiroidismo con reemplazo hormonal. Un meta-análisis de 19 estudios mostró, que el tratamiento con levotiroxina (T4) en los pacientes con CT < 310 mg/dl tenían un descenso promedio de 46 mg/dl y los que tenían CT > 310 mg/dl podían descender hasta 131 mg/dl 28.Se comienza con T4 por 3 a 4 meses y si no se desciende los valores, se inicia tratamiento con estatinas.



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Tabaquismo.

El tabaquismo es una enfermedad directamente relacionada con el desarrollo de la aterosclerosis. En el estudio ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities), demostró que los fumadores tenían un aumento del 50 % en la progresión de la aterosclerosis frente a los no fumadores y de un 20 % en los fumadores pasivos 29. Esta se ve directamente relacionada con el número de cigarrillos consumidos. La patogénia se debe al aumento de los valores de LDL – TG, a la disminución de las HDL y a la producción de insulino resistencia. A su vez el humo de tabaco contiene radicales libres que actúan oxidando las LDL, produciendo partículas proaterogénicas. En el estudio BIP 30 el valor promedio de HDL en no fumadores fue de 40 mg/dl y en los fumadores de 35 mg/dl. Esta reducción en las HDL se ve potenciada con el consumo de alcohol. El tratamiento de esta dislipemia es la cesación del tabaquismo, siendo reversible en 1 o 2 meses.

Obesidad.

La obesidad es un problema mayor en la salud pública de los países desarrollados, en Estados Unidos el 36 % de la población adulta es obesa. En el Framingham Heart Study se demostró que la obesidad es un factor independiente para cualquier causa de muerte, incluyendo a la de origen cardiovascular 31.La obesidad está relacionada con numerosos trastornos a nivel del metabolismo lipídico, con aumento del CT, LDL, VLDL, TG y una disminución de las HDL en un 5 %. Estos cambios se ven favorecidos por el aumento del tejido adiposo y de la insulino resistencia. El tejido adiposo libera ácido graso libre, el cual es captado por el hígado. A nivel del hepatocito es reesterificado produciendo TG, que luego son transformados en partículas de VLDL que son secretadas a la circulación. A su vez dietas con elevado contenido en carbohidratos simples deriva en la producción hepática de VLDL y LDL. La reducción del peso se ve reflejada en la disminución de los valores de LDL y en la normalización de las HDL.

Secundario a fármacos.

El uso de diferentes tipos de fármacos pueden causar distintas alteraciones en los valores lipídicos. Algunos antipsicóticos como el clonazepam se han asociado a hipertrigliceridemia. Los antiretrovirales en especial los inhibidores de la proteasa, producen anormalidades en el metabolismo lipídico formando parte del síndrome de lipodistrofia. Se plantea la hipótesis de que la alteración de la oxidación de los ácidos grasos libres debida a la toxicidad mitocondrial puede acentuar la desregulación de los lípidos y las anormalidades de la biología de los adipositos centrales en la génesis de la lipodistrofia Los estrógenos producen un aumento de las VLDL, TG y HDL. Por lo que una vez comenzado el tratamiento deben de ser monitorizados de forma seriada para detectar cualquier alteración del metabolismo lipídico y comenzar un tratamiento oportuno.



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Los corticoides se asocian a un aumento en las VLDL y los TG. Esto se debe a la estimulación de la lipólisis en los adipositos, con el incremento resultante de los ácidos graso libres. Determinados fármacos antihipertensivos producen efectos adversos sobre el metabolismo lipídico. En algunos ensayos clínicos 32 se demostró que las estatinas pueden disminuir los valores de presión arterial y que el uso combinado de estatinas y antihipertensivos es seguro. Por lo qué en pacientes hipertensos que asocian dislipemia, el uso combinado de ambos tipos de fármacos, estaría indicado, e incluso poténcian su acción. Los diuréticos tiazidicos a altas dosis (> 50 mg/día) pueden tener un aumento de hasta un 10 % en los valores de LDL y un incremento algo menor en los TG, siendo su efecto dosis dependiente. Los bloqueantes no selectivos y en los 1 selectivos, pueden disminuir hasta un 10 % los niveles de HDL y en particular los no selectivos pueden aumentar de un 30 a 40 % los TG. El bloqueante con menor incidencia en el metabolismo lipídico es el carvedilol, por prevenir la perioxidación lipídica. La acción de los bloqueantes se ve aumentada en los fumadores. Otras drogas para tratamiento cardiovascular como los bloqueantes, los inhibidores de la enzima conversora o los calcio antagonistas pueden producir un efecto beneficioso sobre el metabolismo lipídico, por lo que serian de primera elección en un paciente con hipertensión arterial y dislipemia. Todos estos fármacos una vez suspendida su exposición, se tornaría a los valores normales.

Tabla 3. Efectos de algunos fármacos sobre el perfil lipídico:

Fármaco Col-Total LDL HDL Triglicéridos Diuréticos aumenta aumenta estable aumenta -bloqueantes estable/baja estable/baja variable aumenta

Cálcico antagonista estable estable estable estable IECA estable estable estable estable

-bloqueantes estable estable estable estable



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INTRODUCCIÓN Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) aún en etapas tempranas tienen un riesgo incrementado de enfermedad cardiovascular comparado con la población general. Las enfermedades cardiovasculares son causantes del 30% de las hospitalizaciones y más de 50% de las muertes de los pacientes en diálisis. La prevalencia de la enfermedad cardiovascular es alta desde el principio de la terapia de reemplazo renal (TRR), lo que sugiere que los mecanismos patogénicos han estado operando desde antes. Da testimonio de esto el hecho de que en los pacientes con ERC en la fase de tratamiento médico conservador, la ocurrencia de muerte es más frecuente que los pacientes que ingresan a TRR, lo que confirma la alta prevalencia de enfermedad cardiovascular en esta población. Por esta razón, la conducción terapéutica de la ERC en la fase conservadora debe comprender también opciones terapéuticas que apunten a prevenir o reducir el desarrollo de anormalidades cardíacas y la enfermedad vascular.

Más de 8 millones de personas en los Estados Unidos ERC, definido por la National Kidney Foundation ( filtración glomerular (GFR) <60. 0 m2 de ml/min/1.73 de área de superficie de corporal durante 3 meses) y se estima que 20 millones tienen evidencia de excreción de albúmina urinaria anormal. La presente revisión pretende analizar la evidencia de: a) relación entre dislipemia y daño renal, b) impacto cardiovascular de la enfermedad renal y c) evidencias terapéuticas. En los siguientes gráficos se muestra la evolución de los ingresos a diálisis en Uruguay, desde 1981 al 2005. Se destaca un número creciente de ingresos de paciente con nefropatías secundarias, Nefropatías vasculares y diabética, en tanto las nefropatías primarias están estables. Datos aportados por la Dra. Carlota González directora del Registro Uruguayo de diálisis de la sociedad de nefrología del Uruguay.

DISLIPEMIA EN EL PACIENTECON NEFROPATÍA

Prof. Agdo. Dr. Eduardo Rügnitz



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EVOLUCION DE LA POBLACION INCIDENTE

38 46 47 47 52 50 49 5471 73 79 70 71 78 82 79 77 81 87 86 82 94

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1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004

año

paci

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s pm

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menores de 65 años 65 años o más RUD 2006

POBLACION INCIDENTEPOBLACION INCIDENTElínea de tendencialínea de tendencia

AAÑOS 1981ÑOS 1981--20052005 n = 8737

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2005

AÑO

NEFROPATIA VASCULARNEFROPATIA DIABETICA

NEFROPATIA OBSTRUCTIVAOTRAS

GLOMERULOPATIAS PRIMARIASNEFROPATIA TUBULO-INTERSTICIALDESCONOCIDA

RUD 2006



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LA DISLIPEMIA EN LA ENFERMEDAD RENAL Dislipidemia es una complicación frecuente de la enfermedad renal, se caracteriza por triglicéridos altos, aumento de las lipoproteinas de baja-densidad (LDL) colesterol y de los niveles de lipoprotein A, niveles bajos de lipoproteina de alta-densidad (HDL) colesterol. En los pacientes con la enfermedad renal crónica avanzada las LDL y partículas de HDL sufren la modificación oxidativa, resultando en la producción de lipoproteínas pequeñas y de LDL oxidado.

En el síndrome del nefrótico, el perfil del lipídico, muestra aumento de LDL colesterol, triglicéridos, lipoproteina A y disminución del HDL colesterol, este perfil lipídico es altamente aterogénico. La evidencia sugiere que en las fases tempranas de deterioro renal, la dislipidemia aumenta la probabilidad de ERC y también puede acelerar su progresión, promoviendo aterogénesis intrarenal y deterioro celular en la microvasculatura. La dislipidemia ha demostrado causar el daño renal y jugar un papel importante en la progresión de la falla renal.

En modelos animales, las dietas hiperlipídicas empeoran la lesión renal, las estrategias de descenso de lípidos mejoran la injuria renal. La dislipidemia puede dañar el endotelio de lo capilares glomerulares, las células mesangiales así como los podocitos. La expresión de los receptores en las células mesangiales para LDL y LDL oxidado inducen la proliferación celular mesangial, el aumento matriz mesangial y aumenta la producción de chemokinas (como el chemo-attractant del macrófago proteína-1), citoquinas (como interleukin 6), o factores de crecimiento. El chemo-attractant del macrófago proteína-1 aumenta el reclutamiento de macrófagos que infiltran el glomérulo generando células espumosas que liberan citoquinas. El LDL oxidado aumenta la adherencia de monocitos a las células del endotelio glomerular, favoreciendo la infiltración monocitaria y afecta las células del epitelio tubular. La hipercolesterolemia y hipertrigliceridemia también determinan lesión del podocito lo que secundariamente lleva a la esclerosis del mesangio. El LDL oxidado induce apoptosis de los podocitos y pérdida de nephrin (un componente importante de la barrera de filtración de glomerular).

La evidencia de que la dislipidemia es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de la enfermedad renal y/o su progresión, esta relación no es tan fuerte en los estudios humanos clínicos como en los estudios experimentales. Durante las últimas dos décadas, los numerosos estudios han demostrado que los inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaryl coenzyme A reductasa (estatinas) disminuyen el riesgo de morbimortalidad cardiovascular. Aunque estos estudios se han enfocado principalmente en la habilidad de las estatinas en bajar los niveles circulantes de LDL colesterol, la más reciente investigación ha mostrado que estas estatinas pueden proteger la vasculatura por sus efectos pleiotrópicos. Éstos incluyen los ajustes en las vías de señalización celular que juegan un papel en la aterogénesis y que afecta la expresión de elementos inflamatorios, disminuye el estress oxidativo y mejora la función del endotelio. Más recientemente los investigadores han empezado a explorar si estos agentes ejercen los efectos beneficiosos similares en el parénquima renal y enfermedad del renovascular. Esta revisión examina la evidencia disponible de que las dislipidemias pueden aumentar la reacción inflamatoria de citoquinas en los pacientes con enfermedad renal y que las estatinas pueden mejorar el trastorno renal alterando la repuesta del riñón a la dislipidemia, incluso en personas con falla renal avanzada o con trasplante renal.



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Algunos datos sugieren que las alteraciones de la respuesta inflamatoria y de la función endotelial determinadas por las estatinas pueden reducir la proteinuria y la progresión de la enfermedad del riñón. Varios estudios han mostrado que la dislipidemia puede ser un factor de riesgo para la enfermedad renal. En el estudio Atherosclerosis Risk in Communities Study , los triglicéridos altos y los niveles de HDL colesterol bajos estuvieron asociados con un riesgo aumentado para desarrollar disfunción renal. Los datos del Physicians' Health Study indican que niveles de colesterol total elevado, niveles de colesterol no-HDL alto, la relación alta de LDL/HDL colesterol así como los niveles HDL colesterol bajos estaban todos asociados con un riesgo aumentado de elevación de la creatinina del suero durante el seguimiento de hombres aparentemente saludables con la función renal normal al inicio. Los niveles HDL colesterol bajos también eran un factor de riesgo independiente para el desarrollo de ERC como fue observado en el Framingham Offspring study. En hombres dislipémicos de mediana edad incluidos en el Helsinki Heart Study los valores mas bajos HDL y la relación LDL/HDL más altas, eran con el tiempo asociadas con un deterioro más rápido en filtrado glomerular en pacientes hipertensos. Hsu y colaboradores en un estudio observacional de 1428 pacientes ambulatorios con un GFR estimado >70 mL/min que se siguieron a durante 5 a 6 años, observaron que los pacientes con el colesterol sérico >350 mg/dL durante el período del seguimiento tuvieron un descenso de los niveles funcionales renales mayor que los pacientes con niveles séricos de colesterol máximo normal <250 mg/dL. Esta observación ocurrió tanto en los diabéticos (el riesgo 2.4 relativo, 95% confianza intervalo 1.1-5.2) y como en los no diabéticos (el riesgo 4.0 relativo, 95% confianza intervalo 1.3-12.5). Segura y colaboradores en un estudio retrospectivo en pacientes hipertensos esenciales con filtrado glomerular normal al inicio del estudio, seguidos por más de 13 años, señalaron que los factores de riesgo significativos para el desarrollo de fracaso renal (GFR <60 mL/min por 1.73 m2) fueron: la presión arterial sistólica y los niveles de colesterol totales. Gall en un estudio prospectivo evaluó a 574 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 de reciente comienzo con la función renal normal y excreción de albúmina urinaria normal al inicio del estudio, seguidos una media de 7.8 años. En el análisis de la regresión múltiple, el mal control de la tensión arterial, los niveles de colesterol total y hemoglobina A1c fueron los factores principales asociados con una reducción de la función renal y con un aumento en la albuminuria. El World Health Organization Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes incluyó pacientes diabéticos, 959 de tipo 1 y 3558 de tipo 2 con seguimiento de 8.4 años, no mostró una asociación entre el colesterol sérico y el desarrollo de fracaso renal. Otros estudios no han encontrado ninguna asociación entre el niveles sérico de lípidos y neuropatía en pacientes diabéticos tipo 1 o 2. La correlación entre los valores de lípidos al inicio del estudio y la proporción de la progresión del deterioro de la función renal esta bien documentado. En el Physician's Health Study midieron el deterioro renal en 4483 varones aparentemente sanos (las creatininas séricas basales eran <1.5 mg/dl) en muestras de sangres extraídas en 1982 y 1996. Después de 14 años, 134 pacientes (3%) tenían creatininas elevadas y 244 (5.4%) habían reducido el Clearanse de creatinina (CrCl). La progresión de la enfermedad renal se relacionó directamente a los niveles basales de lípidos en sangre. En orden descendente, el riesgo relativo para la elevación de la creatinina era: 2.34 (95% intervalo de confianza (CI), 1.34-4.07) en los hombres con el cuartil más alto de la relación colesterol total/HDL-C; 2.16 (95% CI, 1.22-3.80) en los hombres con el cuartil más alto de no-HDL-C (196.1 mg/dl); 2.16 (95% CI, 1.42-3.27) en los hombres con HDL <40 mg/dl, y 1.77 (95% CI, 1.10-2.86) en los hombres con un colesterol total 240 mg/dl.



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Sin embargo, en el Northern Italian Cooperative Study Group trial , los niveles de lípidos plasmáticos no afectaron el resultado renal significativamente en una cohorte de 456 pacientes con ERC. En el Early Treatment Diabetic Retinopathy Study que incluyó a 2226 pacientes diabéticos (934 tipo 1 y 1292 tipo 2) con retinopatía, a los 5-años se estimó la incidencia de terapia del reemplazo renal (RRT) (definido como la necesidad de diálisis o trasplante) era 10.2% y 9.8% para los pacientes diabéticos tipo 1 y tipo 2, respectivamente. Los factores de riesgo basales al inicio del estudio para RRT fueron comunes para diabéticos tipo 1 y 2 e incluyeron : el colesterol elevado, el nivel de creatinina sérica, la albúmina del suero baja y la anemia. En la diabetes tipo 2, pero no en el tipo 1 diabetes, los triglicéridos elevados también eran un factor de riesgo para RRT. En otros estudios de pacientes diabéticos tipo 2, los niveles básicos de colesterol de suero predijeron la progresión de la nefropatía. Estos estudios indican una asociación entre hiperlipidemia y desarrollo de la enfermedad renal y/o progresión, sugiriendo que la hiperlipidemia es un factor de riesgo para la enfermedad renal, aunque ninguna conclusión definitiva puede sacarse. Tampoco está claro si la dislipidemia aumenta el riesgo renal en aquéllos sin otros factores de riesgo para la enfermedad del riñón, porque la mayoría de los estudios que han evaluado los efectos de dislipidemia en la enfermedad renal se ha realizado con los pacientes con enfermedad renal pre-existente u otros factores de riesgo para la enfermedad renal, como la hipertensión y diabetes. El riesgo de pérdida de función renal asociado con dislipidemia parece ser más alto en aquéllos con enfermedad renal moderado a severa y otros factores de riesgo renales, como la hipertensión y diabetes. Otro aspecto que permanece sin contestar es qué lipoproteína o lipoproteinas predicen desarrollo de la enfermedad renal y/o progresión, porque los datos son incoherentes con respecto a la habilidad de colesterol (o sus fragmentos) y/o triglicéridos para predecir la progresión de enfermedad renal. El síndrome metabólico que cursa con triglicéridos altos y colesterol de HDL bajo, ha sido recientemente asociado con el desarrollo de ERC. El Helsinki Heart Study documento una asociación entre dislipidemia y progresión de la enfermedad renal en 2702 hombres de edad mediana con hiperlipidemia La función renal se deterioró una media de 3% en 5 años, aunque la hipertensión aceleró estos cambios, la pérdida de función renal fue un 20% mas rápida en hombres con una relación LDL:HDL >4.4 comparado con hombres con una relación <3.2. Luego de un análisis de regresión múltiple las únicas variables que tenían significación fueron un aumento de la relación LDL:HDL (efecto negativo) y el incremento de los niveles de HDL-C level (efecto protector).

LA INFLAMACIÓN Y LA PROGRESIÓN DE ENFERMEDAD DEL RIÑÓN

Además de los efectos de la dislipidemia en la microvasculatura renal, la presencia de lípidos en células renales amplifica las señales intracelulares involucradas en la inflamación y en la respuesta fibrótica, lo que implica injuria y daño renal progresivo. La presencia de lípidos en el glomérulo renal se cree que activa varios factores de crecimiento, los que causan proliferación celular mesangial y expansión de la matriz mesangial. Las células mesangiales se unen al LDL y LDL oxidado , llevando a más proliferación celular. El LDL estimula la expresión de mRNA de la fibronectina y aumenta concentraciones de proteína de fibronectina que inducen proliferación de células de la matriz mesangial,y en la matriz extracelular, determina apoptosis del podocito y vacía el nephrin (una molécula de adherencia específica de la permeabilidad



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de la membrana ), induce la retractación de los podocitos que lleva a la alteración de la barrera selectiva glomerular. El LDL y LDL oxidado induce la expresión de dos mediadores - la interleukina-6 y el factor nuclear (NF) - B - esencial en la inflamación y la proliferación celular mesangial. El NF - B ha sido asociado con eventos inflamatorios que se involucran en la glomerulonefritis, así como a la progresión de ERC.

EFECTOS PLEIOTROPICO DE LAS ESTATINAS

Las estatinas reducen los niveles séricos de LDL-C eficazmente, un factor de riesgo mayor en la enfermedad cardiovascular y generan en menor grado también un aumento de los niveles de HDL-C. Los datos preliminares indican que las estatinas pueden retardar la progresión de ERC mejorando el perfil lípidico, así como reduciendo la actividad inflamatoria celular que controlan la migración celular vascular, proliferación y diferenciación. La acción principal de estatinas es impedir la síntesis de colesterol inhibiendo la reductasa de la HMG-CoA, una enzima que controla la proporción de síntesis de colesterol en el hígado por la vía del mevalonato. El mevalonato es un producto de la reductasa de la HMG-CoA. Cuanto menos mevalonato se produce, el nivel sérico de LDL-C disminuye. Impidiendo la producción de mevalonato, las estatinas ejercen efectos immunomoduladores y antiinflamatorios. Esto es porque el mevalonato también sirve como un precursor para el isoprenoides, un grupo de proteínas cuya modificación generalmente se requiere para que otras proteínas puedan cumplir sus funciones. Las estatinas específicamente bloquean la síntesis de dos isoprenoides - el farnesylpyrophosphate y geranylpyrophosphate - que normalmente actúan post-traducción a las proteínas de señalización intracelular. Éstas proteínas de la señalización, a su vez, facilitan la interacción entre los receptores de factor de crecimiento- y los del citoesqueleto. Bloqueando la síntesis de farnesylpyrophosphate y geranylpyrophosphate, las estatinas previenen la fijación de factores de crecimiento a la membrana celular y al citoesqueleto. Las estatinas reducen las acciones inflamatorias y proliferativas, a nivel de las células mesangiales y de las células del músculo liso vascular, por reducción de citoquinas y chemoquinas. En estudios in vitro las estatinas reducen la proliferación de epitelio tubular renal por el deterioro de la unión activador a la proteína-1; esto impide al monocito madurar en los macrófagos, induciendo apoptosis de estas células.

Adicionalmente, los estatinas ejercen una influencia positiva a través del Óxido nitroso (NO), un vasodilatador potente con acciones antiinflamatorias claras y efectos beneficiosos en la agregación plaquetaria, adherencia del neutrófilo y proliferación. Las estatinas han mostrado sobre regular y estabilizar la sintetasa de NO endotelial lo que aumenta la biodisponibilidad del NO. La evidencia sugiere que el NO tiene un efecto beneficioso en pacientes que han recibido trasplante renal o quiénes tienen el glomerulonefritis nefrotóxica inducida por suero o una nefritis autoinmune. La estatinas en el intersticio tubular protegen contra la oxidación del LDL y por eso reducen el estress oxidativo. El efecto antioxidante de las estatinas mejoran la función endotelial y la reactividad vascular normal. Las estatinas inhiben los efectos proliferativos del LDL oxidado en la célula mesangial .



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EL USO DE ESTATINAS

Observaciones experimentales en modelos animales y las biopsias renales humanas, la dislipidemia se ha surgido como uno de los factores patogéneticos involucrado en la progresión de ERC. Esta hipótesis parece estar en la línea con los resultados de algunos estudios clínicos. En esta perspectiva, la administración de estatinas podría ser particularmente útil en los pacientes de ERC, considerando que estos agentes pudieran reducir la actividad inflamatoria y de fibrogénesis observadas en muchas nefropatías. La confirmación de esto viene de varios estudios experimentales que hacen pensar en una acción directa de las estatinas en la acumulación de matriz de extracelular, la sobre expresión de factores de crecimiento conjuntivo, y la fibrosis tubulo-intersticial. Del punto de vista clínico, varios estudios pequeños, los resultados de que ha sido reunido en un meta-análisis FRIED y colaboradores a demostrando un efecto anti-proteinurico de las estatinas. Además, estos agentes pueden reducir la velocidad de progresión de ERC. Más recientemente, Bianchi y colaboradores realizaron un ensayo aleatorizado en 56 pacientes de ERC que habían recibido un inhibidor de IECA o un ARA ll durante 1 año, fueron aleatorizados a recibir o no recibir atorvastatina mientras continuaban recibiendo la terapéutica anterior. El agregado de la atorvastatina determinó una reducción significativa en la proteinuria (de 2.2 ±0.1 g/día a 1.2 ±1.0 g/día) mientras que permanecía inmodificado en el grupo de pacientes que no había recibido la estatina (de 2.0± 0.1 g/día a 1.8 ±1.0 g/día) además, el clearance de creatinine permanecía estable en aquéllos tratados con la estatina (de 51± 1.8 mL/min a 49.8± 1.7 mL/min), mientras que disminuyó progresivamente en el grupo de control (de 50± 1.9 mL/min a 44.2 ±1.6 mL/min) se esperan estudios más grandes en este campo. Dado el alto riesgo cardiovascular de esta población, el tratamiento con estatinas también podría tener un papel reduciendo la carga de enfermedad cardiovascular. Desgraciadamente, ningún estudio aleatorizado ha sido realizado hasta ahora en los pacientes con ERC en la fase conservadora. Sin embargo, el análisis post oc de grandes ensayos realizados sobre prevención primaria y secundaria en poblaciones más heterogéneas, muestran un efecto positivo de estatinas en los pacientes con ERC.

Bianchi y colaboradores en un estudio prospectivo, controlado, doble ciego encuentra que la atorvastatina a dosis de 10–40 mg día reduce la proteinuria y la tasa de progresión de la enfermedad renal, en 56 pacientes con ERC, proteinuria e hipercolesterolemia quienes estaban siendo tratados con IECA, ARA ll o una combinación de ambos, fueron aleatorizados a recibir atorvastatina o placebo. Después de1 año, los pacientes con atorvastatina tuvieron una reducción significativa en excreción de proteínas urinarias (2,2 ± 0.1 a 1.2 ± 0.1 g/24 h; P<0.01), mientras que el descenso en el grupo placebo fue insignificante ((2,2 ± 0.1 a 1.8 ± 0.1 g/24 h). El grupo placebo redujo su filtrado glomerular de un clearance de creatinina de 50 ±1.9 paso a 44.2 ± 1.6 ml/min; P<0.01), mientras que el grupo con atorvastatina mostró solo un ligero descenso ( de 51 ± 1.8 a 49.8 ± 1.7 ml/min; P=NS).



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LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA ES UN FACTOR DE RIESGO CARDIOVASCULAR

El deterioro de la función renal es un factor de riesgo que empeora los resultados en pacientes que han tenido un evento cardiovascular. El análisis del Kaiser Permanente Renal Registry demostró una asociación independiente, que fue progresiva entre la reducción del filtrado glomerular estimado y eventos cardiovasculares, hospitalización y la mortalidad. Anavekar y col. en un estudio clínico doble-ciego aleatorizado con 14 527 pacientes con infarto de miocardio , insuficiencia cardiaca o disfunción ventricular izquierda, comprobaron un aumento progresivo del riesgo cardiovascular con la reducción estimada del filtrado glomerular. Aún con deterioro mínimo del GFR se producían aumentos sustanciales del riesgo para las complicaciones cardiovasculares después de un infarto de miocardio. Los estudios de reserva del flujo coronario en los pacientes de ERC sin la enfermedad de la arteria coronaria obstructiva, revelan una reducción de la capacidad vasodilatadora en las arterias coronarias comparadas con sujetos sanos; este hallazgo hace pensar en un deterioro temprano en la microcirculación de ambos lechos vasculares. Preston y colaboradores notaron el engrosamiento de la íntima de la arteria carótida es una medida de riesgo cardiovascular en la población general, esto era significativamente mayor en los pacientes con ERC. Este fenómeno se acompañó de niveles aumentados de LDL-C y disminución de los niveles de HDL-C. Estos investigadores destacan que los cambios vasculares ocurren temprano y a una proporción acelerada durante las fases tempranas de deterioro renal y que se relacionan a la dislipidemia. La enfermedad renal crónica se ha vuelto un problema del cuidado de la salud considerable. Según National Health and Nutrition Examination Survey III study, la ERC afecta 8.3 millones de individuos encima de 20 años de edad en los Estados Unidos, es decir, 4.6% de la población total. La ERC es un factor de riesgo mayor para la enfermedad cardiovascular y para la mortalidad prematura. Desde los años setenta, se sabe que los pacientes con ERC avanzada en tratamiento dialítico mueren de causas cardiovasculares a una edad más joven que la población normal. En la mayoría de registros de pacientes en terapia del reemplazo renal (Estados Unidos, Europa, Japón y Uruguay), aproximadamente 50% de las muertes tienen una causa cardiovascular. La población de diálisis en los Estados Unidos tiene un riesgo 10 a 20 veces mas de alto de muerte debido a las complicaciones cardiovasculares que la población general, después de ajustar para la edad, raza, y sexo, el riesgo relativo con respecto a la población general es muy más alto en los pacientes más jóvenes. El riesgo de mortalidad cardiaca en los pacientes por debajo 45 años de edad es superior 100 veces que la población general, con diferencias que disminuyen con el aumento de la edad. Los estudios de la patología cardiovascular de pacientes que ingresan a plan de diálisis han demostrado que sólo 16% de los pacientes presentan con un electrocardiograma normal. Las lesiones encontradas en la mayoría van desde la hipertrofia ventricular izquierda (el hallazgo más común), la disfunción sistólica y la dilatación del ventrículo izquierdo. Alteraciones mínimas en la función renal, reflejadas por los cambios en la filtración del glomerular o la presencia de microalbuminuria, están relacionados con un riesgo cardiovascular aumentado. Se ha encontrado una relación independiente entre el filtrado glomerular reducido y el riesgo de muerte, eventos cardiovasculares y la necesidad de hospitalización. Un estudio de la población que compara las curvas de



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supervivencia actuariales ajustado por el terciles de filtración del glomerular encontrado que la falla renal esta asociado con un riesgo aumentado de la mortalidad cardiovascular.

El Atherosclerosis Risk in Communities Study evaluó morbi-mortalidad debido a del stroke/cerebrovascular relacionado a la presencia de falla renal. Los pacientes con la enfermedad renal tienen un riesgo alto de stroke, sin tener en cuenta otros factores predictivos de enfermedad cerebrovascular, con un riesgo particularmente marcado en los pacientes con la enfermedad renal y anemia. La mayoría de ensayos clínicos con tratamiento farmacológico para la hipertensión ha encontrado una relación entre la función renal disminuida y la morbi-mortalidad cardiovascular, así como la muerte de cualquier causa. En el Hypertension Optimal Treatment study, diseñado para evaluar el efecto del control de la tensión arterial en la morbimortalidad, la presencia de falla renal estaba asociado con un riesgo relativo elevado para eventos cardiovasculares.

Varios consensos como las Kidney Disease Outcomes Quality Initiative guidelines from the National Kidney Foundation and the American Heart Association , han subrayado la relación entre ERC y el riesgo cardiovascular. Además, las más recientes pautas en la detección y tratamiento de pacientes con la hipertensión han incluido manifestaciones tempranas de insuficiencia renal entre los factores de riesgo cardiovasculares. De hecho, el Informe de la Seventh Joint National Committee on the Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure , publicado en 2003, incluye microalbuminuria y un filtrado glomerular de <60 mL/min como dos factores de riesgo cardiovasculares para tener en cuenta. La American Heart Association emitió una declaración en la que recomienda que los pacientes con la enfermedad del riñón crónica sean considerados como los miembros de ‘el grupo de riesgo más alto’ para eventos de la enfermedad cardiovascular. La National Kidney Foundation (NKF) Task Force concluyó que la incidencia de enfermedad cardiovascular arterioesclerótica es más alto en los pacientes con ERC comparado a la población general y que los pacientes con ERC deben ser considerados en la categoría de riesgo más alta [es decir, una enfermedad del corazón coronaria el riesgo equivalente] para su manejo. El nivel plasmático alto del colesterol, particularmente la lipoproteina de bajo-densidad (LDL) colesterol, determina un riesgo aumentado para desarrollar aterosclerosis. La evidencia de los estudios en la población general mostró a la dislipidemia como causa enfermedad cardiovascular arteroesclerótica. Esta conclusión ha llevado al Adult Treatment Panel III (ATP III) a pautar guías de evaluación y tratamiento del colesterol alto en sangre. Sin embargo no hay ningún estudio grande, que examine la relación entre enfermedad cardiovascular arteroesclerótica y dislipidemia en los pacientes de IRE (insuficiencia renal extrema). En un estudio Lindner et al concluyeron que la proporción de mortalidad alta en los pacientes del hemodiálisis era debida al aterosclerosis acelerada. En 1990, Lowrie y Lew informaron que la asociación entre el colesterol y mortalidad en los pacientes en hemodiálisis dio una curva en forma de U. Ellos notaron que el riesgo de mortalidad global de los pacientes en hemodiálisis era significativamente más alto en los pacientes con colesterol sérico mas bajo. Esta relación paradójica entre el nivel de colesterol sérico y la mortalidad puede, en parte, se explica por el ajuste estadístico para los marcadores de desnutrición y el inflamación sistémica. La correlación entre el colesterol bajo y la mortalidad aumentada estaba reducida después de ajustar para los niveles de albúmina del suero. Otros estudios han mostrado que, en los pacientes con la albúmina de suero normal, el colesterol de suero alto predijo de hecho la mortalidad. Desgraciadamente, los efectos beneficiosos de bajar



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agresivamente los niveles séricos en los pacientes con ERC no se han documentado todavía bien. No obstante, las pautas del tratamiento adoptaron para los adultos con ERC por el Grupo de Trabajo K/DOQI de la National Kidney Foundation (NKF) estrechamente paralelo aquéllos recomendados por las guías del ATP III.

Dos estudios multicéntricos aleatorizados, están actualmente en curso para examinar la seguridad a largo plazo de las estatina en ERC y en los pacientes en diálisis para evaluar hasta que punto la reducción del LDL-C puede mejorar riesgo cardiovascular y supervivencia en estos pacientes. The Study of Heart and Renal Protection(SHARP) evalúa los resultados en 9000 ERC y pacientes de IRE tratados con combinación simvastatina/ezetimibe . El end poind primario de SHARP es tiempo a un primer evento vascular mayor; los end point secundarios incluyen la progresión a IRE, las causas de muerte, eventos cardíacos mayores, stroke, The Prospective evaLuation of proteinuriA and reNal function in diabetic and nondiabETic patients with progressive renal disease (PLANET) los estudios examinarán los efectos de rosuvastatin en el proteinuria y la función renal en 690 pacientes de ERC, 345 con diabetes, y 345 sin diabetes, todos con el proteinuria moderada, durante un período mayor del año. Estos dos estudios podrán aportar la evidencia más definitiva si el tratamiento con el estatinas puede proporcionar los beneficios cardiovasculares y renales en los pacientes de ERC. El estudio PLANETARIO también se resolverá la controversia que rodea los efectos de rosuvastin en la excreción de la proteína urinario

PACIENTES EN DIÁLISIS Se estiman casi 400 000 americanos tienen IRE. Los pacientes de IRE tienen una ateroesclerosis acelerada y enfermedad cardiovascular. Varios estudios sugieren que la enfermedad vascular en los pacientes con IRE tenga sus orígenes en los factores urémicos como la calcificación vascular. Varios estudios pequeños han mostrado que la terapia con estatinas mejora el perfil de riesgo cardiovascular de personas con IRE. Los datos de dos estudios retrospectivos mostraron que el uso del estatinas disminuyó todas las causas y la mortalidad cardiovascular en los pacientes en diálisis. Lo pacientes que habían usado el fibratos no experimentaron el beneficio en la mortalidad. La proporción de mortalidad cardiovascular-específica era 61/1000 persona-años durante los usuarios de estatina y 88/1000 persona-años en los non-usuarios.

En el contraste, el estudio multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego Deutsche Diabetes Dialyse Studie (4D)) no encontró beneficios en la reducción de la mortalidad del grupo de atorvastatina en 1255 diabéticos tipo II pacientes en diálisis. A pesar de una reducción de l42% en los niveles LDL-C de la línea de base con atorvastatina 20 mg/d, no tuvo un efecto significativo en el end poit primario, muerte cardiovascular, el infarto del miocardio no-fatal, o en la mortalidad del todos las causa. Un estudio actualmente en marcha Use of Rosuvastatin in subjects On Regular hemodialysis: an Assessment of survival and cardiovascular events (AURORA) está investigando los efectos de terapia con rosuvastatin al tiempo a la muerte de cualquier causa y el tiempo de un evento cardiovascular mayor en 2750 pacientes de IRE que están en tratamiento dialítico crónico, sin tener en cuenta los valores basales de lípidos. Es un estudio doble-ciego, aleatorizado, placebo-control, multicéntrico y se espera que el ensayo finalice en mayo de 2008. El AURORA y el estudio SHARP proporcionarán mas información respecto al beneficio potencial de estatinas en la población de diálisis.



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OTROS FACTORES RELACIONADOS A LA UREMIA QUE CONTRIBUYEN AL RIESGO CARDIOVASCULAR AUMENTADO

Otros factores relacionados con un riesgo aumentado de morbi-mortalidad cardiovascular en pacientes con enfermedad renal, serán solamente citados dado que exceden la extensión de esta revisión

La hipertrofia ventricular izquierda

La anemia como un factor de riesgo cardiovascularLa influencia del metabolismo de calcio-fósforo , las calcificaciones valvulares y vasculares.

La actividad del sistema nerviosa simpática aumentada.

El estress Oxidativo y el estado del microinflamatorio causado por la uremia (arteriosclerosis acelerada)

Homocysteinemia

El síndrome metabólico y su relación con ERC

RECOMENDACIONES En base a estos hechos, la National Kidney Foundation insta a los médicos a considerar ERC como un riesgo de enfermedad cardiovascular equivalente y manejar a los pacientes de acuerdo con las pautas del National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III.

A pesar de los múltiples efectos beneficiosos de las estatinas en ERC , sólo un tercio de pacientes con ERC y IRE está tratados para la hiperlipidemia. Esto se relaciona en parte a la falta de evidencia por el beneficio de estatinas en la enfermedad cardiovascular en los pacientes con la fase 4 y 5 ERC.

Las recomendaciones de los niveles objetivos del LDL colesterol hasta que se demuestre algo en contrario deben ser los recomendados por el APT lll, paciente con ERC LDL colesterol <100 mg/dl, cuando asocia otro factor de riesgo vascular LDL <70 mg/dl (CARE 2) Recomendaciones de las Guías de Practica Clínica del K/DOQI de la National Kidney Foundation

Guía 4

4.1 Paciente con IRE estadio 5 y triglicéridos en ayuno > o = 500 mg/dL que no responde a la corrección de la causa determinante y tratamiento con cambio en el estilo de vida (dieta, ejercicio, reducción de peso, no tomar alcohol, corregir la hiperglicemia si la tiene), si no se logra resultado favorable debe considerarse el uso de fármacos (los fibratos y el ácido nicotínico pueden reducir los triglicéridos entre un 20 a 50%, mientras que las estatinas tienen un efecto mas modesto). El objetivo principal aquí es reducir el riesgo de pancreatitis.

4.2 Pacientes con IRE estadio 5 con LDL colesterol >100 mg/dl , debe tratarse, el objetivo es un LDL < 100 mg/dl.

4.3 Pacientes con estadio 5 con LDL colesterol < 100 mg/dl pero con triglicéridos en ayunas > 200 mg/dL y un no-HDL ( colesterol total menos HDL colesterol) > o = 130 mg/dl el objetivo del tratamiento debe ser reducir el no-HDL colesterol a < 130 mg/dl



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CIRCUNSTANCIA ESPECIALES.

El Síndrome nefrótico cursa con un perfil lipídico altamente aterogénico, si bien es en oportunidades limitado en el tiempo y debe hacerse tratamiento especifico (corticoides u otros) , IECAy/o ARA ll. El tratamiento hipolipemiante debe iniciarse en forma precoz: modificaciones de la dieta, se recomienda el uso de aceites vegetales ricos en grasas mono insaturadas y poliinsaturadas, reducción de las proteínas, con lo que se logra una reducción de 25 a un 30 % de los niveles de lípidos, el fármaco de elección es un inhibidor de la HMG CoA reductasa (estatina).

Los pacientes con nefropatías que requieran estatinas para su tratamiento deben ser monitorizados para detectar signos y síntomas de miopatía. El riesgo de miopatía secundaria a estatinas está aumentado en los pacientes con ERC, edad avanzada, superficie corporal pequeña, o el uso de otros fármacos en forma concomitante por ej: fibratos, ácido nicotínico, cyclosporina, antifúngicos azolados, antibióticos macrólidos, calcio antagonistas del tipo no- dihydropiridina, amiodarona, inhibidores de proteasas). La mayoría de los expertos recomiendan disponer de una determinación de creatinin fosfokinasa (CK) antes de iniciar el tratamiento, para ayudar en la interpretación de niveles posteriores, en monitoreo rutinario no parece indicado. En pacientes con sintomatología sugestiva de miopatía debe determinarse los niveles de CK, valores 10 veces los valores normales son indicativos de miositis y requiere al menos temporalmente una suspensión de los fármacos.

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ABORDAJE NUTRICIONAL DE PACIENTES CON DISLIPEMIAS.- Prof. Lic. en Nutrición Sonia Nigro - Dpto. de Nutrición Clínica. Escuela de Nutrición y Dietética - Facultad de Medicina - UDELAR

El estado nutricional y las características de la alimentación, han sido identificados como factores de riesgo para el desarrollo de las dislipemias. La obesidad o la ganancia de peso en cortos períodos de tiempo, así como la presencia o ausencia de ciertos nutrientes en la dieta, se transforman junto con el sedentarismo y el tabaquismo, en aspectos ambientales capaces de desencadenar o agravar una alteración de los lípidos plasmáticos.

Los principales aspectos dietéticos implicados son los siguientes:

FACTORES DIETÉTICOS DE RIESGO FACTORES PREVENTIVOS Exceso de grasas saturadas: carnes grasas (asado o carnes con grasa visible), embutidos (chorizos, morcillas y similares), fiambres grasos, manteca, crema de leche, panificados con grasa (bizcochos, panes o galletas con grasa).

Aumento de grasas insaturadas y Omega 3: aceites vegetales naturales utilizados en crudo y pescados de todo tipo o alimentos adicionados con omega 3 (por ejemplo leches).

Exceso de grasas TRANS: galletitas saladas y dulces, panificados preparados con aceites hidrogenados u oleomargarinas, margarinas sólidas.

Aumento de fibras: verduras, frutas, cereales integrales y leguminosas (lentejas, porotos y similares). Granolas o Barritas libres de trans, avena o salvado de avena.

Exceso de calorías: mayonesas, frituras, alimentos ricos en grasas, preparaciones dulces, refrescos comunes, jugos azucarados.

Aumento de antioxidantes naturales:verduras y frutas. Frutos secos.

Este conocimiento, sustentado en evidencias científicas, sería suficiente para dar las primeras indicaciones a un paciente dislipémico, listando alimentos permitidos y no permitidos. Sin embargo, para alcanzar un abordaje integral y adecuado a una situación clínica particular, son otros los cuidados profesionales que debemos promover.

TRATAMIENTO DIETÉTICODE LAS DISLIPEMIAS

Prof. Lic. en Nutrición Sonia Nigro - Dpto. de Nutrición Clínica.Escuela de Nutrición y Dietética - Facultad de Medicina - UDELAR



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De acuerdo con la propuesta de la American Dietetic Association (ADA), el proceso de atención nutricional a nivel clínico debe considerar cuatro etapas básicas:

- Búsqueda de Información Clínica y Nutricional - Diagnóstico nutricional - Intervención: Planificación del régimen y Ejecución - Monitoreo y control nutricional

El cuadro adjunto, distingue dichas etapas, y muestras los aspectos que la condicionan.

PROCESO DE ATENCIÓN NUTRICIONAL EN CLÍNICA

Para decidir la indicación dietética más apropiada, deberá valorarse entonces: motivo de consulta, tipo de dislipemia (de ser posible observar todos los datos del perfil lipídico), otros factores de riesgo presentes, AF y AP, índice de masa corporal, cambios de peso en el último período y medida de la cintura, paraclínica de interés según situación del paciente y otros aspectos clínicos que puedan interferir con la ingesta, la digestión o la excreción.



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Analicémoslo en las siguientes situaciones:

PACIENTE A PACIENTE B Sexo masculino 65 años Trabajador rural Fumador intenso, en proceso de cesación Angioplastia hace 3 meses Sin AF ni AP a destacar Sobrepeso: IMC 28 Cintura: 92 cm Hipercolesterolemia, HDL disminuido

Sexo masculino 63 años Empresario Alcoholista social AF Diabetes y Obesidad AP HTA no tratada, ERGE sintomática Obeso: IMC 38 Cintura: 122 cm Dislipemia combinada PTOG pendiente

Puede observarse en estas dos situaciones clínicas, claras diferencias en cuanto a: tipo de DLP, estado nutricional, tipo de factores de riesgo y pronóstico. Esto condiciona la forma en que el Licenciado en Nutrición valorará la ingesta, definirá los objetivos terapéuticos para cada caso y realizará la propuesta terapéutica final que será francamente distinta en cuanto a la selección de los alimentos y al nivel de exigencia para su cumplimiento.

Una vez identificados los principales aspectos clínicos y nutricionales, interesa saber si el paciente ha cumplido dietas previas, qué capacidad de adaptación ha tenido y cuán motivado se encuentra. Estos son aspectos claves para definir los objetivos terapéuticos iniciales y jerarquizar hacia dónde puede centrarse la educación nutricional.

Luego importa investigar sobre las características de su ingesta habitual, el lugar dónde la realiza, la disponibilidad de alimentos y el contexto socioeconómico. Para ello se relevan los datos con encuestas cuali o cuantitativas (Modelo típico, Frecuencia de consumo u otros), obteniendo así un patrón alimentario en el que se valora la presencia de factores dietéticos preventivos o de riesgo.

Estos datos pueden aproximarnos al pronóstico y evolución de la dislipemia, pues dan idea de los cambios que pueden producirse. Se trata de corregir gradualmente hábitos, introduciendo alimentos beneficiosos y sustituyendo los no aconsejados.



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Identifiquemos estos aspectos en los siguientes ejemplos:

PACIENTE A PACIENTE B Alimentación libre, 3 comidas principales, hipercalórica, rica en grasas saturadas y colesterol, consumo habitual de fibra. Nivel de comprensión aceptable. Buena motivación.

Múltiples dietas previas para adelgazamiento con mala evolución. Ingesta actual: 4 comidas de volumen controlado, la mayoría fuera del hogar, aparentemente normocalórica, escasa en fibras, rica en azúcares refinados y sodio. Alcohol al menos 4 veces en la semana. Escasa motivación, alude problemas laborales y sociales para adherir al régimen.

El paciente A parece tener mejor pronóstico que el paciente B, pues reeducándolo sobre el manejo de las grasas y explicando el interés de mantener el peso (recordar cesación de tabaquismo), podría contribuir en buena medida a su tratamiento. El paciente B, presenta una situación clínica más compleja, no ha tenido ningún evento agudo (excepto la sintomatología digestiva) que advierta sobre el interés de realizar ajustes en su alimentación. Se encuentra desmotivado por experiencias previas negativas y su entorno no facilita los cambios dietéticos imprescindibles. En este caso, debe explicarse claramente el interés por mejorar el peso y lograr cambios cualitativos en la elección de los alimentos. Probablemente, se den inicialmente recomendaciones dietéticas jerarquizadas y una vez finalizados los exámenes pendientes, se procederá a planificar una dieta de balance, expresada en forma simple y sugiriendo soluciones para las comidas fuera del hogar.

De acuerdo al nivel de comprensión y motivación del enfermo, deben planificarse las indicaciones nutricionales. Las mismas pueden ser expresadas bajo forma de recomendaciones que enfaticen bases de tratamiento, formas de preparación y listado de alimentos no permitidos, o pueden presentarse bajo forma de planes más o menos estructurados, pudiendo llegar a dietas de balance (con control en el tipo y cantidad de alimentos), cuando se requiere control estricto de calorías o ciertos nutrientes. La habilidad del profesional, al seleccionar el material más apropiado, seguramente garantice mejor nivel de adhesión al plan. Listados muy simplificados, que sólo marquen los alimentos no permitidos, no ayudan al paciente a reconocer los alimentos permitidos. En el otro extremo, planes con múltiples detalles, clasificaciones o medidas dificultosas, generan rechazo y por tanto falta de adherencia a puntos clave del tratamiento.



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Las bases terapéuticas que sustentan el plan de alimentación en las dislipemias son las siguientes:

- Aumento de la fibra, de fitoquímicos y antioxidantes naturales: uso diario de al menos 400 gramos de verduras y frutas variadas.

- Control en la calidad de las grasas, instrumentando relaciones decrecientes de los ácidos grasos como sigue: ácidos grasos monoinsaturados > ácidos grasos ploiinsaturados> ácidos grasos saturados. Aumento de Omega 3. Reducción de grasas Trans.

- Ajuste calórico si se trata de pacientes con sobre peso u obesidad. - Exclusión total de azúcares refinados y de alcohol, si hay presencia de

hipertrigliceridemia.

Las recomendaciones prácticas a aplicar en la mayoría de los pacientes son entonces:

- Consumir a diario verduras y frutas en almuerzo y cena, seleccionando según las que prefiera y sean de fácil acceso.

- Seleccionar carnes magras (pulpas desgrasadas); incluir pescados todas las veces que sea posible.

- Excluir carnes grasas, vísceras, embutidos, bizcochos, helados comunes, postres con manteca u otras grasas, preparaciones dulces con chocolate, dulce de leche, crema de leche.

- Consumir panificados sin grasas comunes o grasas Trans: elegir pan tipo flauta o panes envasados libres de trans.

- Utilizar formas de preparación ahorradoras de grasas: cocción por hervido, a la plancha, parrilla, al horno o a la cacerola evitando la exposición prolongada de aceite al calor.

- Agregar aceite crudo a las preparaciones ya elaboradas; no utilizar frituras. Están todos los aceites permitidos; se prefieren los aceites de oliva, de girasol alto oleico, de soja o arroz.

- Controlar el exceso de energía: limitando o excluyendo azúcar, dulces, refrescos y alcohol.

- Evitar el exceso de sal.

Si el paciente presenta obesidad, hipertensión, diabetes, enfermedad renal o patologías digestivas, deberán ajustarse las medidas anteriores, considerando nuevos aspectos a jerarquizar.

En relación a la etapa de control nutricional y monitoreo, es muy importante interrogar al paciente sobre si ha comprendido las indicaciones; debe ser estimulado a presentar las dudas y lo problemas prácticos que surgen del régimen. Hay que chequear el cumplimiento de las medidas dietéticas básicas según el tipo de dislipemia y otros aspectos clínicos. Se observa la evolución del peso y de la medida de la cintura. Se analizan los cambios en el perfil lipídico u otros factores de riesgo.



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De acuerdo a los resultados, se estimula a mantener las medidas terapéuticas básicas y se refuerza la información enfatizando los elementos primordiales para la etapa, de modo que luego de controles sucesivos, el paciente vaya incorporando cambios permanentes y acepte su alimentación diaria.

En algunas oportunidades, aún chequeando buen cumplimiento del plan de alimentación, puede observarse que no se registran cambios favorables en el perfil lipídico, en el peso o en otras variables. Es recomendable entonces intercambiar con el equipo tratante los resultados de modo de decidir ajustes en el tratamiento farmacológico cuando correspondan.

Ha sido demostrado que los cambios en el estilo de vida y el cumplimiento de la farmacoterapia en pacientes crónicos, son dificultosos. La estrategia que mejora los resultados está vinculada a la relación paciente- profesional/les, a la motivación y a la sistematización de los controles. Por ello parece importante reiterar que los controles nutricionales deben ser periódicos y deben estar integrados a otras estrategias terapéuticas. La coherencia en los mensajes de los diferentes miembros del equipo tratante, fortalecen el aprendizaje y estímulo de los pacientes.



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IntroducciónLa corrección de las dislipemias es uno de los componentes de cualquier

programa de prevención de aterosclerosis. Para alcanzar la prevención eficaz todos los factores de riesgo deben ser detectados y tratados. Para decidir el tratamiento a instituir, se debe identificar el paciente en base al riesgo y determinar la alteración lipídica que presente. Los dos pilares en que se basa el tratamiento de esta patología son el cambio del estilo de vida y el tratamiento farmacológico. El cambio del estilo de vida es la primera línea de tratamiento en todos los pacientes. La modificación del estilo de vida incluye cambios en los hábitos dietéticos ya analizados en otra parte de este capítulo, la práctica de ejercicio físico aeróbico regular tratando de mantener el normopeso, el abandono del hábito tabáquico y la moderación del consumo de alcohol. Estas medidas deben mantenerse y reforzarse indefinidamente con independencia de que el paciente reciba o no tratamiento farmacológico hipolipemiante. El tratamiento agresivo de la dislipemia tanto en prevención primaria como secundaria es fundamental para reducir la prevalencia de la enfermedad aterosclerótica. Modificación del estilo de vida.

Como lineamientos en el tratamiento dietético se debe considerar una ingesta de colesterol diaria menor de 200 mg, ingesta de grasas saturadas menor de 7%, no debiendo exceder el total de grasas ingeridas del 25 al 30% del total de calorías. La distribución de calorías diarias se debe realizar de la siguiente manera: 15% de proteinas, 50 a 60% de hidratos de carbono, 10% de grasas poli insaturadas y 20% de mono insaturadas. Esta proporción de grasas poli y mono insaturadas está asociada con disminución del LDL /C. Se debe indicar ingesta de fibras ya que reduce la absorción de colesterol. El mecanismo por el cual el ejercicio retarda la aparición de la enfermedad aterosclerótica es múltiple, produce mejoría en el perfil lipídico y en la hipertensión arterial, disminuye la inflamación, mejora el flujo coronario, la función endotelial y el stress oxidativo. Esto se ha determinado en distintos estudios tanto en prevención primaria como secundaria.El Adult Treatment Panel III (ATP III) concluye que la inactividad es un factor de riesgo mayor para enfermedad coronaria. En el Women’s Health Initiative Observational Study y en el Nurses’ Health Study, 30 a 40% de la coronariopatía se previno con solo caminar mas de 2,5 horas semanales comparado con el grupo que no tenía actividad física. En 1994 se publica el Stanford Coronary Risk Intervention Project donde se estudiaron 300 pacientes con coronariopatía definida por cineangiocoronariografía. Fueron randomizados a cuidados usuales o a reducción de sus múltiples factores de riesgo. Los

TRATAMIENTO DE LAS DISLIPEMIAS Prof. Agda. Dra. Filomena Pignataro



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pacientes asignados a reducción de riesgo se les indicó consumir menos de 20% de grasas con menos de 6% de grasas saturadas y menos de 75 mg de colesterol por día. Como actividad física se les recomendó aumento de sus actividades diarias y un programa específico de entrenamiento. El grupo de reducción de riesgo intensivo mostró mejoría en el perfil lipídico, en el peso, y en la capacidad de ejercicio con respecto al grupo control. También se encontró una reducción del 47% de la estenosis coronaria. Ornish y col. en 1998 demostraron que cambios intensivos en el estilo de vida pueden hacer regresar la aterosclerosis coronaria luego de un año de intervención y esta regresión fue mayor luego de 5 años. Los eventos coronarios en el grupo control fueron dos veces mas frecuentes que en el grupo tratado. En Mayo 2007 Kodama y colaboradores publican un metaanálisis donde evalúan el efecto del ejercicio aeróbico sobre los niveles de HDL/C en adultos mayores de 20 años analizando en total 1404 individuos. El período medio de intervención fue de 27 semanas, con un mínimo de 8 semanas. Se sometieron a los pacientes a una media de 3.7 secciones semanales de ejercicio, de aproximadamente 40 minutos cada una con una pérdida de energía estimada en 1000 K/cal por semana. Se observó un aumento del HDL/C de 2.53 mg./dl en los randomizados al programa de ejercicio lo que equivale a una disminución del riesgo de enfermedad cardiovascular entre 2 y 3 % por cada 1 mg de aumento del HDL/C. En 21 de los estudios analizados se encontró significación estadística de este beneficio cuando la pérdida de energía fue mayor a 900 Kcal. semanales y cuando el ejercicio se realizó durante más de 120 minutos por semana. También el efecto del ejercicio fue mayor en los que tenían niveles de CT mayores a 220 mg/dl y en los que el índice de masa corporal fue menor de 28 kg/m2. En un análisis univariable los autores encontraron que solo la duración del ejercicio y no su frecuencia o intensidad se asoció con un aumento de niveles de HDL/C. En base a todos estos estudios se recomienda ejercicio aeróbico 30 minutos 5 veces por semana y de preferencia todos los días de la semana. Fármacos hipolipemiantes Se dispone de diversos grupos de fármacos para el tratamiento de la dislipemias. Estatinas Son fármacos que inhiben en forma reversible y competitiva la 3 hidroxi-3-metil glutamil coenzima A reductasa (HMG-CoA). Esta enzima actúa como paso limitante para la biosíntesis del colesterol. Son los fármacos más potentes para reducir el LDL/C. Al reducir la biosíntesis del colesterol aumentan el clearence de la Apo B 100 aterogénica que contiene diversas lipoproteínas y esto se realiza por aumento de los receptores hepáticos. También estimulan la expresión de la Apo A I y la secreción hepática de HDL. Además y en forma independiente de los efectos sobre los lípidos tienen efectos pleotrópicos, es decir modifican la proliferación celular, la reactividad vascular, mecanismos de la coagulación, composición y oxidación de lipoproteínas por lo que se presentan como protectores endoteliales. Parecen ser moduladores de la inflamación , del stress oxidativo, de la tendencia a la trombosis, y de una serie de células que son capaces de conducir a la aterosclerosis. En nuestro país disponemos de las siguientes estatinas: Rosuvastatina, la más potente con descensos de LDL/C entre 45 y 63%. La presentación es de 10 y 20 mg.



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Atorvastatina con descensos de LDL/C de 26 a 60%. La presentación es de 10, 20 y 40 mg. Simvatatina con descensos de LDL/C de 26 a 47% cuya presentación es de 10 y 20 mg. Lovastatina con descensos de LDL/C de 21 a 42% con presentación de 20 mg. Cada duplicación de la dosis de estos fármacos produce una reducción adicional de 6% en el nivel sérico de LDL/C. Reducen los niveles de Triglicéridos (TG) entre 10 y 25% y elevan el HDL/C entre 2 y 14%. Cuando el nivel de TG es mayor a 300 mg/dl las estatinas aumentan el HDL/C en forma mas significativa que en normotrigliceridemia. La farmacocinética difiere entre las diferentes estatinas. La simvastatina y la lovastatina tienen una vida media corta de 1 a 4 horas por lo cual debe indicarse con la cena para que actúen durante el pico de actividad de la HMG-CoA reductasa que es alrededor de media noche. La atorvastatina y la rosuvastatina tienen una vida media de 14 y 19 horas respectivamente por lo que pueden administrarse en cualquier momento, incluso de día, aunque se aconseja administrarla con la cena. Los efectos secundarios de estos fármacos son: digestivos como nauseas, constipación y dispepsia; erupción cutánea; insomnio y cefaleas. Sobre el sistema muscular mialgias, calambres y miopatía. La complicación más importante de las estatinas es la rabdomiolisis con mioglobinuria e insuficiencia renal. El riesgo es menor al 0.1% pero los pacientes deben estar alertados sobre los síntomas de esta complicación como mialgias progresivas, debilidad proximal, coloración rojiza de la orina. Se deben suspender cuando los valores de creatinfosfokinasa (CPK) son mayores a 10 veces el valor normal. La hepatotoxicidad es otro efecto secundario a tener presente. Se define como el aumento del valor de las transaminasas tres veces por encima del normal, o en dos ocasiones separadas en el intervalo de 1 mes. La incidencia es de aproximadamente 1%, aumentando la toxicidad en función de la dosis. Interacciona con diversos fármacos como antifúngicos, inhibidores de la proteasa para tratamiento de HIV, macrólidos, ciclosporina, jugos de frutas, aumentando su toxicidad. La dosis de simvastatina no debe exceder de 20 mg en pacientes que reciban verapamil o amiodarona. El beneficio del tratamiento con estatinas es significativo y supera los riesgos. Son la única clase de drogas que ha demostrado clara mejoría en la mortalidad tanto en prevención primaria como secundaria. El beneficio cardiovascular del descenso del colesterol con estatinas ha sido demostrado en varios grupos de pacientes por distintos ensayos clínicos: Pacientes con enfermedad coronaria con o sin dislipemia. Hombres con hiperlipidemia sin enfermedad coronaria Hombres y mujeres con LDL/C elevado y sin conocimiento de coronariopatía. Estudios en prevención primaria. En 1995 se publica el WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study), estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego que incluyó 6595 pacientes y cuyo objetivo primario fue infarto de miocardio no fatal o muerte de origen coronario. Fue el primer ensayo realizado para valorar la eficacia de una estatina en prevención de eventos coronarios en varones con cifras elevadas de CT y LDL sin enfermedad coronaria con un número significativo de pacientes. Demostró que el descenso del colesterol con



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Pravastatina 40 mg día redujo el número de eventos coronarios en hombres de mediana edad con un CT mayor de 252 mg/dl y LDL/C mayor de 155 mg/dl. El beneficio absoluto fue mayor que el tratar hipertensión arterial moderada, pero tres veces menor que el que se obtuvo con el tratamiento con simvastatina en prevención secundaria en el estudio 4 S. Mostró 31% de reducción de riesgo de muerte por enfermedad coronaria, 31% de reducción de infarto no fatal, 32% de reducción de riesgo de todas las causas de muerte y disminución de 22% de la mortalidad total. Los beneficios fueron independientes de otros factores de riesgo. El número necesario de tratar para evitar una muerte fue de 146 pacientes. A su vez se observó que tenía mayor beneficio tratar los pacientes con mayor riesgo que los de bajo riesgo. Se requirió tratar 17 pacientes durante 5 años para evitar un evento coronario en los de alto riesgo y 66 pacientes en los de bajo riesgo. En contra con lo sucedido en estudios previos no se apreció mayor incidencia de efectos adversos, ni muerte de causa no cardiovascular en el grupo tratado. El ASCOT-LLA (Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering- Arm) publicado en el 2003, fue un estudio diseñado para comparar dos estrategias de tratamiento antihipertensivo en cuanto a la prevención de eventos cardiovasculares en mas de 18000 pacientes sin enfermedad coronaria previa, cuyo objetivo primario fue infarto de miocardio no fatal y muerte coronaria. A través de un diseño factorial 2 por 2 se realizó un estudió aleatorizado en 10305 pacientes, hombres y mujeres hipertensos con 3 factores de riesgo adicionales con concentraciones de CT menor o igual a 251 mg/dl, con una media de CT de 213, LDL/C de 131 y HDL de 0.50 mg/dl sometidos a Atorvastatina 10 mg o placebo. El estudio fue detenido por el comité ético prematuramente a los 3.3 años por encontrarse una significativa reducción del objetivo primario en el grupo tratado con Atorvastatina. Se observó que la reducción de eventos cardiovasculares fue precoz e independiente de los niveles de colesterol basal. El beneficio se obtuvo con una tasa de efectos adversos muy baja. Los autores concluyeron que el grupo de pacientes hipertensos con riesgo cardiovascular moderado y sin dislipemia severa tratados con atorvastatina 10 mg diarios tuvieron una importante reducción de eventos cardiovasculares de 35.6%. Prevención secundaria. El estudio 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) se publica en 1994. El objetivo fue evaluar el efecto de la simvastatina sobre mortalidad, morbilidad y descenso del colesterol en pacientes con enfermedad arterial coronaria. Se analizaron 4444 pacientes, hombres y mujeres con antecedentes de infarto de miocardio o enfermedad coronaria con CT entre 212 y 309 mg/dl. 2223 pacientes recibieron placebo y 2221 simvastatina de los cuales el 37% recibió 40 mg diarios y el resto 20 mg. con un tiempo de seguimiento de 5,4 años. En el grupo tratado se redujo significativamente la mortalidad por enfermedad coronaria en un 42%, los infartos no fatales en un 34% y los procedimientos de revascularización en un 37%. En el año 2002 se publica el HPS (Heart Protection Study) donde se estudian 20.536 pacientes con edades entre 40 y 80 años con enfermedad coronaria, otras enfermedades arteriales oclusivas o diabetes. Se randomizan a simvastatina 40 mg diarios (85%) o placebo (17%) durante 5 años. Se redujo en forma significativa todas las causas de mortalidad debido a una significativa reducción del 18% de muerte de causa coronaria. Se produjo una reducción significativa pero marginal de otras muertes vasculares y no se encontró reducción de muertes no vasculares. En cuanto a eventos como infarto de



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miocardio no fatal, muerte coronaria, stroke fatal y no fatal y revascularización coronaria se encontró una reducción significativa de 25%. Durante el primer año la reducción de eventos mayores no fue significativa, pero subsecuentemente fue aumentando la significación en cada año. La reducción proporcional de eventos fue similar y significativa en cada subcategoría de los pacientes estudiados. El riesgo anual de miopatía con el régimen indicado fue de 0.01%. No se encontraron otros efectos adversos sobre incidencia de cáncer o sobre hospitalización de cualquier causa no vascular. Por tanto el uso de simvastatina en dosis de 40 mg diarios produce beneficio en pacientes de alto riesgo reduciendo las tasas de infarto de miocardio, de stroke y de revascularización en un 25%. Ezetimibe. Es un inhibidor de la absorción del colesterol y de fitoesteroles. Inhibe el transportador específico del esterol en las vellosidades intestinales e incrementa los receptores de LDL/C hepáticos. Disminuye un 54% la absorción del colesterol. El ezetimibe es glucoronizado en el intestino delgado a un metabolito con mayor actividad que la droga madre. La vida media es de 22 horas. Las reacciones adversas son poco frecuentes de las que se destacan: diarrea, distensión abdominal y angioedema. El riesgo de hepatotoxicidad es casi idéntico al placebo (0.5 contra 0.3). No se ha documentado miopatía. No tiene efecto en la actividad del metabolismo enzimático de la mayoría de los fármacos .No afecta la absorción de vitaminas liposolubles, ni de triglicéridos, ni de ácidos biliares. Administrado como monodroga reduce el LDL en 18% y cuando se asocia con estatinas da una reducción adicional de 25%. Está indicado en hipercolesterolemia pudiendo usarse como monodroga, especialmente cuando hay intolerancia a estatinas o más frecuentemente asociado con estatinas ya que provoca cambios aditivos en los niveles de lipoproteínas, mayores que los observados con estatinas solas. El ezetimibe asociado a la terapia con estatinas produce una mejoría adicional en los valores de LDL/C y debe ser considerado su uso especialmente para los pacientes en que no se puede obtener los valores objetivos indicados en el ATP III con estatinas como monodroga. De la evidencia del uso de este fármaco existen múltiples ensayos clínicos. Se analizará el trabajo de Masana y col. publicado en el año 2005. Es un estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo de 48 semanas de duración en pacientes con hipercolesterolemia primaria. El objetivo del ensayo fue determinar la seguridad, tolerabilidad y eficacia durante largo tiempo en la modificación de lípidos con la coadministración de ezetimibe y simvastatina, Los pacientes se randomizaron a recibir Ezetimibe 10mg mas simvastatina 10, 20, 40, 80 mg día. Este estudio fue una extensión de un estudio multicéntrico donde los pacientes recibían ezetimibe 10 mg o placebo mas una estatina por 8 semanas. Los pacientes que completaron con éxito esta fase del estudio, entraron en la extensión y se les cambió la estatina que estaban tomando por una dosis equivalente de simvastatina. Después de 6 semanas los pacientes fueron rerandomizados a los 4 grupos antes mencionados. En cada visita clínica que comenzaba en la semana 12 se titularizaban en ascenso la simvastatina de los pacientes de acuerdo a los objetivos de programa de tratamiento del ATP III hasta un máximo de 80 mg. De 433 pacientes que entraron en la extensión del estudio, 355 recibieron ezetimibe y 78 placebo. Las características de los pacientes fueron similares. La coadministración de ezetimibe mas simvastatina fue bien tolerada y no presentaron diferencias en los efectos adversos



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entre los 2 grupos (19% vs. 17%). La elevación por 3 veces de los tests de función hepática fue de 0,3 vs. 0% y la elevación de creatinkinasa (CK) 10 veces por encima del valor fue para ambos grupos de 0%. Los niveles de LDL/C fueron significativamente más bajos en el grupo ezetimibe/simvastatina que en el placebo/simvastatina con una reducción adicional del 24% contra 3% con una significativa P < 0.001. Por tanto se concluye que en los pacientes con hipercolesterolemia primaria el tratamiento con ezetimibe más simvastatina por 48 semanas ha demostrado ser seguro, de buena tolerabilidad y más eficaz que la simvastatina en monoterapia. Person y col. estudian 3030 pacientes con hipercolesterolemia tratados con estatinas en una población diversa de atención primaria que sus niveles de LDL/C excedían los aconsejados en el NCEP ATP III. La adicción de ezetimibe al tratamiento con estatinas mostró una reducción adicional de los niveles de LDL/C de 25.8% mientras que los pacientes que recibieron placebo en lugar de ezetimibe la reducción fue de 2.7%. El uso del ezetimibe mostró mejoría en otros parámetros además del perfil lipídico como en los niveles de proteína c reactiva de alta sensibilidad. Fibratos. Son derivados del ácido fíbrico. Reducen los triglicéridos (TG) entre 25 y 50% y elevan el HDL/C entre 10 y 20%. Activan la lipoproteín lipasa por reducción de los niveles de la apoproteina CIII que es un inhibidor de esta enzima y por aumento de los niveles de la apoproteina CII que activa dicha enzima. Están indicados para el tratamiento de las hipertrigliceridemias con HDL bajo, lo cual quedó demostrado en el Helsinki Heart Study y en el Bezafibrate Infarction Prevention Study. También pueden usarse en la dislipemia mixta con predominancia de hipertrigliceridemia. El estudio VAHIT (Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intevention Trials) analizó hombres con cardiopatía coronaria y HDL bajo (valores medios de 31 mg/dl) tratados con gemfibrosil 600 mg 2 veces al día con un seguimiento de 5 años. Se comprobó un aumento de HDL/C de 6%, un descenso de TG de 31%, no se encontraron cambios significativos en el LDL y si una reducción de 22% en mortalidad de todas las causas de muerte y en la incidencia de infarto de miocardio no fatal comparado con placebo. Se ha demostrado que los fibratos tienen muchos de los efectos pleotrópicos de las estatinas.Al igual que las estatinas tienen una baja incidencia de miopatía y elevación moderada de las transaminasas. También pueden incrementar el riesgo de colelitiasis. Se recomienda determinación de transaminasas entre las 6 y 12 semanas de iniciado el tratamiento y luego cada 6 meses. Por su alta unión a las proteínas plasmáticas los fibratos pueden desplazar a otras drogas como sulfonilureas, anticoagulantes orales y estatinas aumentando los efectos de estos últimos fármacos. Además potencian los efectos hepatotóxicos de otros fármacos y del alcohol. La administración conjunta con estatinas aumenta el riesgo de miositis y rabdomiolisis con insuficiencia renal. Esto se ve especialmente con el gemfibrosil ya que reduce la glucoronidación de las estatinas con disminución de su eliminación y por ende aumento de la toxicidad. Cuando se usan en forma combinada fibratos y estatinas se recomienda disminuir las dosis de estas últimas. No hay ensayos clínicos sobre los efectos de dicha combinación sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular. En nuestro medio disponemos de los siguientes fibratos: Bezafibrato oral L.P. 400 mg en una sola toma diaria luego de las comidas.



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Ciprofibrato 100 mg cada 24 horas. Etofibrato oral L.P. 500 mg después de la cena Gemfibrozilo con 2 presentaciones de 600 y 900 mg con dosis habitual entre 900 y 1500 mg 30 minutos antes de ingerir alimentos en dos dosis o en una sola dosis nocturna. Acido nicotínico En nuestro país hay una única presentación de 250 mg de acción prolongada. Las dosis recomendadas como monoterapia es de 3 gr diarios. Esto junto a los múltiples efectos secundarios que presenta como cefaleas, tuforadas, hipotensión, taquicardia, hacen que su uso sea muy limitado. Reducen el nivel de TG entre un 20 y 50% y elevan el HDL/C entre un 15 y 35%. Resinas de intercambio iónico Reducen la concentración plasmática del LDL/C por excreción aumentada de ácidos biliares y mayor captación hepática de LDL circulante. La única presentación en nuestro país es la colesteramina en forma de sobres de 4 gr. La dosis recomendada es de 12 a 16 gr diarios. Los efectos adversos mas frecuentes son nauseas, vómitos, constipación. Interacciona con la absorción de múltiples fármacos. Por sus efectos secundarios, la interacción con otros fármacos y que para su efectividad requiere dosis elevadas su uso es muy limitado. Siguiendo las pautas recomendadas por el ATP III el tratamiento de las distintas dislipemias debe realizarse según el tipo de la misma y de las categorías de riesgo. Tratamiento para descender el LDL/C. Alto riesgo Los fármacos de elección son las estatinas. Si el LDL/C es mayor a 100 mg/dl se inician fármacos en forma simultánea con los cambios de estilo de vida. Si el LDL/C es menor a 100 mg/dl y el paciente presenta muy alto riesgo se debe



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considerar iniciar fármacos conjuntamente con los cambios del estilo de vida para obtener un LDL/C de 70 mg/dl o menor. Luego de la publicación del ATP III diversos trabajos han demostrado el beneficio de descender en este grupo de pacientes los valores de LDL/C a 70 mg/dl o menos, con dosis elevadas de estatinas o con la combinación de estatinas con ezetimibe. Cannon y col. en el año 2004 publican un estudio de descenso de lípidos en forma intensiva versus moderada en 4162 pacientes hospitalizados por síndrome coronario agudo en los 10 días previos a entrar en el estudio, comparando pravastatina 40 mg con atorvastatina 80 mg. El objetivo primario del estudio fue: muerte de cualquier causa, infarto de miocardio, angina inestable documentada que requiere rehospitalización, revascularización miocárdica y stroke. El seguimiento fue de 18 a 36 meses con una media de 24 meses. Los niveles medios de LDL/C durante el tratamiento fueron de 95 mg/dl en el grupo de dosis estándar y 62 mg/dl en el grupo de tratamiento intensivo. Analizadas las tasas del objetivo primario a los 2 años fue de 26.3% para el grupo de pravastatina y 22.4% para atorvastatina, reflejando una reducción de 16% a favor de la atorvastatina con una significación estadística de 0.005. Se concluye que en pacientes con síndrome coronario agudo un tratamiento intensivo con estatinas produce mayor protección de muerte o eventos coronarios mayores que con el tratamiento estándar. Estos hechos indican que cada paciente se benefició de un temprano y continuo descenso de los niveles de LDL/C.El estudio Miracl demostró que en pacientes con síndrome coronario agudo o procedimiento coronario se debe iniciar estatinas previo al alta del enfermo. El estudio REVERSAL ( Reversal of Aterosclerosis with Aggressive Lipid Lowering) comparó el efecto de dos estatinas diferentes durante 18 meses. Midieron la progresión de la ateroesclerosis por ultrasonido intravascular. Se analizaron 654 pacientes de los cuales 502 se evaluaron con ultrasonido intravascular al inicio del tratamiento y luego de 18 meses del mismo. Se randomizaron a régimen de tratamiento lipídico moderado con pravastatina 40 mg y a tratamiento intensivo con atorvastatina 80 mg. El objetivo primario fue el porcentaje de cambio en el volumen del ateroma. Los niveles de LDL/C basales fueron de 150.2 mg/dl de promedio en ambos grupos. Se redujo con pravastatina a 110mg/dl y a 79 mg/dl con atorvastatina (P< 0.001). En el grupo de pravastatina la proteína C reactiva (PCR) disminuyó 5.2% mientras que en el de atorvastatina disminuyó 36.4% (P< 0.001). El objetivo primario mostró una significativa reducción en la tasa de progresión del ateroma en el grupo de atorvastatina (P<0.02), mientras que en el grupo de pravastatina hubo una progresión de la ateroesclerosis coronaria de 2.7% (P<0.001) comparado con el basal. La progresión no ocurrió en el grupo de atorvastatina. Los autores concluyen que estas diferencias pueden ser debidas a una gran reducción de las lipoproteínas aterogénicas y de la PCR en pacientes tratados con dosis altas de atorvastatina.



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Riego moderado Iniciar cambios en el estilo de vida durante un mínimo de 3 meses y si no se consiguió el objetivo terapéutico se debe considerar el inicio de fármacos.

Riesgo bajo Iniciar cambios en el estilo de vida durante por lo menos 3 meses y prolongar dicho plazo cuanto menor sea el riesgo. Si no se obtuvo beneficio iniciar fármacos. Si bien se ha demostrado beneficio en el tratamiento farmacológico de niveles poco elevados de LDL/C, el tratamiento de este grupo de pacientes no tendría efectividad cuando se valora el costo beneficio. Tratamiento de la hipertrigliceridemia Depende de la causa y de la severidad. El objetivo primario es alcanzar niveles adecuados de LDL/C en aquellos individuos que tienen TG boderlines (150-199 mg/dl) o altos (200-499 mg/dl). En personas con TG altos el objetivo secundario son niveles adecuados de colesterol no HDL. En todos los casos se debe insistir en la dieta, el descenso de peso y la actividad física. En pacientes con TG altos para lograr el objetivo secundario se puede intensificar el tratamiento para descender el LDL/C y si no se logra el objetivo se puede agregar a las estatinas ácido nicotínico o fibratos. Esta asociación aumenta los efectos secundarios de las estatinas por lo que se debe indicar con mucha precaución. Si los niveles de TG son mayores a 500 mg/dl se debe realizar un descenso rápido de los TG para prevenir pancreatitis aguda y en segundo lugar alcanzar el LDL/C objetivo. En este caso se indica dietas pobres en grasas, reducción de peso, aumento de la actividad física y fibratos.



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Tratamiento de pacientes con HDL bajo El objetivo primario es el LDL/C. Si se asocia con TG altos el objetivo secundario es el colesterol no HDL. Se debe insistir en la dieta y el ejercicio físico. Frente al descenso aislado de HDL/C solo se debe considerar tratamiento farmacológico en individuos de alto riesgo Frecuencia de controles Se recomienda antes de iniciar el tratamiento farmacológico determinación de TGO, TGP y CPK. Una vez iniciado el tratamiento farmacológico hay que controlar el perfil lipídico, TGO, TGP y CPK a las 6 semanas. Si no se logró el objetivo se repite el perfil lipídico nuevamente a las 6 semanas para ajustar dosis de tratamiento. Logrado el objetivo se realiza cada 6 meses. La TGO y la TGP se repite conjuntamente con el perfil lipídico esta lograr estabilizar la dosis del fármaco y luego anualmente. Se acepta mantener estatinas hasta un aumento de enzimas hepáticas de 3 veces el valor normal. Para la CPK los valores máximos aceptables son de hasta 10 veces el valor normal. Se controla dicha enzima conjuntamente con las enzimas hepáticas. Si se parte de valores elevados y en situaciones de mayor riesgo de miopatía como son: edad mayor de 80 años, masa corporal reducida, insuficiencia renal crónica especialmente en diabéticos, polifarmacia, asociación de medicamentos como fibratos, ácido nicotínico, ciclosporina, macrólidos, antifúngicos, verapamil, amiodarona, etc., períodos perioperatorios, abuso de alcohol, y dosis altas de estatinas los controles deben ser más frecuentes. Conclusiones

La dislipemia es un importante factor de riesgo modificable. El cambio de estilo de vida es la primera línea de tratamiento para todos los pacientes. La intensidad de la intervención farmacológica depende de la estratificación de riesgo y de los objetivos a lograr en los valores de LDL/C y de colesterol no HDL.



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En prevención secundaria es donde se logra mayor beneficio con el tratamiento intensivo de la hipercolesterolemia. La dislipemia puede ser tratada con distintos tipos de fármacos hipolipemiantes. Los más potentes para el descenso del LDL/C son las estatinas. Cuando no se logran los objetivos deseados para el descenso del LDL/C puede asociarse a las estatinas el ezetimibe sin aumentar los efectos secundarios. En individuos con TG boderline o altos el objetivo primario es el descenso del LDL/C. Para estos últimos el objetivo secundario es el colesterol no HDL. El tratamiento de elección son el descenso de peso y la intensificación de la actividad física. Cuando no se logra el objetivo secundario con estatinas puede asociarse ácido nicotinico o fibratos con la advertencia que estos fármacos aumentan los efectos secundarios de las estatinas. Cuando los TG están muy elevados por encima de 500mg/dl el fármaco de elección son los fibratos. En pacientes con HDL bajo el esfuerzo terapéutico debe ser estabilizar los niveles de LDL/C y colesterol no HDL tanto como sea posible. El tratamiento de la dislipemia tanto en prevención primaria como secundaria se debe complementar con la identificación y el manejo de todos los factores de riesgo del paciente incluyendo hipertensión arterial, diabetes, tabaquismo, obesidad, nefropatía y enfermedad renal crónica. La dislipemia es un factor de riesgo prevalente para enfermedad coronaria. Su tratamiento con modificación en el estilo de vida y la intervención farmacológica esta asociada con una significativa reducción en la morbilidad y mortalidad cardiovascular.

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Capítulo 2 - EL PACIENTE CON SIDA EN LA CLÍNICA MÉDICA

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CAPÍTULO 2

EL PACIENTE CON SIDA

EN LA CLÍNICA MÉDICA

Coordinador:

Prof. Adj. Dr. Fernando Correa

1. EPIDEMIOLOGÍA DE LA INFECCIÓN POR VIH

2. TOXOPLASMOSIS Y CRIPTOCOCOSIS

3. CONFERENCIA: TUBERCULOSIS EN PACIENTE CON VIH

4. INFECCIONES RESPIRATORIAS EN EL PACIENTE CON VIH

5. AFECCIONES HEMATOLÓGICAS EN EL PACIENTE CON VIH/SIDA



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La pandemia del VIH/SIDA continua representando el peor de los flagelos que amenaza la vida de millones de personas, sobre todo en África, donde la esperanza de sobrevivir se ha reducido a 45 años. Este continente, a pesar de constituir el 18,5 % de la población mundial, cuantifica el 63 % de los enfermos de SIDA; más de 23 millones de infectados que no tienen el mínimo acceso a los costosos fármacos que prolongan la vida a los pacientes. Un informe reciente de la ONU advierte que hasta 90 millones de africanos están en riesgos de contraer la enfermedad en los próximos 20 años, y que 80 millones habrán fallecido a causa del SIDA para esa fecha

Según las últimas cifras brindadas por UNAIDS, hacia fines de 2004, hay 40 millones de adultos y niños que viven con el VIH en el mundo. Ochenta y nueve por ciento de ellos vive en países sub desarrollados. S estima que uno de cada cien adultos de 15 a 49 años vive con VIH pero son muy pocos los que conocen que están infectados. La epidemia tiene particular crecimiento en los adolescentes.

En América Latina y el Caribe se estima que actualmente más de 2 millones de personas padecen de la infección por VIH/SIDA. En 12 países de la región la prevalencia es al menos de 1%. La principal modalidad de transmisión en Latinoamérica sigue siendo por relaciones sexuales entre hombres, seguida por las prácticas asociadas al uso de drogas inyectables, apreciándose desde los años 90 un incremento de la transmisión heterosexual. Sin embargo, existe gran variabilidad del patrón de transmisión al interior de la región. Para varios países de la zona constituye una preocupación la relación entre drogas y VIH, en el entendido que el consumo de drogas por cualquier vía favorece conductas de riesgo

La epidemia del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o del síndrome de inmunodeficiencia adquirida, sida, ha experimentado numerosos cambios en sus casi 25 años de evolución. Entre los factores que han determinado estos cambios hay que destacar, sin duda alguna, la introducción de las terapias de alta eficacia en 1996. Este hecho, considerado como uno de los mayores avances científicos de la historia de la terapéutica, determinó un claro punto de inflexión en el curso de la epidemia especialmente en los países con libre acceso al tratamiento.

Situación epidemiológica nacional

Desde la detección de los primero casos, en el Uruguay la epidemia ha continuado creciendo en forma exponencial. El número total de personas viviendo con VIH/SIDA informados por el Programa Nacional de SIDA a junio de 2007 es de 10048. Si se tiene en cuenta la existencia de subregistros, el número de enfermos es probablemente mayor.

EPIDEMIOLOGÍA DE LA INFECCIÓN POR EL VIRUSDE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA (VIH)

Prof. Adj. Dra. Mariela Vacarezza



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Del punto de vista de la localización de la epidemia la misma no se encuentra limitada a Montevideo, se ha confirmado que en todos los departamentos existen casos de VIH/SIDA. Del punto de vista epidemiológico es interesante evaluar por separado las características de los individuos infectados VIH y los que están en estadio SIDA, ya que los primeros evidencian el comportamiento actual de la epidemia y los segundos el comportamiento mas alejado. Los casos acumulados de pacientes con SIDA son 3057, de los cuales fallecieron el 50,2% (letalidad). La edad de mayor prevalencia se sitúa entre los 20 y 49 años y el 25% corresponden a mujeres, la trasmisión es en un 71% de los casos por vía sexual y dentro de ella casi el 54% corresponde a la vía heterosexual. Los estudios sobre comportamientos socialmente estigmatizados tienen especiales dificultades, tanto para conseguir muestras representativas como para que los comportamientos no se oculten en la encuesta. La vía sanguínea representa el 25% de los casos siendo la drogadicción intravenosa la causa más importante (98%). Los pacientes con infección por VIH son 7027, en ellos se destaca que la edad de mayor prevalencia es de 15 a 34 anos, lo que evidencia el desplazamiento de la epidemia hacia edades más jóvenes, con las consecuencias sociales que ello implica. Las mujeres llegan a representar el 35% de los infectados y la vía de transmisión predominante sigue siendo la sexual con un continuo aumento de la vía heterosexual que llega al 66%. La relación existente entre casos masculinos y femeninos ha ido variando desde el comienzo de la epidemia. Al comienzo de la epidemia era una infección netamente masculina con una relación hombre/mujer 9 a 1 en 1989, esta relación ha ido disminuyendo hasta 2.3 a 1 en 2007.

Uno de los grupos más vulnerables es el de las mujeres, las cuales constituyen ahora el grupo poblacional en donde más rápidamente crece el problema. La discriminación económica, social, cultural, y las restricciones en el acceso a los servicios de salud son algunas de las causas que potencian el riesgo. El contacto heterosexual es la principal forma en que adquieren la infección. Las mujeres son 4 veces más vulnerables de infectarse con el VIH que los hombres; el área de los genitales femeninos expuestos a semen y otros fluidos sexuales es más grande que lo de un hombre. Favorecen el contagio la presencia de otras enfermedades de transmisión sexual, especialmente si cursan con úlcera genital, el coito durante la menstruación, la penetración anal y el embarazo. Disminuyen el riesgo el condón, los microbicidas tópicos y la educación a la mujer. El VIH/SIDA afecta cada vez más a las mujeres, lo que aumenta la posibilidad de transmisión perinatal. La detección temprana del VIH durante el control prenatal facilita el tratamiento anti-retroviral oportuno que disminuye la transmisión durante el embarazo y el parto, y en el puerperio, asociado a la lactancia materna.

En Uruguay, en agosto de 1997 se promulgó un decreto-ley que obliga al equipo de salud a informar, aconsejar y ofrecer el test de VIH a la mujer embarazada. A pesar de esto hay mujeres que aun llegan al parto sin conocer su estado serológico respecto al VIH.

Desde la publicación, en 1994, de los resultados del denominado protocolo ACTG 076 (EE.UU.) que demostró una reducción de un 67,5% de la transmisión vertical de la



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infección por el virus de la inmunodeficiencia humana mediante el tratamiento con zidovudina (AZT) durante la gestación, se han ido introduciendo diferentes recomendaciones sobre el uso de antirretrovirales durante el embarazo y otras intervenciones preventivas para la reducción de la transmisión vertical del VIH, cuya tasa se ha situado alrededor del 2%.

Las recomendaciones actuales incluyen el uso de tratamiento antirretroviral de gran actividad, que consigue reducir la carga viral a valores indetectables, la supresión de la lactancia materna y la cesárea electiva

Actualmente la cesárea electiva en mujeres con carga viral indetectable y tratamiento combinado puede ser cuestionada, pero sigue siendo una práctica aconsejada en los casos en que no ha existido un buen control virológico al final de la gestación. Por ello, el hecho de dejar evolucionar el parto por vía vaginal en los casos con una carga viral superior a 1.000 copias/ml al final del embarazo puede explicar por sí mismo la transmisión del virus. Además, en los casos en que el tiempo de rotura de membranas fue superior a 4 h, este hecho constituye ya un factor de riesgo independiente para la transmisión vertical

En los casos en que la madre fue diagnosticada antes del parto y realizó correctamente la profilaxis durante la gestación, en el parto y en el recién nacido, han disminuido drásticamente los casos de infección por VIH adquiridos por transmisión vertical

Para disminuir aún más las actuales tasas de transmisión vertical es necesario mejorar la prevención primaria del VIH mediante la educación sexual reglada, que conduzca a la elección de las conductas de menor riesgo, paralelamente a la promoción del uso del preservativo en las relaciones potencialmente de riesgo, así como aumentar el diagnóstico precoz de la infección en embarazadas mediante la oferta sistemática del consejo asistido prenatal y campañas de promoción de la prueba del VIH en esta población. En caso de que se mantengan las conductas de riesgo o las posibles exposiciones durante el embarazo, las pruebas diagnósticas se deberán repetir durante el último trimestre de la gestación. Es necesaria la identificación de mujeres VIH-positivas sin atención prenatal mediante pruebas diagnósticas de lectura rápida en la sala de partos.

Posiblemente, hoy por hoy la transmisión vertical del VIH no se pueda erradicar, pero en países desarrollados, con políticas de salud pública globales que incluyan la prevención primaria en jóvenes, sí se puede eliminar como problema de salud pública relevante.

En el Uruguay desde el uso sistemático de AZT en la madre embarazada y su hijo disminuyo el número de niños infectados. Hasta el año 1994, en que no se hacía quimioprofilaxis (QP), el porcentaje de transmisión vertical fue de 28,4%. En los años siguientes las cifras se modificaron a medida que aumentó el uso de QP. En 1995 se mantuvo el porcentaje (29,03%), en 1996 se elevó levemente (31,6%) y en 1997 hubo una reducción significativa (12%) que se acentuó en 1998 (8,5%). Las QP realizadas en forma incompleta reducen la transmisión del VIH y frente a una madre que no recibió



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QP durante el embarazo o que no se lo puede hacer la fase endovenosa, no se debe renunciar a realizar las otras fases ya que se logra reducir le número de niños infectados.

La infección, como en otras partes del mundo, afecta fundamentalmente a la franja etaria que coexiste con la denominada población económicamente activa. El 70% de los casos registrados corresponde a una edad menor de 35 años. Sobre el total de los casos existentes casi el 75% corresponde a la transmisión sexual (homo-bi-heterosexual). La presencia de otras infecciones de transmisión sexual (ITS) estimula la transmisión del VIH. Las ITS se encuentran entre las causas más comunes de morbilidad en el mundo. Los niveles de ITS y VIH en la población juegan un papel importante: altos niveles de ITS y VIH circulando en la población incrementan el riesgo de transmisión con VIH en relaciones sexuales sin protección.

La transmisión por vía sanguínea representa el 25%, destacándose que 9 de cada 10 casos se deben a la adicción intravenosa

La contaminación por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es un riesgo ocupacional para los profesionales sanitarios accidentados contaminados con sangre positiva al VIH. Se entiende por exposición accidental ocupacional las inoculaciones parenterales (pinchazos, cortes, rasguños) y el contacto con membranas mucosas o piel no intacta (lesiones o dermatitis) de sangre, tejidos u otros fluidos corporales potencialmente contaminados; también deben valorarse los contactos con piel intacta en tiempo prolongado, con sangre u otros fluidos potencialmente infecciosos, que impliquen un área extensa, así como el contacto directo con muestras de laboratorio.

El principal riesgo asociado a este tipo de accidentes es la probabilidad de transmisión sérica de tres microorganismos: el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC) y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La vía percutánea es la forma de exposición más frecuente y de mayor riesgo, seguida por la exposición a través de las mucosas. La transmisión por vía cutánea, aunque no ha sido cuantificada, se considera excepcional, habiendo disminuido notablemente este tipo de exposiciones tras la introducción de precauciones universales.

La descripción del primer caso de sida de transmisión ocupacional en una enfermera en diciembre de 1984 fue un factor fundamental en la sensibilización del personal sanitario sobre los riesgos en estos profesionales. Los resultados de los estudios prospectivos realizados en trabajadores sanitarios que han sufrido una exposición accidental a sangre o fluidos corporales procedentes de pacientes infectados con VIH, permiten afirmar que el riesgo de transmisión después de una exposición percutánea ocupacional es del 0,3% (IC95%: 0,2-0,5%) y muy inferior en las exposiciones en mucosas en las que el riesgo es del 0,09% (IC95%:0,006-0,5%)

Los cuatro factores que tras un accidente incrementan el riesgo de los trabajadores de adquirir infección por VIH son: herida profunda, aguja usada en vena o arteria del enfermo, sangre visible en el material causante de accidente y paciente fuente con enfermedad terminal



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La mayoría de las exposiciones podrían haber sido prevenidas aplicando las precauciones universales. Desde 1987, cuando estas recomendaciones fueron publicadas advirtiendo del riesgo de encapuchado de las agujas, no se ha documentado ningún caso de infección VIH como consecuencia de un accidente por encapuchar una aguja. Sin embargo, accidentes relacionados con la colocación o eliminación de material punzante en lugares inseguros o inadecuados todavía son relativamente frecuentes y causa de algunos de los casos más recientes de transmisión ocupacional de VIH. La protección ofrecida por la profilaxis postexposición ocupacional al VIH no es absoluta, y evitar la exposición a sangre continúa siendo la principal medida para prevenir la transmisión ocupacional de VIH.

En contraposición a otras epidemias de origen infeccioso, el VIH se caracteriza por una adquisición relacionada con la conducta de las personas, un largo período de incubación, generalmente carente de signos y síntomas clínicos y una letalidad cercana al (cien por ciento). Las estrategias clásicas basadas en el aislamiento y la vacunación no son posibles en esta epidemia. La fuente y el reservorio son las personas infectadas, la cadena de transmisión radica en sus conductas y por el momento no existe una vacuna capaz de proteger a los más vulnerables. Afecta a personas jóvenes y ha causado más de (doce millones) de muertes en el mundo, hecho por el que las percusiones familiares, sociales, sanitarias, laborales y económicas justifican un alto grado de sensibilización social.

La enfermedad por VIH es un proceso multifásico y multifactorial, es el resultado de procesos sistémicos patogénicos que comienzan en el momento de la infección primaria. Después de la infección primaria por el VIH, se alcanza un punto de partida virológico e inmunológico. Este punto de partida refleja un equilibrio entre la patogenicidad del virus, el tamaño del reservorio viral inicial y la eficacia de la respuesta inmune del huésped (tanto la celular como la humoral)

La infección por VIH suele cursar con una larga y silente historia natural. Desde que se contrae hasta que se desarrolla el sida transcurre un largo periodo de tiempo que continúa creciendo a medida que mejoran los tratamientos antirretrovirales. El curso asintomático de la infección disminuye en gran medida su probabilidad de diagnóstico. De forma adicional la inadecuada percepción del riesgo en la población o el miedo a afrontar una enfermedad incurable o el estigma y la discriminación asociados, obstaculizan un diagnóstico temprano. Resulta preocupante observar cómo un alto porcentaje de pacientes en nuestro país se diagnostican en etapa SIDA, los pacientes desconocían previamente su seropositividad respecto al VIH, y durante muchos años estas personas no han podido beneficiarse del seguimiento y tratamiento ni ser plenamente conscientes de la necesidad de protección de sus parejas sexuales.

Para conocer la dimensión de la epidemia y planificar las actividades de prevención y las necesidades asistenciales y sociales resulta absolutamente necesario, sin que nadie lo ponga en duda ya, un sistema que permita monitorizar la situación epidemiológica de la infección por VIH



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Aunque la introducción de la terapia antiretroviral altamente efectiva ha inducido una caída espectacular de la mortalidad relacionada con el VIH mediante una supresión viral eficaz, no se ha conseguido su erradicación. La supresión de la carga viral plasmática, con aumentos sostenidos del recuento de células CD4, es un factor indicador pronóstico del beneficio clínico asociado con la terapia antiretroviral. El tratamiento posee efectos cualitativos y cuantitativos sobre el sistema inmune, revirtiendo en parte, las anomalías inmunes asociadas al VIH. La recuperación del sistema inmunitario (lenta y parcial) logra reducir los eventos oportunistas: infecciones y neoplasias en más del 50%. La mejoría de la supervivencia, la mejor calidad de vida y la reducción en la utilización de recursos sanitarios ha hecho que esta intervención terapéutica pueda considerarse eficiente al efectuar análisis costo-eficacia o al menos tan eficiente como otras muchas actuaciones médicas o quirúrgicas consideradas como rutinarias en el mundo occidental.

La rapidez con que se replica el VIH (en menos de dos días se completa un ciclo replicativo), la elevada carga viral, la facilidad con que se cometen errores cuando la transcriptasa inversa del virus copia el genoma, para los que no hay mecanismos de corrección, implica que todas las posibles mutaciones individuales ocurren aproximadamente 104-5 veces al día y que, por tanto, todas las mutaciones individuales viables, incluyendo los que codifican resistencia a los medicamentos actuales se desarrollaran en algún momento del tratamiento

Para concluir, A pesar de todo lo aprendido en los 20 años transcurridos desde la descripción de los primeros casos de SIDA y el desarrollo de esquemas terapéuticos efectivos, la epidemia causada por el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) sigue expandiéndose. Nos encontramos ante una epidemia de una enfermedad transmisible, prevenible, no curable, que se transmite por prácticas de riesgo constituyendo un importante problema de salud pública. Y es en este contexto donde la necesidad de disponer de un sistema de información de base poblacional de calidad resulta claramente indiscutible para el control de la epidemia de VIH/SIDA en Uruguay. Resulta indispensable continuar promoviendo un programa educativo dirigido a estimular conductas sexuales responsables y seguras en toda la población y con énfasis en los grupos más afectados por la epidemia mediante una labor más efectiva a nivel comunitario y con la participación intersectorial.



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Bibiografia recomendada:

1. ONUSIDA/OMS. Situación de la epidemia de SIDA. Diciembre de 2004. Disponible en: http://www.unaids.org.

2. Programa ITS/VIH Disponible en http://www.msp.gub.uy3. European Centre for the Epidemiological Monitoring of AIDS. WHO and

UNAIDS Collaborating Centre on AIDS. (Euro HIV). HIV/AIDS Surveillance in Europe. End Year report 2003. 2004; 70.

4. JAIDS. HIV/AIDS Surveillance in a New Era. 2003; 32 (Suppl 1) 5. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases

treatment guidelines 2002. MMWR 2002; 51:10-11. 6. Connor EM, Sperling RS, Gelber R, Kiselev P, Scott GB, O'Sullivan MJ, et al.

Reduction of maternal-to-infant transmission of human immunodeficiency virus type-1 with a zidovudine treatment. N Engl J Med 1994;331:1173-80.

7. QUIAN, Jorge, PICON, Teresa, RODRIGUEZ, Irene et al. Evaluación de la quimioprofilaxis con zidovudine a la mujer embarazada VIH (+) y su hijo. Arch. Pediatr. Urug., mar. 2001, vol.72, no.1, p.72-76. ISSN 0004-0584.

8. Gerberding JL. Occupational exposure to HIV in Health Care Settings. N Engl J Med 2003; 348(9):826-33.

9. CDC.Update Universal Precaution for Prevention of Transmission of Human Immunodeficency Virus, Hepatitis B Virus, and other Bloodborne Pathogens in Health-Care Setting. MMWR 1988;37:377-88.

10. Haro AM, Sacristán A, Sáez MC. Estandarización de los criterios para la profilaxis postexposición ocupacional al virus de la inmunodeficiencia humana. Rev Clin Esp 1999;199(4):233-8.

11. CDC.Update U.S. Public Health Service. Guidelines for the Manegement of Occupational Exposures to HBV, HCV, and HIV and Recommendations for Postexposure Prophylaxis. MMWR 2001;50(RR-11):1-52.



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La evaluación y manejo del paciente VIH positivo con manifestaciones neurológicas es un desafío para el médico clínico. Son muchas las enfermedades sistémicas que pueden determinar sintomatología neurológica central o periférica, a lo que se suma los efectos secundarios de los tratamientos frecuentemente utilizados en estos pacientes. Además, en el contexto de inmunosupresión pueden coexistir varias etiologías. Estas entidades afectan significativamente la capacidad funcional de los pacientes, su calidad de vida y tiempo de sobrevida. (1, 2)

Las manifestaciones neurológicas son altamente frecuentes en los pacientes portadores de VIH. Constituyen el 10% de las formas clínicas del debút y hasta un 50% de los pacientes desarrollan complicaciones neurológicas durante el curso de la enfermedad. En estudios de autopsias de pacientes con VIH/SIDA el 80% revela afectación del sistema nervioso central (SNC). (1)

En la evaluación de un paciente VIH positivo con afectación neurológica debe considerarse el grado de inmunosupresión estimado mediante las cifras de linfocitos T CD4+ y la velocidad de progresión de la enfermedad medida por la carga viral plasmática. (1) Los pacientes con conteos de CD4 mayor a 500/ l se comportan como hospederos inmunocompetentes. Cuando la inmunodepresión es moderada (CD4 entre 200-500/ l),se producen las manifestaciones cognitivas y motoras asociadas a la infección por el propio virus. En los pacientes con recuentos de CD4 menores a 200/ l, comienzan a producirse las infecciones oportunistas del SNC, tumores como el linfoma primario del SNC y aumenta la incidencia de encefalopatía por VIH. (1,3)

Principales manifestaciones neurológicas

1. Afectación meníngea.

Cuando el paciente se presenta con fiebre y rigidez de nuca con un conteo de T CD4+ mayor a 200/ l debe sospecharse la meningitis aséptica como manifestación asociada a la primoinfección. Se trata de una enfermedad autolimitada y que puede asociar afectación de pares craneales, frecuentemente V, VII y VIII. Además los pacientes pueden presentar elementos de encefalitis. El análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) muestra una linfocitosis moderada de 10 a 100 cel/ l, puede detectarse ARN viral en el líquido y en sangre en las primeras semanas cuando los anticuerpos aún son negativos. La importancia del reconocimiento de esta entidad esta determinada por la posibilidad de captar al paciente en un estadio precoz de la enfermedad. (1)

TOXOPLASMOSIS Y CRIPTOCOCOSIS Asist. Dra. Zaida Arteta, Dra. Cecilia Cancela.



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El compromiso neurológico por Treponema pallidum puede presentarse con cualquier recuento de T CD4+, determinando una meningitis aguda o subaguda, así como manifestaciones no meníngeas (neuropatías craneales o periféricas, afectación cerebro vascular y demencia). (1)

Cuando el recuento de T CD4+ es inferior a 200 cel/ l, el primer planteo es que se trate de una meningitis criptococóccica dado que es la meningitis oportunista más frecuente en el SIDA, como se analizará más adelante. (1)

Con menor frecuencia, otros pueden ser los agentes que infecten el SNC en un paciente con SIDA (tabla 1). (1)

Micobacterium tuberculosis Histoplasma capsulatum Aspergillus spp. Candida spp. Tripanosoma cruzi Virus del Herpes simple Virus de Varicela Zoster Nocardia spp.

Tabla1.

2. Sintomatología focal neurológica.

En los pacientes VIH con alteraciones de conciencia o focales neurológicas suelen detectarse lesiones ocupantes de espacio en la tomografía (TAC) o resonancia (RM) de cráneo. (1)

En el análisis del paciente VIH con sintomatología neurológica debería el clínico preguntarse: cual es el grado inmunodepresión y sí la lesión es única o múltiple. Sí el grado de inmunodepresión no es severo las etiologías a plantear son las mismas que en el inmunocompetente. Deben ser excluidas las metástasis y los tumores del SNC como los glioblastomas. Cuando la imunodepresión es avanzada la toxoplasmosis encefálica, el linfoma primario del SNC y la leuconencefalopatía múltifocal son los principales diagnósticos a plantear. (4, 5)

Los estudios de imagen deben realizarse con y sin contraste para determinar cuando una lesión se realza, lo cual pone en evidencia la presencia de inflamación. Es importante recordar que la ingesta de corticoides puede enmascarar este hecho al disminuir la inflamación. Las dos patologías que deben plantearse cuando la lesión realza con la inyección de contraste son, la toxoplasmosis encefálica (TE) y el linfoma primario de SNC (LPSNC). Cuando la lesión es única y mayor a 4 cm este último es más probable. La RM es más sensible que la TAC para determinar cuando una lesión es verdaderamente única así como también para identificar lesiones de fosa posterior. (4,6) Otros exámenes paraclínicos como SPECT y angio-resonancia no están disponibles habitualmente para ayudar al clínico a determinar la etiología más probable de una



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lesión en el SNC. Aunque estas técnicas son en algunos casos más sensibles y específicas para la diferenciación de neuroimágenes. (7,8)

Los abscesos cerebrales causados por otros gérmenes como Streptococcus sp.,Stafilococcus sp., Salmonella sp., Aspergillus sp., Norcardia sp., Listeria, Cryptococcus sp., Treponema pallidum y micobacterias pueden causar alteraciones focales y lesiones en la imagenología del SNC. Son menos frecuentes que la toxoplasmosis encefálica y que el linfoma primario del SNC y en general se acompañan de síntomas de infección diseminada. (9,10)

La leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) al inicio de la epidemia de SIDA afectaba al 5% de los pacientes. Con la TARV su incidencia ha aumentado, alcanzando a los casos de TE en países desarrollados. Esta entidad está causada por el virus JC el cual afecta la mayoría de la población adulta y se reactiva en el contexto de inmunodepresión severa (T CD4+ es inferior a 200 cel/ l), causando desmielinización multifocal del SNC.(1) El análisis citoquímico del LCR puede ser normal o detectar un aumento discreto en las proteínas y en los mononucleares, lo cual carece de especificidad diagnóstica. La aplicación de técnicas de PCR para la detección de ADN de VJC en el líquido tiene una sensibilidad entre el 74-92% y una especificidad que va desde el 92 al 96% para el diagnóstico de LMP. Cuando la carga viral es demasiado baja la biopsia cerebral puede ser el único medio para establecer el diagnóstico. (1)

La imagenología revela la presencia de lesiones múltiples, de diferente tamaño, concluyentes que no se realzan tras la administración de contraste y no presentan edema peri-lesional. Suelen ser bilaterales y localizarse de preferencia a nivel periventricular y en la sustancia blanca subcortical. La RM es más sensible que la TAC para la detección de estas lesiones aunque un estudio normal no descarta el diagnóstico de LMP ya que puede tratarse de lesiones microscópicas. Estas lesiones son difíciles de diferenciar de las causadas por la encefalopatía asociada al VIH (complejo demencia/SIDA), aunque estas últimas en general son de distribución más simétrica y menos definidas. Además, clínicamente esta entidad no se asocia con déficit focal. (1)

3. Afectación cognitiva y motora.

Los trastornos cognitivos y motores asociados al virus del VIH, también denominados complejo demencia/SIDA o encefalopatía por VIH es un complicación frecuente que se presenta hasta en el 15% de los pacientes, cuando la afectación es menos grave se denomina trastorno cognitivo-motor menor asociado al VIH. Esta entidad se caracteriza por: afectación cognitiva (falta de memoria, disminución de la concentración), alteración del comportamiento (apatía, abandono social) y disfunciones motoras con disminución de la coordinación y marcha inestable. (1,3) El análisis del LCR es fundamental para excluir la presencia de bacterias, hongos y PCR para VJC. La TAC y RM de cráneo pueden evidenciar una atrofia subcortical mayor que la cortical y permite descartar diagnósticos diferenciales. (1) La terapia anti-retroviral ha disminuido la incidencia de esta afección. (3)



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BIOPSIA CEREBRAL:

La biopsia cerebral es la prueba más específica para el diagnóstico de las lesiones del SNC, pero con una sensibilidad que varia entre el 64 y el 96%. No siempre puede realizarse, dada la ubicación de las lesiones. Como en estos pacientes pueden existir múltiples lesiones y mas de una etiología en muchos casos, el diagnostico diferencial puede no ser sencillo ya que no se realizan múltiples biopsias. La misma no está exenta de riesgos con una mortalidad de 0 a 3 % y una morbilidad que puede llegar al 9%. (1,11)Si bien era considerada el patrón oro para el diagnóstico de las lesiones tumorales del SNC, en la actualidad en la mayoría de los casos no sería necesaria para definir conductas terapéuticas de las mismas. Frente a la sospecha de LMP se realiza técnicas de PCR para la detección del virus VJC en LCR. En el caso de LPSNC es más discutido sí con una prueba positiva para virus de Epstein Barr en el LCR debe prescindirse de la biopsia. Lo que se propone es analizar el riesgo de la biopsia versus el riesgo de la irradiación del SNC en cada caso. (1)

TOXOPLASMOSIS EN EL PACIENTE CON VIH-SIDA

Toxoplasma gondii (T. gondii) es un protozoario parásito productor de toxoplasmosis, zoonosis de amplia distribución mundial y de gran importancia en los pacientes con VIH dado que es la causa más frecuente de lesiones ocupantes de espacio a nivel del SNC. Desde la instalación del uso de profilaxis farmacológica contra T. gondii y la TARV, la prevalencia de toxoplasmosis encefálica (TE) en el paciente con VIH ha disminuido. (12,13,14,15)

T. gondii es un protozoario intracelular que presenta un ciclo complejo, siendo el gato y otros felinos los hospederos definitivos, en ellos ocurre el ciclo de reproducción sexuada, expulsándose con las materias fecales ooquistes infectantes que se diseminan en el ambiente.

En el ser humano, así como en otros mamíferos hospederos intermediarios, se desarrolla únicamente la reproducción asexuada del parásito. Se reconocen dos formas principales a nivel del hospedero humano: el taquizoíto, forma trófica intracelular con alta tasa de multiplicación quien produce la enfermedad aguda y el bradizoíto, forma de lenta multiplicación que está presente en la fase crónica de la infección en quistes tisulares. (12,13)

En la infección aguda existe parasitemia y diseminación a todos los órganos. Esta fase es en la mayoría de los casos asintomática o produce un cuadro febril, poliadenomegálico con o sin afectación ocular. La respuesta inmune normal determina el control de la enfermedad con la formación de quistes tisulares que se ubican en mayor medida a nivel muscular, encefálico y de retina. En el hospedero con



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compromiso de la inmunidad celular es posible la infección aguda grave o la reactivación. (12,13) La respuesta inmune humoral no confiere protección contra la infección, pero puede ser utilizada para el diagnóstico. (12)

La prevalencia de la infección humana varia según la región, en nuestro país es del 60% en la población adulta. (17) La principal vía de transmisión es al ingerir alimentos que contengan ooquistes o quistes tisulares (contaminación ambiental y carnivorismo). La otra vía de transmisión es la vertical, cuando la embarazada cursa la fase aguda de la toxoplasmosis. Raramente puede ocurrir transmisión transfusional o por transplantes. (12)

En el paciente VIH positivo la forma más frecuente de presentación de la toxoplasmosis es la encefalítis toxoplásmica con formación de abscesos cerebrales. El mecanismo más frecuente es la reactivación a partir de los quistes tisulares, ésta se produce en pacientes con un nivel de T CD4 + por debajo de 100/ l. (12,13)

MANIFESTACIONES CLINICAS

La forma de presentación puede variar de acuerdo al número y localización de las lesiones. El comienzo es en general subagudo, los síntomas más frecuentes son: fiebre, cefalea, trastornos de conciencia, déficit focal neurológico y convulsiones. (1,12,13,15) La afectación de la retina, que sigue en frecuencia a la localización encefálica, se puede asociar a ésta en un 30% de los casos. Otras manifestaciones (extraneurológicas) son menos frecuentes. Se producen en pacientes con inmunodepresión extrema (T CD4+ menor a 50/ l) y constituyen una entidad de mayor gravedad. La concomitancia con toxoplasmosis encefálica (TE) se ve solo en el 40%. (12, 15,16)

DIAGNÓSTICO

En el paciente VIH/SIDA la TE es la causa principal de lesiones focales a nivel del SNC. La mayoría de estos pacientes tiene serología positiva con anticuerpos anti-toxoplasma de tipo IgG. Es menos probable la TE con serología negativa pero no descarta el diagnóstico. (12) El 90% de los pacientes con TE tienen un recuento de T CD4+ menor a 200/ l. (1) El diagnóstico diferencial debe realizarse con otras lesiones ocupantes de espacio, fundamentalmente con el linfoma primario del SNC, como ya fue analizado. (12)

Estos pacientes deben ser estudiados inicialmente con TAC de cráneo con doble dosis de contraste intravenoso, donde se evidencia la presencia de una o varias lesiones redondeadas, hipodensas con refuerzo anular, asociado a edema perilesional. Estas lesiones se localizan a nivel córtico-subcortical y gangliobasal, pero pueden verse en otras topografías con menor frecuencia.



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La RM de cráneo permite detectar lesiones que no se visualizan en la TAC. (12,13,18,19) El estudio del LCR no aporta elementos diagnósticos, pero es útil para descartar diagnósticos diferenciales. (12,13)

Sí bien la confirmación diagnóstica puede realizarse al identificar el germen mediante la realización de una biopsia del absceso encefálico, ésta se asocia con una morbilidad y mortalidad del 12 y 2 % respectivamente. Por lo tanto un diagnóstico presuntivo, cuando existe alta sospecha clínica e imagenológica, habilita a iniciar el tratamiento específico. Por lo tanto, el diagnóstico presuntivo puede hacerse en el paciente VIH positivo con T CD4+ menor a 100/μl, serología positiva para T. gondii, imagenología compatible y ausencia de tratamiento profiláctico. Sí el paciente no se presenta con todos estos elementos la probabilidad de TE desciende. (12,13,20)

La mejoría clínico-radiológica con la realización del tratamiento específico es un elemento más a favor de este diagnóstico etiológico. De no obtenerse mejoría o sí se sospecha que la causa de la lesión es otra, está indicado realizar una biopsia por punción esteroatáxica o a cielo abierto; las muestras deben enviarse para estudio anatomopatológico y microbiólogo. (12, 13)

Otros estudios, como el SPECT con talio 201 pueden ayudar a diferenciar la TE del linfoma primario del SNC. En el SPECT el talio se fija a las celular tumorales. Los estudios de perfusión demuestran un aumento en la perfusión en los linfomas en cambio en la TE se evidencia una disminución de la misma. (21,22)

TRATAMIENTO

El objetivo del tratamiento es controlar la enfermedad aunque los gérmenes permanecen en los quistes tisulares, no logrando la erradicación de los mismos. Consiste en la asociación de pirimetamina vía oral 200 mg el primer día seguido de 75 mg/día y sufadiazina 4 g/día, durante 6 semanas. Este se divide en cuatro tomas diarias y se asocia con ácido folínico vía oral (10 mg/día) para prevenir complicaciones por asociadas a la utilización de fármacos anti-fólicos. Cuando existe alergia a las sulfas se utiliza clindamicina o claritromicina aunque con menor efectividad. El uso de corticoides no ha demostrado ningún beneficio en la TE, sí deben ser administrados en casos de riesgo por hernia cerebral inminente. (13,23)



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PROFILAXIS

Debería realizarse a todos los pacientes VIH positivos determinación de anticuerpos contra T. gondii, de ser negativos deben recibir recomendaciones profilácticas. Las medidas higiénico-dietéticas como el lavado de manos, de frutas y verduras, así como la cocción de carnes, deben recomendarse en todos los seronegativos. La profilaxis primaria está indicada cuando el recuento de T CD4+ es menor a 200/μl y se realiza con cotrimoxazol vía oral (160/800 mg/día) 3 veces por semana o diariamente. Este fármaco esta indicado además con el mismo nivel de T CD4+ como profilaxis de neumocistosis. La profilaxis secundaria, necesaria para evitar recaídas, se realiza con pirimetamina vía oral (25mg/día) asociada con sulfadiazina vía oral (2 g/día), en cuatro tomas diarias, más ácido folínico vía oral (10 mg/día). Debe mantenerse de por vida o hasta que el recuento de T CD4+ sea mayor a 200/μl luego de la TARV. Otros planes recomendados son: con las mismas drogas pero bisemanal, con la asociación de pirimetamina con clindamicina o pirimetamina más dapsona 2 a 3 veces/semana. (12,13,23)

CRIPTOCOCOSIS EN EL PACIENTE CON VIH-SIDA

La criptococosis es una micosis profunda sistémica producida por levaduras del genero Cryptococcus, siendo la especie neoformans la más frecuentemente hallada. Esta levadura es capaz de infectar a hospederos inmunocompetentes pero produce una enfermedad grave en inmunodeprimidos. Antes de la aparición de la epidemia de SIDA se presentaba esporádicamente, actualmente es la causa más frecuente de infección intracraneana en estos pacientes, presentando una mortalidad de 100 % sin tratamiento específico que desciende a 15-40% con un tratamiento bien conducido. (24) Existen 34 especies del género Cryptococcus, C. neoformans y C. gattii son considerados claramente patógenos en humanos siendo las otras especies esporádicamente causantes de criptococosis. Se trata de levaduras redondeadas de 2-5 m de diámetro, tomando en cuenta la cápsula llegan a medir 80 m, esta está compuesta por glucuronoxilomananos y es de capital importancia en el proceso de evasión de la respuesta inmune del hospedero. Las diferencias de composición de la cápsula han determinado la descripción de serotipos. El reservorio de este hongo esta relacionado con las excretas de aves, sobre todo de palomas, es a partir de la naturaleza desde donde se adquiere la infección siendo la puerta de entrada inhalatoria. Luego de la neumonitis inicial (que puede cursar asintomática) se produce diseminación linfohemática en todos los casos. (25)



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MANIFESTACIONES CLINICAS

La presentación más frecuente en el paciente VIH/SIDA es la meningoencefálica con síntomas progresivos, subagudos, malestar general y fiebre. El síntoma más importante es la cefalea de semanas de duración. La presencia de rigidez de nuca, fotofobia y vómitos solo se observa en 1/3 de los pacientes. También puede determinar deterioro del estado mental, confusión y alteración del estado de vigilia. No son frecuentes los signos focales neurológicos que estarían explicados por criptococomas, los cuales no se presentan en general en los pacientes con SIDA, así como por fenómenos isquemicos vinculados a la infección. Teniendo en cuenta que es una micosis sistémica desde el inicio, es que se comprende que puede haber afectación de cualquier órgano con mayor o menor expresión clínica. Destacamos otros sitios de infección clínicamente evidente: pulmonar por ser esta la puerta de entrada donde se manifiesta como una neumopatía aguda que puede tener compromiso pleural y la piel como manifestación de infección diseminada. Las lesiones de piel pueden ser de características variadas pero frecuentemente son maculopápulas con un centro blando o ulcerado, pueden simular molusco contagioso, acné vulgar o carcinoma epidermoide o basocelular. La piel es el 3º órgano en frecuencia de afectación luego del SNC y el pulmón, en pacientes con inmunodepresión grave pueden presentarse abscesos subcutáneos. (24,26)

La complicación más frecuente es la hidrocefalia, que determina hipertensión endocraneana pudiendo llevar a la muerte del paciente o generar secuelas invalidantes como la amaurosis y el compromiso de otros pares craneanos. El tratamiento es estos casos debe ser agresivo para evitar resultados adversos.

DIAGNÓSTICO

La presión de apertura del LCR está aumentada (mayor a 20cm de H2O) en el 70 % de los casos. Las características citoquímicas del LCR muestran celularidad no muy alta, menor a 50/ l a predominio mononuclear. La proteinorraquia está levemente aumentada y la glucorraquia entre 40 y 50 mg/dl. Un tercio de los pacientes con criptococosis presenta un citoquimico del LCR normal.

El estudio el LCR mediante la tinción con tinta china revela la presencia de levaduras capsuladas características con una sensibilidad de 85% y una especificidad de 100% realizado por un técnico experimentado. Esta técnica puede aplicarse a otros fluidos corporales con menor sensibilidad, con excepción de las lesiones de piel donde la misma es mayor al 90%. El diagnóstico definitivo se realiza mediante el cultivo en medios habituales para hongos, aunque crecen bien en los medios utilizados para el desarrollo de bacterias, con una sensibilidad cercana al 100%. La mayoría de las cepas desarrollan colonias detectables entre 2 y 5 días, esto puede variar si el paciente recibe antifúngicos. Mediante pruebas bioquímicas o de biología molecular se tipifica la especie neoformans, en la mayoría de los casos. (24)



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Las pruebas de detección de antígeno capsular son precisas para el diagnóstico de enfermedad invasiva, ellas son: técnicas de aglutinación en látex y de inmunoanálisis enzimático. La sensibilidad en LCR supera el 95% y la especificidad es mayor del 90%. No están recomendadas para detección de antígenos en orina o lavado bronquiolo-alveolar. Tiene gran utilidad en dos situaciones: cuando el paciente con planteo de criptococosis meníngea con tinta china en LCR negativa en espera de los cultivos y en los pacientes en estudio por síndrome febril con cultivos negativos donde un antígeno positivo en sangre o LCR marca un riesgo elevado de desarrollo de la enfermedad y por lo tanto puede iniciarse tratamiento específico. Los títulos elevados de antígeno capsular en LCR, así como la presencia de abundantes levaduras marcan un peor pronóstico de la enfermedad. (24)

El diagnóstico de criptococosis se realiza también con el aislamiento de las levaduras en los hemocultivos cada vez más frecuentemente, siendo este un elemento de infección sistémica al igual que el aislamiento en LCR o la piel.

Los estudios de imagen deben realizarse en la evolución de la enfermedad cuando existan signos focales, pudiendo detectarse realce de las circunvoluciones con el contraste intravenoso y las complicaciones ya mencionadas. (27,28)

TRATAMIENTO

La anfotericina B es el pilar del tratamiento de la criptococosis, producto de los estudios realizados hasta el presente existen guías terapéuticas claras. El tratamiento se divide en tres etapas, inducción de la respuesta, consolidación y profilaxis secundaria. En nuestro país no se encuentra disponible la fluocitosina que actúa sinergicamente con la anfotericina B, por lo que el tratamiento se realiza solo con ésta última.

Inducción: anfotericina B, 0.7 - 1mg/k/día por 15 días

Consolidación: fluconazol, 400mg día por 8 semanas

Profilaxis secundaria: fluconazol 200mg día de por vida o hasta que los T CD4+ superen los 200/ l.

Es recomendable realizar un control de esterilidad del LCR al finalizar el tratamiento con anfotericina B.

En la actualidad no existe evidencia para variar esta pauta terapéutica en meningoencefalitis o cualquier forma de presentación, salvo en la pulmonar pura, en la que se puede realizar tratamiento con fluconazol. (29,30)

El tratamiento de la hidrocefalia, es la derivación de LCR tanto con punciones reiteradas como mediante un drenaje externo o peritoneal, el manejo adecuado de esta condición es un punto fundamental para la buena evolución del paciente. (29,30)



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En cuanto al pronóstico, el elemento más significativo es el estado inmune del paciente, otros son la carga de levaduras en el momento del diagnóstico, el nivel de Ag en LCR, la respuesta inflamatoria pobre en LCR y el nivel de conciencia.

PROFILAXIS

La profilaxis secundaria ya fue comentada, en cuanto a la profilaxis primaria ésta se recomienda cuando los T CD4+ están por debajo de 50/ l con fluconazol, además de las medidas tendientes a evitar el contacto del paciente con el reservorio del hongo en este caso con excretas de palomas y palomas.

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La tuberculosis (TB) y la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) constituyen por sí solas, dos problemas sanitarios mayores en el mundo actual. Sin embargo, cuando se asocian, representan una de las más graves amenazas para el género humano, con un impacto sanitario, social y económico sin precedentes. Es de fundamental importancia que tomemos conciencia de esta situación a efectos de diseñar y poner en marcha estrategias destinadas a minimizar las repercusiones de esta epidemia dual. 1. Importancia del Problema

1.1 Tuberculosis Un tercio de la población mundial está infectada por el Mycobacterium tuberculosis o bacilo de Koch, agente responsable de la producción de la TB. Esta enfermedad afecta anualmente a más de 8 millones de personas y mata en ese lapso a más de 2 millones de individuos

Como resultado de la combinación de distintos factores: deterioro socio-económico-cultural, colapso de los sistemas sanitarios, aplicación insuficiente e inadecuada de medidas de control de la TB, propagación del VIH/SIDA y la emergencia de TB multi- drogo-resistente (TB-MDR), la enfermedad está aumentando en muchos países de-nominados, eufemísticamente, “en vías de desarrollo”. En los países de ingresos bajos y medianos-bajos ocurren más del 90% de los casos de TB y de las defunciones rela-cionadas con esta enfermedad.

Si el panorama actual es poco alentador, las previsiones en el mediano plazo no son mejores. Se estima que entre los años 2000 y 2020, cerca de mil millones de personas contraerán la infección tuberculosa, doscientos millones de personas enfermarán por esta causa y la TB cobrará como mínimo 35 millones de vidas.

Más del 75% de las enfermedades y defunciones relacionadas con la TB corresponden a personas entre 15-54 años de edad, el segmento económicamente más activo de la población. Este es el grupo de edad donde se presenta, a su vez, el mayor número de infectados con el VIH.

1.2 Infección VIH La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que a nivel global, a fines del año 2005, de 37 a 45 millones de personas vivían con VIH. En ese lapso se infectaron entre 4.9 y 6.6 millones y fallecieron de SIDA entre 2.8 y 3.6 millones de personas.

Conferencia:

TUBERCULOSIS EN PACIENTE CON VIH Impacto de la Co-infección en Uruguay

Dr. Jorge Rodríguez De MarcoMédico Neumólogo

Director del Departamento de Tuberculosis Programa Nacional de Control de la Tuberculosis

Comisión Honoraria para la Lucha Antituberculosa y Enfermedades Prevalentes (CHLA-EP)



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La epidemia VIH-SIDA se clasifica teniendo en cuenta la prevalencia de la infección VIH en población general y en determinadas sub-poblaciones:

epidemia de bajo nivel, cuando la prevalencia de VIH no ha excedido consisten-temente el 5% en cualquier sub-población definida;

concentrada, cuando la prevalencia de VIH está consistentemente por encima del 5% en por lo menos una sub-población definida, pero por debajo de 1% en mujeres embarazadas de áreas urbanas; y

generalizada, cuando la prevalencia de VIH está consistentemente por encima de 1% en mujeres embarazadas a nivel nacional.

1.3 Co-infección TB-VIH El VIH/SIDA y la TB forman una combinación letal, de modo que cada enfermedad acelera la progresión de la otra. La infección VIH favorece la progresión de infección tuberculosa primaria a enfermedad activa. Es el factor de riesgo más poderoso que se conoce para activar el pasaje del estado de infección tuberculosa latente, inactiva, no contagiante, a enfermedad activa, responsable de la transmisión del agente causal a otros individuos.

La contribución de la TB a la pandemia de VIH es de enorme importancia. A nivel mundial, de los 37 a 45 millones de personas que viven con VIH/SIDA (PVVIH), aproximadamente un tercio están co-infectados con M. tuberculosis. Esta conjunción da como resultado una de las situaciones más graves y devastadoras que pone en riesgo, entre otras cosas, el cumplimiento de las metas en salud pública. Uno de los datos que avala lo expresado es que entre 1990 y 2005, las tasas de incidencia de TB en los países africanos con alta prevalencia de VIH se han triplicado. En el año 2003 en estos países, 81% de los casos estimados de TB se produjo en personas VIH positivas.

En las Américas, si bien la situación no alcanza ribetes tan dramáticos, existe preocu-pación por las consecuencias de ambas enfermedades por separado y cuando inter-actúan.

Los casos reportados de tuberculosis en nuestro continente en 2002 mostraban que el 75% de la carga de la enfermedad se concentraba en 10 países (Brasil, Perú, México, Bolivia, Haití, Ecuador, República Dominicana, Honduras, Nicaragua y Guyana). No obstante, Brasil y Perú son los que aportan el 50% de la carga de tuberculosis de la región. La epidemia de VIH/SIDA es una de las principales amenazas que enfrenta el control de la tuberculosis en la región de las Américas.

A pesar de la gravedad de la situación generada por la coinfección, la TB sigue siendo una enfermedad prevenible y curable, incluso en personas infectadas con el VIH. En estos pacientes el tratamiento antituberculoso no difiere sustancialmente del esquema habitual. Sólo se prolonga la segunda fase del tratamiento, la cual en lugar de 4 tiene una duración de 7 meses.

La interacción de los fármacos antituberculosos con los anti-retrovirales puede requerir una modificación de los esquemas habituales. Su discusión excede los objetivos de este artículo.



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2. La situación en Uruguay2.1 Tuberculosis - En 1980 se implantó el Programa Nacional de Control de la Tuberculosis (PNC-TB) en 1980, bajo la responsabilidad de la Comisión Honoraria para la Lucha Antituberculosa (CHLA). A partir de esa fecha la incidencia de casos registrados de la enfermedad disminuyó desde casi 2000 casos por año (más de 65 casos por 100.000 habitantes) a menos de la mitad en un lapso de menos a 10 años. Sin embargo, desde el comienzo de la década de los años noventa el ritmo de descenso se enlenteció y desde hace 10-12 años observamos un estancamiento de la incidencia de TB.

Existen varias causas potenciales que pueden explicar este patrón evolutivo de la TB, dentro de los cuales se destacan el deterioro socio-económico cultural que vive nuestro país desde hace años, el aumento de casos en ciertos contextos (prisiones, por ejemplo) y la infección por el VIH.

En Uruguay, los primeros casos de TB en PVVIH se registraron a mediados de la dé-cada de los años ochenta. Teniendo en cuenta lo que ya se observaba en otros países, el PNC-TB decidió realizar un estudio rutinario de la serología para VIH en todos los pacientes tuberculosos, como parte de un programa de vigilancia epidemiológica de la co-infección.

En los siguientes párrafos nos ocuparemos de resumir la evolución de la co-infección desde 1994 a 2006 y el impacto que ello ha tenido en la epidemiología de la TB en nuestro país.

2.2 Infección VIH - En Uruguay, por el momento, la epidemia del VIH-SIDA es de tipo concentrada. En un estudio centinela realizado en 2004 se obtuvo una prevalencia de infección VIH de 0.45% en población general; aunque existen datos de cifras superiores al 5% en poblaciones vulnerables.

La epidemia de VIH/SIDA se inició en el año 1983. Al 31 de diciembre de 2005 se re-gistró un total de 9.030 casos acumulados, de los cuales 2.823 correspondían a personas enfermas de SIDA y 6.207 a personas infectadas con el VIH.

Si bien 75.5% corresponde al sexo masculino y el porcentaje restante son mujeres, se viene observando un lento pero constante aumento de la contribución femenina en los totales acumulados. Se observa un claro predominio de la transmisión sexual (70% del total de casos), dentro de la cual el 52% corresponde a relaciones heterosexuales. La enfermedad afecta fundamentalmente a la población joven y adulta, concentrándose principalmente en ambos sexos entre 20 y 49 años, con un pico de incidencia máxima entre los 25-34 años. Lo anterior, sumado a que en Montevideo se registra más del 78 % de los casos, permite caracterizar al VIH/SIDA desde el punto de vista epidemiológico, con los siguientes componentes: juvenilización, feminización y urbanización.

2.2.1 Participación de la infección VIH en la Incidencia de TB – En el período 1994-2004 se registraron 7324 casos de TB en todas sus formas. Se estudiaron con serología para VIH un total de 5957 pacientes tuberculosos (81.3%). De ellos resultaron positivos para VIH 632 casos, lo cual da un promedio de más de 10% para el período, el valor más bajo en el año 1994, con 4%, y un máximo en el 2002 con 14%. En suma, en el lapso estudiado se observó un aumento sostenido de la participación de personas VIH positivas en la incidencia de TB.



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2.2.2 Cambio del Perfil Etario de los Casos de TB – Al inicio del período la mayor tasa de TB se observaba en los grupos de mayor edad. Por el contrario, al final del período se observa un predominio del grupo de edad comprendido entre los 25 y 34 años. Este aumento está dado por agruparse, precisamente en esas edades, la mayor parte de los casos de TB que son a su vez en alta proporción, VIH positivos. Por lo tanto, la infección VIH ha cambiado el perfil etario de los casos de TB. Actualmente, la carga de la enfermedad predomina en las edades correspondientes al adulto joven,contrariamente a lo que ocurría en años anteriores a la aparición de los casos de TB en personas VIH positivas.

2.2.3 Repercusión de los casos de TB en VIH+ sobre los resultados de tratamiento –El tratamiento antituberculoso es una de las medidas fundamentales para el control de la TB. La evaluación de los resultados del tratamiento se hace en base al análisis por cohortes de los pacientes con tuberculosis pulmonar confirmada bacteriológicamente. En dicho análisis se evalúa: éxito terapéutico, fracasos, abandonos y fallecimientos (letalidad). La lectura de este análisis nos permite evaluar la eficacia y eficiencia del PNC-TB en esta acción. La OMS ha establecido en este sentido una meta mínima deseable, que es lograr la curación de por lo menos un 85% de los casos de TB. Se destaca una tasa de éxito terapéutico más de 6 veces menor en los tuberculosos VIH positivos en relación a los casos VIH negativos (56% versus 91%, OR 0.16, IC95: 0.12-0.21). Esto es debido casi exclusivamente a una tasa de letalidad significativamente mayor en los sujetos VIH positivos (37% versus 6%, OR: 9.61, IC95: 7.09-13.04). De modo que la infección VIH determina una tasa de curación más baja y explica, al menos en parte, la razón por la cual en algunos años no se alcance la meta de curación del 85% de los pacientes, debido casi exclusivamente a una alta tasa de letalidad.

2.2.4 Estado de la resistencia a las drogas antituberculosas – En varios países, desarrollados y en vía de desarrollo, se ha encontrado un aumento de la resistencia a las drogas antituberculosas en pacientes tuberculosos VIH positivos; se ha hecho especial énfasis, por su trascendencia, en la aparición de brotes de multi-droga-resistencia (MDR), es decir cepas resistentes por lo menos a los fármacos fundamentales del tratamiento: isoniacida y rifampicina.

En Uruguay, en el período 1995-2003 se realizaron 3044 pruebas de sensibilidad en pacientes con TB confirmada bacteriológicamente, lo cual comprendió a más del ochenta por ciento de la incidencia. Resultaron sensibles 2929 cepas (96.2 %) y con alguna resistencia 3.8% (IC95 2.30-4.69). Sin embargo, si se descuenta la resistencia a estreptomicina, la resistencia primaria o inicial a las drogas que integran el esquema primario de tratamiento es de 2.33% (IC95: 1.08-3.58). A su vez, en este período se identificaron sólo 4 cepas con MDR, (0.13%).

No se encontraron diferencias significativas entre pacientes VIH positivos y VIH nega-tivos en relación a la aparición de resistencia a las drogas antituberculosas (OR: 0.77, IC95: 0.32-1.73).

Por lo tanto destacamos la muy baja tasa de resistencia inicial o primaria a las drogas antituberculosas y la casi ausencia de MDR en pacientes tuberculosos, tanto VIH positivos como VIH negativos. En buena medida, este hallazgo es un índice que refleja



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la buena calidad de la organización del tratamiento antituberculoso que se ha alcanzado en el país.

3 – Acciones colaborativas TB/VIH Ante la situación planteada en el país en relación a la co-infección, el Programa Na-cional de Control de la Tuberculosis y el Programa Nacional de SIDA han conside-rado impostergable el desarrollo de acciones conjuntas a efectos de: diissmmiinnuuiirr llaa ccaarrggaaddee TTBB eenn PPVVVVSS yy eessttaabblleecceerr llooss mmeeccaanniissmmooss ddee ccoollaabboorraacciióónn eennttrree aammbbooss pprrooggrraammaass..

EEnn eessttee aarrttííccuulloo eexxppoonneemmooss llaass rreeccoommeennddaacciioonneess ssuurrggiiddaass ddee uunn TTaalllleerr ssoobbrree ddooss ddee lloossaassppeeccttooss ccoonnssiiddeerraaddooss ccoommoo pprriioorriittaarriiooss eenn eell mmaanneejjoo ccoonnjjuunnttoo ddee llaa TTBB eenn ppeerrssoonnaassccoonn llaa iinnffeecccciióónn VVIIHH yy qquuee iinntteeggrraann llaass ““NNoorrmmaass NNaacciioonnaalleess ddee DDiiaaggnnóóssttiiccoo,,TTrraattaammiieennttoo yy PPrreevveenncciióónn ddee llaa TTuubbeerrccuulloossiiss eenn llaa RReeppúúbblliiccaa OOrriieennttaall ddeellUUrruugguuaayy””,, eeddiittaaddaass eenn mmaarrzzoo ddee 22000066..

3.1 Detección de la tuberculosis en personas infectadas con VIH

3.2 Quimioprofilaxis (QP) antituberculosa en personas infectadas con VIH

33..11 DDEETTEECCCCIIOONN DDEE LLAA TTBB EENN CCOOIINNFFEECCTTAADDOOSS VVIIHH

El estudio bacteriológico de la expectoración en búsqueda del bacilo de Koch es importante en toda persona con tos y expectoración por más de 15 días, cualquiera sea el motivo de consulta.

Ante la sospecha clínica de TB en un caso conocido de infección por VIH, la prioridad es definir el estado de inmunidad celular de ese paciente a través del estudio de poblaciones linfocitarias en muestra de sangre periférica. Debe hacerse especial énfasis en los niveles de linfocitos CD4

+; de lo contrario se puede inferir el estado inmune a través de indicadores aceptados, tales como:

- linfocitosis absoluta de 1000 o de 14% o menos, permite sospechar un nivel de CD4menor a 200

- elementos orientadores de deterioro inmune desde el punto de vista clínico: “muget” oral, deterioro del estado general, etc.

3.1.1. Nivel Inmunitario Normal o Aceptable - Si el nivel inmunitario es normal (más de 500 CD4) o aceptable (> 200 CD4/mm3) En esta situación es muy probable que la TB se presente como en el paciente inmuno-competente. En este sentido son orientadores,

- Clínicamente: síntomas respiratorios + fiebre + evolución sub-aguda

- Radiológicamente : cavidades, lesiones bilaterales, derrame pleural



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3.1.2 Si hay deterioro inmune expresado por un recuento de CD4 < 200/mm3 - Es mucho más probable que la TB se presente bajo formas atípicas que también tienen expresión en el plano clínico y radiológico

- Clínicamente: asociación frecuente de manifestaciones pulmonares y extra-pulmonares, con mayor porcentaje de formas extra-pulmonares que en individuos inmuno-competentes.

- a nivel pulmonar: presentación asintomática, elementos oligo-sintomáticos -inespecíficos: disnea, neumonía aguda, neumonía intersticial, hemoptisis escasa, fiebre de origen oculto (FOD), adelgazamiento aislado, síndrome poli-adenomegálico

- Radiológicamente: la radiografía de tórax puede ser normal (14 a 41% según distintos estudios). La radiografía de tórax patológica: infiltrados tenues basales o en cualquier localización, siembras miliares, adenomegalias mediastinales aisladas, adenomegalias mediastinales más lesiones pulmonares, focos condensantes, cavitación (muy baja frecuencia), pleuresía poco frecuentemente (de comprobarse descartar otras etiologías como criptococosis, sarcoma de Kaposi , etc), pericarditis (baja frecuencia)

3.1.3 VALORACION PARACLINICA Para confirmar el diagnóstico - Se inicia en todos los casos por la asociación de radiología y estudios bacteriológicos. La prueba tuberculínica NO es diagnóstica, es orientadora si resulta positiva, aunque no descarta el diagnóstico de TB si resulta negativa.

1) Radiografía Normal - Si la radiografía de tórax es normal pero existe alta sospecha clínica y/o epidemiológica, se harán 3 baciloscopías y 2 cultivos. Si las baciloscopías son positivas se inicia tratamiento. Si son negativas se realizará una fibrobroncoscopía (FBC) con lavado bronquio-alveolar (LBA) para recolección de muestras y estudio bacteriológico de las mismas.

2) – Radiografía de Tórax Patológica - Si la radiografía de tórax es patológica y orienta a TB, se hacen 3 baciloscopías con 2 cultivos, si son positivas se inicia tratamiento y si son negativos se hace FBC con LBA. Si la radiografía de tórax no es orientadora para el diagnóstico de TB y persiste la alta sospecha por el cuadro clínico, se solicitará Tomografía Axial Computarizada (TAC) (preferentemente de alta resolución) con el objetivo de definir la topografía de las lesiones y evaluar algunos eventos como: presencia de adenomegalias hipodensas con realce periférico, pericarditis, búsqueda de cavitación en un infiltrado, nódulos pulmonares.

3) Fibrobroncoscopía con lavado bronquiolo-alveolar y cepillado - El objetivo del estudio es tomar muestra para el diagnóstico micobacteriológico y diferenciales o asociación de patógenos. Está dirigido por los estudios imagenológicos efectuados en forma previa

4) Hemocultivos para micobacterias - Siempre se efectuarán 2

5) Mielocultivo – Este estudio se solicita si las muestras obtenidas previamente no evidencian TB y se mantiene alto índice de sospecha. No obstante, si la situación clínica es apremiante, tanto los hemo- como mielocultivos pueden solicitarse conjuntamente



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6) Biopsias - Cuando los pasos anteriores son negativos se podrá solicitar biopsia de adenopatías periféricas, adenopatías mediastinales, transbrónquica, hepática. Las biopsias son útiles sobre todo para descartar algunos diagnósticos diferenciales, como neumonitis linfoide. No obstante, de acuerdo a la situación clínica este método puede ser utilizado conjuntamente con hemo- y mielocultivos.

3.1.4 Evaluación General Se solicitarán además los exámenes dirigidos a la valoración general y en previsión de la toxicidad potencial de los fármacos a emplear: hemograma, VES, creatininemia, glicemia, crasis sanguínea, funcional hepático.

En pacientes con presentaciones atípicas, en quienes la sospecha clínica de TB activa es alta, la situación es apremiante y es necesario el inicio del tratamiento específico lo antes posible, los estudios deben solicitarse en forma simultánea y no secuencial.

33..22 QQUUIIMMIIOOPPRROOFFIILLAAXXIISS AANNIITTUUBBEERRCCUULLOOSSAA EENN PPAACCIIEENNTTEESSIINNFFEECCTTAADDOOSS VVIIHH

La inmunodepresión ocasionada por la infección VIH aumenta el riesgo de desarrollar formas activas de TB, ya sea siguiendo a la primoinfección por Mycobacterium tuberculosis o años después de la misma (reactivación de tuberculosis latente). La TB latente es un estado sin manifestaciones clínicas, detectado por la positividad de la prueba tuberculínica.

En sujetos inmuno-competentes con TB latente, el riesgo de desarrollar TB activa es de 10 % durante todo el curso de su vida. En cambio, en pacientes infectados por VIH y con reacción tuberculínica positiva, es decir co-infectados, los estudios han mostrado que la tasa de progresión de TB latente a TB activa puede llegar a 10 % por año.

Otros estudios han demostrado que el tratamiento preventivo o QP en personas co-infectadas, reduce el riesgo de desarrollar TB activa a 4 % o menos durante toda su vida.

Por esta razón, está indicado realizar una prueba tuberculínica en todo paciente, inmediatamente después del diagnóstico de infección por VIH. Debido al alto riesgo de progresión a TB activa que presenta esta población, se considera positiva la prueba tuberculínica con 5 mm de induración.



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3.2.1 Indicaciones de QP antituberculosa en pacientes infectados con VIHLa QP antituberculosa está indicada en:

1. personas con prueba tuberculínica positiva independientemente de la edad

2. todos los pacientes infectados por VIH que hayan estado en contacto reciente con un caso de TB contagiante (pulmonar o laríngea confirmada bacteriológicamente), independientemente del resultado de la prueba tuberculínica o de una QP previa.

3. pacientes infectados con VIH y prueba tuberculínica negativa con un riesgo inevitable de exposición a TB. Esto se aplica especialmente a las comunidades cerradas: especialmente establecimientos de reclusión.

3.2.2 Regímenes de QP antituberculosa en pacientes infectados con VIH

El régimen de elección es la administración de Isoniacida (INH) 300 mg/día, 6 días de la semana, durante 6 meses. En alcohólicos, desnutridos, diabéticos, se debe asociar la administración de piridoxina (vit. B6) 50 mg/día. Sería deseable que este tratamiento preventivo fuera supervisado.

Se pueden indicar regímenes alternativos en relación a distintas situaciones. La INH puede administrarse 2 veces por semanas a la dosis de 900 mg durante 6 meses, aunque en este esquema es imprescindible la estricta supervisión del tratamiento.

Si la persona estuvo en contacto con un paciente tuberculoso en quien se identificaron bacilos resistentes a INH, el régimen indicado es rifampicina durante cuatro meses en forma diaria, durante 6 días de la semana. La dosis de rifampicina es de 450 mg/d en pacientes con peso < 50 k y de 600 mg/d para aquellos cuyo peso es 50 k

3.2.3 Evaluación previa al inicio de QP antituberculosa en pacientes VIH+

Antes de iniciar la QP antituberculosa es necesario descartar cuidadosamente la TB activa. Además se deben evaluar los riesgos potenciales de toxicidad a la QP en el paciente candidato a recibirla.

La búsqueda de una posible TB activa se hará en la forma habitual mediante estudio radiológico y bacteriológico de esputo

La evaluación de toxicidad potencial del tratamiento preventivo se hará en base al interrogatorio investigando antecedentes de hábitos de riesgo (consumo de alcohol y sustancias psicoactivas), enfermedad hepática y de exposición previa a INH. Las manifestaciones de toxicidad a INH más frecuentes son hepatitis y polineuritis.



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La presencia de una enfermedad hepática aguda o activa contraindica el tratamiento con INH, lo mismo que un antecedente de reacciones adversas durante el tratamiento previo con esta droga.

Una hepatopatía crónica estable o la positividad al antígeno de superficie de la hepatitis B no son causa de contraindicación de la QP con INH. El paciente asintomático con nivel de las transaminasas (amino-transferasas) que no supere en cinco veces el límite superior normal, no tiene contraindicación de tratamiento y es un fenómeno que se observa con cierta frecuencia (10 a 20%).

Los pacientes con riesgo elevado de toxicidad a INH (mayores de 35 años, alcoholistas, portadores de hepatopatías crónicas) deben ser sometidos a control con estudios de la función hepática, los cuales se realizarán antes de iniciar el tratamiento, a los 15 días y luego una vez por mes durante todo el período de la QP. Aquellos que no presenten estos factores de riesgo se evaluarán al inicio, 1 mes después y luego sólo si presentan síntomas sugestivos de toxicidad.

Los individuos que realizaron un tratamiento preventivo previo, deberán repetirlo sólo si han tenido un contacto estrecho con un paciente con TB activa luego de finalizado el primer tratamiento.

4. Bibliografía recomendada 1. Caminero Luna, José A. Guía de la Tuberculosis para Médicos Especialistas. Unión Internacional

Contra la Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias (UICTER). Paris, 2003.

2. Comisión Honorara para la Lucha Antituberculosa y Enfermedades Prevalentes (CHLA-EP) – Normas nacionales de diagnóstico, tratamiento y prevención de la tuberculosis en la República Oriental del Uruguay. Montevideo, 2006.

3. Corbett EL et al. The growing burden of tuberculosis: global trends and interactions with the HIV epidemic. Archives of Internal Medicine, 2003, 163:1009-1021.

4. Dye et al. Global burden of tuberculosis: estimated incidence, prevalence and mortality by country. JAMA, 1999, 282: 677-686

5. Palmero DJ – Tuberculosis and HIV/AIDS. En Palomino JC, Cardoso S, Ritacco V. Tuberculosis 2007. Primera Edición. BourcillierKamps.com. 2007 p. 559-591. www.tuberculosistextbook.com

6. Rodriguez-De Marco J.: Tuberculosis y VIH – Impacto de la co-infección en Uruguay. Arch Med Interna 2006; 28 (suppl 2) s17-s19

7. WHO and UNAIDS – Policy statement on preventive therapy against tuberculosis in people living with HIV: Weekly Epidemiological Record. 1999, 74:385-400

8. World Health Organization – A guide to monitoring and evaluation for collaborative TB/HIV activities. Geneva, 2004 (WHO/HTM/TB2004.342;WHO/HIV/2004.09)

9. World Health Organization - Guidelines for HIV surveillance among tuberculosis patients. (Second edition) WHO/HTM/TB/2004.33904.339

10. World Health Organization – Interim policy on collaborative TB/HIV activities. Geneva, 2004 (WHO/HTM/TB/2004.330;WHO/HTM/HIV/2004.1)

11. World Health Organization - TB/HIV Clinical Manual WHO/HTM/TB/2004.329.



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INTRODUCCIÓN

La incidencia de infecciones oportunistas asociadas al SIDA ha disminuido desde el desarrollo de la Terapia Antirretroviral (TARV) altamente efectiva; sin embargo las infecciones pulmonares continúan siendo la principal causa de morbimortalidad de estos pacientes.Esto se debe que muchos pacientes desconocen el diagnóstico de VIH, siendo la enfermedad respiratoria la forma de presentación; existe un importante número de pacientes que no acceden a la TARV ó ésta fracasa (por abandono, interacciones con otros fármacos ó desarrollo de resistencia). Según datos existentes en nuestro medio, durante el año 2004, las principales causas de internación en la Clínica de Enfermedades Infecciosas fueron las infecciones respiratorias causadas por Mycobacterium tuberculosis, bacterias inespecíficas y Pneumocystis jirovecii.Los agentes más frecuentemente involucrados en las infecciones respiratorias son: bacterias (S. pneumoniae, H. influenzae), micobacterias (M. tuberculosis), hongos (Pneumocystis jirovecii). Causas menos frecuentes son bacterianas: S. aureus, P. aeruginosa; micobacterias atípicas, otros hongos (Histoplasma capsulatum,Cryptococcus neoformans) y virales: Citomegalovirus y otros virus respiratorios (Influenza, Adenovirus).1

APROXIMACIÓN DIAGNÓSTICA AL PACIENTE VIH CON INFECCIÓN RESPIRATORIA

Los clínicos habitualmente nos enfrentamos al diagnóstico del paciente VIH positivo con síntomas respiratorios lo cual nos obliga a tomar decisiones terapéuticas frecuentemente antes de que se confirme el diagnóstico microbiológico Si bien las causas de infecciones respiratorias son múltiples, existen algunas consideraciones especiales que orientarán en el diagnóstico diferencial. Estas consideraciones, la mayoría de las veces disponibles al ingreso del paciente, nos aproximarán al diagnóstico y nos ayudarán a definir la conducta inicial en cuanto a la opción terapéutica, procedimientos diagnósticos invasivos y necesidad de aislamiento respiratorio.

1. Consideraciones epidemiológicas y ambientales 2. Presentación clínica. 3. Estado inmunitario 4. Hallazgos radiológicos

INFECCIONES RESPIRATORIASEN EL PACIENTE CON VIH

Residentes Dra. Victoria Córdova; Dra. Maynés López



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1-Consideraciones epidemiológicas y ambientales.

Se debe considerar la epidemiología local, la exposición previa a Tuberculosis activa, así como la presencia de otros factores de riesgo para adquirir esta enfermedad (pacientes provenientes de refugios, establecimientos carcelarios, etc.). Interesa conocer el antecedente de infecciones oportunistas, sabiendo que aquellos pacientes con antecedente de neumonía por Pneumocystis jiroveci (PCP) tienen riesgo aumentado de recidiva. Asimismo debemos tener en cuenta si el paciente recibe profilaxis para infecciones oportunistas. Otra consideración relevante es el uso de drogas intravenosas (UDIV) dado que estos pacientes tienen mayor riesgo de infección por S. aureus y otras enfermedades bacterianas invasivas.

2- Presentación clínica

Típicamente la Neumopatía Aguda Comunitaria se presenta con un curso agudo similar al paciente no VIH, en cambio tanto la PCP como la Tuberculosis (TBC) pulmonar se presentan de forma subaguda ó crónica con sintomatología generalmente de varias semanas de evolución.

3- Estado inmunitario

El recuento de linfocitos T CD4+ orienta a la etiología de la enfermedad pulmonar. La TBC y la neumonía aguda comunitaria pueden presentarse desde etapas tempranas de la infección por VIH cuando el recuento de T CD4 se encuentra por encima de 200/ l. De todos modos su frecuencia aumenta en función del descenso del número de linfocitos CD4. Con niveles de CD4 entre 50 y 200/ l., a las causas anteriores se suman las infecciones por P. jirovecii y otras infecciones fúngicas como la Criptococosis y la Histoplasmosis. Cuando el recuento de CD4 se encuentra por debajo de 50/ l., existe riesgo aumentado de infecciones por micobacterias atípicas, Citomegalovirus y P. aeruginosa.En casos donde el recuento de linfocitos CD4 no se conoce, el hallazgo de candidiasis oral así como la presencia de pérdida ponderal son marcadores clínicos de inmunodepresión severa (menos de 200 CD4/ l.).

4-Hallazgos radiológicos

Si bien no existen patrones radiográficos patognomónicos, determinados hallazgos radiográficos pueden orientar a la etiología de la infección respiratoria. En términos generales podemos decir que la Neumopatía Aguda se presentará radiológicamente con características similares que en el inmunocompetente (opacidades inhomogéneas con broncograma aéreo), mientras que la PCP se presentará con infiltrados intersticiales bilaterales y difusos.



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El hallazgo radiográfico también se correlaciona con el nivel de CD4; como ejemplo, aquellos pacientes con TBC y más de 200 linfocitos CD4 presentarán más frecuentemente patrones típicos de TBC, mientras que con CD4 menores a 200/ l. se observa con mayor frecuencia patrones atípicos. Debemos destacar que hasta 10% de los pacientes con TBC ó PCP se presentará con radiografía de tórax normal.

De todas maneras, el diagnóstico etiológico debe confirmarse con la identificación del germen. Para lograr este objetivo son necesarios, con mayor frecuencia, procedimientos diagnósticos invasivos cuando éste no se obtiene con los métodos habitualmente empleados en la población general. La fibrobroncoscopía (FBC) con lavado bronquiolo-alveolar (LBA) constituye el procedimiento de elección para la mayoría de las enfermedades respiratorias en los pacientes VIH dado su alto rendimiento y su baja tasa de complicaciones. La confirmación etiológica de ser posible, mejorará el pronóstico, en el sentido que posibilita el tratamiento específico de la enfermedad y minimiza la toxicidad de fármacos evitables.2

Si bien la sinusitis y la bronquitis agudas son causas muy frecuentes de infección respiratoria en pacientes VIH, nos referiremos exclusivamente a las infecciones pulmonares, dado que son éstas las que tienen mayor impacto en la morbimortalidad.

El tracto respiratorio inferior ha sido y continúa siendo el sitio de mayores complicaciones en los pacientes VIH. La insuficiencia respiratoria severa constituye el motivo más frecuente de ingreso a unidades de tratamiento intensivo.3En la etapa previa a la TARV y a la profilaxis para PCP, ésta era responsable del 70 % de los diagnósticos de etapa SIDA y constituía la primera causa de mortalidad. Actualmente los avances en la TARV y en la profilaxis han influenciado en la frecuencia relativa de infecciones pulmonares asociadas al SIDA con un aumento en la frecuencia de neumonía bacteriana como ha sido demostrado en estudios recientes.4,5

A continuación se describen las características específicas de patógenos causantes de infecciones pulmonares en el VIH a excepción de las causadas por micobacterias que serán tratadas en otro capítulo.

NEUMONÍA BACTERIANA

La neumonía bacteriana es 7,8 veces más frecuente en pacientes VIH positivos respecto a la población general. En países desarrollados el descenso de la incidencia de neuropatía aguda (NA) bacteriana desde la era de la TARV altamente efectiva ha sido menor en comparación al descenso de otras infecciones oportunistas. Esto se debe a que ésta se presenta con frecuencia independientemente del recuento de linfocitos CD4, aunque su frecuencia aumenta en individuos con inmunodepresión avanzada. Se considera enfermedad marcadora de etapa SIDA sólo cuando se presenta en forma recurrente: más de un episodio en 12 meses. La infección por VIH constituye también un factor de riesgo para neumonía recurrente y bacteriemia.



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Etiología

S. pneumoniae, H. influenzae y S. aureus son las bacterias aisladas con mayor frecuencia, siendo neumococo, al igual que en la población general el germen más frecuente. P. aeruginosa se presenta con mayor frecuencia en aquellos casos de hospitalización previa, exposición previa a cefalosporinas e inmunosupresión avanzada (menos de 50 linfocitos CD4/ l.).En la mayoría de los estudios publicados, Mycoplasma pneumoniae y Chlamydia pneumoniae raramente son aislados.

Factores de riesgo

Si bien clásicamente la infección por VIH se asocia a alteraciones de la inmunidad celular, existen otros mecanismos patogénicos que explican la mayor susceptibilidad a infecciones por gérmenes capsulados: deficiencias en la inmunidad humoral dada por la disfunción de linfocitos B asociada al VIH y alteración en el número y función de los neutrófilos.Otros factores de riesgo no asociados al VIH son: factores de riesgo locorregionales como el tabaquismo, la bronquitis crónica, la EPOC y la presencia de bronquiectasias. El antecedente de uso de drogas por vía intravenosa (UDIV) constituye un factor de riesgo independiente para el desarrollo de infecciones bacterianas invasivas.

Manifestaciones clínicas

Son similares a las de los pacientes sin infección por VIH. Los síntomas, generalmente de menos de 7 días de evolución, son: tos con expectoración mucopurulenta, fiebre y dolor pleurítico; destacándose en el examen físico la presencia de signos de consolidación alveolar.

Evaluación diagnóstica

La evaluación diagnóstica inicial en los pacientes VIH positivos con sospecha de NA bacteriana debe incluir: radiografía de tórax, hemograma, estudio bacteriológico de la expectoración y hemocultivos.

1- Radiografía de tórax

Los hallazgos mas frecuentes son la consolidación segmentaria o lobar con broncograma aéreo, pudiendo hallarse también derrame pleural. Con mayor frecuencia que en la población no VIH se presenta compromiso de más de un lóbulo o afectqación



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bilateral. Excepcionalmente se ha descrito la aparición de infiltrados intersticiales difusos en la NA bacteriana, en particular secundaria a H. influenzae.Aunque, como se mencionó previamente, la clínica y la radiología sólo permiten una aproximación al diagnóstico etiológico, se han buscado múltiples predictores de NA bacteriana. En un estudio retrospectivo con 229 pacientes VIH positivos con infecciones respiratorias se mostró que la presencia de síntomas con menos de una semana de evolución e infiltrados lobares en la radiografía de tórax tiene una especificidad del 94% y una sensibilidad del 48% para el diagnóstico de neumonía bacteriana.7

2- Estudio bacteriológico de la expectoración

Debe incluir estudio directo con tinción de Gram y cultivo para gérmenes inespecíficos así como baciloscopías. Si bien existe una continua controversia respecto la sensibilidad y especificidad del estudio directo con tinción de Gram, constituye una técnica no invasiva y de bajo costo que permite el diagnóstico de neumococo con una sensibilidad de 60% cuando la muestra es representativa del tracto respiratorio inferior y se procesa en forma rápida.

3- Hemocultivos

Deben realizarse a todos los pacientes que presenten criterio de ingreso. Neumococo ha sido aislado en aproximadamente 60 % de los pacientes VIH positivos con neumonía neumocócica, aunque estas cifras no son comparables a las de nuestro medio donde son menores.

4- Antígeno neumocócico en orina

Es una técnica complementaria, con la ventaja de presentar una sensibilidad mayor que los hemocultivos y ser de rápida realización.

5- FBC con LBA

Debe considerarse en aquellos pacientes con mala respuesta al tratamiento empírico inicial y en todos aquellos pacientes en los que se haya planteado diagnóstico diferencial.

Tratamiento

El tratamiento debe iniciarse en forma empírica siguiendo las mismas recomendaciones que en los pacientes no infectados por VIH. Las recomendaciones para el tratamiento antibiótico empírico inicial incluyen: beta-lactámico más inhibidor de beta-lactamasas, ceftriaxona o fluroquinolonas con actividad antineumocócica como moxifloxacina.8



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Si asistimos a una neumonía grave (neumonía bilateral, sepsis respiratoria) o ante la presencia de factores de riesgo para infección por S. aureus (usuarios de drogas i/v, lesiones de piel) se deberá realizar una terapéutica empírica que abarque además de los gérmenes mencionados al SAMR-com dada la situación epidemiológica actual en el Uruguay. 9 La terapia más efectiva no está claramente definida, si bien SAMR-com es sensible a trimetroprim-sulfametoxazol, la vancomicina ha mostrado ser más efectiva en el tratamiento de infecciones invasivas; por otro lado en nuestro medio existe una creciente resistencia del SAMR-com a la clindamicina.Para aquellos pacientes con inmunodepresión severa (menos de 50 CD4), bronquiectasias, neutropenia o antecedente de infección por P. aeruginosa deberá considerarse incluir en la terapéutica inicial cobertura contra dicho germen; las opciones incluyen: cefalosporinas de 3ª generación con actividad antipseudomona (ceftazidime) o ciprofloxacina.

Profilaxis

La estrategia más efectiva en la prevención de NA bacteriana en los pacientes VIH positivos es optimizar el acceso a la TARV. Además otras estrategias de prevención incluyen las inmunizaciones y la profilaxis antibiótica. Con respecto a las inmunizaciones se recomienda en aquellos pacientes con más de 200 linfocitos CD4/ l vacunación antineumococica cada 5 años y anti-influenza anual.10

No se ha documentado beneficio de la profilaxis secundaria luego del tratamiento antibiótico completo; aunque el TMP-SMX administrado para la profilaxis de PCP y los macrólidos para la profilaxis de infecciones por micobacterias atípicas han mostrado descender el riesgo de NA bacteriana por gérmenes sensibles.

Para finalizar, es importante destacar que la NA bacteriana en los pacientes VIH se presenta con similares características que en la población general, aunque: - con mayor frecuencia. - progresa en forma más rápida. - más frecuentemente se acompaña de bacteriemia. - se complica con mayor frecuencia con cavitación, absceso y empiema.

NEUMONIA POR Pneumocystis jirovecii (PCP)

Epidemiología

La PCP continúa siendo la infección oportunista más prevalente en pacientes infectados con VIH a pesar de que su incidencia ha descendido desde el inicio de la TARV y el uso de profilaxis específica. La PCP sigue siendo también una infección oportunista frecuente en pacientes que desconocen el diagnóstico de VIH lo que constituye un factor de riesgo de enfermedad grave.1



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Su incidencia aumenta en función del descenso del número de linfocitos T CD4+; datos del Multicenter Aids Cohort Study mostraron que el riesgo de PCP aumentaba considerablemente en pacientes con recuentos de CD4 menores de 200/ l. La incidencia de PCP con un recuento de CD4 entre 200 y 350/ l fue de 0,5% y aumentó a 8% en pacientes con menos de 200 CD4/ l.11 Otro estudio que incluyó más de 1100 pacientes infectados con VIH (Pulmonary Complications of HIV Infections Study Group)confirmó la relación existente entre el recuento de linfocitos T CD4+ y el desarrollo de PCP, mostrando que 95% de los pacientes infectados con PCP tenía menos de 200 CD4/ l.12

Un estudio retrospectivo realizado con pacientes que ingresaron a Unidad de Cuidados Intensivos mostró que la incidencia de PCP descendió significativamente luego de la era post TARV.4 La incidencia de PCP también fue menor entre pacientes que recibían profilaxis con Trimetoprim Sulfametoxazol (TMP/SMX) y TARV en una cohorte española que incluyó más de 1115 pacientes.13

Si bien la TARV ha reducido la incidencia de PCP en pacientes con VIH, varios estudios resaltan que continúa siendo una infección oportunista frecuente, constituyendo una de las principales causa de morbimortalidad. Este hecho probablemente esté vinculado a la falla en el cumplimiento de la TARV y/o de la profilaxis para PCP.14

La mortalidad de esta infección oportunista en pacientes VIH se aproxima a 20% en el inicio de la enfermedad y aumenta considerablemente en aquellos pacientes que requieren ventilación mecánica invasiva.15

Microbiología

P. jirovecii fue inicialmente considerado un protozoario, actualmente el análisis del DNA ribosomal y mitocondrial, estructura de la pared, mecanismo de reproducción, lo colocan dentro del grupo de los hongos.Dentro de las especies de Pneumocystis, se encuentra P. carinii cepa que circula entre roedores y P. jirovecii (antes llamado P. carinii) cepa que circula entre los humanos.16

Su reservorio es el ser humano infectado y su forma de transmisión es por vía aerógena, lo cual tiene implicancia al momento de la decisión del sitio de internación del paciente que probablemente presenta PCP.

Clínica

Como mencionamos anteriormente, existen algunas manifestaciones clínicas que deben orientarnos al diagnóstico de PCP. Característicamente la PCP se presenta como un cuadro de instalación subaguda con tos seca, fiebre que en general no es muy elevada y disnea de esfuerzo progresiva, esta última es habitual en la PCP e inhabitual en la neumonía aguda bacteriana. Es frecuente que el diagnóstico se realice luego de varias semanas de instalación de los síntomas. Los hallazgos más destacables del examen físico son fiebre, polipnea y una auscultación pleuropulmonar que puede mostrar estertores secos e incluso puede ser normal hasta en un 50% de los casos. La presencia de muguet oral es un hallazgo frecuente, como signo de inmunodepresión. La presentación clínica puede ser atípica, principalmente en aquellos pacientes que reciben profilaxis para PCP con fármacos distintos al TMP/SMX, pudiendo existir



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manifestaciones pulmonares atípicas como derrame pleural y manifestaciones extrapulmonares como hepatoesplenomegalia y lesiones de piel.

Paraclínica

1- Imagenología

Ante la sospecha de PCP debemos solicitar una radiografía de tórax (RxTx) sabiendo que hasta en un 25% de los casos ésta puede ser normal. Los hallazgos radiológicos típicos son infiltrados intersticiales ó alveolares bilaterales y difusos con distribución principalmente perihiliar; otros hallazgos menos frecuentes son imágenes quísticas, infiltrados lobares, neumotórax, nódulos ó derrame pleural siendo esta presentación más frecuente en pacientes que reciben profilaxis para PCP con fármacos distintos al TMP/SMX. La Tomografía Computarizada de Alta Resolución (TCAR) tiene alta sensibilidad para el diagnóstico de PCP al mostrar áreas en vidrio deslustrado, hallazgo que si bien es sugestivo, no es diagnóstico.

2- Estudio de gases en sangre

El hallazgo típico en la gasometría arterial es la presencia de hipoxemia, destacando que la presencia de una PO2 menor a 70 mmHg tiene implicancias terapéuticas que discutiremos más adelante. Es habitual que el test de marcha evidencie desaturación con el ejercicio y aumento del gradiente alveolo-arterial de pO2 (DA-aO2). Una respuesta normal en el test de marcha debe hacer dudar sobre el diagnóstico de PCP. El diagnóstico también es improbable en pacientes con capacidad de difusión del CO (DLCO) normal.

3- Otros estudios de laboratorio

La elevación de la Láctico Deshidrogenada (LDH) en sangre es uno de los hallazgos de laboratorio más frecuente en estos pacientes.17,18

La LDH parece ser un indicador de daño pulmonar y a pesar de su alta sensibilidad es un parámetro poco específico ya que puede elevarse en el contexto de otras enfermedades como tuberculosis, toxoplasmosis y linfoma.1,15

El grado de elevación de la LDH se correlaciona con la gravedad de la enfermedad y es un factor de mal pronóstico, mientras que una concentración normal sugiere un diagnóstico alternativo.

Confirmación diagnóstica

El diagnóstico de PCP debe sospecharse en pacientes VIH positivos que presenten alguna de las características clínicas analizadas. Desde el inicio de la TARV y de la profilaxis específica, la PCP puede presentarse de manera atípica lo que puede implicar un retraso en el diagnóstico y tratamiento, por lo que en general el tratamiento se inicia de manera empírica.



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Por otra parte, el tratamiento puede ser tóxico e incluso estar contraindicado, por ejemplo el uso de corticoides en caso que se trate de una tuberculosis pulmonar; por esto es necesario establecer un diagnóstico específico.

El diagnóstico definitivo requiere la identificación del microorganismo en las secreciones respiratorias destacando que P. jirovecii no crece en medios de cultivo. Para ello se pueden utilizar distintas técnicas que incluyen desde tinciones clásicas (Giemsa, Gomori) hasta el uso de anticuerpos monoclonales que mencionaremos más adelante. El test más rápido y menos invasivo es el análisis del esputo inducido, utilizando solución salina hipertónica para provocar la tos. Si bien su especificidad es de 100%, la sensibilidad es muy variable con un valor global cercano al 55%.1, 19, 20 La cooperación del paciente, la demora en el procesamiento de la muestra y la experiencia del laboratorio son factores que pueden explicar esta variabilidad.1Si no es posible realizar esta técnica ó el resultado es negativo, el Lavado Bronquioalveolar (LBA) obtenido por fibrobroncoscopía (FBC) es el método de elección con una sensibilidad que alcanza el 97-100%.1,21 P. jirovecii puede estar presente en el lavado durante al menos tres ó cuatro semanas desde el inicio del tratamiento, incluso en pacientes que responden con rapidez, por lo que su presencia no implica fallo terapéutico.1Dada la alta sensibilidad de este método, y los riesgos que conlleva realizar una biopsia pulmonar (neumotórax, hemorragia pulmonar), varios autores recomiendan recurrir a la misma solamente en casos en los que existe alta sospecha de otro proceso alternativo ó en pacientes que reciben profilaxis para PCP, en quienes la sensibilidad del LBA puede ser menor. La identificación de quistes con técnicas adecuadas confirma el diagnóstico, ya que el estado de portador asintomático parece no existir.1,22 La tinción con técnica de Papanicolaou modificada y Giemsa constituyen algunas de las tinciones clásicas que permiten identificar al germen en su forma quística. El uso de anticuerpos monoclonales con técnica de inmunofluorescencia tiene mayor sensibilidad (95%) y especificidad (100%) que las técnicas convencionales.23

La aplicación de técnicas de PCR para el diagnóstico de PCP, a pesar de su alto costo constituye un área de investigación prometedora, aunque su rol en el algoritmo diagnóstico no está establecido aún. La S-adenosilmetionina, sustancia que P. jirovecii utiliza pero no puede producir, se encuentra disminuida en pacientes infectados; este hallazgo ha resultado interesante para un grupo de investigadores de Nueva York que proponen como test diagnóstico no invasivo, la medida de la concentración de S-adenosilmetionina.24 La aplicabilidad clínica no está claramente establecida.

Tratamiento

1-Generalidades

Actualmente se acepta que pacientes con formas leves de PCP que no presentan insuficiencia respiratoria pueden ser tratados de forma ambulatoria y con tratamiento por vía oral si este es bien tolerado. En el otro extremo se encuentran las formas moderadas – severas que cursan con insuficiencia respiratoria y que requieren hospitalización.



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Múltiples estudios randomizados han demostrado el beneficio del uso de la corticoterapia en formas moderadas y severas de PCP.25,26,27 La terapia corticoidea administrada conjuntamente con el tratamiento específico contra P. jirovecii mostró tener un importante impacto en las cifras de mortalidad y en la incidencia de insuficiencia respiratoria severa.28 Se ha establecido consenso en realizar corticoterapia a pacientes que presentan una PaO2 menor a 70 mmHg al aire ó un gradiente alvéolo-arterial de O2 mayor o igual a 35 mmHg. También están indicados en casos inicialmente leves que empeoran rápidamente. El corticoide de elección es la prednisona, que se administra por vía oral durante 21 días. La dosis inicial es de 40 mg dos veces al día durante 5 días, seguido de 40 mg diarios durante 5 días completando el tratamiento con 20 mg día hasta finalizar. En casos en que no se puede utilizar prednisona (ej: intolerancia a la vía oral) se acepta el uso de metilprednisolona. Estudios realizados con grandes series de pacientes mostraron que la terapia corticoidea no aumenta de forma significativa la incidencia de infecciones oportunistas por otros agentes como Citomegalovirus, Toxoplasmosis, meningitis por C. neoformans,micobacterias, sarcoma de Kaposi, Virus Herpes Zoster y Virus Herpes Simple. 29, 30

En la era temprana de la epidemia por VIH, la mortalidad de los pacientes con insuficiencia respiratoria severa que requerían asistencia respiratoria mecánica se aproximaba al 100%; a partir de la década de los 90 descendió a 60%, lo que probablemente está vinculado al amplio uso de corticoterapia.31

2-Tratamiento específico

Como hemos mencionado, la sospecha clínica es suficiente para iniciar el tratamiento específico. La elección de un régimen inicial para el tratamiento de P. jirovecii dependerá de la eficacia y toxicidad de los fármacos, de la severidad de la enfermedad (que condicionará la vía de administración) y de la tolerancia al mismo. La duración del tratamiento es de 21 días y la droga de primera elección es trimetoprim sulfametoxasol (TMP/SMX). Dado su buena absorción oral, puede utilizarse esta vía en PCP con presentaciones leves, a menos que el paciente presente intolerancia digestiva ó insuficiencia respiratoria que dificulte la administración de fármacos por vía oral. La dosis oral es de 320 mg de TMP con 1600 mg de SMX (dos tabletas de dosis doble) cada 8 horas. En casos severos se debe utilizar TMP/SMX por vía intravenosa en dosis de 15 a 20 mg/kg/día de TMP dividido en 3 ó 4 dosis (Tabla 1). Una vez que el paciente se encuentra estabilizado se puede completar el tratamiento por vía oral. Los efectos adversos como rush cutáneo, fiebre e intolerancia digestiva suelen aparecer en la segunda semana de tratamiento y en general pueden evitarse con medidas sintomáticas (antihistamínicos, antitérmicos, antieméticos). La hepatotoxicidad puede obligar a discontinuar el tratamiento en caso que exista un aumento de las transaminasas mantenido mayor al triple de su valor normal. La mielosupresión es un efecto adverso frecuente, principalmente en pacientes que reciben regímenes asociados a otros fármacos ó en pacientes que se encuentran en la etapa final de SIDA. La hiperpotasemia es un efecto adverso dependiente de la dosis destacando que TMP/SMX actúa como un diurético ahorrador de potasio.



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Dada la frecuencia y potencial severidad de los efectos mencionados es fundamental el seguimiento con hemograma, ionograma y funcional y enzimograma hepático por lo menos tres veces por semana a todos los pacientes que reciben TMP/SMX independientemente de la vía de administración. Existen otros planes terapéuticos considerados de segunda línea, que incluyen fármacos como pentamidina, atovaquona, dapsona, primaquina, clindamicina y trimetexate, muchos de ellos no disponibles en nuestro medio, que no se consideran de primera elección por no presentar un adecuado balance de costo-riesgo-beneficio. Algunos de ellos se ilustran en la tabla 1. En caso de existir fallo terapéutico, definido como la agravación del cuadro clínico luego del día 5o ó 7o de tratamiento, no existe consenso en cuanto a qué droga elegir. La causa más probable del fallo terapéutico está relacionada con la severidad de la enfermedad inicial más que con la resistencia a las drogas. Actualmente no hay ensayos clínicos que comparen continuar con TMP/SMX ó cambiar a un plan alternativo en estos casos.Considerando el grado de inmunosupresión que habitualmente presentan estos pacientes, siempre que exista fallo terapéutico debemos pensar en la existencia de un germen oportunista concomitante, de manera de realizar un diagnóstico oportuno y adecuar el tratamiento. Se debe asociar ácido folínico para evitar la supresión medular, luego de la primera semana de tratamiento con TMP/SMX.

TABLA 1-Tratamiento de neumonia por Pneumocystis jirovecii en adultos VIH positivos

Infección oportunista Tratamiento de elección y duración

Tratamientos alternativos

Neumonía por Pneumocystis jirovecii

TMP/SMX 15-20mg TMP +75-100mg SMX/kg/día iv cada 6 u 8 hs (IA) óDos comprimidos de doble potencia cada 8 horas vo (IA)

-Duración: 21 días

PCP grave: -Pentamidina iv (IA)

PCP leve-moderada -Dapsona vo + TMP (IB) -Primaquina vo + clindamicina iv (IB)

Mandell 2006

3- ¿Cuándo iniciar TARV?

No está claro cuál es el momento apropiado para iniciar el TARV en pacientes cursando PCP. Los riesgos potenciales del mismo en este contexto clínico incluyen interacciones farmacológicas, solapamiento de toxicidad y síndrome de reconstitución inmune.32

Hasta contar con resultados de nuevos estudios al respecto, las recomendaciones del CDC son continuar con TARV en aquellos pacientes que ya reciben y diferir el inicio de la terapia hasta resolución de la infección oportunista en pacientes sin tratamiento.6



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Pronóstico

Desde la utilización de estrategias terapéuticas como la corticoterapia asociada al tratamiento específico anti – P. jirovecii, el pronóstico de la PCP ha mejorado significativamente. La implementación de medidas como el TARV altamente efectivo mejoró la sobrevida de los pacientes a corto y largo plazo.33

El nivel de la PO2 inicial es uno de los principales factores pronósticos de la PCP. Pacientes con enfermedad leve-moderada, con DA-aO2 menor ó igual a 45 mmHg tienen una mortalidad menor al 10%; los que se presentan con formas más severas de enfermedad alcanzan cifras cercanas al 20%.5En caso de requerimiento de ventilación mecánica asistida la mortalidad asciende a 60%.34

Otros factores predictores de mala evolución son edad, niveles elevados de LDH en sangre, recuento de CD4 bajo y presencia de Cytomegalovirus en el fluido del LBA.33, 34

Profilaxis

El amplio uso de tratamiento profiláctico contra PCP desde el año 1988 ha disminuido muy significativamente su incidencia y mortalidad.35

Pacientes que presentan un recuento de CD4 menor a 200/ l y que no reciben profilaxis tienen un riesgo 9 veces mayor de desarrollar PCP en comparación con aquellos que sí reciben.36 Otros factores predictivos de desarrollo de PCP son una carga viral elevada, un síndrome de consunción, enfermedad marcadora de etapa SIDA previa y antecedente de neumonía de cualquier tipo.1En ausencia de profilaxis específica y TARV, pacientes que han padecido PCP tienen mayor riesgo de desarrollar la enfermedad nuevamente (60-70% anual) que aquellos con inmunodepresión severa que nunca presentaron PCP (CD4 menor a 100/ l), con un riesgo menor a 50%. Además de justificarse la profilaxis por la elevada frecuencia y morbimortalidad de la enfermedad, actualmente disponemos de fármacos eficaces y de bajo costo y se puede definir el período en que la susceptibilidad es elevada.1Las guías del CDC proponen realizar profilaxis en individuos que cumplen con alguno de los siguientes criterios: recuento de CD4 menor a 200/ l, PCP previa, historia de candidiasis orofaríngea.6El fármaco de primera elección es el TMP/SMX vía oral, pudiendo utilizarse el mismo plan terapéutico tanto en profilaxis primaria como secundaria. Análisis retrospectivos muestran que TMP/SMX también tiene el beneficio de reducir la frecuencia de toxoplasmosis y puede tener un efecto beneficioso en disminución de infecciones neumocócicas y por Haemophilus cuando se utilizan en pauta de tratamiento diario.1Existen planes y fármacos alternativos que pueden utilizarse con un nivel de evidencia menor y que se ilustran a continuación (Tabla 2). Es razonable suspender la profilaxis en pacientes que responden al TARV y que presentan un recuento de linfocitos CD4 mayor a 200/ l mantenido, educando a los pacientes en el sentido de solicitar ayuda médica precoz ante la aparición de síntomas sugestivos de PCP.1



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TABLA 2- Profilaxis primaria y secundaria para P jirovecii en pacientes VIH positivos

Patógeno Indicación Tratamiento de elección

Alternativas

Pneumocystis jirovecii

Profilaxis primaria: -Recuento de CD4<200/mm3

-Candidiasisorofaríngea

Profilaxis secundaria: -PCP previa

-TMP/SMX 1 comprimido doble vo diario (IA)

-TMP/SMX 1 comp simple vo diario (IA)

Dapsona vo (IB)

Dapsona+pirimetamina+leucovorin (IB)

Pentamidina en aerosol mensual (IB)

TMP/SMX 1 comp doble tres veces por semana (IC)

Mandell 2006

MICOSIS PULMONARES

Con menor frecuencia, hongos distintos a P. jirovecii pueden ser causa de neumonía en pacientes VIH con inmunodepresión avanzada (recuento de CD4 inferior a 100/ l).1Describiremos brevemente a Cryptococcus neoformans e Histoplasma capsulatum; que si bien pueden presentarse con síntomas respiratorios iniciales (puerta de entrada respiratoria), frecuentemente se presentan en el contexto de una enfermedad diseminada.

Histoplasma capsulatum:

El Histoplasma capsulatum es un hongo dimórfico que crece en suelos húmedos vinculado a excretas de aves. Su frecuencia es menor al 5% de los pacientes con SIDA que residen en áreas endémicas como nuestro país. Su forma de presentación más frecuente es una enfermedad diseminada por reactivación de una infección adquirida previamente. El compromiso pulmonar aislado ocurre en menos del 5 % de los casos, sin embargo existe compromiso respiratorio en más del 70 % de los casos de histoplasmosis diseminada. Determina síntomas constitucionales (fiebre, adelgazamiento), hepatoesplenomegalia, lesiones cutáneomucosas, citopenias por compromiso medular y a nivel respiratorio: tos y disnea. La radiografía de tórax habitualmente muestra infiltrados intersticiales y adenopatías hiliares. El diagnóstico se obtiene mediante el estudio micológico de las lesiones de piel (directo y cultivo) o mediante la detección de antígeno polisacárido en sangre u orina (método con una sensibilidad superior al 85%). El aislamiento a partir del hemocultivo, mielocultivo o cultivo de muestras del LBA requiere un tiempo de 2-4 semanas.

El tratamiento inicial de la histoplasmosis diseminada es con anfotericina B por vía intravenosa 0,7 mg/kg/día durante 14 días debiendo pasarse luego a itraconazol por vía oral, tratamiento que deberá mantenerse como profilaxis secundaria.



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Cryptococcus neoformans:

Los pulmones constituyen la puerta de entrada de Cryptococcus neoformans quien determina una enfermedad sistémica con compromiso del SNC en más del 90 % de los casos.Los síntomas respiratorios incluyen tos, dolor torácico, disnea y se presentan en menos de la mitad de los casos de criptococosis sistémica. La radiografía de tórax puede mostrar diferentes alteraciones: infiltrados intersticiales, consolidación focal, derrame pleural y presencia de cavidades. Ocasionalmente, pueden encontrarse lesiones de piel similares a las producidas por molluscum contagiosum. Para el diagnóstico deben obtenerse muestras mediante FBC con LBA, realizándose estudio directo con tinta china y cultivo. Deben realizarse además hemocultivos y estudio del LCR.El tratamiento incluye una fase de inducción con anfotericina B i/v durante 14 días, seguida de una fase de consolidación con fluconazol 400 mg vo día hasta completar 10 semanas y luego fluconazol 200 mg vo día que deberá mantenerse como profilaxis secundaria.

Bibliografía

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2- Adelina Braselli. Pacientes infectados por el VIH con cuadros clínicos radiológicos respiratorios similares ocasionados por diferentes gérmenes oportunistas. Casos Clínicos. Publicación electrónica.

3- Davaro RE, Thirumalai A. Life-threatening Complications of HIV Infection. J Intensive Care Med. 2007; 22: 73-81. 4- Wolff AJ, O`Donnell AE. Pulmonary manifestations of HIV infection in the era of highly active antiretroviral therapy. Chest. 2001;120:1888-1893. 5- Rimland D, Navin TR, Lennox JL, et. al .Prospective study of etiologic

agents of community-acquired pneumonia in patients with HIV infection. AIDS. 2002; 16:85-95.

6- Benson, Kaplan, Masur, Pau and Holmes. Treating Opportunistic Infections among HIV- Infected Adults and Adolescents: Recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association/ Infectious Diseases Society of America. Clinical Infectious Diseases.2005:40: S131-235.

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8- Mandell, L,Wunderink, R, Anzueto A y cols. IDSA/ATS Guidelines for CAP in adults. Clinical Infectious Diseases. 2007:44: S27-72.

9- Eduardo Savio y cols. Las neumonías. Cátedra de Enfermedades Infecciosas. Departamento Clínico de Medicina. Hospital de Clínicas. Facultad de Medicina. Universidad de la República. Editorial Arena. Junio 2005.

10- Kovacs, J, Masur, H. Prophylaxis against opportunistic infections in patients with Human Inmunodeficiency Virus Infection. New England Journal of Medicine.2000.342: 1416-14



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Rápidamente, en los primeros años luego del reconocimiento de la infección por VIH, en los inicios de la década de 1980; en esa misma década, diversas publicaciones reconocen las alteraciones hematológicas se encuentran entre las complicaciones más comunes en este grupo de pacientes. Dentro de las alteraciones hematológicas que se observan en pacientes con infección por VIH/ SIDA, se pueden agrupar para su análisis y consideración en 4 categorías (Tabla 1):

11.. CCiittooppeenniiaass::AAnneemmiiaaLLeeuuccooppeenniiaaTTrroommbboocciittooppeenniiaa

22.. AAlltteerraacciioonneess ddee llaa ccooaagguullaacciióónn..

33.. SSíínnddrroommee hheemmooffaaggooccííttiiccoo..

44.. TTuummoorreess hheemmaattoollóóggiiccooss:: LLiinnffooppaattííaass ttuummoorraalleess (( ssoobbrree ttooddoolliinnffoommaass nnoo HHooddggkkiinn))

Tabla 1. Todas estas afecciones son de mecanismo multifactorial y patogenia compleja, por lo cual no pretenderemos profundizar en cada una de ellas, sino poner el énfasis en aquella de mayor relevancia para el Médico general y/o Médico internista: la anemia.

1 – Citopenias:

AnemiaGeneralidades:La anemia definida según criterios de la OMS como Hemoglobina (Hb) < a 12 gr. /dl en mujeres no grávidas y Hb < a 13 gr/dl en varones; es sin duda la afección hematológica mas frecuente en los pacientes infectados por el VIH. Se encuentra presente en porcentajes que según diversas series oscila entre el 63 y el 95% de los mismos, aumentando claramente su prevalencia a medida que la enfermedad progresa. Esta última afirmación ya fue claramente demostrada en el estudio de Sullivan, publicado en Blood en 1997: p

o Pacientes infectados por VIH sin otra afección: 3% de anemia. o Pacientes infectados por VIH con CD4 < a 200/ml: 12% de anemia. o Pacientes infectados por VIH + enfermedad marcadora de SIDA: 37% de anemia.

Este mismo estudio encuentra que la presencia de anemia, aumenta en forma significativa el riesgo de muerte, independientemente del nivel de CD4 y de la carga viral.

AFECCIONES HEMATOLÓGICASEN EL PACIENTE CON VIH/SIDA

Prof. Adj. Dr. Fernando Correa Yackes



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Por el contrario la corrección de la anemia se asocia a reducción de mortalidad. Los factores de riesgo para el desarrollo de anemia, según el reporte de The Women´s Interagency HIV Study (WIHS) son:

o Volumen corpuscular medio (VCM): menor de 80 micras. o Nivel de CD4 menor a 200 /ml. o Carga viral mayor a 50 mil copias/ml. o Uso de AZT en los 6 meses previos.

Aún hoy en la era de la Terapia Anti-retroviral de alta efectividad (TARV), los niveles de Hb se asocian en forma significativa con el riesgo de muerte. Según el EuroSIDA Study Grup, en el seguimiento de una cohorte de pacientes infectados por VIH, la mortalidad al año fue:

o Pacientes sin anemia o anemia leve: 3%. o Pacientes con anemia moderada (Hb entre 8 y 12): 16%. o Pacientes con anemia severa: 41%.

Etiología:En la mayor parte de los casos, la anemia es de origen multifactorial donde se asocian en forma aditiva: infección, desnutrición, polifarmacia, neoplasias, etc.

La causa mas frecuente de anemia en los pacientes con VIH/SIDA, es la denominada anemia de las enfermedades crónicas. En forma característica presenta anemia normo o microcítica leve; metabolismo del hierro con niveles de sideremia disminuidos (hierro circulante) y ferritina normal o elevada (depósitos férricos), determinando un estado de ferropenia funcional. En su patogenia se involucra la acción de citoquinas producidas por el sistema mononuclear – macrofágico (Interferón gamma, Factor de necrosis tumoral alfa y beta, Interleukina 1 y otros mediadores aún no bien conocidos).

Estas citoquinas provocan:

bloqueo en el metabolismo del hierro con acumulación en los depósitos y falta de hierro circulante.

acción sobre el principal estimulante de la eritropoyesis: la eritropoyetina (EPO), que presenta un ascenso no acorde a la disminución en los niveles de Hb y una resistencia relativa a su acción.

Los mecanismos patogénicos de anemia, se pueden agrupar en dos grandes categorías, aquellos que determinan (Tabla 2):

* Disminución en la producción de Glóbulos Rojos por parte de la Médula Ósea.

* Disminución o pérdida de masa de glóbulos rojos a nivel periférico.



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Sobre la anemia de las enfermedades crónicas ya nos referimos previamente, vamos a continuación a repasar otras etiologías de anemia en el paciente infectado por VIH/SIDA.

Fármacos:El listado de aquellos fármacos que pueden producir anemia o contribuir en el desarrollo de anemia en estos pacientes es muy amplia (Tabla 2), vamos a mencionar algunas de las más relevantes:

Zidovudina (AZT): droga relevante dentro del arsenal de antiretrovirales, inhibe la formación de colonias eritroides en forma dosis dependiente. El trabajo de Richman y colaboradores, publicado en 1987, encuentra que en aquellos pacientes que reciben dosis de AZT en dosis de 1500 mg/día desarrollan anemia severa (menor a 8 gr/dl o que requieren reposición con GR) en el 24% de los casos.

1. Disminución en la producción de Glóbulos Rojos a nivel medular.a. Anemia de las enfermedades crónicas.b. Fármacos:

Zidovudina. Trimetoprim – sulfametroxasol. Anfotericina B. Ganciclovir. Otros.

c. Déficits: Eritropoyetina. Hierro. Folatos. Vitamina B 12

d. Infecciones: VIH. Parvovirus B19. Micobacterias (avium, tuberculosis). Histoplasma.

e. Neoplasias: Linfomas no Hodgkin. Enfermedad de Hodgkin. Otras.

2. Disminución o pérdida de masa de Glóbulos Rojos a nivel periférico.a. Hemólisis:

Púrpura trombocitopénico trombótico. Anemia Hemolítica Autoinmune (AHAI). Otras.

b. Sangrado gastrointestinal: Sarcoma de Kaposi. Linfomas. Infecciones.

c. Hiperesplenismo: Infecciones. Linfomas. Síndrome hemofagocítico. Hepatopatías.

Tabla 2.



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En pocas semanas de administración se observa desarrollo de macrocitosis, este fenómeno es de tal relevancia que se puede evaluar la adherencia del paciente al tratamiento observando la variación del VCM, este fenómeno se explica por bloqueo o inhibición de síntesis de ácidos nucleicos. Otras drogas antirretrovirales pueden causar anemia su relevancia es menor al AZT.

Cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol): utilizado como tratamiento y profilaxis de la neumocistosis, determina mediante interferencia con el metabolismo del folato en los precursores eritroides, presencia de macrocitosis y anemia.

Otros fármacos utilizados en profilaxis y tratamiento de infecciones oportunistas como Anfotericina B y Ganciclovir pueden contribuir al desarrollo de anemia.

Ribavirina, fármaco usualmente utilizado en el tratamiento de la infección por Virus de Hepatitis C (concomitancia de infecciones frecuente en estos pacientes) en combinación con Interferón Pegylado: determina anemia en ocasiones severa por mecanismo hemolítico.

Déficits de nutrientes:La anorexia que presentan estos enfermos, unida en ocasiones a trastornos gastrointestinales y dis-absortivos, determinan el ocasiones el déficit de folatos. En cuanto a la vitamina B12 su falta se debe a 2 mecanismos: disminución de absorción en ileon distal (s/t por infecciones) y disminución de factor intrínseco por aclorhidria. Estos dos déficit cuando producen anemia la misma usualmente es macrocítica. El déficit de hierro corresponde en la mayoría de los casos a ferropenia funcional (perfil característico de la anemia de las enfermedades crónicas). Cuando los índices hematimétricos evocan ferropenia y esta se confirma: es obligatorio la búsqueda de pérdidas sanguíneas que la expliquen.

Infecciones: las infecciones oportunistas siempre deben ser tenidas en cuenta ante un paciente con VIH/SIDA que presente anemia.

VIH: el propio retrovirus en si mismo aparece como uno de los grandes contribuyentes en el desarrollo de alteraciones hematopoyéticas en estos pacientes. La infección de la stem-cell, ha sido demostrada por microscopía electrónica, pero su real significado en práctica clínica y los mecanismos de su relación con el desarrollo de anemia no están aún bien definidos. Parvovirus B19: es un pequeño virus, capaz de infectar y provocar la lisis de los precursores eritroides, de esta manera determina un bloqueo madurativo a nivel de la serie roja. Se ha observado que la viremia por Parvovirus B19 aumenta en los pacientes con anemia severa y en estadios avanzados de la enfermedad. Su diagnóstico exacto se realiza mediante la búsqueda por PCR del ADN viral (positivo hasta en el 31%, en pacientes con SIDA y hematocrito menor a 20%) Micobacterias y hongos: las micobacterias y en particular el M. Avium, es capaz de diseminarse en médula ósea e inhibir la maduración de progenitores hematopoyéticos; por mecanismo similar el Histoplasma capsulatum y el Criptococo neoformans pueden determinar alteración de la hematopoyesis.



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Neoplasmas: la infiltración de la médula ósea por patologías neoplásica maligna pueden ser la etiología de la anemia en los pacientes con VIH/SIDA, dentro de los neoplasmas mas frecuentemente involucrados están los linfomas no Hodgkin y mas raramente el Sarcoma de Kaposi u otros neoplasmas. En estos pacientes se asocia al mecanismo antes mencionado, la producción de citoquinas vinculadas al cáncer que contribuyen o determinan anemia por el mecanismo señalado en la anemia de las enfermedades crónicas.

Hemólisis:Púrpura trombocitopénico trombótico y Coagulación intravascular diseminada: se pueden presentar en estos pacientes vinculados sobre todo a sepsis bacterianas, el diagnóstico de establece ante un cuadro clínico sugestivo por la presencia de glóbulos rojos fragmentados en lámina periférica, o por la evidencia de consumo de factores de la coagulación (descenso de fibrinógeno, del T. De Protrombina y del recuento plaquetario)

Anemia Hemolítica Autoinmune (AHAI): en población de donantes de sangre, los pacientes VIH +, presentan Test de Coombs positivo en porcentaje mucho mas elevada que la población no infectada: 18 Vs. 1%. Pese a ello la presencia de AHAI es poco frecuente, su presencia en los pacientes con VIH muestra el patrón clásico con: Bilirrubina indirecta aumentada, LDH elevada y descenso de Haptoglobina; pero con un conteo de reticulocitos normal o descendido, por lo cual un patrón hiporregenerativo no excluye el diagnóstico de AHAI (estos pacientes presentan múltiples mecanismos de bloqueo medular).

Fármacos como la ceftriaxona y algunos antiretrovirales se han asociado a hemólisis.

También la infección por CMV se ha asociado a hemólisis en casos excepcionales.

Sangrados gastrointestinales: la infiltración del tubo digestivo por neoplasias o infecciones pueden provocar sangrado crónico, que lleven al desarrollo de anemia.

Hiperesplenismo: diversas situaciones clínicas (Infecciones, Linfomas, Cirrosis, Síndrome hemofagocítico); determinan en los pacientes con VIH/SIDA aumento del tamaño esplénico. El bazo aumentado de tamaño determina secuestro de células sanguíneas, disminuyendo el número de ellas circulantes; este estado se denomina hiperesplenismo y se manifiesta por anemia de moderada intensidad, leucopenia y plaquetopenia. Su confirmación se puede efectuar por gamagrafía esplénica.

Manejo del pacientes con VIH/SIDA y anemia: estudio y tratamientoUna vez establecido el diagnóstico de anemia, se debe realizar su tipificación mediante el uso de los índices hematimétricos; dentro de ellos el VCM es de particular valor pues permite en muchos casos una orientación etiológica (microcitosis en la ferropenia; macrocitosis en el uso de AZT o déficit de folatos y/o vitamina B12). Los complejos e intrincados mecanismos de la anemia en estos pacientes, hacen casi imposible establecer un algoritmo diagnóstico por lo cual el estudio y el uso de exámenes paraclínicos se deben orientar en una detallada historia clínica.

Según esta los exámenes que pueden contribuir al diagnóstico son: (Tabla 3)



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Hemograma con estudio de lámina periférica y recuento de reticulocitos. Dosificación de metabolitos: hierro, ácido fólico, vitamina B12. Búsqueda exhaustiva de infecciones intercurrentes. Test de Coombs. Funcional y enzimograma hepático, evaluación de funcionalidad renal y tiroidea. Búsqueda de parvovirus B19 por PCR. Estudio de médula ósea y mielocultivos. Estudios endoscópicos digestivos. Correcta tipificación del estadio de su enfermedad por VIH: niveles de CD4 y carga viral. Biopsia de Médula ósea, se ha discutido su rol, pero puede poner en evidencia:

- Sustitución medular. - Mielodisplasia. - Bloqueos madurativos. - Infecciones: micobacterias u hongos (bajo rendimiento)

Tabla 3Tratamiento:Dentro de los gestos terapéuticos que debemos poner en marcha son:

Identificar y tratar aquellas causas potencialmente corregibles de anemia (déficit de nutrientes, sangrados, etc.).

Infecciones, siempre deben buscarse y tratarse en forma intensa.

Fármacos: siempre que es posible retirar, aquellos medicamentos que puedan estar implicados en el mecanismo productor de anemia.

AHAI: se debe encarar su tratamiento en forma similar que en el paciente seronegativo (corticoides, inmunomoduladores, etc.)

Parvovirus B19: su tratamiento es la realización de gammaglobulina endovenosa a dosis convencionales, usualmente con esta modalidad terapéutica se obtiene una alta tasa de respuesta. Cabe señalar que la anemia por parvovirus B19 en el paciente inmunocompetente puede ser autolimitada y luego de un período de 10 días presentar regresión espontánea; esto difícilmente suceda en el paciente con VIH/SIDA y cuanto mas avanzada es la enfermedad, menor es la chance de remisión y mas persistente en el tiempo es la viremia por parvovirus.

TARV: numerosos estudios clínicos han demostrado que el inicio del tratamiento anti-retroviral reduce la incidencia de anemia, la respuesta al inicio de la TARV depende del estado inmunitario del paciente (la carga viral y niveles de CD4). Estudios como el WIHS, muestran que luego de un período de observación de 2.8 años con TARV, el riesgo de anemia se reduce en forma significativa (OR:0.71; 95%, IC 0.57 – 0.88); estos resultados comienzan a observarse luego del 3º mes de tratamiento.



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Transfusiones: es la herramienta terapéutica a utilizar ante el paciente con anemia severa sintomática; sus resultados a largo plazo muestran que el paciente politransfundido tiene un alto riesgo alo inmunización, sobrecarga férrica y una mortalidad mayor. Por lo cual este recurso terapéutico debe ser utilizado en forma mesurada y en forma ideal usando medidas que eviten la inmunización como es el uso de leucorreducción (uso de filtros de glóbulos blancos).

Eritropoyetina (EPO): el uso de eritropoyetina recombinante humana (rEPO), reduce los requerimientos transfusionales e impacta en forma favorable en la calidad de vida (QoL) de estos pacientes. Las dosis a utilizar son de 100 a 200 UI/Kg./dosis administrada 3 veces por semana. Dado que se trata de un recurso terapéutico costoso, se ha tratado de identificar elementos predictores de respuesta al tratamiento; el elemento que mas se asocia a buena respuesta a la rEPO es el nivel de EPO endógena previo al inicio del tratamiento. Los pacientes con niveles de EPO menor a 500 UI/ml, presentan las mejores tasas de respuesta al tratamiento. Iniciado el tratamiento, cuando existe respuesta esta comienza a observarse luego de la 2º semana de tratamiento, un objetivo razonable es lograr un aumento mantenido en la Hb de 2 gr/dl a las 4 semanas, si no se logra, se debe aumentar la dosis y en ocasiones se requieren dosis superiores (300 UI/Kg./dosis)Cuando la respuesta no es la deseada, deben considerarse la presencia de otros factores concomitantes que limiten la respuesta a la rEPO, en particular la presencia de infección oculta o ferropenia (real o funcional). En conclusión: por determinar como ya se señaló un menor requerimiento transfusional y una mejor QoL en los pacientes con VIH/SIDA; la rEPO es una alternativa real al uso de transfusiones.

LeucopeniaCuando nos decimos leucopenia, en la mayor parte de ocasiones nos referimos a neutropenia; por definición neutropenia es un recuenta absoluto de polimorfonucleares (PMN) menor a 1500/ml. Epidemiología, su incidencia y prevalencia, varía según el estadio evolutivo de la enfermedad:

Pacientes con infección por VIH en fases tempranas: 5 a 10% de neutropenia. Pacientes en fases avanzadas de su enfermedad: 50 a 70% de neutropenia.

Etiología: usualmente es multifactorial, dentro de los elementos que influyen en su génesis tenemos

El propio VIH. Infecciones sistémicas: micobacterias, hongos, CMV, EB. Fármacos, se estima que son la causa primaria de neutropenia hasta en el 60% de los casos.Anticuerpos antineutrófilos, se detectan hasta en 1/3 de pacientes con VIH, pero no se ha establecido una correlación clara entre su presencia y neutropenia. Linfomas no Hodgkin: pueden dar neutropenia por infiltración de la MO o por efecto mielosupresor de su tratamiento.



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Importancia: la neutropenia se asocia a riesgo aumentado de infecciones, el cual se incrementa en forma significativa cuando el recuento de PMN es menor a 1000/ml y es crítico por debajo de 500 PMN. Aumenta en forma significativa la susceptibilidad a infecciones como bacteriemias, neumonías, meningitis, candidiasis; etc. Estudios retrospectivos, muestran aumento de la morbi-mortalidad por esta causa.

Manejo: el aumento de las cifras de PNM se logra con el uso de factores estimuladores de colonias (G-CSF)

Indicaciones:Neutropenia severa (menor a 500 PMN). Neutropenia febril. Infección sistémica en paciente neutropénico.

Impacto: producen un aumento de PMN, el cual es relativamente modesto y no se ha demostrado que su uso disminuya la mortalidad en estos pacientes; si se ha demostrado que disminuyen levemente el número de días de internación y el número de episodios febriles.

En conclusión su uso debe ser cauto y dentro del plan de tratamiento de la enfermedad causal.Estudios iniciales in Vitro que atribuían a los G-CSF una potencial estimulación en la replicación del VIH, no han sido confirmados en ensayos de práctica clínica, no obstante esta es aún un área de debate.

Trombocitopenia

Definición: se considera trombocitopenia un recuento plaquetario inferior a 150 mil plaquetas; el riesgo de sangrado aumenta en relación inversa al conteo plaquetario. Con menos de 100 mil plaquetas se observa prolongación del tiempo de sangría y sangrados frente a traumatismos; cuando el recuento es inferior a 30 mil plaquetas el riesgo se eleva en forma sustancial y cuando es menor de 20 mil pueden observarse sangrados espontáneos que pueden poner en riesgo la vida.

Epidemiología: la trombocitopenia es relativamente común en los pacientes con VIH, afectando aproximadamente al 40% de los pacientes durante el curso de su enfermedad. Pero al igual que otras manifestaciones, su frecuencia y severidad aumenta en estadios avanzados de la enfermedad:

- Pacientes con niveles de CD4 mayor a 200/mm3: 8% de plaquetopenia. - Pacientes con niveles de CD4 menor a 200/mm3: 30% de plaquetopenia.

La trombocitopenia es la manifestación inicial de la infección por VIH en el 10% de los casos; este concepto hace indispensable que todo paciente con una plaquetopenia de reciente diagnóstico debe ser estudiado para descartar infección por VIH.

Etiología: la más importante por su frecuencia es la primariamente asociada al VIH, la trombocitopenia secundaria tiene una menor relevancia clínica.



113

Trombocitopenia asociada al VIH: se presenta clínica en forma similar al PTI (aunque la esplenomegalia suele ser ligeramente mas importante). Su etiología es compleja e involucra disminución de la producción por la MO y aumento de la destrucción periférica.

Disminución de la producción plaquetaria:El VIH puede en forma directa afectar a los megacariocitos provocando su destrucción o aumentando la apoptosis celular. Por otra parte citoquinas producidas como reacción inflamatoria a la infección por el VIH, alteran el microambiente medular y contribuyen a la depresión de la hematopoyesis. Reducción de la sobrevida plaquetaria:La principal causa es la destrucción inmunomediada por anticuerpos antiplaquetarios, en particular contra el complejo glicoproteico IIb/IIIa. Estos anticuerpos presentan reacción cruzada con glicoproteinas del VIH. Las plaquetas unidas a anticuerpos, son destruidas por el sistema reticulo endotelial, sobre todo a nivel esplénico.

Manejo del paciente con plaquetopenia y VIH

El primer elemento a destacar es que hasta el 20% de pacientes puede remitir en forma espontánea. En la consideración del riesgo de sangrado de un paciente, se deben tener en cuenta la existencia de otras co-morbilidades que puedan aumentar este riesgo.

El tratamiento farmacológico tiene dos pilares:

1. Manejo de la plaquetopenia en forma similar al paciente con PTI: uso de gammaglobulina, Inmunoglobulina antiD, corticoides e incluso se puede llegar a plantear la esplenectomía.

2. Terapia anti-retroviral: el uso de TARV se asocia a una mejoría de la plaquetopenia asociada a VIH. Dentro del arsenal de drogas anti-retrovirales el AZT es el agente más estudiado y de probada efectividad en esta situación clínica.

Para un enfoque global del paciente con trombocitopenia asociada a VIH, estos dos pilares deben ser contemplados si pretendemos un resultado optimo del tratamiento establecido.

2 – Alteraciones de la coagulación:En los pacientes infectados por VIH se ha demostrado un aumento del desarrollo de fenómenos tanto trombóticos como hemorrágicos.

Dentro de las causas asociadas a trombosis se destacan: Anticuerpos antifosfolípidos. Déficits de proteína C y S (cuanti o cualitativos). Niveles elevados de homocisteina. Asociado a los factores previos, la existencia de enfermedad neoplásica o infección aumenta aún más el riesgo.



114

Causas de fenómenos hemorrágicos: Púrpura trombocitopénico trombótico: cuadro grave que desde la introducción de la TARV ha disminuido su frecuencia, siendo hoy una complicación relativamente rara, pero que determina un mal pronóstico con elevada tasa de mortalidad. Una vez realizado su diagnóstico, requiere de medidas terapéuticas urgentes en forma precoz como es el uso de la plasmaféresis.

3 - Síndrome Hemofagocíticos:

Complicación hematológica poco frecuente, caracterizado por la proliferación de histiocitos y fagocitosis de precursores eritroides en la MO.Clínicamente se presenta como un cuadro febril, con pancitopenia, adenomegalias y esplenomegalia. Su diagnóstico se realiza mediante el estudio de la MO, donde en forma característica se observa la hemofagocitosis por los histiocitos proliferantes. No tiene un tratamiento claramente establecido y es de mal pronóstico vital.

4 – Tumores Hematológicos:El déficit inmunológico propios del paciente con SIDA, predisponen al desarrollo de enfermedades neoplásicas, dentro de las neoplasias hematológicas las de mayor relevancia son las linfopatías tumorales:

Linfomas no Hodgkin (LnoH), tienen una frecuencia muy elevada en estos pacientes y en particular variedades mas agresivas:

i. LnH Inmunoblástico es 627 veces mas frecuente que en población general.

ii. Linfoma difuso a grandes células B, 145 veces más frecuente. iii. Los linfomas indolentes si bien son mas frecuentes que en población

general (14 veces), no tienen el impacto que las formas antes mencionadas.

Esta frecuencia aumentada de LnoH en los últimos años con la introducción de la TARV ha declinado, si bien este impacto no está aún claramente cuantificado y mantienen una prevalencia alta en pacientes con niveles de CD4 menor a 200/mm3. Los LnoH vinculados al SIDA en general se agrupan en 3 categorías:

Linfomas sistémicos. Linfomas del SNC. Linfoma de cavidades (pleura, peritoneo o pericardio), se los ha denominado también linfomas de efusión.

Linfomas sistémicos, como ya se señaló muestran un aumento de sus formas mas agresivas que constituyen el 90% de LnH en los pacientes con SIDA, algunas variedades como el linfoma de Burkitt excepcional en población general, puede verse en estos pacientes. Se presentan usualmente en estadios clínicos avanzados (III – IV de Ann Arbor); se han identificado como factores pronósticos adversos:

Edad mayor a 35 años. Adicción al uso de drogas endovenosas. Estadios clínicos avanzados (III – IV). Niveles de CD4 menores a 100 mm3.



115

Los pacientes con hasta 1 factor de mal pronóstico tienen una sobrevida media a 3 años de 30%; en cambio en aquellos con 3 o 4 factores la sobrevida en igual período es prácticamente nula.

El manejo del paciente con LnH y SIDA se basa en dos pilares:

1. Poliquimioterapia (PQT), se ha demostrado una superioridad de los regimenes de PQT en infusión continua tipo EPOCH, comparado con los planes clásicos tipo CHOP. El uso de anticuerpos monoclonales anti-CD20 (Rituximab), es controversial y cuando se plantea su uso, quienes pueden beneficiarse son los pacientes jóvenes, que ya están con TARV y con baja carga viral. En los pacientes refractarios a PQT de 1º línea, existen otras opciones, pero siempre los resultados en cuanto a porcentajes de remisión y sobrevida, son pobres. El trasplante de progenitores hematopoyéticos es de utilidad sumamente limitada en estos pacientes.

2. TARV, es el otro pilar del tratamiento; el punto controversial es en que momento iniciarlo en el paciente que no lo recibía previamente. Se considera que el mejor momento podría ser luego de 1 o 2 ciclos de PQT. Los pacientes que ya están con TARV, deben continuar con el mismo asociado a la PQT.

Los linfomas primarios del SNC y los linfomas de cavidades, son mucho menos frecuente, usualmente de mal pronóstico, con aspectos clínicos, evolutivos y terapéuticos que exceden este trabajo.

Enfermedad de Hodgkin (EH), no se considera una enfermedad marcadora de SIDA, no obstante la frecuencia de EH en pacientes con VIH es mayor que en población general. Se presentan en el 40 a 60% con infiltración de MO, frecuencia muy superior a población general. Los planes de PQP usuales (ABVD) que proporcionan altos porcentajes de curación en población general, no son igualmente efectivos en el paciente con VIH/SIDA. En esta población cuando se encuentra en estadio III – IV, presenta una sobrevida global de 2 años. Es posible que planes de PQT más agresivos (BEACOPP), asociados al TARV puedan mejorar en el futuro el pronóstico, pero esto es aún un desafío para el futuro.

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Capítulo 3 - DERRAME PLEURAL

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CAPÍTULO 3

DERRAME PLEURAL

Coordinador:

Prof. Adj. Dr. Juan Zunino

1. ANATOMÍA Y FISIOLOGÍA PLEURAL. GENERALIDADES DE

PATOLOGÍA PLEURAL. IMAGENOLOGÍA.

2. DERRAME PLEURAL INFECCIOSO INESPECÍFICO.

3. DERRAMES NEOPLÁSICOS.

4. TUBERCULOSIS PLEURAL.



119

,Introducción

El espacio pleural, situado entre la pleura parietal y la visceral, está ocupado normalmente por pocos mililitros de líquido claro, seroso y relativamente acelular que actúa como lubricante entre ambas superficies. Entendemos por derrame pleural (DP) la acumulación patológica de líquido en el espacio pleural. La presencia de DP puede obedecer a un extenso número de patologías de origen pleural o no. Patologías en prácticamente todos los órganos de la economía pueden por diferentes mecanismos determinar DP. Sin embargo en la práctica clínica la mayoría de los DP obedecen a un acotado número de afecciones, siendo las causas más frecuentes la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), neumopatía aguda (NA), cáncer y el tromboembolismo pulmonar (TEP), dando cuenta en su conjunto de más del 80% de los DP en la mayoría de las series.

*Adaptado de Light.1

Tabla I. Principales causas de derrame pleural en Estados Unidos, en pacientes sometidos a toracocentesis*

Causa Incidencia anual Trasudado Exudado

Insuficiencia cardíaca

Neumonía

Cáncer

Embolia pulmonar

Enfermedad viral

Post cirugía cardíaca

Cirrosis con ascitis

500.000

300.000

200.000

150.000

100.000

60.000

50.000

Si

No

No

A veces

No

No

Si

No

Si

Si

A veces

Si

Si

No

Debemos tener en cuenta además que en la etapa diagnóstica de esta afección, que corresponde más a una presentación clínica, que a una enfermedad como entidad propia, existe un arsenal de herramientas diagnósticas progresivamente más costosas e invasivas para el paciente. Por ello es imprescindible realizar un encare diagnóstico racional donde la condición clínica del paciente y las características citoquímicas del LP constituyen las principales guías iniciales. El manejo terapéutico del DP es en ocasiones muy complejo, requiriendo en ocasiones de reiterados procedimientos, siendo fundamental un abordaje multidisciplinario. La prevalencia del DP es algo mayor de 400/100.000 habitantes. Significa además una frecuente causa de ingreso hospitalario y dadas las dificultades diagnósticas y terapéuticas que en ocasiones genera suele ser motivo de ingresos prolongados. Lo expresado motiva el interés de la revisión del tema, basados en la evidencia clínica actualmente disponible y aplicable en nuestro medio. Veremos la forma de abordaje inicial del paciente con derrame pleural, los estudios bioquímicos, imagenológicos y los

ANATOMÍA Y FISIOLOGÍA PLEURAL.GENERALIDADES DE PATOLOGÍA PLEURAL.

IMAGENOLOGÍA.Asist. Dr. Fernando Ramos. Prof. Adj. Dr. Juan Zunino.



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procedimientos diagnósticos de mayor utilidad así como la oportunidad de su realización. En los siguientes capítulos se hará referencia al manejo de los DP más frecuentes en la práctica clínica que suelen ser objeto de dificultades diagnósticas y/o terapéuticas.

Anatomía, fisiología y fisiopatología de la pleura

La pleura es una fina membrana que recubre el pulmón, el mediastino, el diafragma y la pared costal. La pleura visceral envuelve toda la superficie pulmonar excepto a nivel de los hilios, donde forma un repliegue que permite el paso de vasos, bronquios y nervios al parénquima pulmonar. Está provista de un tejido conectivo con tabiques que penetran en los pulmones, a diferencia de la pleura parietal carece de terminaciones sensitivas y está irrigada fundamentalmente por la circulación bronquial. La pleura parietal recubre la superficie interna de la pared torácica, mediastino y diafragma, posee una capa de tejido conectivo y fibras sensibles al dolor, siendo irrigada por ramas arteriales de origen sistémico. Como se mencionó previamente en la cavidad pleural existe un volumen de líquido pequeño más o menos constante, de 5-15 ml, pero en permanente recambio. La dinámica del líquido pleural obedece aparentemente a la ley de Starling y por tanto depende de la presión hidrostática a nivel sistémico capilar y pleural, la presión oncótica capilar y pleural y el coeficiente de filtración o permeabilidad de la pleura. El líquido pleural puede originarse en los capilares pleurales (principalmente parietales), el espacio intersticial pulmonar, los linfáticos o los vasos sanguíneos intratorácicos y su reabsorción se lleva a cabo principalmente por los linfáticos de la pleura parietal. Así la acumulación de LP puede ser el resultado del desequilibrio entre las presiones oncóticas o hidrostáticas, a alteraciones en la permeabilidad pleural y/o vascular, disminución del aclaramiento linfático o entrada de líquido desde otro sector. A modo de esquema podría decirse que los mecanismos que llevan a la generación de DP son seis:

1. Aumento de la presión hidrostática en la microcirculación (como en la ICC) 2. Descenso de la presión oncótica (cirrosis, sindrome nefrótico) 3. Descenso de la presión en el espacio pleural (atelectasia) 4. Aumento de la permeabilidad en la microcirculación pleural (infecciones,

neoplasias, afecciones colagenovasculares) 5. Alteración en el drenaje linfático y/o bloqueo linfático (tumores, lesión del

conducto torácico) 6. Aporte de líquido desde otras cavidades (ascitis, urinotórax) u otros orígenes

(catéteres)

Métodos de estudio de la enfermedad pleural

Los pacientes con derrame pleural deben ser estudiados sistemáticamente. El estudio de los mismos debe incluir una historia clínica completa, estudios de imagen y análisis citoquímico del LP. Del análisis de los tres pilares mencionados surge en la mayoría de los casos una orientación diagnóstica que guiará los siguientes estudios.

Historia clínicaEn la anamnesis del paciente se debe realizar especial hincapié en los antecedentes de patología respiratoria infecciosa específica o inespecífica, patología cardiovascular, posibles neoplasias, conectivopatías, factores de riesgo para enfermedad



121

tromboembólica venosa, tabaquismo, cirugía torácica (incluída la cirugía cardíaca) exposición a tóxicos ambientales o laborales como el asbesto e ingesta de fármacos. Es fundamental determinar si el cuadro se acompañó de fiebre, lo que va a orientar inicialmente a una patología infecciosa o de repercusión general, presente más frecuentemente en situaciones de DP neoplásico. Si bien los fármacos son causa poco frecuente de derrame pleural la lista de fármacos que puede originarlos es muy extensa, cobrando especial valor en situaciones en las cuales el diagnóstico etiológico del derrame no se esclarece tras la valoración inicial.

*Adaptado de Villena Garrido y col.3

A nivel del examen físico se confirmará la presencia de un sindrome en menos uni o bilateral, se intentará determinar la presencia de afección concomitante a nivel del parénquima pulmonar, de insuficiencia cardíaca congestiva o trombosis venosa profunda. La presencia de adenopatías o hepatoesplenomegalia puede sugerir una patología neoplásica, así como la coexistencia de ascitis orientará a una hepatopatía o neoplasia abdominal (digestiva o ginecológica).

Técnicas de imagenLa imagenología juega un rol fundamental en el diagnóstico inicial de la patología pleural y en el manejo subsecuente de estos pacientes. La radiografía de tórax es el estudio inicial y en ocasiones el único, pero la tomografía y la ecografía pleural son técnicas cada vez más utilizadas en la valoración de la patología pleural. El primer estudio a solicitar será entonces la radiografía de tórax frente y perfil; salvo situaciones en que no sea posible, debe realizarse con el paciente de pie. En condiciones normales en una radiografía de tórax posteroanterior (PA) la pleura parietal no es visible y la pleura visceral sólo lo es a nivel de sus invaginaciones en el parénquima pulmonar a nivel de las cisuras. En la radiografía de tórax y con mayor precisión en la tomografía pueden observarse diferentes imágenes de valor patológico siendo las más frecuentes el derrame pleural, el engrosamiento parietal, difuso o en forma de placas y el neumotórax. Dada la menor densidad del parénquima pulmonar el derrame pleural suele ocupar los

sectores más declives de la cavidad pleural, localizándose inicialmente a nivel subpulmonar o a nivel del receso costofrénico posterior y a medida que aumenta ocupa los ángulos costofrénicos anterior y lateral.

Figura 1- Se observa la ocupación del fondo de saco costofrénico derecho en una radiografía de tórax PA.

Tabla II. Fármacos capaces de determinar derrame pleural*

Nitrofurantoína

Bromoriptina

Pracarbacina

Amiodarona

Dantrolene

Mitomicina

Metronidazol

Propiltiouracilo

Metisergida

Metrotexate

Bleomicina

Ergotamina



122

Forma así un cilindro que rodea la base del pulmón y que a nivel radiológico se observa como una sombra densa, homogénea, en vidrio esmerilado, a límite superior cóncavo mostrando una altura superior en la región axilar (fig 2). La presencia de un límite superior horizontal como se observa en la figura 3 debe hacer siempre pensar en la existencia de contenido hidroaéreo.

Figura 2- Un DP de moderada entidad que asciende a axila con un límite superior cóncavo en forma de menisco.

Figura 3- Se observa un DP con nivel horizontal en un paciente con un pionemotórax.

Derrames menores de 75 ml suelen ocupar el espacio subpulmonar no siendo evidentes en la radiografía de pie. Derrames mayores de 75 ml pueden objetivarse en la radiografía lateral obliterando el surco costofrénico posterior, mientras que derrames mayores de 175 ml son necesarios para opacificar el ángulo costofrénico lateral y ser evidentes en una proyección PA. Derrames mayores de 500 ml pueden ocultar todo el contorno diafragmático y derrames que llegan al cuarto arco costal anterior suelen contener por lo menos 1000 ml. En radiografías en decúbito lateral o en tomografías menos de 10 ml pueden ser identificados. La radiografía en decúbito lateral afectado es una técnica eficaz para cuantificar la magnitud del derrame, siempre que no se encuentre loculado. Derrames pequeños tienen generalmente un espesor menor a 1,5 cm entre el límite superior del derrame y la pared costal, derrames moderados suelen tener entre 1,5 y 4,5 cm y derrames mayores exceden los 4,5. Además es una técnica útil para definir la posibilidad de realizar una toracocentesis, dado que derrames de más de 1 cm de espesor pueden ser puncionados con fines diagnósticos ya que suelen contener por lo menos 200 ml.

Figura 4- Radiografía en decúbito lateral izquierdo. Se observa un DP en cavidad libre de moderada cantidad que se desplaza sobre la pared costal, con un espesor aproximado de 4cm.

Figura 2

4 cm



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Es importante conocer la posición en que fue realizada radiografía, dado que en radiografías en decúbito supino o con el paciente semisentado un derrame en cavidad libre puede desplazarse por la cara posterior del tórax dando en una radiografía anteroposterior una imagen con aspecto velado superpuesta al parénquima pulmonar en el hemitórax correspondiente. El desconocimiento de esta situación puede llevar a pensar en una imagen parenquimatosa, como neumopatía o edema pulmonar. La posibilidad de reconocer la vascularización pulmonar a través de dicha imagen y la ausencia de broncograma aéreo son dos elementos que en este contexto deben hacernos pensar en el origen pleural de la imagen (fig. 5).

Figura 5- Empiema en cavidad libre, que se desplaza ocupando el sector posterior de la cavidad pleural. Se observa también una seudo-elevación diafragmática por ocupación del espacio subpulmonar.

El derrame puede colectarse en una variedad de localizaciones, como a nivel subpulmonar, en las cisuras o menos frecuentemente adosado a la pleura

mediastinal. Estas distribuciones pueden llevar a simular una patología parenquimatosa pulmonar o paramediastinal. La localización a nivel de las cisuras que pueden determinar imágenes seudotumorales se reconocen más fácilmente en el perfil. Derrames subpulmonares o paramediastinales se desplazan generalmente sobre la pared costal en las proyecciones en decúbito lateral.

Figura 6- Derrame pleural loculado. En la radiografía PA se observa una imagen con aspecto de masa formando un seudotumor. La proyección lateral (derecha) permite definir el origen pleural de esta imagen que ocupa la cisura oblicua. Se observa también ocupación del receso costofrénico posterior.

Derrames subpulmonares pueden pasar inadvertidos en una radiografía PA, especialmente si son pequeños. La elevación y desplazamiento lateral de la cúpula



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diafragmática así como el aumento de la distancia entre la base pulmonar y la cúpula gástrica mayor de 2 cm en DP izquierdos deben hacer sospechar la presencia de líquido a nivel subpulmonar.

Figura 7- En la figura de la derecha se observa un derrame subpulmonar derecho. La imagen simula una elevación del hemidiafragma correspondiente en la cual se halla desplazada lateralmente la cúpula diafragmática. Compárese con la radiografía de la izquierda que muestra el contorno norlmal del diafragma.

Derrames masivos resultan en opacificación de más de dos tercios del hemitórax pudiendo determinar cierto grado de desplazamiento mediastinal, que de ser muy importante puede constituir una urgencia terapéutica. DP masivos son debidos en un 90% de los casos a patología maligna, siendo los tumores más frecuentes el de pulmón, mama, ovario, estómago y linfomas. Sin embargo sólo el 10% de estos tumores se presentan con DP masivo. La tuberculosis (TBC) pleural y menos frecuentemente enfermedades autoinmunes como el LES pueden determinar derrames de gran magnitud.

Figura 8- TBC pleural. DP masivo que desplaza el mediastino. Obsérvese el aumento de los espacios intercostales del lado afectado.

En presencia de un derrame de gran entidad la ausencia de aumento del tamaño del hemitórax afecto nos obliga a tener presente la posibilidad de coexistencia de patología pulmonar, en particular atelectasia, o de fijación del mediastino por procesos fibróticos o neoplásicos.



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Figura 9- DP bilateral de etiología neoplásica. En el hemitórax derecho constituye un DP masivo que ocupa prácticamente toda la cavidad pleural homolateral. Sin embargo no genera un desplazamiento mediastinal significativo. En la tomografía se observa claramente la atelectasia total del pulmón derecho que explica la ausencia de desplazamiento mediastinal.

Derrames loculados pueden producirse como consecuencia de adherencias entre ambas hojas pleurales. Esta situación es más frecuente en derrames secundarios a hemotórax, empiema, neoplasia, quilotórax y pleuresía tuberculosa. También puede producirse en forma secundaria en DP multipuncionados. Cuando los mismos se localizan contra la pared torácica pueden determinar imágenes que se prestan a diagnóstico diferencial con lesiones de origen pulmonar. Si bien en estos casos se recurre actualmente a otras técnicas de cómo tomografía o ecografía pleural para definir mejor las el origen y las características de la imagen, existen algunas características que sugieren el origen pleural. En primer lugar el ángulo formado entre la masa pleural y la pared costal suele ser obtuso, los límites internos suelen ser lisos cuando el origen es pleural y por último en estos casos la opacidad suele ser densa y homogénea.

La tomografía computada (TAC) permite identificar derrames tan pequeños como de 10 cm. o menos y probablemente hasta de 2 cm. Suele realizarse en casos de derrames de etiología no definida y sospecha de malignidad así como en casos de derrame paraneumónico complicado o empiema para determinar la presencia o no de loculaciones y guiar la toracocentesis así como el drenaje. Es también de utilidad como se dijo en diferenciar lesiones cuya naturaleza pleural o parenquimatosa no pudo determinarse por radiología simple, como puede ser el diagnóstico diferencial entre empiema y absceso pulmonar.



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Figura 10

A- Empiema pleural. La TAC muestra una colección líquida en forma de medialuna a nivel de la pleura visceral y parietal, característico de un proceso inflamatorio.

B- Se observa una colección líquida loculada, con engrosamiento pleural, que corresponde también a un empiema. Se observan burbujas de aire dentro de la cavidad empiemática lo que sugiere la presencia gérmenes productores de gas. A nivel contralateral se ve también un DP pero sin realce de las hojas pleurales.

C- Empiema con un nivel hidro-aéreo en su interior de gran tamaño debido a una fístula broncopleural. Colecciones de gas de esta entidad no suelen explicarse solamente por la presencia anaerobios. Se observa compresión y atelectasia parcial del parénquima adyacente.

Otra indicación de la tomografía puede ser la de valorar el parénquima pulmonar subyacente al derrame y opacificado por el mismo.

Figura 11- Empiema bilateral a Staphyloccocus aurues. La TAC permite definir múltiples loculaciones y apreciar la condensación del parénquima pulmonar subyacente.

C

B

A



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Figura 12- DP bilateral con atelectasia pasiva del pulmón derecho en una paciente con un carcinoma de mama. A derecha se observan áreas de mayor atenuación que corresponden a siembra tumoral de la pleura.

En caso de sospecha de TEP la Angio TAC es una herramienta diagnóstica de indiscutida utilidad actualmente.

La ecografía pleural permite un fácil reconocimiento de DP libre o tabicado así como diferenciar masas sólidas pleurales de derrames tabicados. Puede aproximarnos a la magnitud y características del derrame, si bien no permite definir con seguridad si se trata de exudado o trasudado y nos brinda información sobre la presencia o no de adherencias pleurales. Puede informarnos también sobre la presencia de un proceso de consolidación pulmonar subyacente en caso de DP paraneumónico. Es una técnica de utilidad para guiar la toracocentesis en casos de derrames muy pequeños o loculados. Sin embargo la tomografía es la técnica de elección para guiar procedimientos más

complejos como drenaje de un empiema o biopsia de masas pleurales y tiene mayor valor en determinar la magnitud de un derrame.

Figura 13- Ecografía pleural que muestra un empiema con múltiples loculaciones en la base del hemitórax derecho.

Dados los costos la Resonancia Nuclear Magnética es una técnica raramente utilizada en la valoración del DP. La principal indicación de la misma podría ser valorar la invasión de la pared torácica en caso de patología neoplásica y en la identificación de masas mediastinales.

Estudio del líquido pleural

Un análisis sistemático del LP junto con la presentación clínica permiten una aproximación diagnóstica de la causa del DP en el 75% de los pacientes en el primer contacto con el mismo. En el 25% puede establecerse un diagnóstico definitivo por la visualización de celulas malignas o gérmenes y un diagnóstico presuntivo basado en la impresión clínica pre-toracocentesis puede plantearse en otro 50%. Además aún cuando no se logre un diagnóstico el estudio del LP puede ser de gran utilidad en excluir la



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presencia de causas como infección. En su conjunto en cerca del 90% de los pacientes el estudio sistemático del LP aportará información útil en la toma de decisiones clínicas. La toracocentesis es una técnica simple, que se realiza en la cama del enfermo, con escasas complicaciones en manos experimentadas, que permite obtener rápidamente una muestra de líquido pleural para su análisis macroscópico, citoquímico y microbiológico. Es indicación de toracocentesis la presencia de un DP clínicamente significativo sin diagnóstico evidente. En DP pequeños puede llevarse a cabo la toracocentesis si el espesor del mismo es mayor a 10 mm en la ecografía o radiografía en decúbito homolateral. En caso de insuficiencia cardíaca congestiva puede tomarse como conducta la observación de la respuesta al tratamiento diurético en lugar de la toracocentesis diagnóstica, siempre que el mismo sea bilateral, no se acompañe de fiebre ni dolor torácico y se resuelva en los plazos habituales (72 horas aproximadamente). Dado que el 80 % del los derrames secundarios a ICC son bilaterales, está indicada la toracocentesis si el mismo es bilateral. Aproximadamente el 75 % de estos derrames se resuelven luego de 48 horas de inicio de la respuesta diurética, por lo que la persistencia luego de 72 horas es indicación de toracocentesis. Esta conducta está justificada dado que si bien lo más probable es que aún en estas circunstancias el DP corresponda a un trasudado por ICC existe la posibilidad de coexistencia con otras patologías como TEP, empiema o DP neoplásico que deben descartarse. La toracocentesis se realizará generalmente con fines diagnósticos, si bien en presencia de DP de gran magnitud, mal tolerados por disnea o desplazamiento mediastinal, está indicado la remoción de líquido pleural, en general no menos de 1000 a 1500 ml. No existen prácticamente contraindicaciones absolutas para la toracocentesis cuando la indicación de la misma es clara. Existen sin embargo contraindicaciones relativas que con juicio clínico deberán sopesarse con la necesidad del procedimiento. Ellas son:

1. Anticoagulación o diátesis hemorrágica, con un tiempo de protrombina o KPTT mayor de 2 veces el normal, un recuento plaquetario menor de 25.000 /mm3, o una concentración sérica de creatinina mayor de 6 mg/dl.

2. Un DP de muy pequeña entidad (menor a 1 cm de espesor en radiografía en decúbito homolateral o ecografía). En esta situación el riesgo de la toracocentesis suele ser mayor que la utilidad del análisis del LP. Si la enfermedad subyacente o el DP se tornan clínicamente importante, el derrame crecerá y la toracocentesis podrá llevarse a cabo con poco riesgo.

3. Infección activa en el sitio de punción. 4. Ventilación mecánica: pacientes en asistencia respiratoria mecánica con presión

positiva al final de la expiración (PEEP) no presentan un mayor riesgo de desarrollar neumotórax en relación a pacientes no ventilados. Sin embargo en estos pacientes si un neumotórax se produce presentan un riesgo aumentado de que se vuelva hipertensivo o de desarrollo de fístula broncopleural.

No es necesario hacer una radiografía de control en forma sistemática luego de la toracocentesis salvo si se sospecha que se ha producido un neumotórax. Esta situación debe sospecharse si aparece dolor pleural, tos luego del procedimiento, disnea, si se aspiró aire en la punción o si hay ausencia de vibraciones vocales por encima del derrame. Puede realizarse en forma sistemática si el DP es de pequeña entidad, el paciente fue sometido a radioterapia previa o la punción fue dificultosa o reiterada. Como ejemplo en una serie de 506 toracocentesis se reportó solamente 5 neumotórax en 488 pacientes asintomáticos, y en 13 de los 18 pacientes en los que se sospechó tal



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complicación. En otro reporte sobre 123 pacientes encontraron que limitar las radiografías postprocedimiento a pacientes sintomáticos resultó en un ahorro significativo de recursos y permitió detectar pacientes con neumotórax de suficiente entidad como para requerir drenaje. La complicación de importancia clínica más frecuente es el neumotórax que según diferentes series varía entre 3 y 8%, siendo la mayoría de las veces de escasa entidad, permitiendo tomar una conducta conservadora en pacientes no ventilados si el mismo es bien tolerado. Complicaciones menos frecuentes pueden ser el empiema, infección en el sitio de punción o sangrados (hemotórax o hematoma parietal). Otras complicaciones más severas como punción hepática o esplénica son excepcionales en manos experimentadas. Una complicación frecuente pero de poca importancia clínica son las reacciones vagales que pueden verse hasta en un 14% de los casos.

Apariencia del LPLa apariencia macroscópica del líquido aspirado puede brindar información útil en determinadas circunstancias. Del LP obtenido se analiza el color, la apariencia (pus en el empiema, lechoso en el quilotórax y hemático en el hemotórax) y el olor (pútrido e las infecciones por anaerobios). Un derrame hemático limita los posibles diagnósticos diferenciales a DP neoplásicos, TEP o traumático.

Diferenciación entre trasudado y exudado El paso más relevante en el análisis de un DP es diferenciar si el corresponde a un exudado o a un trasudado dado que indican diferentes mecanismos fisiopatológicos,diagnósticos diferenciales y futuros exámenes. Los trasudados obedecen en general a un disbalance en las presiones oncóticas e hidrostáticas que regulan el paso de líquido por el espacio pleural encontrándose la superficie de las membranas pleurales indemnes. La causa más frecuente de trasudado pleural es la ICC, seguida por la cirrosis y el TEP. Otras causas menos frecuentes son el sindrome nefrótico, hipoalbuminemia secundaria a síndromes disabsortivos y pericarditis constrictiva. Un trasudado pleural puede producirse también en forma secundaria al pasaje de líquido desde el peritoneo, como en el sindrome de Meigs y en hepatopatías, del retroperitoneo (urinotórax) y en forma iatrogénica por la infusión de cristaloides a través de un catéter venoso central que ha migrado a la cavidad pleural.



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*Adaptado de Villena Garrido y col.3 a Mecanismo no completamente comprobado

En contraste un DP exudativo se produce cuando se altera directamente la permeabilidad capilar a nivel pleural o pulmonar por procesos neoplásicos o inflamatorios o cuando se afecta el drenaje linfático de la cavidad pleural. Los mecanismos que llevan a la producción de un exudado pleural son muy variados e incluyen las infecciones, neoplasias, autoinmunidad, fármacos y tóxicos, cirugía torácica, alteraciones linfáticas y pasaje de líquido desde la cavidad peritoneal. Las causas más frecuentes que los determinan son las infecciones, neoplasias y el TEP. Para clasificar los DP en exudados o trasudados se han utilizado diferentes parámetros como la concentración en LP de proteínas, LDH, colesterol y bilirrubina. En base a ellos se han elaborado varios criterios siendo los más utilizados los de Light, el gradiente de albúmina entre el suero y el LP, la concentración de colesterol en el LP y la relación entre bilirrubina pleural y en suero. No nos vamos a extender en este tema que será analizado en otro capítulo. Simplemente recordaremos los criterios de Light que son los que presentan mayor sensibilidad para reconocer un exudado, presentado una sensibilidad de 98% y una especificidad de 83%. Los criterios de Light son:

1. Proteínas en LP/proteínas en suero > 0,5 2. LDH en LP/LDH en suero > 0,6 3. LDH > de 2/3 del límite superior normal de la LDH en suero

Tabla III Clasificación fisiopatológica de los trasudados*

Aumento de la presión hidrostática Hipertensión Venosa Pulmonar: insuficiencia cardíaca,

Sobrecarga de volumen, glomerulonefritis, sindrome nefrótico. Hipertensión Venosa Sistémica: embolia pulmonar a , anastomosis aurículo cavopulmonar (operación de Fontan) Obstrucción de la vena cava superior Obstrucción del tronco braquiocefálico Obstrucción linfática Descenso de la presión oncótica

Hipoalbuminemia: enfermedades disabsortivas, insuficiencia hepática, sindrome nefróticoDescenso de la presión pleural

AtelectasiaComunicación con otras cavidades Peritoneo: ascitis (hipertensión portal), diálisis peritoneal, síndrome de Meigs Retroperitoneo: urinotórax Conducto cefalorraquídeo: fístula vetrículo o tecopleural Perforación por catéteres venosos centrales Producción excesiva Tumores fibrosos Síndrome de Meigs



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La presencia de al menos uno de estos criterios hace diagnóstico de exudado. Los criterios de Light son los más sensibles para diagnosticar un exudado pero tienen una especificidad limitada, lo que puede llevar a estudios innecesarios en caso de trasudados que son erróneamente clasificados como exudados. Ello ha motivado la búsqueda de nuevos parámetros bioquímicos para clasisficar el DP. Entre ellos queremos destacar aquí el gradiente seroalbúmina que de ser mayor de 1,2 g/dl respecto al pleural hace diagnóstico de trasudado. Por lo tanto si la clínica y el aspecto del LP orientan a la existencia de un trasudado y según criterios de Light es clasificado como exudado, corresponde analizar otros parámetros, en particular el gradiente de albúmina entre suero y LP que tiene una alta especificidad para diagnóstico de exudado y una alta sensibilidad para clasificarlo como trasudado. En caso de trasudado el estudio del LP debe limitarse a medir los niveles de proteínas y LDH en LP y suero, no siendo en general necesario otros estudios en el ámbito pleural. En estos casos la valoración del paciente estará orientada fundamentalmente a determinar alteraciones en la función cardiovascular, hepatocítica y renal. Debe tenerse presente que en pacientes con trasudados sometidos a diuréticos puede producirse una concentración elevada de proteínas en el LP. El desconocimiento de esta situación puede llevar erróneamente al diagnóstico de exudado y poner en marcha una serie de estudios innecesarios en lugar de encaminar el tratamiento fisiopatológico de la enfermedad subyacente como ICC. En caso de exudado la concentración de proteínas, LDH, glucosa, pH y otros parámetros bioquímicos y celulares pueden ser de gran ayuda para orientar el diagnóstico etiológico, establecer un pronóstico y orientar el manejo del DP.

Proteínas en líquido pleural La mayoría de los trasudados presentan una concentración absoluta de proteínas inferior a 3 g/dl.DP tuberculosos tienen prácticamente siempre una concentración total de proteínas mayor de 4 g/dl. En presencia de concentraciones pleurales de proteínas en torno a 7 u 8 g/dl deben tenerse en cuenta las gamapatías monoclonales (mieloma múltiple y macroglobulinemia de Waldenstrom) entre los diagnósticos diferenciales.

LDH en líquido pleural El nivel de LDH en el LP se correlaciona con el grado de inflamación pleural y debe ser siempre medida en forma paralela a la LDH sérica, cuando la causa del DP se desconozca. Independientemente de la etiología del derrame una LDH en aumento sugiere un proceso inflamatorio a nivel pleural que progresa y debe impulsar una conducta diagnóstica más agresiva. En diferentes enfermedades se han observado niveles de LDH variables. LP con LDH mayor de 1000 UI/L, para un límite superior de 200 UI/L en suero, se ve en pocas situaciones como empiema, artritis reumatoidea (PAR) y en algunos derrames neoplásicos.

Glucosa en líquido pleural Niveles de glucosa en LP menores a 60 mg/dL o menores a 0,5 en relación a la glucosa plasmática puede verse en pocas entidades. En presencia de un DPPN es altamente sugestivo de DP complicado o empiema. Puede verse en DP malignos, en cuyo caso hay trabajos que sugieren tiene valor pronóstico, dado que un nivel muy bajo de glucosa sugiere un compromiso pleural más



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extenso. Se plantea también que podría ser un predictor de mayor rentabilidad de la citología en estos casos y una tasa mayor de fracasos de la pleurodesis. Otras entidades que pueden determinar DP con niveles bajos de glucosa son la PAR, el LES, la pleuresía tuberculosa y la ruptura esofágica.Los trasudados y el resto de los exudados presentan normalmente niveles de glucosa próximos a los plasmáticos. El mecanismo que lleva a concentraciones bajas de glucosa en LP varía según la causa del DP. Como ejemplo en la PAR y en DP de naturaleza maligna está determinado por una disminución en el transporte de glucosa de la sangre a la pleura. Aumentos en la utilización de la glucosa por neutrófilos y posiblemente bacterias serían las principales causas en caso de DPPN complicado y empiema y por células malignas en DP neoplásicos.Los niveles más bajos de glucosa, incluso indectectables, se ven en empiemas y en pleuresía reumatoidea. En las otras entidades mencionadas los niveles de glucosa caer a un rango entre debajo de 30 y 50 mg/dL.

pH del líquido pleuralEl mismo debe ser medido en un gasómetro para lo cual debe ser enviado en una jeringa heparinizada. El pH normal del LP es de aproximadamente 7,60, en los trasudados suele encontrarse entre 7,40 y 7,55 y pH entre 7,30 y 7,45 se ven en la mayoría de los exudados.Niveles de pH por debajo de 7,30 se ven en las mismas circunstancias que niveles bajos de glucosa.Los mecanismos responsables de acidosis en el LP (pH < 7,30) son variados e incluyen: aumento de producción de hidrogeniones por parte de bacterias y neutrófilos en DPPN complicados y empiemas, disminución del eflujo de hidrogeniones del espacio pleural en caso de compromiso tumoral de la pleura, inflamación o fibrosis, en DP neoplásicos, reumatoideos y tuberculosos. En DP neoplásicos el nivel de pH por debajo de 7,30 tiene un valor similar desde el punto de vista diagnóstico, pronóstico y terapéutico al de niveles bajos de glucosa.Paralelamente al descenso de la glucosa en el LP, niveles bajos de pH en caso de DPPN sugieren la presencia de un DP complicado o empiema y la necesidad de drenaje. Por ello en casos de DPPN cuando se realiza la toracocentesis debe, salvo que el líquido sea francamente purulento, obtener una muestra en jeringa heparinizada para determinar el pH del LP.

Amilasa en líquido pleural El hallazgo de un DP rico en amilasa (amilasa en LP mayor a los niveles considerados normales por el laboratorio o mayor que la plasmática) puede verse en pancreatitis aguda o crónica, rotura esofágica o neoplasias. En caso de pancreatitis o cáncer pancreático la amilasa aumentará a expensas de la isoforma pancreática, mientras que en caso de rotura esofágica u otras causas se elevará generalmente la salival. Causas más raras de aumento de amilasa en LP pueden ser el DPPN, rotura de embarazo ectópico, hidronefrosis y cirrosis.

Lípidos en líquido pleural La concentración de colesterol en LP es otra medida útil para diferenciar exudado de trasudado. Con un punto de corte de 60 mg/dL la sensibilidad para diagnóstico de exudado es de 54% y la especificidad de 92%. Con puntos de corte menores aumenta la sensibilidad en detrimento de la especificidad.



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La medición de la concentración de colesterol y triglicéridos en LP sirve además para diferenciar quilotórax (QT) de seudo-quilotórax (seudo-QT).

Otras mediciones útiles en la valoración de los exudados son la adenosin desaminasa (ADA) que aumenta característicamente en la pleuresía tuberculosa. El papel de la misma en el diagnóstico de esta entidad será analizado en otro capítulo. También el interferón gama es un marcador útil para el diagnóstico de pleuresía tuberculosa. Test inmunológicos en el LP pueden llevarse a cabo, como dosificación de anticuerpos antinucleares y factor reumatoideo en el LP, para diagnóstico de pleuritis lúpica y reumatoidea respectivamente, si bien su utilidad es limitada. En general tales diagnósticos surgen más por el contexto clínico y los marcadores en el LP agregan poco a su medición en suero. La eficacia de la medición de los niveles de marcadores tumorales en LP para el diagnóstico de cáncer no está bien establecida y será analizada más adelante.

Recuento leucocitario y de hematíes El recuento total de células nucleadas en el LP tiene poco valor diagnóstico. Sin embargo existen algunos datos que pueden tener valor orientador. Por ejemplo conteos mayores de 50.000/mm3 se ven casi exclusivamente en DPPN complicado y empiema. DPPN, DP por pancreatitis y en el LES suelen observarse recuentos celulares por encima de 10.000/mm3, mientras que en TBC pleural y DP malignos la celularidad no suele superar los 5.000/mm3. Mayor valor que el número absoluto de leucocitos tiene la proporción de neutrófilos y células mononucleares. Un predominio de polimorfonucleares, mayor al 50% del total de células nucleadas, suele verse en procesos agudos que afectan la pleura; mientras que los DP de predominio mononuclear se asocian en general a DP de larga evolución. Entre los DP neutrfílicos se encuentran los DPPN, pancreatitis, absceso subfrénico, TEP y más raramente en las primeras fases de la tuberculosis pleural. En una serie 21 de 26 DPPN, 4 de 5 DP secundarios a TEP y 4 de 5 DP secundarios a pancreatitis contenían más de 50% de neutrófilos; mientras que en la misma serie sólo 7 de 43 DP malignos y ninguno entre 14 DP tuberculosos presentaron esta proporción de neutrófilos. DP de predominio linfocitario suelen verse en TBC pleural, DP neoplásicos y PAR. Otras causas menos frecuentes incluyen el DP post-pericardiotomía. Datos recogidos de dos series muestran que 90 de 96 DP linfocitarios, conteniendo más de 50% de linfocitos, correspondían a TBC o neoplasia. En las mismas series 90 de 116 TBC pleurales contenían más de 50% de linfocitos. DP a franco predominio linfocitario, entre 85 y 95% del total de células nucleadas, pueden verse en la TBC, linfomas, sarcoidosis, PAR, sindrome de uñas amarillas y quilotórax. En la carcinomatosis pleural, si bien en aproximadamente un 50% de los casos se ve un predominio linfocitario, la proporción de los mismos se ubica generalmente en torno al 50 a 70%. La eosinofilia pleural, definida por la presencia de más de 10% de eosinófilos, es secundaria principalmente a la presencia de aire o sangre en el espacio pleural. Causas menos frecuentes son el DP asbestósico benigno, por fármacos, TEP, micosis, parásitos o sindrome de infiltrados pulmonares eosinofílicos como el Churg-Strauss o la neumonía eosinofílica. La presencia de eosinofilia en el LP es poco común en la TBC y el cáncer. La presencia de un porcentaje elevado de basófilos, mayor a 10%, debe hacer sospechar la presencia de una afectación leucémica pleural. Las células mesoteliales se encuentran normalmente en escaso número en el LP, son frecuentes en trasudados y sen encuentran en porcentaje variable en los exudados dependiendo de la etiología. El elemento de mayor relevancia clínica respecto a las



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células mesoteliales es que la TBC pleural es poco probable si se encuentran más de 5% de dichas células en el aspirado pleural.Si bien escasos mililitros de sangre pueden teñir grandes cantidades de LP, en los DP hemáticos los hematíes superan generalmente los 100.000/mm3. En estos se debe medir el hematocrito en el LP, que es superior al 50% en los hemotórax.

Examen microbiológico En presencia de un exudado pleural se debe realizar estudio directo del LP con tinción de Gram y cultivo en medio aerobio y anaerobio. El rendimiento de los cultivos es mayor si se inocula en frascos de hemocultivo en forma inmediata a la toracocentesis. Si existe una probabilidad razonable de infección por hongos o micobacterias, como en el caso de un derrame linfocitario o un cuadro febril prolongado, se debe solicitar estudio directo y cultivo para micobacterias y hongos. Los cultivos para hongos pueden ser positivos en caso de infección micótica, pero en caso de TBC los cultivos poseen un rendimiento muy pobre, excepto en el caso de empiema tuberculoso o pacientes con VIH/SIDA.

Análisis citológico El estudio citológico del LP es una de las determinaciones que ofrece mayor rentabilidad para el diagnóstico de malignidad. Su sensibilidad es variable, entre 40 y 87 % según las series, y depende fundamentalmente de la experiencia del patólogo, de la extensión pleural de la neoplasia y de la estirpe tumoral. En caso de adenocarcinoma el rendimiento diagnóstico es mayor del 70%. La sensibilidad es menor en otras neoplasias, entre 25 y 50% para el linfoma, 25 % para el sarcoma metastático, cerca de 20% en carcinomas escamosos y 10% para el mesotelioma. El análisis de muestras secuenciales incrementa la rentabilidad en más de 30% en algunos estudios. La inmunohistoquímica utilizando un panel de anticuerpos es muy útil en la diferenciación de células epiteliales o mesoteliales. En caso de linfoma la citometría de flujo del LP puede ser de gran ayuda para establecer el diagnóstico del linfoma y su tipificación al demostrar una población de células clonales en el líquido con un perfil determinado de antígenos de superficie. El estudio citológico del LP en busca de células neoplásicas debe realizarse en todo paciente con un DP exudado de causa no aclarada, en particular si cursó en apirexia y en forma subaguda o crónica.

Biopsia pleural

La obtención de muestras de tejido pleural está indicada frente a un exudado pleural en el cual por los métodos hasta aquí mencionados no se llegó a un diagnóstico. Existen diferentes técnicas de diferente agresividad y rendimiento diagnóstico.

Biopsia pleural transparietal o con agujaEs un método sensillo y mínimamente invasivo de biopsia pleural (BP) que puede realizarse en la cama del enfermo. Se realiza con una aguja de Cope y permite la obtención de muestras de pleura parietal a ciegas. Para aumentar el rendimiento deben obtenerse al menos 4 muestras para estudio patológico y 1 para cultivo de Mycobacterium tuberculosis. Posee una sensibilidad elevada para el diagnóstico de TBC pleural (próxima a 85%), pero muy limitada en caso de neoplasia (menor a 50%). Ésta fue la técnica de elección durante años para el diagnóstico de pleuresía tuberculosa.



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Desde el advenimiento de la videopleuroscopía y la medición de la ADA para el diagnóstico de TBC pleural y dada su baja sensibilidad para el diagnóstico de DP malignos, su utilidad actual en el diagnóstico de DP inflamatorios es muy limitada.

Toracoscopía Mediante la introducción de un toracoscopio se logra visualizar la cavidad pleural y se pueden obtener biopsias dirigidas tanto de la pleura visceral como parietal. Es una técnica con pocas complicaciones en manos experimentadas y que puede llevarse a cabo con anestesia local y sedación. Tiene un alto rendimiento diagnóstico en DP malignos, superior al 90%, siendo particularmente útil si existe noción de contacto con asbesto, dado que como fue mencionado el rendimiento de la citología en el mesotelioma es muy pobre. Además si se observan lesiones de aspecto claramente neoplásico se puede proceder a la pleurodesis en el mismo acto.

ToracotomíaLa toracotomía diagnóstica está indicada en casos excepcionales, cuando por los métodos anteriores no se obtuvo un diagnóstico y existe una razonable probabilidad de DP neoplásico.

Algoritmo diagnóstico

Planteamos a continuación una guía diagnóstica general para el estudio del paciente con DP que intenta reunir los conceptos hasta ahora expuestos. En primer lugar se debe realizar una anamnesis y examen físico detallado que orientará frecuentemente a la etiología o al menos al mecanismo del derrame. Se confirmará el mismo y se valorará el parénquima pulmonar y mediastino con un par radiológico (PA y lateral). La presencia de una masa pulmonar, atelectasia o adenopatías mediastinales así como un DP masivo podrán orientar al origen neoplásico; mientras que un foco de condensación en un paciente febril será muy sugestivo de un DPPN. Una radiografía en decúbito homolateral puede ser útil para confirmar la presencia de derrames pequeños y determinar que pueden ser puncionados con escaso riesgo si son mayores de 1cm. de espesor. De existir líquido suficiente y en ausencia de una causa obvia del derrame está indicada la realización de una toracocentesis diagnóstica. Puede ofrecer el diagnóstico definitivo en un 25% de los casos y será útil para la toma de decisiones en el 90% de los pacientes. Si el cuadro clínico y las características del LP sugieren que se trata de un trasudado se medirá inicialmente las proteínas y la LDH a nivel pleural y sérico. Si el estudio citoquímico confirma que se trata de un trasudado generalmente no está indicado otros estudios a nivel pleural y se deberá proceder a estudiar la causa del mismo. De tratarse de un exudado se deben valorar otros parámetros bioquímicos de utilidad como glucosa, pH, colesterol, recuento celular y se procesará el LP para análisis microbiológico. De aspirarse pus de la cavidad pleural, hacemos diagnóstico de empiema, y sólo será necesario el estudio microbiológico. La ADA puede ser útil frente al planteo de TBC pleural.

En caso de exudado de etiología no aclarada se debe realizar un estudio citológico en búsqueda de células neoplásicas, el cual tiene un alto rendimiento para el diagnóstico de adenocarcinoma metastático. Si con estas técnicas no se logra conocer la causa del DP, si se trata de un exudado, está indicada la realización de una biopsia pleural. La técnica inicial, BP transparietal con aguja o toracoscopía, dependerá de la sospecha clínica, de la



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disponibilidad de medios y la experiencia del equipo tratante. Dada la importante diferencia en el rendimiento diagnóstico, en particular para derrames de naturaleza maligna, pensamos que de estar disponible en esta situación la toracoscopía sería de elección. Se deben tener en cuenta otras causas de DP como el TEP, que puede determinar características citoquímicas compatibles con exudado o trasudado. En presencia de hipoxemia desproporcionada para el volumen del DP la probabilidad de embolia pulmonar es mayor. El TEP es uno de las entidades en que la demora en el diagnóstico más influye en la mortalidad del paciente. Ello justifica que en todo DP en el que no se llegue a determinar su causa luego de una valoración inicial se deba excluir el TEP.La TBC pleural que puede afectar a pacientes de cualquier edad es otro diagnóstico que no puede omitirse, dado que en ausencia de tratamiento existe un riesgo alto de desarrollar formas pulmonares o extrapulmonares de la enfermedad en los siguientes años.Se deben considerar también las enfermedades autoinmunes, en particular en la población joven y fármacos que pueden determinar DP o sindrome lupus like.Cuando por los medios analizados no se ha llegado al diagnóstico puede estar indicada la toracotomía. Sin embargo en la decisión de su realización se debe tener en cuenta la probabilidad diagnóstica preprueba, los riesgos de la técnica y beneficios que obtener un diagnóstico puedan aportarle al paciente.

Figura 14. Pauta diagnóstica general para el paciente con derrame pleural. Tomado de Villena Garrido et al. 3

En pacientes estables, sin fiebre ni pérdida de peso, sin antecedentes de exposición a asbesto, con menos de 95% de linfocitos en el LP la probabilidad de malignidad o TBC es baja y el seguimiento clínico puede ser una conducta razonable, supeditando la



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toracotomía a la aparición de cambios en la evolución de la enfermedad. En cambio, en un paciente apirético, con síntomas prolongados, repercusión general, derrame serohemático o con imágenes patológicas como masas o atelectasias la probabilidad de malignidad es alta. A pesar de un estudio exhaustivo la mayoría de las series de pacientes con DP muestran que entre un 5 y 15% de los pacientes queda sin diagnóstico etiológico, clasificándose como DP idiopático. Se debe recordar que pequeños DP pleurales pueden producirse luego de cirugía abdominal o ginecológica, así como en el post parto, los cuales se resuelven espontáneamente en pocos días, mientras que derrames neoplásicos no se resuelven y tienden a ser progresivos y recidivantes. Otro grupo de entidades que pueden englobarse bajo el término de sindrome post injuria miocárdica, que abarca tanto pacientes que han sufrido un infarto de miocárdico como aquéllos sometidos a cirugía cardíaca, pueden también determinar DP, generalmente de tipo exudados, que se resuelven espontáneamente aunque pueden persistir durante varias semanas. Este diagnóstico será siempre de descarte, en particular en pacientes sometidos a cirugía que pueden tener un empiema como complicación de la toracotomía. Derrames que persisten años pueden ser causados por pocas entidades como pulmón encarcelado, sindrome de uñas amarillas y linfangiectasia pulmonar determinando un quilotórax. En pacientes mayores de 60 años con un DP exudado de diagnóstico incierto la probabilidad de que sea neoplásico es elevada, si bien la demora en el diagnóstico raramente influye en el pronóstico dado que se trata generalmente de enfermedades evolucionadas.Por lo tanto la decisión de avanzar en procedimientos diagnósticos invasivos frente a DP de difícil diagnóstico debe descansar en un razonable juicio clínico siendo el paciente un sujeto participativo en la toma de estas decisiones.

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Las enfermedades de la pleura se manifiestan habitualmente por la ocupación del espacio pleural ya sea por aire (neumotórax) y/o líquido (derrame pleural) en la cavidad pleual. Las neumonias son una de las causas más frecuentes de derrame plural. Entre un 0.6 a 2% de las neumonias se complican con empiema y aproximadamente un 40% de las neumonias que requieren internación presentan derrame pleural. La morbimortalidad en pacientes con neumonia y derrame pleural es mayor que los que se presentan con neumonia solamente. La mayoría de los derrames paraneumónicos se resuelven con el tratamiento de la neumonia sin intervención específica sobre la pleura, sin embargo el 10% requiere intervenciones específicas para su resolución, estas intervenciones son las que explican la morbilidad. (1)

El líquido pleural es un ultrafiltrado del plasma procedente de ambas hojas pleurales y su volumen no supera los 5-15 ml en el adulto sin patología; su reabsorción se realiza vía linfática, en su mayor parte a través de la pleura parietal, con un flujo de intercambio de sólo unos pocos mililitros al día. El derrame pleural se produce cuando hay un desequilibrio entre producción y reabsorción de líquido pleural.

Definiciones

Derrame paraneumónico se considera a aquel derrame pleural asociado a una neumonia, absceso de pulmón o bronquiectasias. (2)

Empiema se considera a la presencia de pus en la cavidad pleural. (3)

Algunos pacientes con empiema no tienen un proceso neumónico subyacente como se ejemplifica en la tabla 1.1

Proceso Nº %

Infección pulmonar 177 55 Luego procedimiento quirúrgico 66 21 Luego de un trauma 18 6 Perforación esofágica 15 5 Neumotórax espontáneo 7 2 Pos-toracocentesis 6 2 Infección subdiafragmática 4 1 Sepsis 4 1 Micelaneos 22 7 Total 319 100

Datos tomados de Yeh TJ, Hall DP, Ellison RG. Empyema thoracis: a review of 110 cases. Chest 1968;54:12-17 and Smith JA, Mullerworth MH, Westlake GW, Tatoulis J: Empyema Thoracis: 14 years experience in a teching center. Ann Thorac Surg 1991,51:39-42

DERRAME PLEURAL INFECCIOSOINESPECÍFICO.

Asist. Dra. Soledad Mateos. Residente Dra. Soledad Sosa.



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Historia natural de los derrames paraneumónicos

Los derrames pleurales paraneumónicos evolucionan de forma natural, sin la intervención terapéutica, desde una fase de pleuritis seca, donde existe una reacción pleurítica local, a una fase exudativa (de derrame). Dependiendo de la fase en que se encuentre en el momento del diagnóstico, el tratamiento deberá ser distinto.Patogénicamente se puede dividir en 3 etapas: Primero una fase exudativa caracterizada por una rápida ocupación del espacio pleural con un derrame estéril. El líquido pleural en esta etapa se caracteriza por un bajo recuento de leucocitos polimorfonucleares, LDH, glucosa y pH normales. En esta situación el drenaje de tórax no es necesario. La segunda etapa, fibrinopurulenta, sucede si el tratamiento antibiótico no es instituido en forma oportuna las bacterias invaden el espacio pleural procedentes del proceso neumónico subyacente. Esta etapa se caracteriza por la acumulación de un líquido a predominio polimorfonuclear, bacterias y detritus celulares. La fibrina se deposita entre la pleura parietal y viceral y es en esta etapa donde el derrame pleural tiende a locularse. Esta loculación limita la extensión del empiema pero el drenaje con tubo de torax se ve dificultado. A esta altura el ph y la glucosa del líquido descienden progresivamente y aumenta la concentración de LDH. La última etapa es la de organización del derrame, en donde los fibroblastos crecen entre las hojas pleurales produciendo una membrana fibrosada. Esto ocasiona un encarcelamiento pulmonar que altera el funcionamiento pulmonar. En esta etapa si el paciente no es tratado el empiema drena por necesidad a la pared torácica o al pulmón, produciéndose una fístula broncopleural.

Etiología

Las bacterias son los microorganismos implicados con mayor frecuencia en los derrames pleurales paraneumónicos y empiemas. La epidemiología ha cambiado desde la introducción de la antibioticoterapia. Previo a la era antibiótica la mayoría de los empiemas eran producidos por Streptococcus pneumoniae. (4)

Entre 1955 y 1965, Staphylococcus aureus fue la bacteria aislada con mayor frecuencia a principio de los 70s las bacterias anaerobias eran las aisladas con mayor frecuencia. (5)

En los 80s y 90s reaparecen nuevamente las bacterias aerobias como responsables de la mayoría de los derrames pleurales de etiología infecciosa.



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TABLA 1.2. Microorganismos aislados de líquidos pleurales en tres series separadas

SeriesMicroorganismo 1974ª 1981b 1993c Total %

Gram positivosStaphylococcus aureus 17 (6)d 7 (4) 58 (39) 82 (49) 36 Staphylococcus epidermidis 5 (0) 0 3 (0) 8 (0) 3 Strptococcus pneumoniae 5 (2) 6 (6) 70 (33) 81 (41) 35 Enterococcus faecalis 5 (0) 4 (1) 4 (0) 13 (1) 6 Streptococcus pyogenes 4 (0) 5 (0) 9 (9) 18 (9) 8 Otros Streptococcus 8 (0) 6 (3) 13 (0) 27 (3) 12 Total. 44 (8) 28 (14) 157 (81) 229 (103)

Gram negativosEschericha coli 11 (0) 4 (1) 17 (1) 32 (2) 30 Klebsiella spp. 6 (1) 1 (1) 16 (6) 23 (8) 21 Proteus spp. 2 (0) 1 (0) 5 (1) 8 (1) 7 Pseudomonas spp. 10 (2) 8 (6) 9 (3) 27 (11) 25 Enterobacter spp. 0 (0) 3 (3) 0 (0) 3 (3) 3 Haemophilus influenzae 1 (0) 0 (0) 12 (7) 13 (7) 12 Otros. 0 (0) 2 (0) 0 (0) 2 (0) 2 Total. 30 (3) 19 (11) 59 (18) 108 (32)

AnaerobiosBacteroides spp. 23 (1) 13 (4) 26 (6) 62 (11) 20 Peptostreptococcus spp. 26 (1) 8 (1) 28 (4) 62 (6) 20 Fusobacterium spp. 16 (3) 7 (2) 20 (4) 43 (9) 14 Prevotella spp. 13 (0) 5 (1) 22 (2) 40 (3) 13 Streptococcus spp. 15 (5) 4 (2) 12 (0) 31 (7) 10 Clostridium spp. 13 (1) 5 (3) 5 (1) 23 (5) 7 Otros 34 (1) 4 (2) 14 (0) 52 (4) 16 Total. 140 (12) 46 (15) 127(17) 313 (45)

a Barlett JG, Gorbach SL, Thadepalli H, Finegold SM: Bacteriology of empyema. Lancet 1974; 1: 338-340. b Varkey B, Rose HD, Kutty CPK, Politis J: Empyema thoracis during a ten year period. Arch Intern Med 1981;141:1771-1776. c Brook I, Frazier EH: Aerobic and anaerobic microbiology of empyema. A retrospective review in two military hospital. Chest 1993;103:1502-1507. d los números entre paréntesis indican el número de aislamientos puros.

Numerosas conclusiones se pueden sacar de la tabla 1.2. Primero los microorganismos aerobios se aíslan puros más frecuentemente que los anaerobios. Segundo S. aureus y S.pneumoniae dan cuenta del 70% de todos los microorganismos aerobios Gram positivos. Tercero las bacterias aerobias Gram positivas son 2 veces más frecuentes que las Gram negativas. Dentro de las bacterias aerobias Gram negativas E. coli es la aislada más frecuentemente seguida de Klebsiella spp, Pseudomonas y Haemophylus influenzae.Cuarto, Bacteroides y Peptostreptococcus son los 2 géneros anaerobios más frecuentemente aislados.



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Por último las bacterias anaerobias no se aíslan en forma pura, sino que varias especies en forma simultánea son responsables del proceso infeccioso. Algunas consideraciones se deben realizar al respecto, la incidencia en el aislamiento de bacterias anaerobias dependen en gran forma de las precauciones a la hora de la toma de la muestra y su transporte al laboratorio pasos críticos para la recuperación de las bacterias anaerobias. La relativa alta incidencia de anaerobios en las series publicadas por Barlett y col es parcialmente explicada por el interés de estos autores en la recuperación de bacterias anaerobias. Sumado a lo ante dicho, el germen aislado dependerá del mecanismo de producción de la neumonia subyacente, si el mismo es aspirativo los anaerobios estarán implicados con seguridad, esto también explica la alta incidencia de anaerobios en las series de Barlett en donde la población estudiada eran añosos, cuando los pacientes eran jóvenes el germen aislado con mayor frecuencia era S. pneumoniae luego de una toracotomía el germen aislado con mayor frecuencia era S. aureus. En la población pediátrica es infrecuente el aislamiento de anaerobios aumentando la frecuencia de H. influenzae.

Otro aspecto a consider es la frecuencia de derrame pleural según la etiología. Las neumonias por agentes anaerobios se complican más frecuentemente con derrame pleural que las neumonias neumococcicas. En una serie de 143 pacientes con neumonia por anaerobios 50 (35%) tenían derrame pleural, y en 47 (94%) de ellos desarrollaron bacterias anaerbias en el derrame pleural. Bacterias aerobias fueron también aisladas del líquido pleural en 18 (40%) pacientes. (6)

Bacterias Gram positivas

S. pneumoniae es responsable de la mayoría de las neumonias y muchos pacientes asocian un derrame pleural. Tarley y col estudiaron 53 pacientes con neumonia neumococcica y vieron que 57% asociaban un derrame paraneumónico. (7) Light y col (1) encontraron en 153 pacientes 40% de derrames pleurales paraneumónicos. El cultivo de los líquidos pleurales usualmente es negativo en pacientes con derrame paraneumónico. De 81 pacientes con derrame pleural en 2 series diferentes, solo 3 (4%) tuvieron cultivo positivo para S. pneumoniae sin embargo como se muestra en la tabla 1.3 S. pneumoniae esresponsable de la mayoría de los aislamientos en los derrames pleurales, esta aparente paradoja es debida a que la mayoría de las neumonias son neumococcica.

En adultos el derrame pleural que aconmpaña las neumonias por S. aureus ocurre en el 40% de los casos siendo menos frecuente que en la población pediátrica. El cultivo del líquido pleural es positivo en el 20% de los casos. (8)

Como se muestra Las neumonias por Streptococcus pyogenes son infrecuentes perocuando ocurren se presentan con derrame pleural en la mayoría de los casos. (9)

Bacterias Gram negativas

Las neumonias por bacilos gram negativos como E. coli se complican con derrame pleural en el 40% de los casos según una serie de 20 pacientes y 6 de los 8 pacientes tuvieron cultivo del líquido pleural positivo. (10)

Como muestra la tabla 1.2 las especies de Pseudomonas y E. coli dan cuenta de más del 50% de los aislamientos en los derrames por bacilos Gram negativos aerobios. Klebsiella pneumoniae como agente de neumonia infrecuentemente ocasiona derrame pleural.



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Manifestaciones clínicas

La presentación clínica de un paciente con un derrame paraneumónico por gérmenes aerobios es la misma que la de los pacientes con neumonía bacteriana sin derrame (fiebre, polipnea, dolor torácico, expectoración y leucocitosis). En una serie, la incidencia de dolor pleurítico fue del 59% en 113 pacientes sin derrame y del 64% en 90 pacientes con derrame pleural. (1) Hay que sospechar la presencia de un derrame paraneumónico si la fiebre persiste durante más de 48 horas después de iniciar el tratamiento antibiótico de una neumonía, aunque el diagnóstico de derrame paraneumónico se debería establecer en el momento de la evaluación inicial del paciente. También conviene recordar que es más probable que una neumonía tenga derrame pleural asociado cuanto mayor haya sido la duración previa de los síntomas. Si la cantidad de líquido acumulada es muy importante, pueden aparecer disnea de esfuerzo o de reposo y signos de dificultad respiratoria.En infecciones bacterianas anaerobias la mayoría de los pacientes tienen infecciones peridentales, historia de alcoholismo, o cualquier condición que predisponga la aspiración. Se presentan con cuadros más subagudos, en general de más de siete días de evolución, con febrícula, pérdida de peso, leucocitosis y ligera anemia.

Diagnóstico

El estudio del paciente con sospecha de derrame pleural paraneumónico debe incluir las siguientes exploraciones: hemograma, proteína C reactiva, LDH, hemocultivos, pruebas para detección de antígeno polisacárido capsular de Streptococcus pneumoniae, técnicas de imagen, toracocentesis y prueba de la tuberculina (PPD).

Radiografía simple de tórax

La radiografía anteroposterior de tórax en bipedestación no es muy sensible para detectar pequeñas cantidades de líquido. La obliteración del fondo de saco es el signo más precoz de derrame pleural. Si el derrame es moderado, el aspecto típico del mismo es el de una opacidad en la base pulmonar que ocupa el fondo de saco costofrénico y borra el diafragma, de aspecto cóncavo, con su parte más alta en la pared lateral del tórax (precisa >200 ml). Si el derrame es grande, producirá ensanchamiento de los espacios intercostales y desplazamiento mediastinal. Si el paciente está en decúbito supino, se puede manifestar como un borramiento del fondo de saco costofrénico, aumento de densidad homogénea del hemitórax afecto, con disminución de la visibilidad de la vasculatura y aparición de una línea pleural en la parte lateral del mismo. El perfil radiológico de tórax ayuda a distinguir si hay una cantidad importante de líquido. La radiografía en decúbito lateral sobre el lado afecto permite apreciar pequeñas cantidades de derrame. Si la distancia entre el interior de la pared torácica y la zona inferior del pulmón es menor de 10 mm, se puede asumir que el derrame no es clínicamente significativo y no está indicada la realización de una toracocentesis diagnóstica.



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Ecografía torácica

La ecografía es quizá la exploración más útil para el diagnóstico de los derrames pleurales paraneumónicos. Detecta colecciones líquidas a partir de 10 ml y puede ayudar en las siguientes situaciones: • Identificación de la localización adecuada para la realización de una toracocentesis, o colocación de drenaje torácico. • Identificación de tabicaciones en el líquido pleural. • Diferenciación entre líquido pleural y engrosamiento pleural. En la ecografía se puede observar un derrame pleural libre de ecos (anecoico), con bandas libres flotando dentro de un derrame pleural anecoico, con septos lineales simples y tabicaciones complejas. La presencia en la ecografía de bandas ecogénicas o tabicaciones se corresponde con un exudado. El hallazgo de un derrame pleural anecoico se puede corresponder con un trasudado o con un exudado. El aspecto ecogénico de los derrames paraneumónicos se considera actualmente uno de los factores principales en que tiene que basarse la pauta terapéutica a seguir.



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Tomografía computarizada (TAC) torácica

El líquido pleural libre se manifiesta en la TAC como una opacidad en forma de hoz en las partes más declives y posteriores del tórax. Las colecciones tabicadas de líquido se observan como opacidades lenticulares de posición fija. La TAC no está indicada de forma sistemática en los pacientes con sospecha de enfermedad pleural; los coeficientes de densidad no son lo bastante específicos para distinguir entre trasudados y empiemas, y tampoco es muy exacta en definir la presencia de tabicaciones. Es preferible la realización de una ecografía si se quiere averiguar si hay líquido pleural presente y si está o no tabicado. La TAC es eficaz en demostrar anomalías del parénquima pulmonar, ocasionalmente poco visibles en la radiografía simple de tórax por la presencia del derrame pleural. Es particularmente útil para diferenciar empiema con niveles hidroaéreos de un absceso pulmonar. La TAC aporta también información adicional sobre el efecto del derrame pleural en el pulmón subyacente, observándose con frecuencia atelectasias, sobre todo del lóbulo inferior.



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Toracocentesis

La toracocentesis diagnóstica está indicada en los derrames pleurales paraneumónicos, con el fin de identificar el agente etiológico y distinguir los derrames no complicados de los complicados, ya que ni la clínica ni el estudio radiológico nos lo permiten. Las contraindicaciones son escasas, debiéndose valorar si existe diátesis hemorrágica (corregir previamente las anomalías de la coagulación), enfermedad cutánea en el punto de entrada o ventilación mecánica con presiones muy elevadas. No hay una información clara sobre cuánto líquido puede extraerse en la punción pleural de forma segura.

La toracocentesis diagnóstica solo precisará algunos centímetros cúbicos de líquido pleural. La rentabilidad de los cultivos en caso de sospecha de tuberculosis requiere la extracción de una mayor cantidad de líquido. En ocasiones habrán de realizarse toracocentesis terapéuticas con la extracción de la mayor cantidad de líquido posible. Sin embargo, en pacientes con acumulaciones masivas de líquido pleural, sobre todo en derrames de larga evolución, la extracción de grandes volúmenes de líquido puede producir edema pulmonar unilateral o hipotensión (al rellenarse de sangre los vasos pulmonares del pulmón previamente colapsado). Por ello, algunos autores aconsejan extraer suficiente cantidad de líquido para aliviar la disnea sin necesidad de vaciar el derrame de forma completa. En los casos de líquido purulento sí que se debe drenar de la manera más completa posible, aunque en este caso con la ayuda de un drenaje. La excepción es el empiema tuberculoso, en el que es preferible evitar su evacuación ya que aumenta el riesgo de infección bacteriana, lo que complicaría mucho su tratamiento. Para el diagnóstico diferencial de un derrame paraneumónico son necesarios los siguientes estudios en el mismo: • Bioquímica: pH, glucosa, LDH, proteínas, recuento y fórmula celular. Optativamente y dependiendo de la clínica se valorará añadir: ADA, amilasa, colesterol y triglicéridos.

• Microbiología: tinciones de Gram y Ziehl Nilssen, cultivos aerobios, anaerobios, Lowenstein Jensen y hongos. Detección de antígeno capsular para S. pneumoniae eventualmente y en la población pediátrica H. influenzae.



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Los derrames paraneumónicos son exudados. El diagnóstico diferencial del exudado pleural es extenso. Está causado por un incremento en la permeabilidad capilar debido a infección, neoplasia, colagenopatías, afectación abdominal o drogas, además de otras causas como traumatismo, llegada de fluido transdiafragmático, lesiones esofágicas o del conducto torácico. La tabla II recoge las características bioquímicas diferenciales entre un trasudado y un exudado. Los criterios más extendidos para diferenciar entre ambos son los de Light, que permiten identificar un derrame como exudado en más del 95% de los casos si se cumple al menos alguno de estos tres criterios: a) proteínas en líquido pleural /proteínas en sangre > 0,5; b) LDH en líquido pleural/LDH en sangre > 0,6; c) LDH en líquido pleural superior a dos tercios de los valores máximos considerados normales (dependiendo de la técnica usada en cada laboratorio). Niveles superiores a 1.000 UI/l se tienden a considerar como valor positivo. Cuando estas determinaciones son equívocas se recomienda recurrir a la medición del colesterol en el líquido pleural, estableciéndose habitualmente el punto de corte entre trasudado y exudado en 60 mg/dl (1,55 mmol/l). Se considera trasudado cuando no se cumple ninguno de estos criterios.

La muestra de líquido pleural se tiene que obtener en condiciones de anaerobiosis. El análisis del pH hay que realizarlo en un gasómetro con la muestra en una jeringa heparinizada y tiene que ser inmediato o bien hay que guardar la muestra en hielo. Se puede hacer una toracocentesis evacuadora con una jeringa grande y rápidamente pasar una alícuota de ésta de 1 ml a una jeringa heparinizada. Los pacientes con derrame paraneumónico complicado tienden a tener un valor más bajo de pH y glucosa y más elevado de LDH, debido a la actividad metabólica local de las células inflamatorias y las bacterias. El pH es el parámetro que tiene una mayor precisión diagnóstica, por lo que podría utilizarse como único indicador de exudado, pero para ello es necesario que la muestra de líquido pleural se obtenga y se transporte en condiciones adecuadas como se ha reseñado. En pacientes acidóticos se considera que el pH es indicativo de empiema si es 0,15 unidades menor al sanguíneo. Se puede resumir la valoración de estos parámetros de la siguiente manera: • Hay que medir el pH salvo que el aspecto del líquido sea francamente purulento. • La medición de la glucosa es útil cuando existen dudas de la calidad de la medida del pH. Los pacientes con pH < 7,0 tienen un alto riesgo de desarrollar empiema y tabicaciones con el tratamiento conservador y se les debe colocar un drenaje. En los casos en que el pH está entre 7,0 y 7,2 hay que realizar tratamiento conservador y repetir la toracocentesis según evolución. Los derrames con valores de pH > 7,3 usualmente siguen un curso benigno y se tienen que tratar sólo con antibióticos. En la tabla III se resumen las características bioquímicas del líquido pleural en los diferentes tipos de derrame paraneumónico.



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TratamientoPara realizar un tratamiento adecuado de los derrames paraneumónicos es esencial diagnosticarlos en un estadio precoz, que nos permita establecer el tratamiento adecuado y nos evite complicaciones. Uno de los problemas fundamentales a la hora de elegir entre las diversas modalidades terapéuticas disponibles es la ausencia de estudios comparativos entre ellas. Algunos autores recomiendan sólo tratamiento antibiótico en todos los derrames paraneumónicos, argumentando que incluso los derrames muy purulentos y con tabicaciones pueden resolverse sin drenaje. Sin embargo, ello conlleva una mayor estadía hospitalaria y un mayor riesgo de complicaciones. El derrame pleural en fase exudativa circula libremente por la cavidad pleural y se resuelve con antibióticos y, en ocasiones, añadiendo drenaje con tubo pleural. En fase organizativa es necesario el desbridamiento quirúrgico. En la fase fibropurulenta, en la que pueden tener lugar las complicaciones debidas a la formación de septos y loculaciones, es donde existe la mayor controversia en la literatura en lo relativo a su manejo; mientras algunos autores defienden la combinación de antibióticos con drenaje mediante tubo pleural ± fibrinolíticos, otros autores consideran recomendable el abordaje quirúrgico precoz, mediante desbridamiento por medio de toracoscopia o decorticación por toracotomía. La propuesta de clasificación hecha por Ligth (tabla VI) constituye una de las mejores aproximaciones al tratamiento de estos pacientes, tanto en la categorización del derrame paraneumónico como en la propuesta de calendario de tratamiento. En la figura 1 se resume el esquema de tratamiento que creemos recomendable, basado en el propuesto por Light con algunas modificaciones. Grewall et al., basándose en el aspecto ecográfico del derrame, proponen el empleo precoz de la toracoscopia. Probablemente esta última opción, aunque muy eficaz, puede ser demasiado agresiva, ya que probablemente somete a algunos pacientes que no lo necesitan a una intervención quirúrgica.



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Figura 1. Algoritmo diagnóstico-terapeútico en el derrame paraneumónico (modificado de Light).

1. Antibióticos Hay que realizar tratamiento antibiótico por vía intravenosa en todos los casos y se debe mantener al menos durante varios días después de que ceda la fiebre y el drenaje del líquido (algunos autores aconsejan un mínimo de 10 días de antibióticos intravenosos), completándolo a continuación con una o dos semanas de antibióticos orales. El tratamiento empírico debe incluir antibióticos efectivos contra Streptococcus pneumoniae yStaphylococcu aureus. En los pacientes que están vacunados de forma completa contra Haemophilus influenzae y en los que la tinción de Gram es negativa, no se precisa cobertura contra este germen. Una pauta empírica inicial adecuada sería ceftriaxona - clindamicina. Como alternativa amoxicilina-ácido clavulánico. Siendo fundamental conocer la epidemiología local para plantear un tratamiento empírico. En pacientes con neumonía por Streptococcus pneumoniae confirmado, el antibiótico a utilizar dependería del valor de la concentración mínima inhibitoria (CMI) a la penicilina: a) CMI < 0,06 ug/ml (sensible), penicilina o amoxicilina a dosis convencionales; b) CMI entre 0,12-1 ug/ml (sensibilidad intermedia), dosis elevadas de penicilina, ampicilina o amoxicilina; c)CMI entre 2-4 ug/ml o > 4 ug/ml (resistente), habitualmente



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responden bien a cefotaxima o ceftriaxona; también puede utilizarse la vancomicina y en último lugar los carbapenems. En este sentido no exisrten hasta el momento reportes de cepas de S. pneumoniae en nuestro país con CIM > a 4ug/ml.

2. Drenaje con tubo pleural

Su colocación está indicada en todos los derrames pleurales complicados. Es importante colocar el tubo de drenaje pleural de forma precoz, tan pronto como se establezca el diagnóstico de derrame paraneumónico complicado, porque, si se retrasa, puede ser muy difícil realizar un buen drenaje del líquido, ya que un derrame con líquido libre se puede transformar en pocas horas en un derrame con tabicaciones. Las indicaciones para colocar un drenaje torácico serían: • Presencia de bandas o tabiques en el líquido pleural en la ecografía. • Presencia de pus en el espacio pleural. • Tinción de Gram del líquido pleural positiva. • Glucosa del líquido pleural < 50 mg/dl. • pH del líquido pleural < 7. El tubo de drenaje se debe colocar en una porción inclinada del tórax y se debe conectar inicialmente a aspiración (–20 cm H2O) dado que la presión negativa facilita la reexpansión pulmonar y tiende a obliterar la cavidad del empiema. En derrames loculados puede ser necesario colocar más de un drenaje. Hay que valorar la utilidad del drenaje a las 24 horas, al cabo de las cuales debería observarse una mejoría clínica y radiológica; si esta no ocurre, pensaremos que el drenaje es ineficaz o el antibiótico es inadecuado. Si a las 24-48 horas de colocado el drenaje persiste la fiebre, el gasto es escaso o la imagen radiológica del derrame no se ha reducido, debe realizarse una ecografía o una TAC para descartar: a) persistencia de líquido tabicado; b) obstrucción del tubo por pus espeso, acodamiento o mala colocación; c) existencia de una neumonía subyacente necrosante o extensa. Si no existe evidencia de problema mecánico que se pueda resolver movilizando el drenaje, hay que valorar la utilización de fibrinolíticos o tratamiento quirúrgico. Hay que mantener el drenaje hasta que el débito de líquido seroso sea menor de 25-50 ml/día. En ocasiones el paciente responde bien clínica y radiológicamente, pero el drenaje continúa siendo purulento; en estos casos puede ser necesario un tratamiento quirúrgico. En general, el drenaje precoz de un derrame paraneumónico complicado o un empiema puede ser eficaz hasta en un 90% de los casos. Hasta el momento no se ha demostrado la eficacia del tratamiento con antibióticos itrapleurales. Respecto al tamaño del tubo de drenaje, habitualmente se tiende a utilizar tubos de calibre grande para evitar la obstrucción de los mismos por el líquido espeso. Sin embargo, se han comunicado también buenos resultados con la utilización de tubos pequeños (8a 16 F) incluso colocados por punción percutánea guiada por TAC o ecografía.

3. Fibrinolíticos

En numerosos estudios se ha visto que la instilación local de fibrinolíticos es útil para el tratamiento de los derrames paraneumónicos complicados y los empiemas, disminuyendo la necesidad de tratamiento quirúrgico. La tasa de resultados favorables en los diferentes trabajos oscila entre el 38% y el 100%, según lo avanzado del estadio del derrame en que se empleen. En estudios comparativos se ha visto que la estreptoquinasa y la uroquinasa son



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ambas efectivas por igual. Algunos autores recomiendan el empleo de uroquinasa, aunque su coste es ligeramente superior, dado que tiene menos efectos alergénicos y pirogénicos. Con ninguna de ellas se han observado efectos sobre la coagulación sanguínea. La dosis de estreptoquinasa es de 250.000 unidades/ día, mientras que la de uroquinasa utilizada en los diferentes estudios oscila entre 50.000 y 250.000 unidades/día. La mayoría de los autores recomiendan realizar tratamientos de 3 días y, si no hay respuesta, proceder a realizar un tratamiento quirúrgico, aunque algunos autores recomiendan efectuar una segunda tanda de tratamiento. La estreptoquinasa o la uroquinasa se administran por el tubo de drenaje pleural diluidas en 50-100 ml de suero fisiológico en adultos. A continuación, se pinza el drenaje durante 2, 4, 6 ó 12 horas realizando cambios posturales al paciente durante este tiempo. Finalmente, se despinza y se conecta a aspiración. Si existe dolor al instilar la uroquinasa, se puede administrar un analgésico oral o bien introducir bupivacaína a través del drenaje (0,25 mg). Las contraindicaciones para su empleo incluyen: historia de reacciones alérgicas al preparado, traumatismo o cirugía reciente, infarto hemorrágico cerebral, trombopenia y/o alteración de la coagulación, insuficiencia hepática, embarazo, cirugía mayor reciente y fístula broncopleural.

4. Desbridamiento por toracoscopia

El desbridamiento por toracoscopia es útil en la fase fibrinopurulenta con tabicaciones y adherencias.Sus ventajas sobre la toracotomía son la menor invasividad y el menor dolor postoperatorio. En cambio, no es útil en la fase organizativa, y sólo es posible en pacientes que toleren la ventilación selectiva de un pulmón.

5. Decorticación por toracotomía

En este procedimiento se elimina todo el tejido fibroso de la pleura visceral y se drena todo el pus del espacio pleural. Para su realización se requiere la práctica de una incisión de toracotomía completa. En la fase aguda está indicada sólo para controlar la infección pleural si no es posible conseguirlo con otras medidas más conservadoras. No se debe realizar sólo por la existencia de un engrosamiento pleural, porque éste se resuelve espontáneamente en el curso de varios meses. En la fase crónica permite retirar el tejido fibrótico que ocasiona restricción funcional. Es muy eficaz, con resolución del 90-95% de los empiemas.

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INTRODUCCIÓN. Los derrames pleurales malignos son un problema común en pacientes afectos de enfermedad neoplásica. En una serie postmortem se constató derrame pleural maligno en 15% de pacientes fallecidos por neoplasias. La presencia de DPM afecta el pronóstico, siendo la sobrevida media de los pacientes afectos de 3 a 12 meses. Ésta depende del tipo y estadio de la neoplasia subyacente.Epidemiología. En general se acepta que son la segunda causa de exudados pleurales luego de los derrames paraneumónicos. Su frecuencia varía en distintas series. En la serie de Richard Light, de Baltimore, 42% de 102 exudados fueron malignos. Otra series han encontrado una frecuencia que varió entre 24% y 77%. Debido a que muchos derrames paraneumónicos no son sometidos a toracocentesis, el derrame pleural maligno es probablemente la causa principal de exudados en que se efectúa este procedimiento. ETIOLOGIA Y PATOGENIA. La causa más frecuente de DPM es el cáncer de pulmón, seguido del cáncer de mama. Estas dos neoplasias comprenden entre 50 y 65% de casos. Los linfomas, tumores de ovario y del tubo digestivo comprenden aproximadamente un 25%. En 6 a 15% de casos el tumor primario es desconocido. La incidencia del mesotelioma es variable de acuerdo al área geográfica y a la exposición al asbestos. Respecto al cáncer de pulmón, en su evaluación inicial 15% de los casos presentan derrame pleural (DP). En la evolución 50% de pacientes con neoplasma de pulmón diseminado desarrollan DPM. Éste es más frecuente en el adenocarcinoma. En el cáncer de mama diseminado se ha constatado DP en de 45% de casos. En la serie de Goldsmith el DP fue más común con diseminación linfangítica (63%) que sin ella (41%). Se constató DP ipsilateral al neoplasma de mama en 58%, opuesto en el 26% y bilateral en el 10%. El intervalo entre la aparición del tumor primario y el DPM es en promedio 2 años, pero puede llegar a 20 años. Los linfomas son la tercer causa en frecuencia. Los linfomas no Hodgkin presentan DP en hasta un 20%.En cuanto al pronóstico,en los linfomas foliculares lo afectan neagativamente. En linfomas agresivos el pronóstico se ve afectado también negativamente. Debe señalarse un subtipo particular, el linfoma asociado a cavidades, que ocurre en pacientes VIH positivos, y se caracteriza por la presencia de derrames pericárdicos, pleurales y de la cavidad peritoneal en ausencia de compromisos tumorales. Se asocia con el herpesvirus 8 (HHV-8), también denominado herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi. Puede asociarse hasta en la mitad de casos al virus de Esptein-Barr, planteándose la posible sinergia entre ambos virus en la patogenia. Este linfoma tiene un curso agresivo, con una sobrevida media de pocos meses. Otro subtipo señalar es el Linfoma a células grandes B “asociado a piotórax”, relacionado estrechamente al virus de Epstein-Barr, que ocurre en cavidades pleurales afectadas por procesos inflamatorios crónicos. En cuanto al linfoma de Hodgkin, el DP ocurre en hasta un 30% de casos cuando existe compromiso torácico por la enfermedad. Se asocia frecuentemente con obstrucción linfática debido a compromiso ganglionar mediastinal (derrame paramaligno), pero

DERRAMES NEOPLÁSICOSAsist. Dr. Fernando Ramos; Prof. Adj. Dr. Juan Zunino



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puede ocurrir por compromiso pleural por la enfermedad, en cuyo caso afecta negativamente el pronóstico. El mesotelioma maligno surgiría a partir de células mesoteliales de las cavidades pleurales. El factor de riesgo reconocido es la exposición a asbestos. Su incidencia ha ido en aumento, lo que seguramente se vincula al franco aumento de exposición al asbestos en los útltimos 60 años. Se acompaña de derrame pleural en 75% de pacientes.

En la TABLA I se señalan diferentes casuísticas.

Tumores primarios en pacientes con DPM Tumor primario

Salyer(n=95)

Chernow (n=96)

Johnston (n=472)

Sears (n=592)

Hsu(n=785 Total (%)

Pulmón 42 32 168 112 410 764 (37.5) Mama 11 20 70 141 101 343 (16.8) Linfoma 11 - 75 92 56 234 (11.5) TGI - 13 28 32 68 141 (6.9) TGU - 13 57 51 70 191 (9.4) Otros 14 5 26 88 15 148 (7.3) Primitivo desconocido

17 13 48 76 65 219 (10.7)

TGI: Tracto Gastrointestinal TGU: Tracto Genitourinario

Los DPM ocurren por compromiso neoplásico de la pleura. En cuanto a la patogenia de los DPM, los estudios postmortem sugieren que la mayoría de metástasis se producen por embolias tumorales en la pleura visceral, que secundariamente colonizan la pleura parietal. Los estudios necrópsicos más detallados sobre compromiso pleural maligno son los de Meyer y Rodríguez-Panadero. En caso de carcinoma broncogénico el compromiso pleural se produjo habitualmente por embolias arteriales pulmonares hacia la pleura ipsilateral. Virtualmente todos los pacientes tenían compromiso de la pleura visceral. En pacientes con carcinomas no broncogénicos también se constató en la amplia mayoría compromiso de la pleura visceral con extensión posterior desde ésta a la pleura parietal. Otros posibles mecanismos incluyen invasión directa por el tumor –especialmente en cáncer de pulmón, de mama y tumores de la pared torácica- e invasión hematógena de la pleura parietal.En cánceres de tumores primarios diferentes al cáncer de pulmón también ocurre diseminación linfática (además de las ya señaladas). En el cáncer de mama las células malignas alcanzan la pleura por la vía de línfáticos de la pared torácica así como procedentes de metástasis hepáticas resultando por consiguiente en derrames tanto contralaterales como bilaterales. Este mecanismo de diseminación terciaria desde metástasis hepáticas ha sido planteado también en otros cánceres distintos del cáncer de mama. Meyer estudió y planteó este modo de diseminación; encontró que de 23 pacientes con metástasis pleurales 19 (83%) tenían metástasis hepáticas. En la serie de Rodríguez-Panadero, sin embargo, se constataron metástasis hepáticas en sólo 71% de casos con DPM. Este autor planteó como mecanismo la diseminación hemática directa desde el tumor primitivo. El mecanismo final por el cual se produciría el DPM sería: 1. Un aumento en la permeabilidad de las superficies pleurales. 2. Aclaramiento disminuido de fluido del



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espacio pleural, debido a la obstrucción de estomas de los vasos linfáticos de la pleura parietal por las metástasis. Este mecanismo se considera el responsable de DPM en al mayoría de los casos. Leckie y Tothill reportaron que la cantidad media de proteínas que abandonan el espacio pleural en pacientes con DPM fue menor que que en casos de tuberculosis, embolia pulmonar e insuficiencia cardíaca. Debe señalarse que no todos los pacientes con metástasis pleurales tienen derrame pleural. En la serie de Meyer sólo 60% de pacientes con metástasis pleurales tenían DP.

Existen también los llamados “derrames paramalignos” en los cuales no hay compromiso neoplásico directo de la pleura. En la siguiente Tabla se señalan las causas de derrames pleurales paramalignos.

TABLA II Causas de derrames pleurales paramalignos

CAUSA COMENTARIO Efectos locales del tumor

Obstrucción linfática * Mecanismo frecuente de derrame pleural Obstrucción bronquial con Neumonia

Derrame paraneumónico

Obstrucción bronquial con atelectasia

Trasudado

Atrapamiento pulmonar Trasudado; producido por extenso compromiso pleural

Quilotórax ** Obstrucción del conducto torácico Síndrome de vena cava superior Trasudado; debido a incremento de

presión venosa sistémica Efectos sistémicos del tumor

Embolia pulmonar Hipercoagulabilidad Hipoalbuminemia Hipoalbuminemia <1.5g/dl; asociado con

anasarca Complicaciones de terapéutica

Terapia radiante Complicación

Temprana Pleuritis 6 semanas a 6 meses luego de completada la radioterapia

Complicación Tardía

Fibrosis del mediastino Pericarditis constrictiva Obstrucción de vena cava

Quimioterapia

Metotrexate Pleuritis ó derrame; con ó sin eosinofilia Procarbazina Eosinofilia; fiebre, chuchos Ciclofosfamida Pleuropericarditis Bleomicina Asociado a enfermedad intersticial * Este mecanismo también contribuye al aclaramiento disminuido de fluido del espacio pleural.** Respecto al Quilotórax, señalamos que este mecanismo se observa especialmente en los linfomas. 50% de los quilotórax son originados por neoplasias y entre éstas el 75% corresponden a linfomas.



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CLINICA. La mayoría de los derrames pleurales malignos son sintomáticos. Sin embargo un 25% de pacientes se encuentran asintomáticos constatándose el DP incidentalmente en el examen físico ó la Radiografía de tórax. Debe señalarse que en la mayoría de los pacientes con DPM éste es de suficiente entidad como para producir un examen físico de tórax anormal. La mayoría de derrames pleurales masivos son malignos. El síntoma más común es la disnea, la cual ocurre en más de 50% de los casos. La disnea se produciría por disminución de complacencia de la pared torácica , desviación contralateral del mediastino, disminución de volumen pulmonar ipsilateral, y estímulos reflejos neurogénicos. El dolor torácico es típicamente localizado del lado del derrame pleural. Suele ser sordo, impreciso, y no pleurítico. Comparado con los derrames pleurales benignos (DPB) el dolor sordo se ve en 34% en DPM vs. 11% en DPB, y el dolor pleurítico en 24% en DPM y 54% en DPB. El dolor es más frecuente en el mesotelioma. En el mesotelioma suele referirse a la parte alta del abdomen u hombro debido a compromiso diafragmático. Los síntomas atribuibles al tumor por sí mismo también son frecuentes. En la serie de Chernow y Sahn se observó pérdida de peso en 32%, anorexia en 14%, malestar general en 21%. La fiebre es significativamente más común en DPB (73%) que en DPM (37%). La hemoptisis sugiere fuertemente carcinoma broncogénico. Es importante la búsqueda del tumor primario por la historia y el examen físico. Debe investigarse exposición a asbestos y otros carcinógenos. IMAGENOLOGÍA Y LABORATORIO. Radiografía de tórax. El volumen del DPM puede ir de unos pocos mililitros a varios litros. En su mayoría se observan derrames de volumen moderado (500 ml) a abundante. Mientras que el derrame pleural masivo ocurre en sólo 10% de pacientes afectos de derrame pleural de cualquier etiología, el derrame pleural masivo -que opacifica la casi totalidad ó la totalidad de un hemotórax- es debido en la mayoría de casos a DPM. En la serie de Maher 31 de 46 (67%) de DP masivos fueron malignos. La mayoría de pacientes afectos de cáncer de pulmón tendrán otras anormalidades radiológicas asociadas. Aunque casi todos los pacientes con DP secundario a linfomas tienen compromiso ganglionar en la necropsia, este compromiso no es siempre visible en la radiografía. En una serie de 22 pacientes con quilotórax secundario a linfoma sólo 5 pacientes (23%) presentaron adenopatías hiliares ó mediastinales en la radiografía de tórax. En otra serie 71% de 21 pacientes con DP secundario a linfoma presentaron compromiso ganglionar visible mediastinal en la radiografía. En una tercera serie de 19 pacientes con linfoma no Hodgkin, sólo 4 pacientes presentaron adenopatía mediastinal visible. En el mesotelioma el DP se objetiva en 75% de casos y frecuentemente es de gran volumen , ocupando 50% del hemitórax e impidiendo la visualización del tumor. En un tercio de casos se observan placas en el hemitórax contralateral. En la evolución el tumor encapsula el pulmón y produce desviación ipsilateral del mediastino. En etapas tardías puede objetivarse ensanchamiento mediastinal, aumento de la silueta cardiopericárdica por compromiso pericárdico, lisis costal, masas en tejidos blandos. Las radiografías de tórax de pacientes con otras neoplasias distintas del cáncer de pulmón y linfomas frecuentemente revelan sólo derrame pleural.



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Se debe valorar la desviación del mediastino, lo que tendrá implicancias terapéuticas. La ausencia de desviación del mediastino en un derrame de volumen importante debe hacer sospechar fijación del mediastino, obstrucción de bronquio fuente por tumor (usualmente carcinoma epidermoide de pulmón), ó compromiso pleural extenso (como se ve en el mesotelioma). Un 15% de pacientes tendrá DP <500 ml. Tomografía computada (TAC) de tórax. Existen elementos en la TAC de tórax con contraste que son útiles para diferenciar DP benignos de malignos. En un estudio de 74 pacientes, Leung et al objetivaron que los siguientes signos orientaron a enfermedad maligna: engrosamiento pleural nodular, engrosamiento pleural mediastinal, engrosamiento pleural parietal mayor de 1 cm, y engrosamiento pleural circunferencial. Estos elementos tuvieron especificidad de 94%, 94%, 88% y 100%, y sensibilidad de 51%, 36%, 56% y 41%. Scott et al evaluaron estos criterios en 42 pacientes con engrosamiento pleural; 32 de los 33 casos de DPM fueron identificados correctamente. También es útil en la valoración del compromiso mediastinal y del parénquima subyacente. En caso de sospecha de mesotelioma, siempre debe efectuarse TAC de tórax para evaluar extensión de la enfermedad. Se observa engrosamiento pleural, con un margen interno irregular, frecuentemente nodular, que sirve para diferenciarlo de otros tipos de engrosamiento pleural. Estos cambios son más pronunciados en la base del pulmón. El volumen del hemitórax es muy variable en el mesotelioma. La presencia de engrosamiento pleural y disminución de volumen del hemotórax ipsilateral es muy sugestivo de mesotelioma. Ecografía pleural. Puede ayudar a identificar lesiones pleurales en DPM. Resonancia Magnética. Su rol es limitado. Puede ser útil en evaluar la extensión del compromiso parietal torácico por el tumor. Citoquímico del líquido pleural. EL DPM es habitualmente un exudado. La relación de Proteínas del líquido/Proteínas del suero es menor de 0.5 en 20% de DPM, pero la relación LDH del líquido/LDH del suero es mayor de 0.60, alcanzando criterio de exudado en ésta situación. La mayoría de DP que tiene criterios de exudado por LDH pero no por proteínas son malignos. La presencia de líquido pleural visiblemente hemático (glóbulos rojos (GR) >100000/mm3)sugiere enfermedad maligna. Un derrame pleural no hemático es aun pasible de ser maligno dado que cerca de 50% de los DPM tienen menos de 100000GR/ mm3 . El recuento leucocitario es variable, usualmente entre 1000 a 10000/mm3. Las glóbulos blancos predominantes son linfocitos en 45%, otros mononucleares en 45%, y PMN en 15%. La predominancia de linfocitos debe orientar a tuberculosis y DPM. La eosinofilia ( 10% de eosinófilos en el DP) se considera no habitual. Sin embargo su presencia no descarta el DPM; en una serie de 45 derrames eosinofílicos 11 (24%) correspondieron a DPM. La presencia de glucosa menor de 60 mg/dl ocurre en aproximadamente 15 a 20% de DPM. Un descenso de glucosa en el DPM indica una alta masa tumoral en el espacio pleural. La citología y biopsia pleurales tienen mayor posibilidad de positividad en presencia de glucosa descendida. El descenso de glucosa podría deberse a disminución de transferencia de glucosa de la sangre al líquido pleural. Otra causa sería el incremento de utilización de glucosa por el tumor pleural.



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Aproximadamente un tercio de pacientes con DPM tendrán un pH<7.30. Éstos valores de pH se asocian al decenso de glucosa. Se relaciona también con mayor masa tumoral y mayor rendimiento de la citología (90% en serie de Rodríguez y López). El descenso de pH se produciría por un aumento de producción ácida y una disminución del eflujo de productos ácidos (Co2 y ácido láctico), debido a una membrana pleural anormal. Varios autores estudiaron el valor pronóstico del pH y glucosa y constataron una menor sobrevida y menor respuesta a la pleurodesis cuando se encuentran descendidos respecto a los casos con valores normales. Sin embargo, otros investigadores no encontraron asociación entre el pH del líquido pleural con la sobrevida y éxito de la pleurodesis. Un metaanálisis de Heffner et al sobre 417 pacientes, encontró que el pH del líquido pleural fue un predictor independiente de sobrevida. Un pH 7.28 tuvo la mayor exactitud para identificar sobrevidas de 1, 2 y 3 meses. Sin embargo, sólo un 55% de pacientes con pH 7.28 murieron en 3 meses. Los autores concluyeron que el pH del líquido pleural tiene insuficiente exactitud predictiva para seleccionar pacientes para pleurodesis sobre la base de la sobrevida estimada. Los mismos investigadores constataron que el pH tiene sólo un modesto valor en la predicción de fracaso de la pleurodesis y no lo consideraron válido por sí solo con este fin. Los autores señalan que el pH del líquido pleural no debería utilizarse aislado, sino en conjunto con el estado general, performance status, tipo de tumor primario, y respuesta a la toracocentesis terapéutica para valorar la indicación de pleurodesis. Aproximadamente un 10% de DPM tienen elevación de amilasa en el líquido pleural, y su elevación en ausencia de ruptura esofágica aumenta significativamente la probabilidad de DPM, más frecuentemente por adenocarcinoma de pulmón. En cuanto a la isoenzima en juego en los casos de DPM ésta es salival y no pancreática. La citología del líquido pleural obtenido por toracocentesis es un medio rápido y mínimamente invasivo para obtener el diagnóstico.Su rendimiento diagnóstico varía en diferentes series de 40 a 87% con un promedio de 60%.Varios factores influyen en la variación del rendimiento diagnóstico: 1.Existen casos con diagnóstico de enfermedad maligna y DP en los cuales el derrame no es producido por compromiso neoplásico pleural (derrame paramaligno). Un ejemplo es el carcinoma epidermoide pulmonar, en el que es inhabitual la positividad de la citología, debido que el DP en esta patología se debe principalmente a obstrucción bronquial ó a bloqueo linfático. 2. La frecuencia de citología positiva depende del tipo de tumor involucrado.Ésta es mayor en adenocarcinoma que en mesotelioma, carcinoma epidermoide, linfoma y sarcoma. También influye la extensión del compromiso pleural. 3. El procesamiento de la muestra incide en el rendimiento diagnóstico. El uso de extendidos y bloques celulares aumenta el porcentaje de diagnósticos positivos que si se usa un único método. 4. Cuanto más muestras separadas se remiten para estudio aumenta el rendimiento diagnóstico. Light señala que el primer estudio citológico es positivo en 60% de pacientes, mientras que si se estudian tres muestras separadas, casi 80% de los pacientes tendrán resultados positivos. La tercer muestra contiene generalmente células más frescas que facilitan el diagnóstico. García et al encontraron que el diagnóstico se establece en 65% con la primer muestra, obteniéndose 27% más con la segunda, y sólo 5% con la tercera. 5. Obviamente el diagnóstico dependerá también en destreza, experiencia e interés del citólogo.



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Biopsia pleural cerrada ( con aguja de Abrams ó de Cope). Puede efectuarse a ciegas o guiada por TAC. Se contraindica en síndromes hemorragíparos, anticoagulación, infección de la pared torácica y falta de cooperación del paciente. Sus complicaciones principales son neumotórax y hemotórax. La técnica a ciegas tiene menos rendimiento que la citología. Es positiva en 39% a 75% de casos. Deben tomarse 4 muestras. Una revisión retrospectiva de 414 pacientes entre 1973 y 1982 comparó la eficacia de la citología sola y en combinación con la biopsia pleural a ciegas. La presencia de DPM se estableció con citología en 58%; con el agregado de la biopsia se diagnosticaron un 7% más. En una serie de la Clínica Mayo de Maskell et al la biopsia pleural incrementó el diagnóstico en 20 de 118 pacientes (17%) con DPM y citología negativa. Light señala que dado el poco rendimiento que agrega a la citología, la biopsia a ciegas no es generalmente indicada para el diagnóstico de DPM. En cuanto a la biopsia guiada por TAC con contraste, tiene mayor rendimiento que la biopsia a ciegas. Adams et al estudiaron 33 pacientes con engrosamiento pleural por TAC con contraste, a quienes se efectuó biopsia pleural guiada. Se efectuó diagnóstico con una sensibilidad de 88% y especificidad de 100%, incluyendo 13 de 14 pacientes con mesotelioma (sensibilidad de 93%). En otra revisión de Adams et al sobre biopsias cerradas guiadas por imagen, 18 de 21 mesoteliomas fueron correctamente identificados (sensibilidad 86%, especificidad 100%). Las únicas complicaciones publicadas en este estudio fueron hematoma local y hemoptisis leve. Light señala que en caso de TAC con engrosamiento pleural, la biopsia guiada por TAC es una razonable alternativa a la toracoscopía. Toracoscopía. La toracoscopía debe ser considerada cuando luego de los estudios menos invasivos se persiste ante un DP sin diagnóstico, especialmente si hay una fuerte sospecha de DPM. En casos de DP sin diagnóstico con alta sospecha de DPM, algunos expertos plantean proceder directamente a la toracoscopía. En cuanto al grado de sospecha de DPM, Ferrer et al evaluaron 93 pacientes que fueron referidos para toracoscopía diagnóstica, de los cuales 54 finalmente tuvieron diagnóstico de DPM. Encontraron que los siguientes 4 factores fueron predictivos de malignidad: período sintomático de más de un mes; ausencia de fiebre; presencia de aspecto serohemático; hallazgos en TAC sugestivos de DPM (masas pleurales ó pulmonares, atelectasia pulmonar, adenopatías). Como hecho destacable, la mayoría de datos considerados sugestivos de malignidad en la práctica clínica, como edad avanzada, dolor torácico, disnea, síndrome constitucional, ó DP masivo, no tuvieron valor predictivo de malignidad. Los autores señalan que los pacientes sin ninguno ó sólo uno de los factores antedichos no tuvieron DPM. En contraste, todos los pacientes con los cuatro factores presentes tuvieron DPM diagnosticado por toracoscopía, mientras que el DPM se confirmó en 74% de quienes presentaron tres factores presentes. En caso de dos factores presentes, el diagnóstico de DPM por toracoscopía se obtuvo en 24%. Ellos concluyen que ante la presencia de ningún ó sólo un factor se debería ser conservador y no efectuar toracoscopía. En caso de presencia de tres ó cuatro factores, la toracoscopía es la técnica de elección. En caso de dos factores presentes, la conducta a tomar es más dudosa. Señalan que en casos de pobre estado general en que se contraindica la toracoscopía, la alternativa sería la biopsia pleural guiada por TAC. En la serie de Harris et al se estudiaron 183 pacientes a quienes se efectuó toracoscopía. se obtuvo una sensibilidad de 95% en el diagnóstico de DPM. El DPM se constató en



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66% de pacientes que no fueron diagnósticos por biopsia pleural cerrada con aguja y en 69% de pacientes que presentaron dos muestras de citología negativas. Una sensibilidad similar fue descrita por Page et al en 121 pacientes con derrame pleural sin diagnóstico. Con el uso de la toracoscopía menos de un 10% de los DP quedan sin diagnóstico, mientras que que con la citología y la biopsia pleural cerrada con aguja, más de 20% quedan sin diagnóstico. Además de ser un procedimiento diagnóstico, se pueden extraer varios litros de líquido durante el procedimiento y puede decidirse la realización de pleurodesis en el mismo acto. Además se puede utilizar para liberar adherencias y loculaciones en caso de atrapamiento pulmonar. En cuanto a la experiencia uruguaya el Dr. Juan Chifflet señalaba en el año 2002 la realización de 90 procedimientos de videotoracoscopía en 2 años, de los cuales la indicación fue por DP en 39 pacientes. El diagnóstico se efectuó en el 100% de pacientes y hubo una mortalidad de 0%. EL Dr. Chifflet señala la necesidad de un equipamiento especial de alta tecnología para efectuar esta técnica, lo que no es posible obtener en todas las áreas de trabajo. Marcadores tumorales. Existen numerosos estudios acerca de marcadores tumorales. El valor en el diagnóstico de DPM sigue siendo motivo de debate. Porcel et al estudiaron el valor diagnóstico de un panel de marcadores tumorales en el lìquido pleural de 416 pacientes. Los marcadores tumorales estudiados fueron el CEA, CA15-3, CA 125 y CYFRA (fragmentos de citoqueratina 19). 166 tenían DPM diagnosticado, 77 DPM probable, 173 DPB. Constataron una sensibilidad de 54%, mientras que la combinación de una citología y el uso de los marcadores tumorales aumentó el rendimiento de la primera en un 18%. Más de un tercio de DPM con citología negativa fueron identificados por al menos un marcador del panel. Los autores concluyeron que el panel de marcadores utilizados podría ser de utilidad sumado a la citología para orientar en el diagnóstico de DPM y en la decisión de efectuar procedimientos invasivos. En un Editorial de Chest Richard Light analizó este estudio.Señaló que dado que los marcadores tumorales identifican sólo 54% de pacientes con DPM, siempre que exista la sospecha clínica debe efectuarse toracoscopía ó en su defecto biopsia pleural con aguja guiada por TAC. Destacó como elementos de sospecha de DPM la ausencia de mejoría del DP y los factores constatados en el estudio de Ferrer que describimos más arriba. En conclusión, Light no recomienda el uso rutinario del panel de marcadores tumorales. La otra aplicación de los marcadores tumorales reside en diferenciar el mesotelioma del adenocarcinoma. El EMA se utiliza para confirmar el diagnóstico citológico de enfermedad epitelial maligna. Los anticuerpos anti-Antígeno Carcino-embrionario, B72.3, Leu-M1, junto con calretinina y citoqueratina son útiles para diferenciar adenocarcinoma de mesotelioma. De los primeros 3 tests, si dos son positivos, existe alta probabilidad de adenocarcinoma. Si ninguno de ésos 3 tests es positivo, es muy alta la probabilidad de mesotelioma. Citometría de flujo. Esta técnica, utilizada en situaciones de sospecha de linfomas, tiene importante valor diagnóstico. Broncoscopía. No está indicada de rutina. Debe considerarse si existe hemoptisis ó signos clínicos sugestivos de obstrucción bronquial.



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TRATAMIENTO. El tratamiento los DPM habitualmente es paliativo, en pacientes que en su mayoría no tienen chance curativa. El tratamiento se determinará por varios factores: 1. Síntomas. La disnea es un síntomas frecuente y la necesidad de disminuirla es una indicación de tratamiento. 2. Expectativa de vida. Esta estimación es importante para definir la indicación de pleurodesis. Existen evidencias conflictivas respecto al pH del líquido pleural. Hay evidencias que el Performance status podría ser una herramienta útil para predecir expectativa de vida e indicación de pleurodesis. En un estudio de Burrows et al se constató que el performance status mediante el score de Karnofsky al momento de la toracoscopía para pleurodesis en DPM síntomáticos recurrentes, fue el único factor predictivo de sobrevida. Los autores encontraron que la edad, el pH y la glucosa en el líquido pleural, así como el score de extensión de la carcinomatosis pleural no fueron predictores de sobrevida. Concluyeron que los pacientes con Store de Karnofsky 70 son adecuados candidatos para pleurodesis. 3. Tipo de tumor primario y su respuesta a terapia sistémica. Aunque el cáncer pulmonar a pequeñas células, el linfoma y el cáncer de mama responden habitualmente a la quimioterapia, el DPM puede requerir tratamiento específico en la evolución. 4. Situación del mediastino previo a evacuación y presencia de reexpansión pulmonar luego de la evacuación del DP. Debemos señalar que la conducta terapeútica a seguir será dirigida por un equipo multidisciplinario con especial destaque del cirujano de tórax y oncólogo. No debemos olvidar en muchos de estos pacientes el adecuado tratamiento del dolor siguiendo la escalera de la OMS, utilizando como opiodie mayor la morfina, el uso de oxigenoterapia, y todos los demás recursos terapéuticos que son utilizados en medicina paliativa. A continuación señalaremos los distintos tipos de conducta terapéutica posibles: I. Observación. Se recomienda para los casos asintomáticos ó en los cuales no hay recurrencia de los síntomas luego de la toracocentesis inicial. Esta situación no es habitual ya que la mayoría de estos pacientes insatalarán síntomas en le curso de la evolución. II. Toracocentesis. La toracocentesis terapéutica debe ser realizada en casi todos los casos para determinar su efecto en el alivio de la disnea y la frecuencia y grado de recurrencia del DPM sintomático. Cuando la disnea no es aliviada, deben investigarse otras causas de ésta (atelectasia, atrapamiento pulmonar,TEP, linfangitis carcinomatosa, embolia tumoral, etc).La toracocentesis reiterada es recomendada para tratamiento de la disnea en pacientes con muy corta expectativa de vida, evitando la hospitalización. El volumen que puede extraerse con seguridad en cada procedimiento no está establecido. El riesgo de la extracción de grandes volúmenes es el edema pulmonar por reexpansión. Este podría relacionarse al grado de descenso de presión pleural y también a permeabilidad capilar aumentada secundaria a la rápida remoción rápida de grandes volúmenes. Lo ideal sería la monitorización de la presión del líquido pleural durante el procedimiento. Si la presión no disminuye por debajo de -20 cm de H2O la extracción se podría continuar con seguridad. Como en la mayoría de casos no se monitoriza la presión pleural en la toracocentesis, es recomendado que sólo 1000-1500 ml se extraigan en una única ocasión, controlando la instalación de síntomas (disnea, tos, opresión torácica). Cuando



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el paciente presenta desviación contralateral del mediastino, y buena tolerancia a la toracocentesis, probablemente la extracción de varios litros sea segura. En pacientes sin desviación del mediastino ó con desviación ipsilateral debe pensarse en obstrucción de un bronquio principal con atelectasia ó en atrapamiento pulmonar. Es poco probable que haya mejoría de la disnea en estos casos. Además, en estos casos el riesgo de caída brusca de la presión pleural con la toracocentesis es alto, y debería monitorizarse la presión pleural ó extraer sólo un pequeño volumen (< 300 ml). III. Pleurodesis. 1.La pleurodesis puede indicarse en:

a. Pacientes con DPM sintomáticos que mejoran sus síntomas luego de la evacuación del líquido.

b. Con expectativa de vida relativamente aceptable de acuerdo a criterios antes señalados.

c. Confirmación de reexpansión completa pulmonar luego de evacuación del líquido, y sin evidencia de obstrucción de un bronquio principal ó de atrapamiento pulmonar.

2. Técnicas de pleurodesis. Existen diferentes técnicas y agentes utilizados para la realización de pleurodesis. a. Mediante tubo de tórax. Se utilizan tubos convencionales ó tubos de menor diámetro con los cuales se ha constatado igual efectividad con menos discomfort. Se recomienda la utilización de estos tubos en primer lugar, aunque las Guías Británicas señalan la necesidad de estudios randomizados comparando tubos convencionales versus tubos de menor diámetro. En cuanto a la técnica luego de colocado el tubo debe efectuarse evacuación del fluido pleural con los controles anteriormente señalados para reducir el riesgo de edema pulmonar por reexpansión. Debe constatarse completa reexpansión pulmonar y ubicación del tubo de tórax con una Radiografía de Tórax. El requerimiento más importante para una pleurodesis exitosa es la satisfactoria aposición de la pleura parietal y visceral (completa reexpansión pulmonar radiológica). La mayoría de estudios señalan que la falta de respuesta a la pleurodesis es debida predominantemente a incompleta expansión pulmonar (atropamiento pulmonar por extensa afectación pleural, obstrucción de bronquio principal, loculaciones pleurales, fístula aérea). Previo a la colocación del agente esclerosante debe efectuarse sedación y anestesia con lidocaína, que es el agente mejor estudiado para anestesia intrapleural. Se señala que en el contexto de la pleurodesis, la sedación a utilizar ha sido pobremente estudiada y no existen guías basadas en evidencia. Luego se efectúa clampeo del tubo por 1 hora. Algunos autores consideran rotación del paciente en casos de utilización de talco en suspensión como agente esclerosante. Luego de 12-72 horas se retira el tubo en caso de mantención de expansión pulmonar completa y evacuación satisfactoria del líquido pleural (menos de 150 ml/día). b. La pleurodesis también puede ser efectuada mediante toracoscopía en cuyo caso el agente utilizado es talco en polvo, mediante pulverización. El talco en polvo es un método efectivo para controlar los DPM con un éxito de más de 90%.3. Agentes utilizados para pleurodesis. El agente ideal debería ser: efectivo, fácilmente disponible, de bajo costo, con pocos efectos colaterales. Se han utilizado varios agentes: talco, tetraciclinas y derivados, bleomicina, mincociclina, Corynebacterium parvim, etopósido, etc.La adecuada valoración de los



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agentes ha sido problemática porque los estudios han sido con números pequeños, se utilizaron distintas técnicas, criterios conflictivos de respuesta, y periodos variables de control.Walker-Renard et al efectuaron una revisión de todos los artículos publicados entre 1966 y 1992 acerca de DPM tratados con pleurodesis. Se analizaron 1168 pacientes respecto a éxito de la pleurodesis y 1140 respecto a efectos secundarios. El talco fue el agente más efectivo, alcanzando 93% de respuesta completa. Los efectos adversos más frecuentes fueron fiebre y dolor.La respuesta completa fue de 67% con tetraciclina, 72% con doxiciclina, 86% con minociclina, 76% con Corynebacterium parvum , 54% con bleomicina, 0% con etopósido.Una encuesta efectuada por Gary Lee et al en el año 2003 a 859 médicos neumólogos de USA, Reino Unido, Canadá, Australia y Nueva Zelanda constató que el agente preferido fue el talco; éste fue utilizado en suspensión por 56% de los encuestados y en polvo por 12%. La tetraciclina y derivados fue utilizada por 26%. La bleomicina por 7%. El agente más efectivo según los encuestados fue el talco, aunque con más efectos secundarios (dolor, náusea, fiebre). La insuficiencia respiratoria fue constatada por 70% de los encuestados que utilizaron talco en polvo, y por 54% de los que los utilizaron en suspensión. La satisfacción constatada fue modesta, con una respuesta total de 66%. En cuanto a la técnica utilizada, 75% utilizaron tubos de tórax, y 25% toracoscopía, reflejando la falta de datos concluyentes en la literatura. Los autores señalan una significativa variación en agentes y técnicas concluyeron que el talco fue el agente más efectivo pero con más complicaciones. Señalan la necesidad urgente de grandes estudios multicéntricos, prospectivos, para determinar la mejor modalidad de pleurodesis (técnica y agente). En un artículo del año 2002, Richard Light analiza el uso de talco para pleurodesis. Señala que es el agente más utilizado en USA e Inglaterra. Las razones para su uso son: ser efectivo, fácilmente disponible, barato, y asociado con mínimos efectos colaterales en la mayoría de reportes. Light destaca dudas respecto a la seguridad del talco, especialmente por reportes que señalan insuficiencia respiratoria por Síndrome de Distress Respiratorio del Adulto, probablemente asociado a absorción sistémica del talco con consecuente liberación de citoquinas. .Plantea que en el futuro debe irse hacia un agente más específico y plantea el TGF- y el nitrato de plata como los más promisorios. Existen varios estudios actuales con estos dos agentes, no habiendo entrado aun en la práctica clínica habitual. IV. Shunt pleura-peritoneal. Es una alternativa en pacientes que presentan DPM sintomático pero que fueron refractarios a pleurodesis ó presentan atrapamiento pulmonar. También en quilotórax refractario. Consiste en una cámara-bomba valvulada con catéteres pleural y peritoneal. Las válvulas permiten el flujo sólo de la pleura al peritoneo y se activan cuando el gradiente entre pleura y peritoneo es mayor de 1 cm de H2O.Hay pocas complicaciones con la colocación y es bien tolerado. La mayor complicación es la falla por formación de coágulos en el catéter. V. Colocación de catéter pleural permanente. Esta modalidad es efectiva en pacientes seleccionados con fracaso de pleurodesis ó atrapamiento pulmonar, y en quienes se quiere acortar la hospitalización.

VI. Pleurectomía. Es efectiva, pero invasiva con importante morbilidad y mortalidad operatorias.



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VII. Radioterapia. Podría ser efectiva en el quilotórax y en compromiso mediastinal de linfomas. También se recomienda radioterapia profiláctica de siembra tumoral en el sitio de biopsia ó de colocación de tubo en el mesotelioma. VIII. La quimioterapia puede ser útil en DPM asociados a linfomas, cáncer de mama y cáncer de pulmón a pequeñas células.

PRONOSTICO. El pronóstico vital es en general malo. En una serie de Chernow y Sahn se constató una sobrevida media de 3.1 ± 0.5 meses, con 54% de mortalidad a un mes y 84% a los 6 meses. El cáncer de pulmón presentó una sobrevida media de 2.2 meses mientras que en el cáncer de mama fue de 7.3 meses. Otra serie mostró en cáncer de mama una sobrevida media de 15.7 meses, con 20% de pacientes vivas 3 años luego del inicio del DP. En el mesotelioma se ha encontrado una sobrevida media de 6-18 meses. Respecto a los linfomas ya se señaló el impacto pronóstico negativo del DPM en los linfomas no Hodgkin foliculares, agresivos y el mal pronóstico del linfoma asociado a cavidades. En el Linfoma de Hodgkin el DPM es un factor pronóstico negativo.

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La tuberculosis es aún la causa principal de derrame pleural en muchos países del mundo, por lo que frente a un derrame pleural tipo exudado es fundamental siempre descartar el diagnóstico de tuberculosis.

La tuberculosis pleural es la primera forma de tuberculosis extrapulmonar en los países en desarrollo, y la segunda en EEUU donde sigue en frecuencia a la forma ganglionar.

Existen 2 formas clínicas principales de tuberculosis pleural, las que son diferentes en cuanto a su tisiogénesis y sus caracteres clínicos: la pleuresía tuberculosa y el empiema. Otra forma de complicación pleural a incluir es el pioneumotórax, entidad compleja, vinculada a la presencia de una fístula broncopleural.

PLEURESÍA TUBERCULOSA. Actualmente es una patología poco frecuente en países desarrollados con incidencia baja de tuberculosis, donde predomina la tuberculosis de reactivación, lo que lleva a que la pleuresía tuberculosa se presente en edades mayores. En países en desarrollo, con alta incidencia de tuberculosis, se comprueba en pacientes mas jóvenes, en relación a una primoinfección tuberculosa.

La pleuresía tuberculosa constituye aproximadamente el 5% de todas las formas de tuberculosis. Se trata de una pleuresía granulomatosa aguda causada habitualmente por una infección reciente por el bacilo de Koch.

En Uruguay la tuberculosis de acuerdo a los datos de la Comisión Honoraria para la Lucha Antituberculosa y Enfermedades Prevalentes (CHLA-EP) ha tenido una franca disminución de su incidencia desde el inicio de la década del 80 en que era de 60 por 100.000 habitantes a cifras de 30 por 100.000 al final de dicha década. Desde 1992 se mantiene en cifras de 18 a 23 por 100.000, pero con un enlentecimiento en el descenso desde mediados de la década del 90 hasta el momento actual. La irrupción de la epidemia de VIH explica el aumento relativo de los casos comprendidos entre 25 y 34 años sobre todo en el sexo masculino.

Desde el año 2000 se diagnostican cada año aproximadamente 650 casos de tuberculosis por año, lo que corresponde a una tasa de incidencia de 20 casos por 100.000 habitantes. En ese lapso los derrames pleurales oscilaron entre 5 y 7% del total, cifra similar a la citada internacionalmente. No existe en el registro discriminación entre pleuresía tuberculosa y empiema, aunque predomina francamente la primera, constituyendo el empiema tuberculoso una entidad poco frecuente en nuestro país. La edad en que predominó fue entre 25 y 34 años, con mayor incidencia en el sexo masculino. De 218 derrames pleurales registrados entre los años 2002 y 2006, la mitad fueron confirmados por baciloscopía directo o cultivo o biopsia de pleura, mientras en la otra mitad se hizo diagnóstico por sospecha. De 104 con diagnóstico confirmado, 73 fueron diagnosticados por baciloscopía directo o cultivo y 31 a través de la biopsia de pleura.

Patogénesis. El bacilo de Koch invade la cavidad pleural en 6 a 12 semanas luego de la primoinfección a través de la rotura de pequeños focos pulmonares subpleurales caseosos o por permeación desde los mismos. La pleuresía tuberculosa resulta de una reacción de hipersensibilidad tardía a los antígenos proteicos micobacterianos que se produce en el espacio pleural. Se requiere de una

TUBERCULOSIS PLEURAL Prof. Agda. Dra. Beatriz Goja



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respuesta inicial neutrofílica en las primeras 24 horas, para que se produzca el flujo subsecuente de células mononucleares. Los neutrófilos secretan quimiotaxinas que reclutan monocitos al espacio pleural. Los macrófagos son las células mononucleares que predominan hasta el 4º día, haciéndolo los linfocitos posteriormente. La liberación local de citoquinas probablemente induce la expresión secuencial de moléculas celulares específicas de adhesión al endotelio vascular que alteran la permeabilidad de los vasos y dirigen el aflujo de las diferentes células inflamatorias, produciendo la formación de granulomas.

La proporción de linfocitos T es mas alta en el líquido pleural que en la sangre, apareciendo linfocitos T especialmente sensibilizados (CD4) a la proteína del bacilo de Koch. Estas células T pleurales helper con un fenotipo “memoria” (CD4+, CDw29+) son las que proliferan y producen interferon gamma si son estimuladas con PPD.

Si el líquido pleural tiene valores elevados de factor de necrosis tumoral (TNF-alpha), interleukina (IL)-1beta e IL-8 existe mayor posibilidad de que se produzca engrosamiento pleural cicatrizal.

Dado que la pleuresía responde a un fenómeno inmune, se ha observado que los pacientes infectados con VIH con recuentos altos de CD4, presentan mas probablemente derrames pleurales que aquellos con infección VIH mas avanzada con menor número de CD4.

Histología. Anatomopatológicamente la pleuresía tuberculosa pasa por diferentes estadios: - Pleuritis serofibrinosa, - Proceso inflamatorio parcheado con granulomas no necrotizantes, y – Proceso inflamatorio granulomatoso confluente con granulomas necrotizantes.

Manifestaciones clínicas. La pleuresía tuberculosa se manifiesta en el 30% de los casos como una enfermedad aguda febril y los síntomas aparecen en el curso de una a cuatro semanas, pudiendo simular una neumonia bacteriana aguda. Los pacientes presentan tos no productiva (94%), dolor de tipo pleural (50 a 78 %), sudores nocturnos, chuchos de frío, disnea según el volumen del derrame, sin elevación de la leucocitosis. El 14% puede cursar en apirexia. El comienzo puede ser también menos agudo, con dolor torácico leve, tos no productiva, febrícula, pérdida de peso y astenia. Al examen se comprueba un síndrome en menos, con curva de Damoiseau según la entidad del derrame, con los caracteres semiológicos de un derrame pleural de tipo inflamatorio.

Según los criterios de la CHLA, la presencia de derrame pleural extenso y/o bilateral lo incluye dentro de los casos severos o graves de tuberculosis.

En el paciente con infección VIH la incidencia de derrame pleural es similar a la de los no infectados, aunque hay estudios realizados en Sudáfrica y California en los que se comprobó en los primeros mayor incidencia (29% a 38%). El cuadro clínico en este grupo puede ser algo diferente, con mayor intensidad de los síntomas generales, sudoración nocturna, astenia, diarrea, hepatoesplenomegalia, adenopatías, o sea manifestaciones de una infección tuberculosadiseminada, frecuentemente con prueba tuberculínica negativa. En algunas series se comprueba que el derrame pleural es mas frecuente en pacientes jóvenes y habitualmente consumidores de drogas intravenosas.

En la evolución, si bien habitualmente la pleuresía tuberculosa se resuelve espontáneamente en pocas semanas o meses, un grupo de pacientes con pleuresía tuberculosa no tratada desarrollan una forma mas seria de TBC. Estudios realizados en la era prequimioterápica demostraron que aproximadamente el 50% de los pacientes desarrollaban posteriormente tuberculosis activa



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pulmonar o extrapulmonar, y que 5% desarrollaba tuberculosis activa en los 5 años siguientes al episodio inicial.

Estudio Radiológico. En la RX de tórax la imagen habitual es la de un derrame pleural en cavidad libre, unilateral en el 95% de los casos, habitualmente de escaso a moderado y que ocupa en 81% de los pacientes 2/3 del hemitórax. En aproximadamente 1/3 de los enfermos coexisten lesiones pulmonares, habitualmente homolaterales al derrame.

En los pacientes infectados VIH, no se comprueban radiológicamente lesiones pulmonares en 25 a 50%. La presentación radiológica atípica de la tuberculosis en estos pacientes, lleva a que con cierta frecuencia, en presencia de un derrame pleural, no se sospeche el diagnóstico de tuberculosis, lo que puede significar un diagnóstico tardío.

La TAC de tórax es mas sensible, pues evidencia lesiones pulmonares no visibles en la RX de tórax. Sin embargo, se requieren estudios en series mayores para definir el rol diagnóstico de la TAC de tórax en la pleuresía tuberculosa.

Prueba tuberculínica (PT). Consiste en la inyección intradérmica en la cara anterior del antebrazo de 0.1 mL de derivado proteico purificado del bacilo de Koch (PPD- RT 23), que contiene 2 unidades estandarizadas de tuberculina. La lectura se realiza entre 48 a 72 horas de inyectado el reactivo. Se mide el diámetro transverso de la pápula en milímetros en relación al eje longitudinal del miembro. El tamaño de la reacción se considera positiva no en función de un valor absoluto, sino que se debe relacionar con la pertenencia de la persona testada a determinado grupo de riesgo, de acuerdo a los criterios fijados por la CHLA.

Aunque viejos estudios reportan que en la pleuresía tuberculosa la PT es casi uniformemente positiva, en una serie española reciente fue positiva sólo en 65.5% de los pacientes. Prácticamente todos aquellos pacientes que tuvieron una PT negativa con 5 U de PPD, se volvieron positivos al retestearlos a las 6 a 8 semanas del inicio de los síntomas.

Una explicación posible para que el test cutáneo inicial sea negativo sería: 1) la supresión de las células T sensibilizadas de la circulación periférica y cutánea por células circulantes mononucleares adherentes (probablemente monocitos, células no clásicas CD8 supresoras), 2) podría haber secuestración en el líquido pleural de linfocitos T helper y supresores, PPD reactivos.

La prueba tuberculínica negativa no descarta el diagnóstico de pleuresía tuberculosa.

Características citoquímicas del líquido pleural. El estudio del líquido pleural es fundamental en todo derrame tuberculoso. Se trata invariablemente de un exudado, de aspecto citrino en mas del 80% de los casos. Tiene las siguientes características:

La concentración de proteínas está por encima de 3.0 g/dL, y es mayor de 5.0 g/dL en 50 a 77% de los casos.

El valor de LDH está elevado en aproximadamente 75% de los casos y generalmente es mayor de 500 IU/L.

Puede haber un pH y una concentración baja de glucosa, aunque estos hallazgos son mas característicos del empiema tuberculoso. La concentración de glucosa en la pleuresía está



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usualmente entre 60 y 100 mg/dL. El pH es siempre menor a 7.40, en 20% menor de 7.30, con una distribución similar al de los derrames malignos.

Los recuentos celulares en el líquido pleural se sitúan habitualmente entre 1000 y 6000 glóbulos blancos/mm3, con predominio linfocitario mayor del 50% en 60 a 90% de los casos. En las 2 primeras semanas puede haber predominio de neutrófilos, ocasionalmente de mas del 90 % de las células. Los linfocitos predominan en los derrames subagudos y crónicos, mientras los neutrófilos lo hacen en los derrames agudos. La presencia de eosinófilos mayor a 10% descarta el derrame pleural tuberculoso, salvo que al paciente se le haya realizado una tóracocentesis previa. La relación CD4/CD8 es 3:4 comparado con la relación 1:7 en la sangre. El derrame pleural tuberculoso no contiene mas de 5% de células mesoteliales. En los pacientes infectados VIH aproximadamente 2/3 tienen predominio linfocitario, y el 1/3 restante de neutrófilos. No se comprueban diferencias en los caracteres del líquido pleural en relación al número de CD4 en sangre periférica.

Adenosina deaminasa. La Adenosina deaminasa (ADA), es una enzima polimórfica que interviene en el metabolismo de las purinas. Sus valores se elevan en procesos que involucran respuesta inmune de tipo celular, por lo que es de utilidad en el diagnóstico de tuberculosis, y es en el estudio de líquido plural donde tiene su mayor indicación. Comprende 2 isoenzimas: - ADA1 que se encuentra en todas las células, y - ADA2 que se encuentra en los monocitos/macrófagos, y que es liberada cuando son estimulados por la presencia de microorganismos vivos en su interior. La actividad de ADA en el líquido pleural tuberculoso se debe fundamentalmente al aumento de ADA2, mientras ADA-1 aumenta fundamentalmente en los empiemas.

Varias series importantes sugieren que en el derrame pleural tuberculoso, cuando el valor de ADA está por encima de 45 a 60 U/L, es 100% sensible y con 95 a 97% de especificidad. La elección de un punto de corte bajo aumenta la sensibilidad a expensas de la especificidad. En caso de valores bajos de ADA en una primera determinación, estos valores pueden ascender en una segunda muestra.

La determinación de ADA es de bajo costo, fácil de realizar y evitaría realizar procedimientos invasivos.

El valor de ADA-2 es un marcador de pleuresía tuberculosa mas eficiente que la actividad total de ADA, aunque la diferencia no es estadísticamente significativa. Entre los derrames con ADA total alta, el índice de actividad ADA2/ADA total diferencia los derrames tuberculosos de los empiemas y de los derrames paraneumónicos, pero no discrimina bien entre derrames tuberculosos y neoplásicos. El análisis de las 2 formas moleculares de ADA es útil sólo en casos dudosos.

Interferon gamma. El interferon gamma (INF gamma) es una linfoquina liberada por los linfocitos CD4 activados y juega un rol fundamental en la respuesta inmune en la tuberculosis, por lo que ha demostrado ser un marcador útil para el diagnóstico de pleuresía tuberculosa. Los niveles elevados en el líquido pleural se deben a estimulación in situ de linfocitos CD4 por parte de los antígenos del bacilo tuberculoso.

Valdés y col. establecieron un corte de 140 pg/mL con una sensibilidad de 94% y una especificidad de 92% para detectar derrames tuberculosos. Otros autores situaron el punto de corte con otra técnica en 3.7 U/ml, con una sensibilidad de 99%.



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Habitualmente los valores elevados de ADA y de INF gamma se correlacionan, por lo que dado el costo del último no se justifica realizarlo de rutina.

Estudios en pacientes VIH, encuentran que los valores de INF gamma pueden ser mejores predictores de pleuresía tuberculosa que los de ADA en estos pacientes, pero es un hecho a confirmar.

Lisozyma. En mas del 80% de los derrames pleurales tuberculosos se han comprobado concentraciones medias de lisozyma de 15 mg/dL, mayores que en otros tipos de derrames pleurales. Existen limitaciones con este parámetro, ya que las concentraciones mas elevadas se encontraron en empiemas, y hay superposición de valores en los derrames pleurales tuberculosos y malignos.

Si se excluyen los empiemas, se ha reportado que un índice de lisozyma líquido pleural/sangre mayor de 1.2 tendría 100% de sensibilidad y 95% de especificidad para diagnóstico de derrame tuberculoso y se propuso como un buen examen diagnóstico. Sin embargo otros investigadores encontraron sólo 67% de sensibilidad.

Si se compara la utilidad de este índice con el valor de ADA o de INF gamma, es inferior. Por lo tanto el mismo no se recomienda para el diagnóstico de pleuresía tuberculosa.

Reacción de la polimerasa en cadena (PCR). Son técnicas de amplificación del DNA micobacteriano, que tienen la ventaja de poder realizar diagnóstico con poblaciones bacilares muy escasas. Si bien son procedimientos rápidos, es una técnica cara y se considera que la sensibilidad de este estudio en el líquido pleural es menor que en otras muestras porque el líquido pleural contiene inhibidores que afectan esta técnica. Por lo tanto el PCR no se recomienda para el diagnóstico de pleuresía tuberculosa hasta que no exista mas evidencia de su especificidad.

Ensayos inmunológicos.En los últimos años se ha investigado la posibilidad de establecer diagnóstico de derrame tuberculoso por la demostración de antígenos o anticuerpos específicos contra las proteínas del bacilo tuberculoso en el líquido pleural. Si bien diversos estudios han demostrado elevación de estos valores, no han resultado de utilidad diagnóstica.

Investigación de Mycobacterium tuberculosis.

Líquido pleural. Las baciloscopías con tinciones de Ziehl-Neelsen son habitualmente negativas en el derrame pleural, con una baja sensibilidad (6 a 10%), salvo que el paciente tenga un empiema tuberculoso.

Frente a la sospecha de tuberculosis se debe realizar siempre cultivo del líquido pleural en medio de Lowenstein-Jensen, que tiene el inconveniente de lo tardío de sus resultados, entre 6 a 8 semanas. Aún en presencia de pleuresía tuberculosa, frecuentemente la baciloscopía y el cultivo son negativos. En la mayoría de las series el cultivo del líquido es positivo en menos del 25%.

El uso de sistemas de cultivo rápidos, tipo BACTEC u otras técnicas, permite resultados en menor tiempo, el tiempo medio para obtener cultivos positivos es de 18 días, mientras para los cultivos convencionales es de 33.5 días.



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Esputo. El cultivo del esputo en la pleuresía tuberculosa tiene menor sensibilidad. En algunos estudios es positivo en 20 a 50 % de los casos, y requiere que exista enfermedad pulmonar. En un reporte de 70 pacientes con derrames pleurales tuberculosos, el cultivo del esputo fue positivo en 89 % de los pacientes que tenían lesiones parenquimatosas, comparado con sólo 11 % en aquellos sin lesiones parenquimatosas visibles en la RX de tórax.

Hemocultivos.Sólo se justifican frente a formas diseminadas de la enfermedad, sobre todo en pacientes con infección VIH, utilizándose técnicas de cultivos rápido.

Biopsia pleural. En general la biopsia de pleura es el procedimiento que permite una mejor aproximación diagnóstica, la que se puede obtener por vía percutánea con aguja o por videopleuroscopía. Los dos métodos tienen sensibilidades comparables, pero el primero es generalmente preferido porque es menos invasivo y no requiere anestesia general.

La demostración histológica de granulomas es sugestiva de pleuresía tuberculosa, no siendo necesario demostrar necrosis caseosa ni bacilos ácido alcohol-resistentes. La biopsia pleural es positiva en 70% de los casos. Un gran número de biopsias tomadas en una única sesión (6 o mas), o en procedimientos múltiples, pueden aumentar la sensibilidad a 80 %. Sin embargo, la reiteración de la biopsia no es usualmente necesaria porque la combinación del examen histológico y cultivo de la biopsia inicial pleural tiene una sensibilidad por encima del 90%. Esta combinación es el examen diagnóstico mas sensible para diagnóstico de tuberculosis pleural, sin diferencias en cuanto a sensibilidad en el infectado VIH.

Aún cuando no se comprueben granulomas, si se sospecha tuberculosis se deben buscar bacilos tuberculosos en el estudio histológico y en el líquido pleural, pues ocasionalmente pueden estar presentes en ausencia de granulomas.

Diagnóstico. Ante un cuadro clínico sospechoso de tuberculosis, la RX de tórax habitualmente sólo evidencia el derrame pleural. En un 1/3 de los casos se pueden evidenciar infiltrados pulmonares que pueden aproximar a la sospecha diagnóstica. La TAC de tórax puede evidenciar lesiones que no se visualizan radiológicamente, pero no tiene una indicación de rutina en esta situación clínica.

Si bien los primeros estudios diagnósticos frente a la sospecha de una pleuresía tuberculosa incluyen muestras de líquido y tejido pleural, la pleuresía tuberculosa no siempre es fácil de diagnosticar ya que los criterios clásicos: la presencia de un exudado rico en linfocitos, asociado a granulomas con necrosis caseosa en la biopsia de pleura, baciloscopías y/o cultivos positivos de las biopsias, y PT positiva no siempre están presentes.

El diagnóstico de certeza depende de la demostración de bacilos tuberculosos en el esputo, líquido pleural o biopsia de pleura. Aunque el hallazgo de granulomas caseosos en la pleura tiene una sensibilidad de 70 a 75%, que se eleva a 90% combinándola con la baciloscopía y el cultivo, requiere de la realización de procedimientos invasivos no exentos de riesgo. Si bien otras enfermedades como micosis, sarcoidosis y artritis reumatoidea pueden producir pleuresía granulomatosa, mas del 95% de las pleuresías granulomatosas son tuberculosas.

Otros métodos diagnósticos pueden prácticamente establecer el diagnóstico con razonable certeza, como valores de ADA por encima de 70U/L o de INF gamma por encima de 140. Si el valor de



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ADA es menor de 45 IU/L y el de INF gamma de 140 pg/ml, el diagnóstico de tuberculosis puede prácticamente ser descartado. Ferrer y col. realizaron el seguimiento durante 5 años de 40 pacientes con derrame pleural crónico de causa no aclarada, con ADA menor de a las cifras referidas, y comprobaron que ninguno desarrolló tuberculosis. Si los valores de ADA e INF gamma son mayores de esas cifras, y se descartan empiema y pleuritis reumatoide, el paciente probablemente tiene una pleuresía tuberculosa. El valor predictivo positivo de ADA es menor en países con baja prevalencia de tuberculosis, pero se mantiene un alto valor predictivo negativo, convirtiendo dicho examen en una excelente herramienta diagnóstica para excluir el diagnóstico de tuberculosis pleural.

En pacientes jóvenes con cuadro clínico sospechoso de pleuresía tuberculosa y PT positiva, la presencia de un exudado pleural linfocitario, con altas concentraciones de ADA, permite el diagnóstico de tuberculosis con relativa seguridad y habilita a tomar la decisión de no realizar la biopsia pleural.

El diagnóstico en pacientes añosos es mas problemático, por la alta incidencia de situaciones clínicas similares, en particular los derrames neoplásicos. En un paciente con un exudado linfocitario y ADA menor de 45, se deben investigar otras posibilidades diagnósticas, sobre todo el neoplasma.

En algunos pacientes con derrames pleurales de tipo exudado, a pesar del estudio biópsico transparietal de la pleura y los cultivos no se logra establecer el diagnóstico. En esos casos se recomienda una videopleuroscopía con biopsia o una toracotomía abierta según la disponibilidad del método.

Tratamiento.Sólo se requerirá la hospitalización durante el lapso de estudio del paciente, o en caso de grave síndrome de impregnación toxibacilar y sólo por el tiempo imprescindible para su mejoría clínica, pasando luego a atención ambulatoria. No es necesario mantener al paciente en reposo en cama y sólo estará indicado en función de los síntomas. El aislamiento sólamente está indicado si las baciloscopías del esputo son positivas, y se debe mantener por 15 días luego de iniciado el tratamiento.

Tratamiento quimioterápico. El tratamiento antituberculoso reduce la incidencia de tuberculosis pulmonar subsecuente, por lo que es fundamental confirmar el diagnóstico de derrame pleural tuberculoso e iniciar el tratamiento apropiado en forma precoz. Su objetivo será evitar la muerte, lograr la curación y minimizar las secuelas anatómicas y funcionales. Desde el punto de vista epidemiológico el objetivo es curar al 100% de los pacientes para eliminar las fuentes de infección a la comunidad, evitar las recaídas y prevenir la emergencia de resistencia bacilar a las drogas.

El tratamiento antituberculoso en el derrame pleural tiene 3 objetivos: - prevenir el desarrollo de tuberculosis activa, - mejorar los síntomas, y - prevenir el desarrollo de fibrotórax.

Algunos autores consideran que la terapia antituberculosa se debería instituir aún sin confirmación diagnóstica bacteriológica o por biopsia en las siguientes situaciones: - ADA mayor de 70 U/L en el líquido pleural, - INF gamma mayor de 200 pg/ml, - PT positiva y derrame pleural, - PT negativa y menos de 5% de células mesoteliales en el líquido pleural. En los casos de PT negativa se debe reiterar la prueba en 6 semanas, si la misma se positiviza se debe continuar el tratamiento antituberculoso. Aquellos pacientes en los cuales no se puede establecer el diagnóstico, pero en los cuales existe una alta sospecha, se deben tratar en forma empírica.



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De acuerdo a las pautas de la Comisión Honoraria para la Lucha Antituberculosa el tratamiento quimioterápico es similar al de la tuberculosis pulmonar. Los principios básicos en los cuales se basa la terapia antituberculosa moderna es que los regímenes terapéuticos deben ser: -Combinados, varias drogas simultáneas a las cuales los bacilos sean susceptibles, - Continuado, debe ser administrado regularmente sin interrupciones, - Prolongado, y – TAES: Tratamiento Antituberculoso Estrictamente Supervisado.

El esquema terapéutico en pacientes no tratados previamente se realiza en 2 fases:

1ª fase inicial/diaria: duración 60 días, 50 dosis diarias 6 días por semana. Drogas y dosis: - Isoniazida 5 mg/kg/día en 1 sóla toma 1 hora antes del desayuno, no pasar de 300 mg/día; - Rifampicina 600 mg/día en pacientes con peso mayor de 50 kg y 450 mg/día si pesan menos, en 1 sóla toma diaria 1 hora antes del desayuno, y - Pirazinamida 2g/día en pacientes con peso mayor a 60 kg y 1.5g/día con peso menor, en 1 sóla toma 1 hora antes del desayuno.

2ª fase intermitente/bisemanal: duración 4 meses, 36 dosis con 72 a 96 horas de intervalo. Drogas y dosis: - Isoniazida 15 mg/kg/día, no pasar de 900 mg/día; - Rifampicina 600 mg/día cualquiera sea el peso. El tratamiento bisemanal directamente supervisado es efectivo y apropiado, siempre que no haya riesgo de falta de adhesión al tratamiento.

En los pacientes con infección por VIH se recomienda en la 2ª fase de tratamiento realizar las drogas 3 veces por semana y prolongar esta etapa durante 7 meses.

Con la terapia, la mayoría de los pacientes entran en apirexia en aproximadamente 2 semanas, y el líquido pleural se reabsorbe en 6 semanas. Sin embargo, algunos pacientes mantienen la fiebre por mayor tiempo hasta 2 meses y la reabsorción del líquido puede ser mas lenta, de alrededor de 4 meses. En la evolución se deberá realizar un correcto control clínico y paraclínico para detectar acciones tóxicas de las drogas.

La CHLA no aconseja la administración adicional de corticoides, ya que no existe evidencia de que los mismos disminuyan el engrosamiento pleural (paquipleuritis) residual, que puede ocurrir en 50% de los pacientes.

Tóracocentesis. Se debe intentar un drenaje completo del líquido pleural en el momento de realizar los procedimientos diagnósticos. Las tóracocentesis reiteradas no han demostrado mayor rapidez en la mejoría de los síntomas, ni diferencias en las imágenes radiológicas a los 6 meses. Sólo están indicadas si el paciente está sintomático debido a un derrame pleural masivo.

Procedimientos quirúrgicos. Aunque la pleura puede estar engrosada al momento del diagnóstico, el engrosamiento disminuye con el tratamiento, por lo que la decorticación, que habitualmente no es necesaria, no debe ser considerada hasta por lo menos 6 meses del tratamiento.

EMPIEMA TUBERCULOSO y PIONEUMOTÓRAX. A pesar de la disminución en su incidencia, estas entidades continúan siendo un problema en los países en desarrollo. Constituyen formas severas que aunque no son frecuentes, son dificultosas de tratar. En Uruguay son formas poco frecuentes de tuberculosis.

El empiema tuberculoso corresponde a una infección activa del espacio pleural, con presencia en el líquido pleural de numerosos bacilos tuberculosos en las tinciones con Ziehl-Neelsen, a diferencia con la pleuresía tuberculosa en que el número de bacilos es bajo. Se produce por: -la rotura aguda de una lesión parenquimatosa muy bacilífera en la cavidad pleural; - en forma



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crónica, en pacientes con viejas tuberculosis de la era prequimioterápica, que recibieron tratamientos con neumotórax; o - por contaminación durante un acto quirúrgico por apertura de una lesión pulmonar bacilífera en la pleura. La evolución característica es con severas lesiones secuelares, que implican engrosamiento pleural por tejido fibroso, con calcificaciones, lo que ligado frecuentemente a lesiones fibrosas y/o fibroexcavadas pulmonares constituye un fibrotórax, que excluye al pulmón funcionalmente.

El pioneumotórax se puede producir por mecanismos similares al empiema, pero con el establecimiento de una fístula broncopleural. Frecuentemente se produce una superinfección de la cavidad pleural por gérmenes inespecíficos debido a la comunicación del árbol bronquial con la cavidad pleural.

Manifestaciones clínicas. En el empiema tuberculoso las manifestaciones clínicas son generalmente mas graves que en el empiema de etiología bacteriana inespecífica, a lo que se suman las relacionadas a la presencia frecuente de tuberculosis fibrocavitaria pulmonar concomitante y malas condiciones generales de los pacientes. La duración de la enfermedad tiene rangos muy amplios. Si bien el cuadro puede ser agudo con un cuadro toxiinfeccioso severo y un sindrome pleural, habitualmente es subagudo o crónico, caracterizado por febrícula, astenia y adelgazamiento, pudiendo llegar a la caquexia. En otras situaciones, el proceso inflamatorio pleural puede estar presente durante años con síntomas clínicos pobres y se presenta clínicamente como un empiema de necesidad, con fístula cutánea como manifestación inicial. El empiema condiciona un pronóstico funcional muy reservado, que está en relación con la magnitud del empiema, el grado de compromiso pulmonar subyacente y el engrosamiento y la presencia de calcificación pleural. Estudios en India comprueban que esta entidad tiene una mortalidad aproximada del 10%.

El pioneumótorax es también una forma grave de tuberculosis, que se caracteriza clínicamente por tos y expectoración purulenta abundante relacionada con el momento en que se establece la fístula y un síndrome toxiinfeccioso y de repercusión general severo. La fístula broncopleural tuberculosa es una patología grave por sí misma, a lo que se agrega la sobreinfección de la cavidad pleural. A su vez el espacio pleural sobreinfectado puede ser causa de una neumonía fulminante por entrada del material infectado pleural en el resto del árbol traqueobronquial. La evolución y las secuelas son similares al empiema.

Manifestaciones radiológicas

El empiema se puede presentar como un derrame pleural en cavidad libre, con engrosamiento y calcificaciones pleurales, pero frecuentemente se manifiesta como un derrame pleural tabicado. El diagnóstico de empiema tuberculoso se sospecha en la RX o TAC de tórax, por el hallazgo de líquido pleural enquistado rodeado de una pleura engrosada, calcificada. Habitualmente se acompaña de infiltrados pulmonares o lesiones fibroexcavadas, que por su topografía o características radiológicas son muy sugestivas de tuberculosis pulmonar.

El pioneumotórax se manifiesta por la presencia de un nivel hidroaéreo en la cavidad pleural, ya sea en cavidad libre o tabicado, situación mas frecuente. El diagnóstico de fístula broncopleural se confirma inyectando una sustancia radiopaca en el espacio pleural, maniobra que se realizará en consulta con cirujano de tórax si éste lo considera necesario para la adopción de conducta terapéutica quirúrgica. Las lesiones pulmonares tienen las mismas características que las que se observan en el empiema tuberculoso.



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Líquido pleural.

El líquido pleural es francamente purulento y las tinciones con Ziehl-Neelsen son positivas con abundantes bacilos ácido-alcohol resistentes, así como los cultivos. Dado que los bacilos en estas formas de tuberculosis pueden adquirir resistencia, se deben realizar estudios de sensibilidad a las drogas.

El pH y la glucosa están francamente descendidos, lo que lo diferencia de la pleuresía tuberculosa.

Tratamiento.

El encare del tratamiento tanto del empiema como del pioneumotórax tuberculoso deberá ser abordado por una equipo multidisciplinario integrado Neumótisiólogos y un equipo de Cirujanos de Tórax de reconocida experiencia. El mismo requiere de la aplicación de un plan terapéutico que combine la quimioterapia específica antituberculosa, el tratamiento quirúrgico local y generalmente a posteriori tratamiento quirúrgico de mayor complejidad.

Tratamiento quimioterápico. Es fundamental iniciar un plan terapéutico precoz, con 3 drogas, similar al referido para la pleuresía tuberculosa y usar los agentes a las dosis adecuadas, ya que estas formas de tuberculosis tienen tendencia a desarrollar resistencia bacteriana, probablemente debido a que las drogas no llegan a los valores terapéuticos a la cavidad pleural, debido a la fibrosis o calcificación de la pleura.

La 2ª fase del tratamiento se deberá prolongar en su duración a 7 meses, en todos aquellos casos con cultivo positivo del esputo o del líquido pleural al finalizar la primera fase de tratamiento.

Tratamiento quirúrgico. El tratamiento es dificultoso y complejo. En la etapa inicial, consiste en la combinación de drenaje del espacio pleural a la quimioterapia antituberculosa. Dado que la quimioterapia antituberculosa intensiva asociada a punciones seriadas puede a veces llevar a la curación, se debe realizar este intento terapéutico. En el pioneumotórax con fístula broncopleural la colocación de tubos de drenaje en la cavidad pleural, elimina el riesgo de la contaminación del pulmón contralateral por aspiración del líquido pleural sobreinfectado y controla el cuadro tóxiinfeccioso por infección bacteriana sobreagregada.

La cirugía mas compleja es frecuentemente necesaria para tratar en forma definitiva, ya sea el empiema tuberculoso, el pioneumotórax, así como sus secuelas. La situación general del paciente, la situación del pulmón subyacente y la función respiratoria serán elementos a valorar para la adopción de la conducta terapéutica. El equipo quirúrgico evaluará distintas opciones quirúrgicas como la decorticación pleural, la neumonectomía extrapleural, la pleuroneumonectomía, la tóracoplastia o la toracostomía con ventana abierta, según la situación de cada paciente. Todos estos procedimientos tienen elevada morbimortalidad por lo cual deberán ser evaluados en forma muy ponderada por el equipo. Polianski en una revisión en 323 pacientes con empiema crónico tuberculoso, comprobó complicaciones postoperatorias en 12.6% de los pacientes. Jensen en su serie tiene una mortalidad operatoria de 20%. Massera y col. consideran que si no hay fístula broncopleural, la toracostomía con ventana abierta es efectiva para obliterar la cavidad pleural.



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En estos casos previo a la cirugía se debe realizar tratamiento antituberculoso por un plazo no inferior a 2 semanas. En el material quirúrgico se debe realizar estudio de sensibilidad para el bacilo de Koch.

CONCLUSIONES.

La pleuresía tuberculosa se debe a una reacción de hipersensibilidad retardada contra los antígenos micobacterianos en el espacio pleural. El bacilo de Koch se detecta en menos del 50% de las muestras pleurales, pero el compromiso pleural característico, granulomas con o sin necrosis caseosa, es evidente en 70 % de los casos de muestras obtenidas por biopsia pleural percutánea. Los cultivos del material de biopsia aumentan la sensibilidad al 90%. La dosificación de ADA y de INF gamma en el líquido plural tienen buena sensibilidad. La PT negativa no descarta el diagnóstico. El tratamiento con quimioterapia antituberculosa es efectivo y no hay evidencia para recomendar el uso de córticosteroides en esta situación.

El empiema y el pioneumotórax tuberculoso son formas raras y graves de tuberculosis pleural, en las que existe una infección purulenta de la cavidad pleural con numerosos bacilos detectables en el líquido pleural. El diagnóstico se establece bacteriológicamente. El tratamiento es complejo y asocia el drenaje adecuado de la cavidad pleural a la quimioterapia antituberculosa en la primera etapa, y generalmente cirugía compleja en la evolución. Son causa de severas secuelas pleuroplumonares y funcionales.

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Capítulo 4 - SÍNCOPE

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CAPÍTULO 4

SÍNCOPE

Coordinador:

Prof. Adj. Dra. Gabriela Ormaechea

1. INTRODUCCIÓN. IMPORTANCIA DEL TEMA

2. DEFINICIÓN DE SÍNCOPE. CLASIFICACIÓN. EVALUACIÓN INICIAL

3. PRESÍNCOPE. ¿IGUAL SIGNIFICADO PRONÓSTICO QUE EL SÍNCOPE?

4. EVALUACIÓN: ¿CÓMO ESTUDIAR UN SÍNCOPE?

5. CONDUCTA Y ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO INICIAL ANTE UN SÍNCOPE

6. SÍNCOPE. TRATAMIENTO ACTUAL.



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Se define sincope, como una perdida de conocimiento de breve duración, acompañada de perdida del tono postural y seguida de recuperación espontánea sin necesidad de realizar maniobras de reanimación, cardioversión eléctrica, ni farmacológica. El sincope representa aproximadamente el 3% de las consultas en el departamento de emergencia y entre el 2 - 6 % de los ingresos hospitalarios están relacionados con un episodio sincopal. Aproximadamente un 3% de la población sufre algún episodio sincopal (más del 20% en los ancianos) en algún momento de la vida. El médico ante un sincope se enfrenta a varios desafíos o problemas que debe afrontar, desde la- dificultad diagnostica de sincope, - buscar la posible causa del mismo,- estratificar el riesgo, - establecer el pronóstico (que puede ser tan variado como variadas son las causas del sincope),- utilizar estrategias o algoritmos de diagnostico y estudio para el mejor y racional uso de los recursos (costo beneficio) El médico sobre todo del departamento de emergencia (DE) cuando se enfrenta a un paciente con perdida de conocimiento, debe sortear varias dificultades, que van desde confirmar el diagnostico de sincope, por otro lado estratificar que grado de riesgo muerte tiene el paciente, reconocer que pacientes debe ser ingresado para profundizar estudios y cual puede otorgársele el alta desde el DE. Realizar diagnostico de sincope no siempre es una tarea fácil, esto se debe; a que el sincope es un síntoma que puede corresponder a una gran variedad de enfermedades; a que por lo general este no es presenciado por el médico, lo habitual es que se encuentre al paciente asintomático al momento de la consulta, en la “intercrisis”. Se debe tener claro que no toda perdida de conocimiento es igual a sincope, de tal forma que debemos hacernos la pregunta ¿que es sincope y que no es sincope? Es fundamental para acercarse a un correcto diagnostico realizar una evaluación inicial que consta de una detallada y completa historia clínica y exploración física Estas junto con el ECG son las principales herramientas diagnosticas y guiaran nuestros siguientes conductas en el estudio del sincope. En cuanto al diagnostico etiológico del sincope, este puede ser causado por una amplia variedad de entidades con variado grado de severidad desde causas benignas a causas malignas (arrítmicas fundamentalmente determinantes de “sincopes malignos”) con riesgo de vida para el paciente.

No existe “Patrón Oro”, para el diagnostico etiológico de esta entidad, de ahí que entre 13 al 48% según diferentes estudios, no se encuentra causas. Estos casos se denominan

INTRODUCCIÓN. IMPORTANCIA DEL TEMADras. Souto Sandra*, Gabriela Ormaechea*** , Natalia Bernardi**

* Asistentes de Clínica Médica “A” Prof. Dr. Alfredo Álvarez Rocha,*** Profesora Adjunta de Clínica Médica “A” Prof. Dr. Alfredo Álvarez Rocha,

** Residente de Clínica Médica “A” Prof. Dr. Alfredo Álvarez Rocha.



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como sincopes de etiología no conocida o “sincopes de causa no filiada”, y abarcan un amplio espectro de posibles causas donde las bradiarritmias son las más frecuentes. La mortalidad al año del síncope de etiología no filiada se estima en próxima al 6%. Quizás el patrón oro en el diagnostico etiológico del sincope no filiado, podría ser el utilizar la conducta de, seguimiento clínico, seguimiento ECG (dispositivos implantables permanentes) o seguimiento terapéutico. Evitando así conductas que lleven a solicitar estudios paraclínicos en forma indiscriminada e injustificada que no aportan beneficios al paciente y si generan un alto costo sanitario.

Uno de los hechos mas importantes luego de establecer que realmente se encuentra ante un sincope, es la estratificación de riesgo del mismo, poder determinar con parámetros fundamentalmente clínicos y electrocardiográficos, si estamos en presencia o no de un probable sincope de riesgo o “sincope maligno”. El rendimiento de los diferentes recursos diagnósticos, la estratificación de riesgo, y los resultados de los diferentes tratamientos son motivo de muchos estudios. Es así que un estudio europeo EGSYS (Guidelines in Syncope Study) group, publicado en 2003, que incluyo 28 hospitales de Italia con similitudes en cuanto a recursos humanos y tecnológicos, mostraron la diversidad que existe en cuanto a indicación de ingreso, diagnostico etiológico, en cuanto a metodología de estudio y terapéutica de los pacientes que consultaban a el DE por perdida de conocimiento de breve duración como síntoma principal. Esto se dio no solo entre los diferentes hospitales, sino dentro de un mismo hospital, entre los diferentes departamentos (cardiólogos, internistas, neurólogos, generalistas, etc). Como consecuencia de estos hechos (que se repiten en otros múltiples estudios europeos y americanos) y de las repercusiones que esto genera en costos para la salud pública, es que se intenta cada vez mas unificar estrategias buscando utilizar en forma racional los recursos diagnósticos y terapéuticos motivo por el cual muchas sociedades medicas (Sociedad Europea de Cardiología, AHA) han establecido, guías, protocolos, algoritmos y estrategias de diagnostico y estudio.

Contar con una herramienta que unifique criterios de diagnostico y de estudio, que por otro lado estratifique pronostico de los pacientes con sincope, llevara a realizar un “triage” y manejo costo efectivo, fundamentalmente en los servicios de emergencia

Existen diferentes clasificaciones del sincope, estas apuntan fundamentalmente a diferentes pronósticos del mismo En pacientes menores de 70 años la mortalidad por sincope es aproximadamente del 1%, llegando hasta un 16% en mayores de 70 años. La recurrencia de un sincope se puede ver hasta en un 35% de los casos y aproximadamente alrededor del 0,2% puede terminar en muerte súbita. La causa del síncope recurrente es entre el 15-38% de las veces difícil de determinar y en general el diagnóstico no se alcanza tras la valoración clínica inicial y las pruebas diagnósticas no invasivas

Estos diferentes desafíos que nos vemos enfrentados como médicos ante un pacientes con sincope serán desarrollados en las siguientes exposiciones



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Definición

El sincope se define como una perdida del conocimiento de breve duración y del tono postural, sin traumatismo encefalocraneano previo, con recuperación espontánea y en ausencia de síntomas neurológicos en la recuperación. Es un síntoma alarmante a la que el medico se ve frecuentemente enfrentado en la práctica médica.(1)

Diagnósticos diferenciales:

Se debe enfatizar que exista una pérdida de conocimiento real, a diferencia de entidades que cursan sin una verdadera pérdida del conocimiento. Se debe establecer diagnósticos diferenciales de sincope con situaciones como se muestran en la Figura 1. (2)

Fig. 1. Clasificación de la pérdida de conocimiento transitoria.

Pérdida de conocimiento transitoria real o aparente

1. Síncopal: • Neuromediano (reflejo) • Hipotensión ortostática • Arritmias cardíacas como causa primaria • Enfermedad estructural cardíaca o enfermedad cardiopulmonar • Cerebrovascular

2. No sincopal: • Alteraciones parecidas al síncope sin afectación de la conciencia. Por. Ejemplo: caídas, seudosíncope psicogénico, etc. • Alteraciones con pérdidas parcial o completa del conocimiento. Por ejemplo, ataques por otra causa, etc.

No obstante, esto no siempre resulta una tarea sencilla siendo muchas veces difícil diferenciar entre el síncope y otras pérdidas del conocimiento de breve duración, de ahí la importancia de una detallada historia clínica, como se detallará más adelante. Son situaciones que muchas veces plantean dificultades diagnosticas con sincope las siguientes:“Mareos” y los vértigos en los cuales el paciente presenta una alucinación del movimiento pero no pierde el conocimiento;

DEFINICIÓN DE SÍNCOPE. CLASIFICACIÓN.EVALUACIÓN INICIAL

Asist. Dra. Sandra Souto. Residente Dra. Natalia Bernardi



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Presíncope, situación en la cual existe una alteración transitoria del nivel de conciencia pero sin pérdida completa de esta;

Drop attack y la cataplejía, en el cual el paciente pierde el tono postural con caída de su altura por disminución de las fuerzas de los miembros inferiores, pero nunca con pérdida de conocimiento,

El seudopsíncope psicogénico o crisis conversiva, caso en el cual existe clara vinculación con sucesos vitales estresantes y con elementos clínicos sugestivos de estados de ansiedad como el parpadeo fino, la resistencia a la apertura ocular, el ocurrir siempre en presencia de personas, en ausencia de caída brusca y traumática al piso, y en presencia de parestesias en la fase de recuperación.

Otros cuadros neurológicos de los cuales debe diferenciarse, aunque poco frecuentes, son la migraña con afectación del sistema vértebro basilar, entidad que predomina en el sexo femenino y que cursa con aura previa, seguida de pérdida de conocimiento de breve duración y posteriormente de intensa cefalea occipital.

Síndrome de robo de la subclavia, que es otra causa de pérdida transitoria del conocimiento, y ocurre por obstrucción parcial o total del tronco braquiocefálico así como de la subclavia en su origen, siendo los movimientos bruscos del cuello o de los miembros superiores el factor desencadenante del “robo” arterial.

Dado que los pacientes que sufrieron un síncope al concurrir al servicio de emergencia muestran habitualmente lesiones compatibles con traumatismo de cráneo, debemos establecer exactamente el orden cronológico de la secuencia entre el traumatismo de cráneo y la pérdida de conocimiento.

De esta forma podemos diferenciar el verdadero síncope, en el cual la pérdida del conocimiento precede al traumatismo, del traumatismo de cráneo (TEC) con pérdida transitoria del conocimiento, situación en la cual la sucesión de hechos es la inversa. Destacamos que en una serie nacional analizada por el Dr. Burguez, S. Se observó en un 11% de los casos la asociación de síncope seguido de TEC. (1)

Una situación que habitualmente genera grandes dificultades es diferenciar síncope de una convulsión o crisis epiléptica, ya que cualquier forma de sincope puede tener una actividad convulsivo símil, con relajación esfinteriana y TEC, aunque nunca presentan cianosis, mordedura lateral de lengua ni sopor poscrítico. La correcta historia clínica y el adecuado examen físico permiten establecer la diferencia entre estas dos entidades hasta en un 85% de los casos.En el intento de simplificar el diagnóstico entre estas dos entidades, se desarrollo el denominado Score de Sheldon, en el cual se le otorgan diferentes puntuaciones a determinadas circunstancias o condiciones clínicas previas, durante y posteriores al episodio.Cualquier sincope puede ir acompañado de movimientos anormales así como relajación esfinteriana. A diferencia de la epilepsia, no hay mordedura de lengua, no hay cianosis ni sopor poscritico.



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.DIAGNOSTICO DIFERENCIAL ENTRE CONVULSION vs. SINCOPE

Score de Sheldon (diagnóstico diferencial entre convulsión vs. síncope)

Mordedura de lengua 2 Aura 1 Desencadenante por estrés emocional 1 Rotación de la cabeza 1 Convulsiones/amnesia del episodio 1 Confusión post crisis 1 Presíncopes previos -2 Sudoración previa al episodio -2 Ortostatismo prolongado -2

Puntuación 2: convulsión

1: no concluyente < 1: síncope

Otras patologías que se deben tener presentes son la narcolepsia, sobre todo en pacientes obesos con síndrome de obesidad - hipo ventilación alveolar o de apnea obstructiva del sueño, en cuyo caso el paciente no presenta síncopes, sino que en forma espontánea alcanza el sueño,

Intoxicaciones por gases o farmacológicas, y causas metabólicas (hipoglicemia, hipoxia, hipocapnia) las cuales tampoco cursan con síncope, sino con otras alteraciones del nivel de conciencia, el ejemplo más representativo es la hipoglicemia sintomática, en la cual existen manifestaciones clínicas producidas por neuroglucopenia, y que si bien puede predisponer al desarrollo de un síncope neurocardiogénico, nunca es la responsable del mismo.

Clasificación de Sincope

En segunda instancia ante un paciente con sincope es intentar una aproximación acerca del origen o etiología del síncope.

Clásicamente las causas de sincope se dividen en:

- Sincope cardiaco,- No cardiaco y- Sincope de etiología incierta.

Esta clasificación establece diferente categorías de riesgo pronóstica de los pacientes con sincope.



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Definir si el sincope es de origen cardiaco tiene un fuerte significado pronóstico. La mortalidad global a 5 años para el sincope de causa cardiaca es de 50 %; para el no cardiaco de 30%; y para el sincope de etiología incierta de 24%. Los porcentajes correspondientes para muerte súbita son de aproximadamente 33,5% y 8,5% para el sincope cardiaca y no cardiaco, respectivamente. (2,3)

La subdivisión de sincope se basa en su fisiopatología.

Sincopes no cardiogénicos:

A continuación se hará referencia de los sincopes de causa no cardiaca, mas frecuentes.(2,4)

Sincope Neuro Mediado (Reflejo)

1 Neurocardiogénico, (vasovagal). El mismo puede ser, Clásico y no clásico.

Se refiere a una respuesta refleja que, cuando se desencadena, da lugar a vasodilatación y bradicardia; no obstante, la contribución de estos dos factores a la hipotensión sistémica y a la hipoperfusión cerebral puede diferir considerablemente. Los factores desencadenantes pueden variar a lo largo del tiempo en un paciente individual.

Estos son la causa mas frecuente de sincope, aproximadamente de 30 a 50%.

Sincope vaso vagal

Clásico: está mediado por un estrés emocional u ortostático y puede ser diagnosticado a partir de la anamnesis. Las situaciones en las que los episodios sincopales se desencadenan se deben a estímulos característicos como miedo, dolor, emoción, visión de sangre así como instrumentación quirúrgica o dental exposición a ambientes confinados y estrés emocional y ortotatismo prolongado.No clásico: a menudo los síncopes neuromediados tienen una presentación «no clásica». Estas formas se diagnostican por criterios clínicos menores, exclusión de otras causas de síncope (ausencia de cardiopatía estructural) en ausencia de los factores desencadenantes del sincope clásico y respuesta positiva a la prueba de la mesa basculante o al masaje del seno carotídeo.

2 Sincope situacionales:También denominados sincopes reflejos, vasovagales o neuromediados. El término situacional enfatiza la situación o circunstancias de aparición.

Miccional: en general nocturno. Defecatorio: se presenta durante o inmediatamente después de la defecación sin otra causa obvia que lo explique.



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Deglutorio: se presenta durante o inmediatamente después de la deglución en ausencia de otra causa que lo explique. Puede asociarse a causas orgánicas del esófago.PostejercicioDel estornudo De la risa Jacuzzi.Frente a la visualización de sangre (hemorragia aguda). Del trompetista. Tusígeno: relacionado con paroxismos de tos intensa, (asociado a EPOC, asma bronquial, obesidad, etc.). Su reiteración confirma el diagnóstico. Posprandial:

3 Sincope por hipersensibilidad del seno carotídeo. Se presenta fundamentalmente en individuos ancianos, en general mayores de 65 años, aparece en relación a maniobras de rotación y extensión del cuello (afeitado), o su compresión (uso de corbatas o pañuelos en el cuello) Requiere para su diagnóstico demostración de hipersensibilidad del seno carotídeo manifiesta a través del masaje del seno carotídeo y una historia clínica sugestiva.

Sincope Por Hipotensión Ortostática (1,2)

Ocurre por el cambio a la posición de pie, con aparición del sincope en los primeros minutos. Esto se debe a que al adoptar la posición de pie se genera una disminución del retorno venoso, con caída de las presiones de llenado, reducción del gasto cardíaco en un 40% y de la presión arterial. Normalmente la estabilización ortostática se produce en 60 segundos o antes. Este equilibrio al adoptar la posición de pie consiste en un aumento de frecuencia cardiaca en 10 a 15 latidos por minuto, un aumento de la presión diastólica y un ligero cambio en la presión sistólica. Si falla algunos de éstos mecanismos que mantienen el equilibrio puede producir luna hipotensión ortostática.

El diagnóstico se confirma cuando se comprueba caída de la presión arterial sistólica ( PAS) de 20 mm de Hg cuando el paciente adopta la posición de pie y es sintomática. Si la caída de la PAS es menor de 20 mm de Hg pero la PAS que se registra es menor de 90 mm de Hg independientemente si tiene o no síntomas, también se la considera diagnóstica.

Las causas determinantes de Hipotensión ortostática, pueden ser clasificadas como primarias y secundarias.

Primarias: Hipotensión ortostática idiopática, o asociada a atrofia sistémica múltiple; enfermedad de Parkinson, Shy Drager.



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Secundarias;Fármacos (vasoactivos: nitratos, BB, diuréticos, bloqueantes de los canales de calcio, IECA, alfa bloqueantes; fenotiazinas, opiáceos, antidepresivos tricíclicos, bromicriptina, etc. Hipovolemia en general inducida por diuréticos, Enfermedad febril aguda. Y enfermedades sistémicas (amiloidosis, Guillain Barré, mielitis transversa,diabetes, uremia).

Síncope Hipotensivo Supino del Embarazo.Rara causa de sincope, aparece durante el último trimestre del embarazo y en decúbito supino. El cuadro desaparece al adoptar el decúbito lateral.

Sincope Psiquiátrico:Trastornos psicoemocionales; crisis de pánico, trastorno de ansiedad generalizada, depresión mayor y trastornos de somatización, crisis conversivas.

Síncope Inducido por Drogas:Diuréticos, betabloqueantes, drogas vasoactivas, nitratos, antiarrítmicos y psicoactivas.

Sincope Cardiogénicos (peor pronóstico).(6)

1. Mecánicos.

Enfermedad estructural cardiaca o cardiopulmonar.

Obstrucción al tracto de salida del ventrículo izquierdo. Obstrucción al tracto de salida del ventrículo derecho. Obstrucción a nivel de la válvula auriculo ventricular. Infarto agudo de miocardio. Taponamiento cardiaco. Disección aguda de al aorta. Tromboembolismo pulmonar.

2- Arrítmicos Cardíacas Como Causa Primaria

Ritmos lentos: Disfunción del nódulo sinusal. Bloqueo auriculo ventricular de segundo grado tipo mobitz II.

BAVC. QT Largo.

Fibrilación auricular con pausas mayores a 2 seg.

Ritmos rápidos: supraventriculares (Fibrilación Auricular , Flutter auricular). Ventriculares (Taquicardia ventricular monomorfa, torcida de



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Puntas). Disfunción del marcapaso.

Sincope Cerebro Vascular Síndrome de robo vascular

Sincope de Etiología Incierta: La definición de sincope de etiología incierta es variable y depende de los estudios realizados en la secuencia propuesta para determinar la etiología. Existen dos situaciones: Pacientes con sincope de causa no aclarada, no asociado a cardiopatía estructural, con mesa basculante negativa e investigación de arritmias negativo. Y pacientes con sincope de causa no aclarada, asociado a cardiopatía estructural, con Holter, estudio EEF y mesa basculante no diagnósticos.

Evaluación Inicial (2,5)

Para poder aproximarnos a el diagnostico de sincope y su etiología es de fundamental importancia realizar la evaluación inicial del paciente con perdida de conocimiento de breve duración. La misma incluye la realización de una pormenorizada anamnesis, un correcto examen físico y una adecuada interpretación de un trazado electrocardiográfico.

Esta valoración inicial tiene una gran utilidad en el paciente con sincope siendo de bajo costo y alto rendimiento diagnostico. El mayor problema del paciente con sincope deriva de la gran variabilidad etiológica o causal capaz de determinar dicho cuadro clínico, que transcurre entre el síncope neurocardiogénico de pronóstico vital bueno y en el otro extremo el sincope arrítmicos, muchos de ellos determinantes de muerte súbita cardiaca (MSC) futura.

Este trípode diagnóstico permite en un porcentaje significativo de casos definir si una pérdida de conocimiento de breve duración es sincopal o no, orientarnos o definirnos la causa del síncope, y establecer el riesgo de MSC del paciente.

Los datos disponibles de la literatura internacional y nacional coinciden en que la posibilidad de diagnosticar la etiología del síncope tras la evaluación inicial sustentada en la tríada analizada, se encuentra entre un 50 a 70% de los casos.

EVALUACIÓN INICIAL HISTORIA CLÍNICA. EXÁMEN FÍSICO. ECG.

Historia Clínica (3,4.5,6)



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La historia clínica es clave en esta evaluación inicial, permite definir si realmente se trata de un sincope ya que el mismo es de diagnostico exclusivamente clínico y retrospectivo, en pocas ocasiones el médico presencia el episodio sincopal del paciente. Debemos destacar que de ser posible, resulta indispensable contar con el relato de algún testigo que haya presenciado el episodio, ya que por definición el paciente con síncope sufre una real pérdida del conocimiento que hace imposible un adecuado relato, dada la amnesia del episodio. Una historia clínica bien confeccionada permite una aproximación del diagnóstico etiológico en el 50 % de los casos. El interrogatorio debe estar dirigido a pesquisar fenómenos previos, intra y post sincopales que nos permitan por un lado establecer que la pérdida del conocimiento realmente corresponde a un síncope, por otro lado orientarnos a su causa o etiología y por último establecer el riesgo de dicho síncope como predictor de MSC. No obstante, en ocasiones es realmente dificultosa la diferenciación entre el síncope y otras pérdidas del conocimiento de breve duración como fue mencionado anteriormente. Para ello necesario hacer hincapié en algunos conceptos expresados en la definición de sincope:- Se debe tener claro que el paciente verdaderamente perdió el conocimiento o si tuvo dicha sensación subjetiva, pero era capaz de escuchar sonidos o voces lo cual no constituye una real pérdida de conocimiento. Es fundamental conocer la actividad desarrollada en el momento de la perdida de conocimiento por el paciente, ya que si el mismo ocurre vinculado al esfuerzo es fuertemente sugestivo de su origen cardiogénico, por otra parte existen también síncopes de origen cardiogénico que se manifiestan en reposo. Respecto a las circunstancias de aparición interesa conocer la posición en la que se encontraba el paciente, ya que a modo de ejemplo el síncope neurocardiogénico y el atribuible a hipotensión arterial ortostática (HAO) no se observan con el paciente en decúbito, sin embargo si el mismo ocurre vinculado al ortostátismo nos orienta a la HAO.

En casos que el síncope esté estrechamente vinculado al movimiento brusco de la cabeza, como rotación extrema de la misma, hiperextensión del cuello, rasurado, uso de prendas que compriman el cuello, etc., la historia clínica será sugestiva de hipersensibilidad del seno carotídeo (HSC), teniendo en cuenta que dichos antecedentes solo son clínicamente evidentes en un 50% de los casos.

En lo que respecta a los pródromos, o circunstancias previas inmediatas se deben interroga siempre siendo las mismas mas frecuentes en el síncope neurocardiogénico, por lo general corresponden a manifestaciones inespecíficas como sensación nauseosa, dolor o malestar abdominal, palidez cutánea, sudoración fría, visión borrosa y ocasionalmente bostezos En lo referente a la sintomatología posterior, en ocasiones pueden existir manifestaciones inespecíficas tales como sensación nauseosa, vómitos, sudoración fría, y palidez cutánea, principalmente y casi exclusivamente en los síncopes neuromediados - Se debe interrogar sobre la duración de la perdida de conocimiento ya que el sincope integra el grupo de las pérdidas de conocimiento de breve duración (segundos o pocos minutos) y por tanto si la misma fue prolongada, aleja dicho planteo y se debe inicialmente valorar al paciente como portador de un estado de coma



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- Así mismo debe quedar claro que la recuperación del episodio fue espontánea, ya que en caso de haber requerido medidas de reanimación cardiopulmonar se trató de una muerte súbita cardíaca o de un paro cardiorrespiratorio reanimado, ni fármacos (disinonías, alteraciones metabólicas, etc.). Respecto a la recuperación del episodio y tal como se define, la misma debe ser sinsecuelas, lo cual permite diferenciar dicho cuadro de los ataques cerebro vasculares (strokes), teniendo en cuenta que aquellos strokes que ocasionan una pérdida transitoria del conocimiento son los que cursan con compromiso del sistema reticular activador ascendente y por tanto topográficamente corresponden al sector posterior o vértebro basilar. De los antecedentes de la enfermedad actual interesa conocer si fue el primer episodio o si ya presenta historia previa de cuadros similares, de ser así, si siempre aparecen ante las mismas circunstancias y presentan las mismas características o existió un cambio. No es infrecuente que una misma entidad puede determinar síncopes de diferentes características (ej.: Estenosis Aórtica con historia de síncope de esfuerzo que ahora lo presenta en reposo), y que un mismo paciente pueda presentar diversas causas de síncope (cardiogénico y neuromediado). Por otro lado Interesa conocer desde cuando ocurren los episodios, ya que una larga historia de síncopes aleja las causas cardiogénicas del mismo y permite incluirlo dentro de los de pronóstico benigno.

En referencia a los antecedentes personales interesa en primer lugar, realizar un detallado interrogatorio acerca de los antecedentes de la esfera cardiovascular, buscando objetivar datos que nos sugieran la probable existencia de una cardiopatía estructural de base, dado elpronóstico ominoso que pueden presentar los síncopes cardiogénicos.

Exámen físico (1,3,4)

Dada la relevancia que adquiere el orientarnos en la causa o etiología del síncope, y el estrecho vínculo entre este punto y el pronóstico del paciente, se debe realizar un pormenorizado examen físico. Es importante centrarse en la esfera cardiovascular y en pruebas clínicas que traduzcan la existencia de mecanismos neuromediados en la génesis del mismo. Se debe por tanto realizar un examen cardiovascular completo en búsqueda de soplos que traduzcan estenosis de los tractos de salida del ventrículo izquierdo (estenosis valvular aórtica, Cardiomiopatía hipertrófica obliterativa idiopática), del ventrículo derecho (estenosis pulmonar), del tracto aurículo-ventricular izquierdo (estenosis mitral dinámica e intermitente por mixoma auricular), elementos de insuficiencia cardíaca congestiva y trastornos del ritmo (arritmias hipoactivas y taquiarritmias). Se deberá completar en todos los casos con la toma de presión arterial en decúbito y luego de pie,El sincope ortostático de diagnóstica cuando se documenta en forma objetiva la presencia de presíncope o sincope ante la existencia de hipotensión ortostática. Por lo cual las mediciones de la presión arterial deben realizarse correctamente, se recomienda tras 5 minutos de decúbito supino, seguidas por mediciones cada minuto o más frecuente tras estar en posición de pie 3 minutos. Estas mediciones pueden continuar realizándose si la presión sigue bajando a los 3 minutos.



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En casos seleccionados se deberá realizar masaje del seno carotídeo, como parte del examen clínico El mismo está recomendado en la evaluación inicial de pacientes mayores de 40 años con síncope de causa desconocida. El mismo se considera positivo cuando determina una pausa sinusal mayor a 3 segundos, o una caída de la presión arterial superior a 50 mmHg, o cuando reproduce la sintomatología. Se deberá además controlar el pulso y la presión arterial en ambos miembros superiores por la posibilidad de disección de aorta o robo de la subclavia, y en este último caso se debe proceder a la auscultación de soplos en proyección de las arterias subclavias. Se deberá realizar además un correcto examen neurológico con la finalidad de descartar diagnósticos diferenciales de la esfera neurológica previamente analizados.

El ECG 3 pilar en la evaluación inicial del paciente con sincope se detallara en el capitulo, valoración paraclínica del paciente con sincope.

Bibliografía

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3. Ammirati F et al. Diagnosing syncope in clinical practice. Eur. Heart J .2000; 21: 935-940 4. Branch WT J Approach to syncope. J Gen Intern Med. 1986;1:49-58 5. MManolis AS Syncope current diagnostic evaluation and management. Ann Int Med 1990;112:850-

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Si bien el síncope tiene una definición precisa y características clínicas bien establecidas, no ocurre lo mismo con el concepto de “Presíncope “.

Esta dificultad en la definición del presíncope se vincula, en parte, a que se solapa con otros múltiples síntomas (vértigo, mareo). Esto trae aparejado problemas de diagnóstico y de manejo terapéutico.

Teniendo en cuenta estas limitaciones, se acepta que el presíncope es un síntoma caracterizado por la sensación inminente de pérdida de la conciencia, sin que estoocurra. No hay pérdida del tono postural como ocurre en el sincope, puede acompañarse de síntomas neurovegetativos, es autolimitado y de breve duración y puede preceder al síncope (1).

Estas particularidades enfatizan la necesidad de realizar una historia clínica precisa y meticulosa para diferenciarlo del síncope, mareo y vértigo, entre otros. A esta dificultad en su definición se agrega la dificultad en establecer su etiología, los métodos diagnósticos a llevar a cabo, su tratamiento y pronóstico.

En el caso del síncope, el médico debe diferenciar el origen cardiogénico del no cardiogénico, habida cuenta de sus implicancias pronósticas y terapéuticas diferenciales. Se considera que los pacientes con síncope y cardiopatía estructural tienen riesgo de muerte súbita, sobretodo de causa arrítmica. Sin embargo, en un porcentaje importante de los síncopes no se logra determinar su etiología (2) (3).

En el presíncope resulta aún más difícil establecer la etiología y el valor pronóstico de éste. Son escasos los estudios clínicos que han abordado este tema, comparando la etiología y el pronóstico del presíncope con el síncope en pacientes con cardiopatía estructural o realizando un seguimiento a largo plazo de pacientes con presíncope mediante la colocación de un dispositivo de eventos implantable.

En un estudio (Krahn y col.) que evaluó 85 pacientes (2/3 portadores de cardiopatía estructural) mediante la colocación de un registrador de eventos implantable, con una media de seguimiento de 12 meses, determinó que el presíncope fue más frecuente, pero se asoció en menor medida a la presencia de arritmias, constatándose en mayor medida ritmo sinusal en estos pacientes. Los autores enfatizan el concepto de que el presíncope tiene escaso valor como predictor de arritmias o síncope (4) (5) (6).

Otro estudio clínico (García y col.), retrospectivo, evaluó un total de 449 pacientes con cardiopatía estructural seguidos durante 5 años, ingresados a un hospital general por síncope o presíncope. La fibrilación auricular fue más común en los pacientes ingresados por presíncope. El antecedente de síncope fue más frecuente en los pacientes hospitalizados por esta causa. La frecuencia de arrtimia fue similar en uno y otro grupo. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad entre uno

PRESÍNCOPE. ¿IGUAL SIGNIFICADO PRONÓSTICOQUE EL SÍNCOPE?

Residente. Dr. Álvaro Danza.



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y otro grupo. Tampoco se encontraron diferencias significativas en la mortalidad entre los grupos al considerar la cardiopatía de base. En el análisis multivariado, la edad y el origen cardíaco del síncope fueron predictores independientes de muerte en el grupo ingresado por síncope, a lo que se agrega la presencia de diabetes en los pacientes ingresados por presíncope. Los pacientes ingresados por presíncope en los que se encontró una causa cardíaca tuvieron mayor mortalidad que en los que no se determinaron el origen cardíaco o se estableció que era indeterminado. Los autores concluyen que, dadas las características similares en el pronóstico de los pacientes con sincope o con presíncope, la aproximación diagnóstica y el manejo clínico deben ser similares en ambos grupos de pacientes (1).

De la información recabada surgen algunas dificultades a la hora de interpretar con claridad el valor pronóstico del presíncope. Es imprescindible establecer un diagnóstico preciso mediante la clínica y establecer la presencia de comorbilidades asociadas, particularmente las cardiovasculares. En ausencia de éstas el pronóstico suele ser benigno y el riesgo de arritmias es bajo. Ante la presencia de presíncope en pacientes con cardiopatía, y hasta demostración de lo contrario, es razonable seguir un método de estudio similar al del paciente con síncope y cardiopatía estructural (3).

La realización de estudios clínicos con diseño metodológico diferente aportará, sin dudas, información relevante para determinar con precisión el valor pronóstico del presíncope.

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3. Peinado R. Presíncope: ¿un síntoma con igual significado pronóstico que el síncope?. Rev Esp Cardiol 2004;57(7):613-6.

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6. Krahn A, Klein G, Yee R, Takle-Newhouse T, Norris C. Use of an extended monitoring strategy in patients with problematic syncope. Circulation 1999;99:406-10.



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Introducción

El sincope es una patología que se puede presentar de forma muy variada en cuanto a sus causas etiológicas por lo que los médicos solemos caer en una solicitud indiscriminada de exámenes paraclínicos al momento del estudio del mismo. El estudio EGSYS 1 (1) es uno de los que pone en evidencia la heterogeneidad existente no solo en la solicitud de exámenes paraclínicos, sino en el manejo del paciente con sincope. Esta discrepancia en el estudio del paciente con sincope, ha quedado demostrado no solamente entre diferentes hospitales, sino que depende, además, de la especialidad del medico que esta realizando la valoración del paciente con sincope.

De la necesidad de una solicitud de exámenes de forma no indiscriminada es que nace la idea de realizar una guía o algoritmo de estudio diagnostico del paciente con sincope.

A continuación, pasamos a analizar los diferentes exámenes paraclínicos que se pueden solicitar al momento del estudio etiológico del sincope. Tener presente indicaciones y contraindicaciones, al igual que las alteraciones mas frecuentes que se pueden presentar en cada uno de los exámenes solicitados, es de rigor en el ejercicio de una medicina responsable y costo efectiva.

Electrocardiograma (ECG)

Está recomendado en la evaluación inicial del paciente con síncope, junto con la realización de la historia clínica y examen físico, al que se le debe asociar la medida de la presión arterial ortostática. La mayoría de las veces no presenta alteraciones, siendo altamente patológico en aquellos pacientes que presentan una cardiopatía estructural de base.

Cualquier anormalidad en el ECG, no solamente es predictor independiente de síncope de origen cardíaco, sino de aumento de la mortalidad por síncope. Por otro lado, un ECG inicial normal nos indica una alta probabilidad de síncope no cardiogénico, exceptuando los casos asociados a taquiarritmias atriales paroxísticas.

Más comúnmente, podemos observar alteraciones a nivel del ECG basal que nos pueden hacer plantear la sospecha de la existencia de una arritmia (y no el diagnóstico de la misma en sí) lo que luego será diagnosticado de forma más directa a través de otros estudios. Algunas de las alteraciones ECG más frecuentes se describen en la tabla 1 (2).

Tabla 1. Anormalidades en el ECG que sugieren síncope arrítmico.

EVALUACIÓN: ¿CÓMO ESTUDIAR UN SÍNCOPE?Dr. Daniel Murillo*, Dr. Marcelo Valverde*, Dra. Sandra Souto*.

*Asistentes de Clínica Médica A Prof. Dr. Álvarez Rocha, Facultad de Medicina, UdelaR.



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Ecocardiograma

Con frecuencia es uno de los estudios más solicitados como screening para detección de cardiopatía de base en pacientes con síncope. Aunque existen numerosos reportes de casos publicados que sugieren su importancia en el diagnóstico de la causa subyacente al síncope, estudios más numerosos sugieren un bajo rendimiento diagnostico luego de que en la evaluación inicial (historia clínica, examen físico y ECG), no aparecen elementos orientadores de cardiopatía (3-5).

Los únicos hallazgos que permiten realizar un diagnostico de etiología por el ecocardiograma son la estenosis aórtica severa y el mixoma auricular. No obstante, los datos obtenidos pueden ser orientadores a la hora de estratificar el riesgo y solicitar pruebas diagnosticas mas invasivas.

Algunos ejemplos de cardiopatías en los cuales podemos observar síncopes cardíacos son: disfunción sistólica (FEVI <40%), cardiopatía isquémica, displasia de ventrículo derecho, cardiomiopatía hipertrófica, cardioptías congénitas, tumores cardíacos, obstrucciones al tracto de salida ventriculares, embolia pulmonar, disección aórtica.

Recomendaciones (2)

Indicación (Clase I)La realización de un ecocardiograma está indicada como estratificación de riesgo, en todo paciente con síncope, siempre que luego de la valoración inicial exista la sospecha de una cardiopatía de base.

Diagnóstico (Clase I) El ecocardiograma únicamente hace diagnóstico seguro de etiología de sincope, cuando existe una estenosis aórtica severa o siempre que exista un mixoma auricular.

Mesa Basculante

Cuando se produce un cambio postural desde una posición supina a una erecta, se produce un pasaje importante de sangre desde el compartimiento torácico hacia la capacitancia venosa sistémica infradiafragmática, lo que se ha calculado como de hasta 1L de volumen sanguíneo torácico. Esto lleva a una disminución de la precarga con una disminución en las presiones de llenado ventricular con la consiguiente disminución de los índices de desempeño ventricular (gasto cardíaco y volumen de eyección sistólica). Para mantener una presión tisular efectiva, se ponen en marcha mecanismos de adaptación neuromediados, donde el principal responsable es el sistema simpático. Con la activación de barorreceptores ubicados a nivel del arco aórtico y a nivel de los senos carotídeos se pone en marcha el reflejo neuromediado frente a una situación de ortostatismo. El sistema simpático tiene efectos a nivel cardíaco (cronotrópico e inotrópico), a nivel renal (aumentando la reabsorción de sodio por el túbulo proximal), a nivel de la resistencia vascular periférica (actividad a nivel del sector esplácnico, piel y renal, lo que lleva a una vasoconstricción arteriolar local con redistribución de flujo hacia sectores vitales), activación endócrina (a través de la secreción de renina, con la consiguiente producción de angiotensina I y II) (6-9). La falla de los mecanismos antes planteados está en la base de la génesis del síncope neuromediado.



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En la actualidad, existen diferentes protocolos para la realización de la prueba basculante, los cuales van asociados a diferentes rendimientos diagnósticos (6-34). En Europa el más utilizado es el de la escuela italiana, el cual consiste en una basculación basal de 20 minutos sin fármacos, seguida luego de la administración de 400 μg de nitroglicerina sublingual en spray. Este protocolo mantiene una sensibilidad diagnóstica del 60-65% con una especificidad superior al 90%. Se considera una prueba positiva cuando se reproducen los síntomas del paciente. Se han descrito cuatro respuestas positivas, las cuales no se correlacionan con las respuestas observadas en el síncope espontáneo:

Tipo 1 (mixta)

Caída de la presión arterial (PA) con caída de la frecuencia cardíaca (FC). La PA cae primero que la FC y ésta no más de 40 cpm o menos de 40 por menos de 10 s. De existir asistolía es menor a 3 s.

Tipo 2A(cardioinhibitoria)

La FC baja menos de 40 cpm por más de 10 s, no hay asistolía superior a 3 s. La PA baja antes que la FC.

Tipo 2B (cardioinhibitoria con asistolía)

Asistolía superior a 3 s. La PA desciende a la misma vez que la FC.

Tipo 3 (vasodepresora) La FC no desciende más de un 10% en el momento del síncope

Tabla 2. Respuesta durante la prueba de basculación (clasificación VASIS)

Recomendaciones (2)

Indicación

Clase IEpisodio de síncope aislado sin orientación etiológica clara, en el contexto de riesgo

para el paciente por daño físico ocurrido o potencial, Episodios recurrentes, en ausencia de patología orgánica cardiovascular, o en

presencia de la misma pero habiendo descartado causa cardíaca actual.

Clase IIPara diferenciar síncope con movimientos anormales de crisis epilépticas, En la evaluación de pacientes con caídas recurrentes, En la evaluación de pacientes con presíncopes recurrentes o mareos.

Clase IIIComo evaluación del tratamiento, Episodio único de síncope, fuera de contexto de riesgo de lesión traumática.

Diagnóstico

Clase ILa prueba de la mesa basculante puede ser considerada diagnóstica, en pacientes sin

patología cardiovascular estructural, siempre que sean reproducibles episodios de síncopes espontáneos,



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En pacientes con patología cardíaca estructural, siempre que se hayan descartado arritmias y otras causas cardiovasculares.

Monitoreo Electrocardiográfico (invasivo y no invasivo)

La monitorización electrocardiográfica, en el contexto del síncope, es una metodología que se utiliza con el fin de diagnosticar arritmias de tipo intermitente (lentas o rápidas).

Monitorización ECG en el ambiente intrahospitalario Está justificada como valoración inicial para evaluar riesgo inmediato. Aunque la única indicación sería su realización en aquellos pacientes que presentes probabilidad clínica alta de haber presentado síncope arritmogénico, lo que indicaría un alto riesgo vital inmediato. La monitorización continua durante algunos días puede ser de ayuda en pacientes que presenten ECG que muestren desde el inicio alteraciones que sugirieran una arritmia de base, especialmente si el ECG fue realizado inmediatamente luego del episodio. Aún en estas circunstancias, el diagnóstico de arritmia por una monitorización electrocardiográfica inicial no supera el 16% (35).

Holter Otras de las pruebas diagnósticas empleadas en el estudio del paciente con síncope es el holter externo. Consiste en un registro de ECG durante 24-48 horas, mediante un grabador externo conectado a unos electrodos cutáneos. Es un método no invasivo, ambulatorio, cómodo y barato de obtener registros prolongados de ECG. En un metaanálisis reciente (36), donde se analizo la monitorización ECG ambulatoria, concluyo que solamente en un 4% (rango de 1% a 20%) existía correlación entre síntomas y la aparición de una arritmia. Es común que una arritmia detectada por el holter en un paciente que haya presentado un síncope sea interpretada como la causa del mismo, sabiendo que la no existencia de una correlación síntoma-arritmia predispone al sobrediagnóstico, llevando a tratamientos no siempre correctos (por ej., colocación de marcapasos en pacientes con síncopes neuromediados). Por otro lado, existe la tendencia a una minimización de los síntomas presentados por el paciente frente a un holter que no muestre alteraciones. Por lo tanto, la monitorización mediante un holter será de mayor valor en aquellos pacientes que presentes síntomas frecuentes, donde la correlación entre síntoma-alteración ECG presenta alta chance de producirse.

Grabadora de asa continua externaLas grabadoras de eventos convencionales o grabadoras externas, son dispositivos equipados con electrodos fijos, aplicados directamente al tórax, a través del cuál se realiza un ECG continuo. Linzer y col. (37) han demostrado un alto rendimiento, hasta 25% de pacientes con sincope o presíncope monitorizados hasta un máximo de un mes. En un estudio mas reciente (38), se concluye que esta metodología es poco útil en pacientes que han presentado episodios poco frecuentes de sincopes (3±4) en los últimos 6 meses.

Grabadora de asa continua implantable Es un pequeño dispositivo que se implanta bajo la piel y tiene capacidad para detectar el ECG del paciente durante 2 años. Al inicio se lo utilizó como metodología diagnóstica



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en aquellos pacientes con sincope de etiología no explicada, luego de una batería de estudios (incluido el electrofisiológico). En diferentes estudios se ha demostrado una alta correlación síntoma-alteraciones ECG del órden del 60% con un promedio de registro de 10 meses (39,40). Un metaanálisis realizado en un total de 254 pacientes con síncope de etiología no aclarada luego de un estudio convencional completo, mostró una correlación entre síntomas y ECG en un 34%. De éstos, 52% habían presentado una bradicardia extrema o asístole en el momento del evento, 11% habían presentado taquiarritmia y el 37% restante no habían presentado alteraciones del ritmo (39-42) . Un estudio de García Civera y col. (43) demostró que en un 45% de los pacientes con síncope no filiado, prueba basculante negativa y estudio electrofisiológico negativo, el mecanismo del síncope pudo ser aclarado mediante la solicitud de un holter implantable. Se han llevado a cabo varios estudios aleatorizados multicéntricos, en distintas poblaciones de pacientes con síncopes (pacientes con sospecha de síncope vasovagal, pacientes con bloqueo de rama y EEF negativo y pacientes con cardiopatía y EEF negativo), demostrando la utilidad del dispositivo para el diagnóstico en pacientes de alto riesgo con síncopes no filiados (44-47). Se recomienda el empleo de la grabadora de asa implantable en aquellos pacientes con sospecha de sincope de mecanismo arrítmico, pero cuyas pruebas diagnosticas han sido negativas (48).

Indicaciones (2)

Clase I: • La monitorización en el hospital (en la cama o telemétrica) debe garantizarse cuando el paciente tiene una cardiopatía estructural importante y tenga un riesgo alto de padecer una arritmia que ponga en peligro su vida, • La monitorización con Holter está indicada en pacientes que tengan características clínicas o electrocardiográficas sugestivas de síncope arrítmico o síncopes o presíncopes muy frecuentes, • Cuando el mecanismo del síncope siga sin aclararse después de una evaluación completa, se recomienda el uso de grabadoras de asa continua implantables en pacientes que tengan características clínicas o electrocardiográficas sugestivas de arrítmico o una historia de síncopes recurrentes con traumatismo.

Clase II: • La monitorización con Holter puede ser útil en pacientes que tengan características clínicas o electrocardiográficas sugestivas de síncope arrítmico para guiarles en pruebas posteriores (p. ej., estudio electrofisiológico), • La grabadora de asa continua externa puede estar indicada en pacientes con hallazgos clínicos o electrocardiográficos que sugieran un síncope arrítmico y con un intervalo entre síntomas 4 semanas,

• La grabadora de asa continua implantable puede estar indicada: – En una fase inicial del procedimiento, en lugar de completar las

investigaciones convencionales, en pacientes con función cardíaca preservada que tengan características clínicas o electrocardiográficas sugestivas de síncope arrítmico,

– Para probar la contribución de la bradicardia, antes de embarcarse en la colocación de un marcapasos cardíaco en pacientes con síncope



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neuromediado probable o seguro, que presenten episodios sincopales frecuentes o traumáticos.

Clase III: La monitorización electrocardiográfica es poco probable que sea útil en pacientes que no tengan características clínicas o electrocardiográficas sugestivas de síncope arrítmico y por lo tanto no debe realizarse.

Diagnóstico

Clase I: • La monitorización electrocardiográfica es diagnóstica cuando se detecta una correlación entre el síncope y la anormalidad electrocardiográfica (bradiarritmia o taquiarritmia) • La monitorización electrocardiográfica excluye una causa arrítmica cuando existe una correlación entre el síncope y la ausencia de variaciones en el ritmo sinusal • En ausencia de tales correlaciones se recomiendan pruebas adicionales con la posible excepción de:

– Pausas ventriculares mayores de 3 s durante la vigilia, – Períodos de Mobitz II o bloqueo auriculoventricular de tercer grado

durante la vigilia, – Taquicardia ventricular paroxística rápida.

Clase II: El presíncope puede no ser una variable subrogada precisa para el síncope a la hora de establecer un diagnóstico y, por lo tanto, la terapia no debe estar guiada por los hallazgos presincopales

Estudio electrofisiológico (EEF)

Estudio Transesofágico Puede estar indicado frente la sospecha de la existencia de taquicardia supraventricular del tipo de la taquicardia por reentrada nodal. Habitualmente son pacientes que presentan un electrocardiograma en reposo sin alteraciones y una historia de síncope asociado a palpitaciones. Otra indicación seria en aquellos pacientes que presentan síncope asociado a bradicardia extrema, como estudio de una alteración sinoauricular. También puede ser solicitado en aquellos pacientes que presentan a nivel del ECG una preexcitación (49).

Estudio invasivo Al igual que el resto de los estudios, el rendimiento diagnóstico del estudio electrofisiológico invasivo dependerá de la sospecha o probabilidad de que se trate o no de un sincope arrítmico. Sin embargo, existen pocos trabajos que hayan utilizado posteriormente Holter o monitorización ECG implantable para confirmar los resultados obtenidos en el EEF y que hayan comparado los resultados de un EEF con la arritmia documentada durante el episodio sincopal (50-53). Parece que sólo la inducción de una taquicardia ventricular sostenida y/o la demostración de una función sistólica muy disminuida podrían predecir un síncope arrítmico. Por otro lado, la demostración de una arritmia ventricular maligna y su especificidad como factor negativo frente a la sobrevida del paciente con sincope, depende del contexto clínico. Por ejemplo, en la asociación entre cardiopatía isquémica y síncope no



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se ha demostrado un aumento de la mortalidad en aquellos pacientes que presentaron arritmias malignas (fibrilación ventricular o taquicardia ventricular sostenida, 54). Por otro lado, sí se ha demostrado alto riesgo de muerte súbita aquellos pacientes que presentan un Síndrome de Brugada (56,57).

Indicaciones (2)

Clase I: • Está indicado un procedimiento electrofisiológico invasivo cuando la evaluación inicial sugiere una causa arrítmica de síncope como las que se enumeran en las tablas 1 y 3 Clase II: • Evaluar la naturaleza exacta de una arritmia que ya ha sido identificada como causa de síncope,• En pacientes con ocupaciones de alto riesgo, en los que merece la pena hacer un esfuerzo para excluir una causa cardíaca de síncope. Clase III: • En pacientes con electrocardiogramas normales sin cardiopatía y sin palpitaciones, normalmente no se realiza un estudio electrofisiológico.

TABLA 3. Características clínicas sugestivas de causas específicas de síncope cardíaco. • Presencia de cardiopatía estructural grave • Durante el esfuerzo, o en posición supina • Precedido por palpitaciones o acompañado por dolor torácico • Historia familiar de muerte súbita

Diagnóstico

Clase I • Los hallazgos electrofisiológicos normales no pueden excluir completamente una causa arrítmica de síncope; cuando una arritmia es probable, se recomiendan otras evaluaciones(p. ej., grabadora de asa continua), • Dependiendo del contexto clínico, los hallazgos electrofisiológicos anormales pueden no ser diagnósticos de la causa del síncope Un estudio electrofisiológico es diagnóstico y no requiere pruebas adicionales en los siguientes casos: – Bradicardia sinusal y un TRNSC muy prolongado (como se discute en el texto) – Bloqueo bifascicular y: – Intervalo HV basal 100 ms o – Bloqueo His-Purkinje de segundo o tercer grado demostrado durante la estimulación auricular progresiva o – (Si el estudio electrofisiológico basal no es concluyente) bloqueo His-Purkinje de alto grado provocado por la administración por vía intravenosa de ajmalina, procainamida o disopiramida – Inducción de taquicardia ventricular monomórfica sostenida

– Inducción de arritmia supraventricular rápida que reproduce los síntomas espontáneos o de hipotensión.



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Clase II: El valor diagnóstico del estudio electrofisiológico está peor establecido en caso de: • Intervalo HV > 70 ms pero < 100 ms • Inducción de taquicardia ventricular polimórfica o fibrilación ventricular en pacientes con síndrome de Brugada, displasia del ventrículo derecho arritmogénica y pacientes resucitados tras un paro cardíaco Clase III: La inducción de taquicardia ventricular polimórfica o fibrilación ventricular en pacientes con miocardiopatía isquémica o dilatada tiene un valor predictivo bajo.

ATP test

Recientemente se ha introducido al estudio de los pacientes con síncope de etiología incierta, la inyección intravenosa de adenosina trifosfato (ATP; 57,58), la que se metaboliza rápidamente a adenosina. Se ha demostrado que la estimulación de receptores purinérgicos, pacientes predispuestos y que presenten síncopes de etiología incierta, genera un fuerte estímulo dromotrópico a nivel del nodo aurículoventricular (59), generando pausas ventriculares prolongadas, secundarias a bloqueo aurículoventricular.

Otras pruebas diagnosticas

1. ECG de premediación de señales. Los potenciales ventriculares tardíos representan áreas de conducción lentas que pueden promover la aparición de arritmias ventriculares. Ha sido demostrado que la premediación de señales puede ser de utilidad (sensibilidad 70-82%, especificidad 55-91%) en la identificación de sincopes recurrentes por taquicardia ventricular (60,61), ya que las alteraciones en la onda T, que se pueden observar, son predoctores fuertes de taquiarritmias ventriculares (62).

2. Prueba ergométrica. El sincope inducido por ejercicio es una de las causas raras de sincope. Se ha descrito una incidencia menor al 5% en aquellos pacientes con sincope de origen incierto (63). LA prueba al ejercicio se debe solicitar en aquellos pacientes que presentan episodios frecuentes de sincope durante o inmediatamente luego de un esfuerzo físico.

3. Cineangiocoronariografía (CACG). Consiste en la ventriculografía (valoración anatómica de las cámaras cardiacas), coronario grafía (visualización anatómica de las arterias coronarias) y estudio hemodinámico (estudio del flujo cardiaco y las presiones de llenado intraventriculares). Dado que es un estudio invasivo, nunca se solicita como estudio de screening frente a un paciente con sincope.

Indicaciones (2) Clase I: en pacientes con sospecha de sincope secundario a isquemia, la angiografía coronaria es recomendada para diagnostico y correcto tratamiento.



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Introducción

El síncope es una entidad a la cual el médico se ve enfrentado frecuentemente en el desarrollo de su profesión, y en ocasiones debe ser interpretado como un síntoma ominoso que marca un alto riesgo de sufrir eventos cardiovasculares adversos incluyendo la muerte súbita cardíaca. Sin embargo aún hoy representa un desafío realizar un correcto abordaje de dicha entidad, existiendo controversias en cuanto a las conductas a adoptar ante un paciente que consulta por síncope en un servicio de emergencia ya sea pre hospitalario u hospitalario.El mayor problema en la evaluación inicial del paciente con síncope deriva de la gran variabilidad etiológica o causal capaz de determinar dicho cuadro clínico, que transcurre entre los síncopes de causa extra cardíaca, de excelente pronóstico vital, y los síncopes cardiogénicos, marcadores o predictores de riesgo de morbimortalidad cardiovascular. En virtud de intentar unificar criterios en el cuerpo médico, optimizar la asistencia de los pacientes y evitar innecesarios costos en salud es que en los últimos años han surgido grupos de trabajo que han redactado guías de práctica clínica y/o documentos de consenso de expertos, verdaderas declaraciones científicas, que guían la toma de decisiones bajo estrictos estándares metodológicos internacionales. Es propósito de este capítulo ilustrar los conceptos fundamentales, basados en sólida evidencia científica que permitan al médico clínico realizar un enfoque adecuado ante pacientes que consulten por esta entidad.

Primer escalón (“step 1”)Evaluación inicial del paciente con síncope ¿Estamos ante un paciente que presentó un síncope?

El primer escalón al cual el médico se enfrenta al tomar contacto con un paciente que presuntamente presentó un síncope es definir si la pérdida del conocimiento de breve duración que motivó la consulta es realmente de causa sincopal o no. Por lo tanto la pregunta a responder es: ¿estamos ante un paciente que presentó un síncope? La respuesta a esta interrogante debe seguir un meticuloso proceso semiológico basado fundamentalmente en tres pilares básicos que son: una pormenorizada anamnesis, un correcto examen físico y una adecuada interpretación de un trazado electrocardiográfico basal (tabla 1).

CONDUCTA Y ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO INICIAL ANTE UN SÍNCOPE

Dr. Marcelo Valverde*; Dr. Daniel Murillo*; Dra Gabriela Ormaechea*** Asistentes de Clínica Médica “A” Prof. Dr. Alfredo Álvarez Rocha

** Profesora Adjunta de Clínica Médica “A” Prof. Dr. Alfredo Álvarez Rocha



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Evaluación del síncope en la emergencia

Historia clínica Examen físico

Electrocardiograma basal Tabla 1.

Para cumplir con la premisa básica de un adecuado relato del episodio, en ocasiones es indispensable contar con la referencia de algún testigo presencial del mismo, ya que por definición el paciente con síncope sufre una verdadera pérdida de conocimiento que habitualmente lo inhabilita a cumplir dicho fin. Como ya fue analizado se debe hacer especial hincapié en la fase previa, intra y posterior al síncope, ya que de los datos obtenidos se pueden extraer conclusiones realmente importantes que permitan orientar los planteos e ir descartando los diagnósticos diferenciales del cuadro sincopal. Respecto al examen físico, y tal como fue descrito previamente debe centrarse fundamentalmente en la esfera cardiovascular y en determinadas pruebas clínicas que traduzcan la existencia de mecanismos neuromediados para la génesis del mismo. Por tanto se debe realizar un examen cardiovascular completo en búsqueda de elementos que revelen la existencia de una cardiopatía estructural de base, incluyendo en todos los casos la toma de presión arterial en posición supina, y en bipedestación al minuto y a los dos minutos buscando la presencia de hipotensión arterial ortostática. En casos seleccionados se deberá realizar masaje del seno carotídeo, como parte del examen clínico, con la finalidad de objetivar la existencia de hipersensibilidad del seno carotídeo.Se deberá además controlar el pulso y la presión arterial en ambos miembros superiores por la posibilidad de disección aórtica o por síndrome de robo arterial, en este último caso se debe proceder a la auscultación de soplos en proyección de las arterias subclavias.Se deberá realizar en todos los casos un correcto examen neurológico con la finalidad de descartar causas neurogénicas del síncope, así como diagnósticos diferenciales de la esfera neurológica previamente analizados. Un adecuado análisis de un trazado electrocardiográfico basal es de extrema utilidad, al punto tal que se podría decir que si el electrocardiograma realizado en la valoración inicial del paciente es normal, prácticamente se descartan las causas cardiogénicas del síncope, con las implicancias pronósticas que esto conlleva. Por contrapartida se debe destacar que la existencia de un ECG anormal predice la probabilidad de su origen cardíaco, y por ende, como se analizará posteriormente, constituye uno de los marcadores de riesgo que establece la necesidad de ingresar al paciente.Si bien en ocasiones se puede objetivar algún trastorno del ritmo que motivó el desarrollo del síncope, en la mayoría de los casos, al tomar contacto con el paciente dicho trastorno no es objetivable por su carácter transitorio (ej. taquicardia ventricular no sostenida, bloqueo aurículo-ventricular completo transitorio), hecho por el cual se deben indagar una serie de alteraciones electrocardiográficas que puedan orientar a una causa arrítmica del episodio sincopal (tabla 2).Al respecto debemos destacar que solamente en un 2 a un 11% de los pacientes con síncope se logra documentar la presencia de una arritmia en curso en el momento de la realización del ECG.



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Alteraciones electrocardiográficas que sugieren un síncope arrítmico

Bloqueo bifascicular Otras anomalías de la conducción intraventricular (QRS > 0.12 s.) Bloqueo aurículo-ventricular de segundo grado Mobitz I Bradicardia sinusal < 50 lpm. Bloqueo sino-auricular Pausas sinusales > 3 s. Complejos QRS preexcitados Intervalo QT prolongado Intervalo QT corto Patrón de Brugada Patrón de displasia arritmogénica del ventrículo derecho Ondas Q sugestivas de secuela de infarto agudo de miocardio

Tabla 2. Modificado de Guías de Práctica Clínica sobre el manejo

(diagnóstico y tratamiento) del síncope. Actualización 2004. Grupo de Trabajo sobre el Síncope de la Sociedad Europea de Cardiología1

Una vez realizada la instancia evaluatoria inicial, y basándose en esta tríada diagnóstica se logra en un porcentaje significativo de casos definir si una pérdida de conocimiento de breve duración es sincopal o no, y -como será considerado posteriormente- orientar o definir la causa del mismo, y estratificar el riesgo de muerte súbita cardíaca del paciente.Los datos disponibles tanto en las publicaciones internacionales como en las nacionales coinciden en que la posibilidad de diagnosticar el síncope y su etiología tras la evaluación inicial sustentada en la tríada analizada se encuentra entre un 50 a 70% de los casos (tabla 3).Por lo tanto, y en base a lo previamente analizado, una vez realizada la valoración inicial, debe quedar establecido el diagnóstico clínico de síncope con certeza o al menos con un alto nivel de sospecha. De esta forma el médico actuante está habilitado a continuar avanzando en las siguientes instancias diagnósticas.

Rentabilidad diagnóstica de la valoración inicial en el síncope

Referencia nº de pacientes % diagnóstico HC/ECG Tagle 100 61 52 Silverstain 108 53 38 Day 198 87 76 Kapoor 204 53 31 Burguez 100 63 63 Clínica Médica “C” 143 69 48

Tabla 3. HC: Historia Clínica; ECG: Electrocardiograma

Modificado de J. Alonso y cols. Síncope y otras pérdidas breves de conocimiento2



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Segundo escalón (“step 2”) Etiología del Síncope ¿Cuál es la causa del mismo?

El segundo escalón a superar en el razonamiento clínico es definir la etiología o causa del síncope. Por ende, la pregunta a responder sería: ¿cuál es la causa del mismo? Para ello nuevamente es de extrema utilidad contar con un meticuloso proceso semiológico, interrogando el antes, el durante y el después del episodio y basándose en los hallazgos físicos y electrocardiográficos ya analizados. Tras la realización de la evaluación inicial se puede llegar o no a concluir la causa del mismo, catalogando los primeros como síncopes de causa establecida o probable, y los segundos como aquellos de causa incierta, inexplicada o síncopes de etiología “no filiada”. Así mismo, dentro de este último grupo, algunos autores recomiendan la división entre los pacientes que asocian una cardiopatía estructural de base y aquellos que no (tabla 4).

Probabilidad diagnóstica luego de la valoración inicial

Síncope de causa establecida Síncope de causa probable

Síncope de causa incierta o no filiada Asociado a cardiopatía estructural

No asociado a cardiopatía estructural Tabla 4.

El diagnostico etiológico del síncope que tras una adecuada evaluación es catalogado como de causa incierta, no filiada o no aparente sigue representando un verdadero desafío para el cuerpo medico. El trabajo desarrollado por García Civiera R. y cols.3 tuvo como objetivo principal valorar la capacidad diagnóstica de un protocolo de estudio del síncope de causa indeterminada que utilizó, selectivamente, los estudios electrofisiológicos (EEF) y las pruebas de mesa basculante (PMB) o Tilt test (TT). Los pacientes fueron asignados a uno de dos grupos, el grupo A estaba integrado por aquellos que presentaban alguna de las siguientes condiciones: cardiopatía estructural, ECG anormal, Holter anormal y/o episodios paroxísticos de palpitaciones; mientras que en el grupo B eran incluidos los pacientes que no cumplieran con las condiciones mencionadas. A los pacientes del grupo A se les realizó EEF, siendo el mismo positivo en un 55% de los casos y negativo en el restante 45%. A un 59% de estos últimos se les realizó una PMB, que resultó positiva en un 35% y negativa en un 65%. Este último grupo fue sometido, como estudio final, a la colocación de un Holter implantable. Por otra parte a los pacientes del grupo B se les realizó en primera instancia una PMB que fue positiva en un 68% de los casos y negativa en el restante 32%. A 5 pacientes pertenecientes al último grupo se les realizó un EEF que fue negativo en todos los casos.Este estudio demuestra que la aplicación del protocolo sugerido, en una entidad de tanta complejidad diagnóstica como lo es el síncope de causa no aparente logra arribar al diagnóstico global de la causa del mismo en un 66% de los casos. Por tanto, y ante tal evidencia, dicho estudio concluye que la utilización dirigida de manera selectiva basada en criterios clínicos, apoyados por estudios paraclínicos como



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el EEF y la PMB, debe ser aplicada racionalmente ante un síncope de etiología no filiada. Boersma L. y cols.4 tras el análisis de diferentes series concluyeron que en aquellos casos en los cuales la aplicación de los protocolos de estudio estandarizados no lograban definir la causa del episodio sincopal, la implantación de un Holter subcutáneo proporciona un alto porcentaje de diagnósticos, que oscila entre un 59 y un 88% de los casos. La principal limitante para su utilización es el costo del dispositivo, lo cual lleva a plantear dudas acerca de la relación costo/beneficio en su uso como primer paso diagnóstico. Tal como fue expuesto, y antes de continuar con los siguientes pasos en la evaluación del paciente con síncope, se debe destacar que lograr evidenciar su causa, si bien en ocasiones resulta obvio, en un número no despreciable de casos conlleva verdaderas dificultades que justifica la utilización de recursos diagnósticos altamente especializados. De todas formas, la disponibilidad de estudios paraclínicos no debe sustituir el razonamiento lógico y ordenado por parte del médico, sino complementar el mismo, para poder confirmar o descartar los planteos realizados. En todos los casos la prodigación de estudios innecesarios debe evitarse, tal cual lo recomiendan los protocolos, pautas y guías de actuación basados en la mejor evidencia disponible y en la opinión de los expertos en la materia.

Tercer escalón (“step 3”) Estratificación de riesgo ¿Cuál es el riesgo de desarrollo de muerte súbita cardíaca?

El tercer escalón que se debe superar en la evaluación del paciente es la estratificación de riesgo del síncope, y la pregunta a plantearse sería: ¿cuál es el riesgo de que el paciente presente una muerte súbita cardíaca? Nuevamente se debe recurrir a la historia clínica del mismo. Datos patronímicos como la edad son considerados por algunos autores de valor en la estratificación de riesgo inicial. Interesan además algunas características del episodio que puedan marcar el riesgo del paciente, como por ejemplo el haber sido precedido o acompañado de otras manifestaciones cardiovasculares como angor, disnea o palpitaciones. Otro de los criterios considerados de riesgo independiente son la instalación brusca, el ser desencadenado por el esfuerzo y el que ocurra en posición supina.El haber sufrido un traumatismo severo que requiera valoración y control evolutivo, es otro de los puntos clave en la estratificación de riesgo del paciente. De los antecedentes de la enfermedad actual interesa conocer si esta fue la primera vez o si ya presenta historia previa de cuadros similares, en caso afirmativo se debe indagar acerca de los estudios y tratamientos instituidos, y de ser posible el o los diagnósticos planteados, principalmente en búsqueda de un probable origen cardiogénico del mismo. En referencia a los antecedentes personales interesa en primer lugar realizar un detallado interrogatorio de los antecedentes cardiovasculares, buscando objetivar datos que sugieran una probable cardiopatía estructural de base, ya que los síncopes de causa cardiogénica, tal como fue analizado pueden presentar un pronóstico ominoso.Interesa también conocer desde cuando ocurren los episodios, porque si bien los síncopes reiterados o recurrentes pueden ser considerados de riesgo, una historia de



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síncopes de larga data alejaría las causas cardiogénicas del mismo y permitiría incluirlo dentro de los cuadros sincopales de pronóstico benigno. Resulta obvio reiterar que en esta instancia, y por lo anteriormente referido, es de fundamental valor apoyarse en los hallazgos físicos y electrocardiográficos, que podrán sugerir o confirmar la existencia de marcadores de riesgo del síncope. Como ya fue mencionado, en los últimos años han surgido guías de práctica clínica para el manejo, diagnóstico, estratificación de riesgo y tratamiento del síncope, con la finalidad de simplificar y unificar criterios para la toma de decisiones, lo cual redunda en beneficios para el paciente y el sistema de salud. La aplicación rigurosa de las mismas ha demostrado notables beneficios en comparación con los criterios médicos individuales para el encare del paciente con síncope. Múltiples estudios clínicos, con un diseño metodológico adecuado han podido demostrar estadísticamente dichas diferencias.La aplicación de los protocolos de actuación unifica la toma de decisiones por parte de los médicos, aporta beneficios al usuario, con diagnósticos más precoces y precisos, evitándoles internaciones y estudios innecesarios, y disminuye significativamente los costos en salud, lo cual no deja de ser un objetivo fundamental de las políticas sanitarias. Reed M. y cols. en el estudio ROSE5 compararon los resultados obtenidos al aplicar diferentes guías de práctica clínica acerca del riesgo inicial del paciente que consulta por síncope en un servicio de emergencia. Las guías aplicadas sobre estratificación de riesgo inicial fueron la del Osservatorio Epidemiologico sulla Síncope nel Lazio (OESIL)6, el score de riesgo San Francisco Syncope Rule (SFSR), y las del United Kingdom Emergency Departament (UK ED). Utilizando las UK ED Guidelines, se observó que de los 99 pacientes con diagnóstico de síncope que participaron en el estudio 44 (44.4%) fueron ingresados al hospital y a los restantes 55 (55.6%) les fue otorgada el alta desde el Departamento de Emergencias. Hubo 11 pacientes (11.1%) que presentaron eventos desfavorables durante el seguimiento, 5 de los cuales (5.1%) fallecieron. Este grupo de pacientes estaba incluido en los que ingresaron al hospital, 7 de los cuales fueron catalogados como de alto riesgo y los restantes 4 como de riesgo intermedio. El score de riesgo SFSR otorgó 40 altas desde la Emergencia, e ingresó 59 pacientes que presentaban algún factor de riesgo para evolucionar desfavorablemente. Los 11 pacientes que presentaron eventos adversos habían sido catalogados como pacientes de riesgo y por ende admitidos en el hospital. Aplicando el OESIL Risk Score (tabla 5) se pudo establecer la siguiente asociación, los pacientes con scores de 0, 1, 2, 3 y 4 presentaron eventos adversos en un 0%, 2.9%, 8%, 22.7% y 37.5% respectivamente, por lo cual existe una relación directamente proporcional entre el score calculado y el riesgo de eventos cardiovasculares adversos. Se exponen a continuación scores pronósticos validados en la práctica clínica que se utilizan frecuentemente para la estratificación de riesgo inicial del paciente con síncope. Las Guías de estratificación de riesgo inicial del paciente con síncope del Osservatorio Epidemiologico sulla Síncope nel Lazio (OESIL), el score de riesgo San Francisco Syncope Rule (SFSR) (tabla 6), y los criterios de riesgo establecidos por Kapoor WN. y cols. 7 (tabla 7), son representativos al respecto.



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Estratificación de riesgo en el síncopeOESIL Risk Score

Puntuación Mortalidad anual

Factores (1 punto cada uno) 0 0% Edad > 65 años 1 0.8%

Historia de Cardiopatía Estructural 2 19.6% Síncope sin pródromos 3 34.7%

ECG anormal 4 57.1%

Tabla 5. Tomado de OESIL 2 Study (Osservatorio Epidemiologico sulla Sincope nel Lazio)

Regla predictiva de eventos adversos del síncope de San Francisco

Historia de Insuficiencia Cardíaca Congestiva Hematocrito < 30%

ECG anormal Historia de disnea

Presión arterial sistólica < 90 mmHg

Tabla 6. Tomado de San Francisco Score Rules

Sensibilidad 96%; Especificidad 62%; VPN 99.2%; VPP 24.8%; para eventos adversos (muerte, IAM, arritmias, TEP, stroke, HSA, u otra condición vinculada

al síncope que requiera nueva evaluación en el Departamento de Emergencia o el ingreso hospitalario)

Predictores de riesgo del síncope Kapoor WN.

Historia de Insuficiencia Cardíaca Congestiva Edad > o = a 45 años

ECG anormal Historia de arritmias ventriculares

Tabla 7. Tomado de Kapoor WN y cols.

Is syncope a risk factor for poor outcomes? Comparison of patients with and without syncope.

Para concluir lo desarrollado en este ítem, queda claramente demostrado que la aplicación de cualquiera de los scores de riesgo validados por estudios estandarizados, permite establecer con un adecuado grado de seguridad el riesgo de eventos

Puntuación Eventos adversos

0 a 2 4% a 7% 3 58% 4 80%



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cardiovasculares adversos del paciente, incluyendo la muerte súbita cardíaca, objetivo fundamental para la toma de decisiones en la práctica clínica.

Cuarto escalón (“step 4”) Ingreso Hospitalario ¿Debe el paciente ingresar al hospital?

El cuarto y último escalón de la valoración pre hospitalaria del paciente con síncope consiste en definir la necesidad de su admisión hospitalaria, y por lo tanto la pregunta a responder es: ¿Qué episodio sincopal debe ingresar al hospital? Definir este punto constituye uno de los mayores problemas a resolver por parte del médico actuante. Como ya fue analizado, una vez concluida la evaluación inicial en base a la ya clásica tríada diagnóstica integrada por la anamnesis, el examen físico y el ECG, el médico debería estar en condiciones de definir si el paciente tuvo un síncope, en caso afirmativo su causa o etiología y por último el riesgo de que el paciente pueda padecer una muerte súbita cardíaca. Con la finalidad de establecer los criterios que justifican la admisión hospitalaria del paciente con síncope, han surgido en los últimos años diversas guías de práctica clínica destinadas a tal fin. Las mismas están basadas en una revisión sistematizada de los trabajos existentes al respecto, en el análisis de la bibliografía actualizada acerca del tema y en la opinión de los expertos en la materia. Existen diferentes protocolos, que si bien difieren en algunos matices, son concordantes en la mayoría de los criterios considerados para el traslado y admisión del paciente con síncope.Las razones fundamentales por las cuales un paciente debe ingresar a un centro hospitalario derivan fundamentalmente de que su etiología sea cardiogénica, o independientemente de su causa, de que presente alguno de los factores de riesgo que predicen una mala evolución del paciente con probabilidad intermedia o alta de eventos cardiovasculares adversos incluyendo la muerte súbita cardíaca. A continuación se analizarán algunos trabajos científicos de reciente publicación que resultan categóricos en lo que refiere a la protocolización de los criterios que deben ser aplicados para definir este punto. En primera instancia se debe destacar que el médico actuante puede encontrarse ante un paciente con síncope en dos ámbitos, en el ámbito pre hospitalario o dentro de un centro asistencial. Por lo tanto la pregunta a responder es diferente en ambos casos. Para el médico que realiza asistencia pre hospitalaria la interrogante es: ¿el episodio sincopal del paciente que asisto justifica su traslado a un centro asistencial?, mientras que para el profesional actuante en un Departamento de Emergencia el problema a resolver sería: ¿el paciente que asisto con un síncope debe ingresar al hospital? En lo que respecta al manejo pre hospitalario del síncope existen escasas publicaciones que aborden el tema en particular. La mayor parte de la bibliografía disponible respecto al manejo diagnóstico y terapéutico del síncope hace referencia a la etapa hospitalaria en el encare clínico del mismo. Sin embargo Hernández García J. y cols. en su trabajo “Criterios de Derivación hospitalaria en los pacientes con síncope” 8 analizaron los criterios de traslado del paciente con síncope en el ámbito pre hospitalario (tabla 8).



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Para ello diseñaron un algoritmo de toma de decisiones adaptado al ámbito extra hospitalario que permitiese definir la indicación de traslado del paciente y el recurso a utilizar (Unidades de Soporte Vital Básico o Avanzado). Posteriormente, y como objetivo del estudio se procedió a analizar la validez de dicho algoritmo. El tamaño final de la muestra fue de 159 pacientes. Siguiendo el algoritmo, este aconsejaba el alta en el 34.4% y el traslado al hospital en el 65.6% de los casos. Sin embargo, como la decisión final era el criterio del médico actuante el número de traslados al hospital fue mayor que el esperado según las pautas (74.8%). Del total de casos hubo 4 pacientes fallecidos durante el seguimiento, la totalidad de los mismos habían sido trasladados al hospital y admitidos en el mismo. El cálculo estadístico de la aplicación del algoritmo mostró una sensibilidad del 90%, una especificidad del 49%, un valor predictivo positivo del 52% y un valor predictivo negativo del 89%.Por tanto los resultados muestran una elevada sensibilidad y elevado valor predictivo negativo, por lo cual existe una probabilidad realmente baja de que un síncope secundario a una causa potencialmente grave no sea trasladado a un centro asistencial.

Criterios de ingreso hospitalario del paciente con síncope

Síncope diagnóstico Síncope cardiogénico Síncope neurogénico Síncope de otra causa reiterados o recurrentes Síncope incierto o de causa no filiada Con factores de riesgo para síncope cardiogénico Cardiopatía estructural FEVI < 40% ECG basal anormal Tratamiento antiarrítmico Antecedentes de arritmias ventriculares Sin factores de riesgo para síncope cardiogénico Edad > 60 años Síncopes repetidos Trauma importante asociado

Tabla 8. Modificado de J. Hernández García y cols.

Criterios de derivación hospitalaria en los pacientes con síncope

Respecto al manejo hospitalario del síncope, existe una gran prodigación de trabajos en la literatura médica, algunos de los cuales, por razones de jerarquía y valor científico se analizan a continuación. Disertori M. y cols.9 integrantes del EGSYS Group objetivaron grandes heterogeneidades en el manejo del síncope a nivel de múltiples centros hospitalarios, tanto entre los diferentes hospitales como entre los diferentes departamentos dentro del mismo centro asistencial. Como consecuencia de ello no fueron capaces de describir una estrategia uniforme para el manejo del síncope en la práctica diaria. A su vez pudieron objetivar la prodigación de ingresos hospitalarios y estudios paraclínicos innecesarios con una relación costo/beneficio excesivamente elevada. Esto demostró la imperiosa necesidad de protocolizar la actuación médica ante un paciente con síncope, con la finalidad de cumplir con las premisas planteadas.



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Bartoletti A. y cols.10 demostraron la utilidad de la aplicación de las Guías sobre el manejo (diagnóstico y tratamiento) del síncope en su versión actualizada 2004 del Grupo de Trabajo sobre el Síncope de la Sociedad Europea de Cardiología (tabla 9).Dicho trabajo demostró que de un total de 1124 pacientes con síncope valorados en el Departamento de Emergencia, y aplicando estrictamente las guías mencionadas, un 61% (684) fueron dados de alta tras su evaluación inicial, de los cuales un 74.7% (511) presentó excelente evolución clínica apoyando por tanto dicha conducta, mientras que un 25.3% (173) requirieron ingreso hospitalario en la evolución. Del restante 39% (440) de los pacientes que fueron admitidos, un 89.3% (393) de los mismos justificaron dicho ingreso, y tan solo un 10.7% (47) fueron dados de alta precozmente sin necesidad de profundizar sus estudios. Comparando estos resultados con la aplicación de criterios individuales para el ingreso hospitalario por parte de los médicos de emergencia, el empleo de las guías demostró una mayor sensibilidad, con diferencias estadísticamente significativas, para la captación de pacientes que realmente debían ser admitidos a nivel hospitalario.Brignole M. y cols.11 aplicando las mismas Guías de Práctica Clínica mencionadas, demostraron que un adecuado entrenamiento del cuerpo médico para el cumplimiento de las mismas permitió su aplicación correcta en un 86% de los casos, con un 50% de diagnósticos correctos tan solo mediante la evaluación inicial (historia clínica, examen físico y ECG) llegando a un 98% de diagnósticos acertados tras una evaluación paraclínica de mayor complejidad.

Criterios de ingreso hospitalario del paciente con síncope

Recomendación de ingreso para diagnóstico Formalmente Sospecha o confirmación de cardiopatía estructural ECG con alteraciones sugestivas de síncope arrítmico Síncope de esfuerzo Síncope con traumatismo severo Historia familiar de muerte súbita cardíaca Ocasionalmente Pacientes con o sin cardiopatía pero con: Palpitaciones precediendo inmediatamente al síncope Síncope en posición supina Historia familiar de síncope Pacientes con baja o moderada probabilidad de cardiopatía pero con alta probabilidad de síncope de causa cardíaca Sospecha de disfunción de marcapaso Sospecha de disfunción de CDAI Recomendaciones de ingreso para tratamiento Arritmias cardíacas sincopales Síncope por isquemia miocárdica o cardiopatía estructural Síncope neurocardiogénico cardioinhibitorio para implante de MPD

Tabla 9. Modificado de Task Force on syncope, European Society of Cardiology.

Guidelines on Management (Diagnosis and Treatment) of Syncope – Update 2004.

Antes de finalizar con el análisis de los 4 escalones o “steps” que guían el proceso diagnóstico del síncope, cabe destacar -respecto al último paso- que la aplicación de los criterios considerados de valor central para definir el traslado y posterior ingreso a un centro asistencial, permite en forma absolutamente inequívoca afirmar que los síncopes



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de alto riesgo son siempre incluidos en el grupo considerado para su admisión hospitalaria.Este hecho debe generar en el médico la seguridad necesaria para guiar su práctica clínica, con la convicción de haber actuado de acuerdo a lo pautado internacionalmente, en base a la solidez de la evidencia existente al respecto.

Algoritmo de actuación Toma de decisiones

El establecer algoritmos de actuación que guíen la toma de decisiones es una práctica habitual en la medicina. Dichos algoritmos, ya sean diagnósticos o terapéuticos permiten seguir un orden lógico y secuencial de razonamiento que tiene por objetivo unificar criterios y adoptar conductas demostradamente válidas para cada caso en particular.Habitualmente los mismos se basan en la mejor evidencia disponible al respecto, cumpliendo con la premisa básica de la medicina basada en la evidencia, paradigma cada vez más utilizado en el ámbito de la profesión médica. El encare del paciente con síncope no escapa a esta realidad y es por ello que existen diferentes algoritmos de actuación cuyo objetivo principal es guiar la toma de decisiones. Si bien existen ciertas discrepancias menores entre ellos, la mayoría de los puntos fundamentales son contemplados en todos los casos, y por tanto el destino final común al que derivan los diferentes pasos en cada uno de ellos es esencialmente el mismo. A continuación se analizarán los puntos fundamentales y pilares esenciales en los que se basa el razonamiento clínico expuesto en los algoritmos de mayor solidez en cuanto a su rigor científico. En todos los casos analizados el primer punto en común es definir si una pérdida de conocimiento de breve duración o transitoria corresponde a un síncope, para lo cual los autores recomiendan basarse estrictamente en la anamnesis, el examen físico y un ECG basal o estándar. El paso siguiente, una vez establecido el diagnóstico de síncope, radica en definir su causa o etiología probable, para lo cual se vuelve a recomendar un pormenorizado análisis del trípode diagnóstico utilizado en la evaluación inicial del paciente (historia clínica, examen físico y ECG). Concluida esta instancia caben dos posibilidades, estar ante un paciente con diagnóstico de certeza o fuerte sospecha de la causa de su síncope, o enfrentarse a un síncope no diagnóstico, también llamado de etiología no filiada, de causa incierta o no aparente. En el primer caso, si el diagnóstico de la causa del síncope es segura, y por ende existe certeza del mismo, sin mediar otras medidas se debe plantear su estudio y tratamiento específico. En caso de que la causa sea probable, pero no exista certeza sobre la misma se debe proceder según la sospecha clínica y actuar en consecuencia según el planteo realizado. Por lo tanto si existe evidencia a favor de su origen cardiogénico se proseguirá con la solicitud de estudios de valoración cardiológica (Ecocardiograma, Holter, Test funcionales de detección de isquemia miocárdica, Cineangiocoronariografía, EEF) mientras que si la sospecha es de síncope no cardiogénico se omiten en principio dichos estudios, realizándose en primera instancia test o pruebas para mecanismos neuromediados (TT o PMB).



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Si tras la evaluación realizada hasta el momento surge el diagnóstico de certeza de la causa del episodio sincopal se debe proceder al planteo del manejo terapéutico del mismo. Pero cabe la posibilidad de que aún no se haya arribado al diagnóstico etiológico del mismo. En dicho caso, si los estudios habían sido dirigidos a la búsqueda de una probable causa cardiogénica del mismo, y de haber resultado negativos para la misma se debe proceder a la realización de pruebas para la detección de mecanismos neuromediados. En cambio, si la evaluación estaba destinada inicialmente a objetivar un mecanismo extra cardíaco del síncope, y los test para mecanismos neuromediados fueran negativos el paso siguiente sería la reevaluación del cuadro clínico, y en caso de ameritarlo (según sospecha clínica tras la nueva evaluación) se procederá a solicitar estudios de valoración cardiológica. Una vez concluida esta instancia, y de acuerdo a los resultados obtenidos, se procederá a realizar el abordaje terapéutico del paciente. La otra probabilidad a la cual se puede asistir es a la del síncope no diagnóstico, de etiología incierta o no aparente, situación que representa un verdadero desafío para el médico actuante. En dicho caso, y según la estratificación de riesgo oportunamente realizada, se deberá definir si el paciente tiene riesgo de eventos cardiovasculares adversos incluyendo la muerte súbita cardíaca, o si dicha probabilidad es realmente baja. En virtud del planteo realizado se procederá de diferente forma, ya que si el riesgo es elevado debe encararse como si la causa fuese cardiogénica, mientras que si se plantea un síncope de bajo riesgo, y por lo tanto probablemente benigno se procederá como si la causa fuese neuromediada. Nuevamente se plantea la probabilidad de que los estudios previamente analizados resultaran negativos para cada una de las dos posibilidades, en dicho caso, y como fue explicado previamente se complementará la evaluación del paciente con los estudios inicialmente indicados en el otro grupo de riesgo (“estudios cruzados”). Si bien la mayoría de las veces, en este punto el diagnóstico de la causa del síncope queda establecido, existe un grupo de pacientes que, a pesar de todos los estudios previamente analizados aún permanecen sin diagnóstico. En este caso caben dos consideraciones, por un lado aquellos pacientes cuyos episodios no resultan frecuentes ni potencialmente graves y por ende podría plantearse su seguimiento clínico; por otro lado existe un grupo de pacientes en los cuales persiste una duda razonable acerca de su etiología, y ya sea por la reiteración de los episodios o por el potencial riesgo del mismo se impone descartar definitivamente su etiología cardíaca arritmogénica. En este último caso se impone la colocación de un Holter implantable subcutáneo, método que más valor está cobrando en la actualidad en países desarrollados, logrando tasas de diagnóstico significativas en los síncopes inicialmente catalogados como de etiología incierta.Para finalizar se exponen los algoritmos de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) (tabla 10) y de la Asociación Americana de Corazón (AHA)12 (tabla 11), ambos basados en la mejor evidencia disponible en la materia, y que constituyen la guía de práctica clínica para el manejo, diagnóstico y terapéutico del síncope en los países desarrollados. Su adopción en nuestro medio, con las modificaciones necesarias para lograr su aplicabilidad, constituye un desafío real, que debe ser enfrentado a la luz de los múltiples beneficios que su utilización conlleva.



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Tomado de Task Force on syncope, European Society of Cardiology. Guidelines on Management (Diagnosis and Treatment) of Syncope – Update 2004.

Tomado de Circulation. Journal of the American Heart Association. AHA/ACCF Scientific Statement on the Evaluation of Syncope.



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El Sincope como entidad clínica es en realidad un síntoma, pero no por ello deja de traducir una situación de relevante importancia en la practica medica. Ello se debe a su alta frecuencia y a lo aparatoso de su presentación clínica, que en general lleva a la alarma al paciente que lo sufre y el entorno que le rodea. Se define el Sincope como la perdida transitoria autolimitada de la conciencia que generalmente provoca una caída; su inicio es relativamente rápido y su recuperación es en general espontánea y precoz. El mecanismo que la provoca es la hipo perfusión cerebral transitoria. La perdida de tono postural que ello genera explica el mecanismo de la caída. En muchas oportunidades se presentan una serie de síntomas prodrómicos pero en otras ocasiones el sincope es de aparición inopinada y sin aviso, es una característica importante sin embargo que la recuperación es además de rápida total y en general restituye al paciente a su condición normal. Muchas vece el paciente que ha experimentado un sincope tiene la sensación de que se va a producir nuevamente, esta situación clínica sintomática se conoce como presincope y si bien a veces es un pródromo en ocasiones el sincope completo no llega a producirse. El sincope se asocia generalmente al riesgo de muerte súbita y por la alarma que genera muchas veces determina hospitalización de los pacientes con la incomodidad y gasto que ello genera sin que sea siempre necesario.-

Uno de los desafíos clínicos mas importantes es diferenciar el sincope de otras situaciones clínicas que le remedan o simulan. Mareos , presincope o vértigos no generan perdida de conciencia es mas difícil a veces diferencia entre sincope y convulsión , empero si la situación clínica aparece generada por dolor , ejercicio , micción , tos, defecación o evento estresantes es mas probable que sea sincope y no convulsión.(1)La presencia de aura y los movimientos tónico clónicos orientan a una convulsión como diagnostico inicial.- Desde el inicio es importante señalar que más del 60% de los episodios sincopales son mediados neurologicamente en lo que se conoce como sincope vaso vagal donde por cambios reflejos en el tono vascular o en la frecuencia cardiaca se pierde la conciencia y el tono postural. Dada la frecuencia de presentación del sincope vasovagal debemos mencionar que las terapéuticas ensayadas con medicación e incluso marcapaso están sometidas a análisis acerca de su efectividad y generan controversia (2). En lo referente a los aspecto fisiopatologicos debe señalarse que escapan al objeto de esta revisión, pero debe recordarse que en jóvenes se necesitan de 6 a 8 segundos de deprivación del flujo cerebral para perder la conciencia, pero las poblaciones añosas son mas sensible y periodos menores pueden resultar en sincope. Asimismo se comportan los pacientes hipertensos con desplazamiento de sus umbrales regulatorios del flujo cerebral y los diabéticos que tienen modificaciones de los mecanismos reflejos del lecho vascular. En la perfusion cerebral, la hipotensión arterial y la falla cardiaca son factores muy importantes a tener en cuente como facilitadores del sincope.

SÍNCOPE. TRATAMIENTO ACTUAL.Prof. Dr. Alfredo Álvarez Rocha



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Clasificación del sincope.

La guía Europea de Sincope (3) aconseja clasificar los sincopes en cuatro grupos: a) Sincopes reflejos ( mediados neuralmente)

1) Sincope Vasovagal 2) Sincope del Seno Carotideo 3) Sincope Situacional 4) Sincope por Neuralgia del Glosofaríngeo

b) Sincopes por Hipotensión Ortostatica 1) Fallo Autonómico ( Primario , Secundario, Post prandial,Post Ejercicio) 2) Drogas y Alcohol 3) Depleción de Volumen

c) Cardiopatía Estructural o Enfermedad Cardiopulmonar. 1) Valvuopatias 2) Cardiopatía isquemica , infarto o isquemia 3) CHOI 4) Mixoma auricular 5) Disección Aortica 6) Taponamiento Cardiaco 7) Embolia Pulmonar Masiva

d) Enfermedad Cerebro vascular 1) Síndrome de robo vascular Con respecto a la metodología diagnostica, la frecuencia del sincope y la calidad de vida de los pacientes con sincope han sido extensamente revisados en otras partes de este curso. Asimismo debe destacarse que el valor pronostico de esta condición (4) esta marcada por la presencia de algunos factores ya establecidos: edad mayor de 45 años, historia de Insuficiencia Cardiaca Congestiva, historia de arritmias ventriculares y ECG basal anormal. En relación con la Metodología Diagnostica, los diferentes algoritmos planteados coinciden todos en el gran valor del encare clínico y de la historia y el examen físico inicial en el diagnostico de la condición. Una adecuada capacitación de los médicos de primer nivel y sobre todo de atención en Emergencia permite abatir los costos generados por estos pacientes tanto en estudios innecesario o de escaso rendimiento, como en internaciones innecesarias.- El sincope es causa del 1% de las consultas en Emergencia y es la sexta causa mas común de admisión hospitalaria en pacientes mayores de 65 años (5).

Tratamiento.

En realidad el tratamiento del sincope no esta centrado en el episodio mismo ni en sus secuelas, sino en la prevención de la reiteración del episodio y en la disminución de la mortalidad que en algunos casos puede ensombrecer el pronostico. Desde ya se destaca que en términos generales la mortalidad que el sincope acarrea esta vinculada a la



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severidad y el tipo de la cardiopatía subyacente.- No debe minimizarse el impacto negativo que sobre la calidad de vida y la psiquis del paciente tiene esta enfermedad. En el caso de que el mecanismo del sincope sea vasovagal, las medidas principales estarán dirigidas a evitar las condiciones o situaciones que le pueden desencadenar. En su prevención se han utilizado muchas drogas ( betabloqueantes , escopolamina, efedrina, mineralocordicoides , antidepresivos del tipo de los inhibidores de la recaptacion de serotonina, etc.) , si bien se han publicado trabajos con buenos resultados con el uso de estos fármacos , no existe evidencia convincente de su beneficio en series prospectivas controladas con placebo.- No obstante en caso de sincopes reiterados o que alteren la calidad de vida del paciente se siguen utilizando con resultados variables.- En realidad el avance mas significativo en la prevención de este sincope ha sido proveniente del uso de medidas no farmacológicas ,el cruzamiento de las extremidades inferiores ejerciendo presión con cada pierna sobre la otra,( técnica conocida como leg-crossing) principalmente frente a pródromos se ha relevado como eficaz en la prevención del sincope en varios estudios. Parecería que la descarga simpática así generada y la compresión de los sectores venosos de los miembros inferiores generan una elevación de presión arterial suficiente para evitar la perdida de conocimiento. Han sido infructuosos los intentos de demostrar que la estimulación mediante marcapaso interno implantado sea eficaz en prevenir el sincope de origen vasovagal. En cambio la implantación de marcapaso definitivo se utiliza en el sincope originado en la hipersensibilidad del seno carotideo, pero debe demostrarse para que sea útil que la bradicardia o el paro sinusal son el determinante fundamental del sincope y no el componente hipotensor del mismo.- Con respecto a la medicación un caso interesante a considerar es el de los betabloqueantes en la prevención del sincope vasovagal, en los estudios controlados y comparado con placebo esta medicación ha fracasado en demostrar su efectividad (6). Uno de los aspectos fundamentales del tratamiento es la educación del paciente y de su entorno, dado que la mayoria de las veces se puede prevenir el sincope o minimizar sus consecuencias. La explicación al paciente y su familia de que en general el pronostico vital no se ve amenazado es uno de los pilares del tratamiento.- La educación tiene fundamenta importancia en el caso del sincope situacional ,por ejemplo el sincope miccional en hombres se puede evitar totalmente o minimizar si el paciente durante la noche (periodo de mayor ocurrencia) orina sentado. En cambio en el Sincope Tusígeno no siempre es posible evitar totalmente la tos que desencadena el episodio.- En el caso de los pacientes que presentan sincope por hipotensión ortostatica, debe reconocerse que la mayor parte de las veces hay medicaciones involucradas en el desencadenamiento del evento clínico, por lo tanto deben evitarse diuréticos y vasodilatadores así como desaconsejar el consumo de alcohol.- En ocasiones se obtiene resultado mediante el incremento de la ingesta de cloruro de sodio y agua en mayores cantidades. En otras oportunidades el uso de pequeñas dosis de mineralocorticoides del tipo de la fluorhidrocortisona mejora la situación clínica.- También en este contexto el entrenamiento físico y la maniobra de leg –crossing han demostrado utilidad.- Una de las condiciones de mas relevancia es cuando el sincope ocurre como complicación de la repercusión de una cardiopatía estructural. Como ejemplo típico de este caso se presenta la estenosis aortica severa, condición en la cual la aparición de sincope tiene un valor pronostico ominoso. En esa situación es el tratamiento especifico de la obstrucción del tracto de salida de ventrículo izquierdo la solución del sincope. No



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debe olvidarse que en la misma cardiopatía valvular el sincope puede ser de origen arritmogenico, por ejemplo por taquicardia ventricular.- Una situación que ha recibido especial interés en los últimos años es el sincope arritmogenico o sincope en cuya base de generación esta una arritmia cardiaca. La utilización de aparatos tales como el marcapaso definitivo ya tiene un lugar claro en el tratamiento de los síncopes provocados por bradiarritmias y se ha demostrado que mejoran la calidad de vida de lo pacientes y su pronóstico vital. Es así que en casos de enfermedad del sistema de conducción con bloqueos que justifiquen los síntomas; la utilización del marcapaso definitivo no ofrece dudas. Es mas debatida su utilización en las condiciones del síndrome taquicardia bradicardia debido en general a disfunción del módulo sinusal donde el mecanismo del sincope no queda a veces tan claro.- Cuando el sincope se vincula a arritmias supraventriculares se pueden considerar diferentes opciones; en los raros casos donde una taquicardia paroxística supraventricular desencadena o favorece el sincope , la ablación por radiofrecuencia puede mejorar la situación haciendo desaparecer la arritmia y el sincope. En los menos frecuentes casos de fibrilación auricular que cesa con bradicardia y sincope debe considerarse la implantación de marcapaso definitivo. Empero ha sido la aparición del cardiodesfibrilador implantable y la demostración de su efectividad en algunas situaciones lo que ha llevado a considerarlo como tratamiento en algunos sincopes de origen arritmogenico. En casos de cardiopatía con arritmias ventriculares graves, es conocido el hecho de que pueden presentarse como episodios de sincope. Por otro lado también es reconocido el hecho de que en algunas de estas situaciones esto configura un ominoso pronóstico del enfermo que esta gravado por alta mortalidad. En casos como coronariopatias con severa disfunción ventricular izquierda, en ocasiones el sincope arrítmico es predictor de la muerte súbita y por ello se ha encarado el uso del cardiodesfirilador implantable como profilaxis de la mencionada situación. Asimismo se ha estudiado este aspecto en la miocardiopatia dilatada de origen no isquemico y en otras situaciones especiales. Es muy importante aquí señalar que s i el sincope se produce por taquiarritimas ventriculares en sujetos sin cardiopatía o con función ventricular conservada, se debe utilizar el tratamiento antiarrítmico con drogas que no tengan efecto pro arrítmico y sean bien toleradas, en este sentido el uso de la amiodarona ha ganado un espacio significativo en esta situación. Es entonces en los pacientes con función ventricular disminuida donde tiene más aplicación el uso del cardiodesfibrilador. Debe recordarse sin embargo que existe una alternativa de tratamiento en pacientes con sincope por taquicardia ventricular, que es la ablación de la misma por radiofrecuencia durante el estudio electrofisiológico, este método e ha mostrado como muy eficiente en los casos de arritmia por claro mecanismo de reentrada ventricular; sobre todo en las generadas en el tracto de salida del ventrículo derecho y en las taquicardias de mecanismo rama a rama , lamentablemente son poco frecuentes las arritmias de este tipo.- En el momento actual varios estudios han demostrado superioridad de los cardiodesfibriladores frente al tratamiento convencional farmacológico en la prevención de muerte súbita en pacientes con cardiopatía y severa disfunción ventricular y si bien la mayoría no son en pacientes con sincope se pueden extrapolar algunos de estos resultados en los sincopes que se sabe acarrean peor pronostico.- Esto plantea el desafío de precisar cuales de estos pacientes pueden recibir beneficio de la aplicación de una técnica de tan alto costo. En especial vamos a hacer referencia a cuatro de estas situaciones que son las que se plantean actualmente con más frecuencia:



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1) síndrome de QT largo 2) síndrome de Brugada 3) Displasia arritmogenica de Ventrículo derecho 4) Miocardiopatia Hipertrofica con historia familiar de muerte súbita y sin otra

causa de sincope.-

En el caso del síndrome de QT largo, escapa a esta revisión el análisis de las numerosas condiciones que pueden inducir esta situación fundamentalmente el uso de fármacos, en especial antiarrítmicos. Es por eso que en general se reserva la indicación del uso del cardiodesfibrilador en los pacientes en que se demuestra QT prolongado de origen congénito, descartando previamente las causas secundarias.- El síndrome de Brugada es una entidad caracterizada por una morfología espontánea o provocada del ECG que genera modificaciones del tipo sobre elevación del segmento ST en precordiales derechas y que no esta asociada a cardiopatía estructural. Si bien se describió ya en 1953 fue reconocida y asociada a la muerte súbita en 1992 por el grupo de investigadores catalanes que le dieron su nombre. Es una afección hereditaria con un patrón autosomico dominante de transmisión. El síndrome es clínico y electrocardiográfico y en realidad existe una gran discusión acerca de su verdadero significado como un marcador de riesgo de muerte súbita pues el aspecto electrocardiográfico es mas frecuente que la situación clínica. Actualmente existen varios trabajos de revisión además del original de los hermanos Brugada, que discuten el significado pronóstico de esta afección. No obstante existe una tendencia marcada a aceptar que si el paciente ha presentado sincopes y tiene un patrón de Brugada espontáneo en el Ecg se beneficia del implante de un cardiodesfibrilador. En el caso de la Displasia Arritmogenica del Ventrículo Derecho se trata de una cardiopatía sectorial asociada a la producción de arritmias y muerte súbita , empero los criterios no invasivos para su diagnostico descansado en ecocardiografia y resonancia magnética del corazón no han conseguido unificar su uso para el diagnostico sin discusión en la practica clínica. La demostración en el ventriculograma derecho de la característica deformación en pila de monedas sigue siendo el patrón oro para su diagnostico. En casos de sincope y demostración de displasia Arritmogenica, existen escasos estudios pero hay acuerdo en general acerca de la necesidad de implantación de cardiodesfibrilador como prevención de muerte súbita.- En el caso de la Miocardiopatia Hipertrofica son recientes las publicaciones que muestran en algunos casos seleccionados y con peor pronostico que la implantación del cardidesfibrilador seria superior al tratamiento antiarrítmico.-



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