GLANDELE PARATIROIDE ŞI METABOLISMUL FOSFOCALCIC Rapel anatomic, histologic şi embriologic Glandele paratiroide, de cele mai multe ori în număr de 4, au o localizare variabilă, în spatele glandei tiroide, la nivelul fiecărui pol superior şi inferior al lobilor tiroidieni. Glandele supranumerare (12-15% din populaţia normală prezintă 5 glande paratiroide) la nivel cervical sau mediastinal, pot determina dificultăţi clinice de localizare a sursei unei hipersecreţii de parathormon (PTH). În general o glandă paratioroidă cântăreşte între 30 şi 50 mg, având în medie dimensiuni de 6/3/1 mm. Vascularizaţia lor este asigurată de arterele tiroidiene. Din punct de vedere embriologic, paratiroidele superioare derivă din porţiunea dorsală a celei de-a patra pungi brahiale, iar cele inferioare împreună cu timusul din a treia pungă brahială. La nivel histologic, în paratiroidele normale se descriu:

celule epiteliale principale, denumite chieff cells, cu rol de a secreta PTH;

celule oxifile, mai mari şi cu citoplasma abundentă, în număr relativ redus (şi aceste celule conţin PTH, probabil fiind în fază de repaus);

celule adipoase, se acumulează cu înaintarea în vârstă. Biosinteza şi reglarea PTH PTH este un polipeptid alcătuit din 84 de aminoacizi, a cărui genă este localizată pe cromozomul 11. Aceasta codifică un precursor denumit pre-proPTH, care are pe lîngă cei 84 de aminoacizi o secvenţă pre sau secvenţa semnal, alcătuită din 23 de aminoacizi şi un reziduu alcătuit din 6 aminoacizi, secvenţa pro. Secvenţa semnal este clivată în interiorul reticulului endoplasmatic iar secvenţa pro la nivelul aparatului Golgi, PTH-ul matur, PTH (1-84) fiind concentrat la nivelul granulelor secretorii intracelulare- Orice modificare a calciului plasmatic ionic este detectată şi influențează secreția de PTH prin intermediul unui sistem de tip feedback negativ. La nivelul celulelor principale paratiroidiene se găseşte un receptor sensibil la calciu (CaSR), din familia receptorilor cuplați cu proteina G. Hipercalcemia hipocalciurică familială benignă (HHFB), apare ca urmare a unor mutații inactivatoare ale receptorului sensibil la calciu de la nivelul celulelor paratiroidiene. O creştere a Ca+2 plasmatic stimulează, prin legarea la acest receptor, fosfolipaza C (PLC) şi inhibă adenilat ciclaza (AC), creşterea fosfatidilinozitolului trifosfat (PI3) şi reducerea concentrației AMPc va avea un efect de inhibare a eliberării PTH. Reversul acestui fenomen se produce odată cu scăderea Ca+2 Forma curbei doză – răspuns între PTH şi Ca ionic este reprezentată în figura nr. 1 şi prezintă în mod caracteristic o formă sigmoidiană. Sensibilitatea celulelor paratiroidiene la modificările calcemiei este maxima în intervalul corespunzător valorilor normale ale Ca +2 ionic (1.0 -1.3 mmol/L). Punctul de setare (set-point) este valoarea calcemiei la care inhibarea PTH este la jumătare din valoarea maximală.

Figura nr. 1. Relaţia dintre Ca ionic şi PTH

Secreția de PTH poate fi modificată de catecolamine (acestea stimuleaza secretia de PTH prin intermediul receptorilor beta-adrenergici) sau de ionii de Mg (hipomagneziemia prelungita inhiba secretia PTH). Expresia genei PTH şi deci sinteza acestuia este influențată de Ca+2, dar mai ales de 1,25 (OH)2D3. Creşterea acestei forme active a vitaminei D, inhibă dramatic transcripţia genei PTH. Analogii de vitamina D sunt folosiți în tratamentul hiperparatiroidismului secundar la pacienții dializați cu osteodistrofie renală. Metabolizarea şi mecanismul de acțiune al PTH PTH intact are un timp de înjumătățire în circulație de 2-4 minute, fiind metabolizat predominant la nivel hepatic şi renal. Atât la aceste nivele cât şi la nivelul glandelor paratiroide, PTH-ul intact (1-84) suferă o degradare proteolitică în fragmentul carboxiterminal (considerat inactiv) şi cel amino terminal. PTH-ul intact şi fragmentul carboxiterminal pot fi eliberate şi de la nivelul glandei paratiroide, ultimul putându-se acumula în insuficența renală cronică. Acțiunea clasică a PTH se realizează prin intermediul porțiunii aminoterminale dar la ora actuală se discută şi despre funcția fragmentului carboxiterminal şi a altor fragmente derivate din hormonul intact, care par a nu fi metabolic inerte, avînd probabil chiar receptori proprii. Prezența concomitentă în plasmă a acestor fragmente circulatorii şi a hormonului integru este responsabilă de dificultățiile dozării PTH. La ora actuală, chiturile de dozare a PTH-ului integru implică metode imunoradiometrice cu doi anticorpi specifici sau tehnici de imunochemilumininscență. Valorile normale ale PTH cu aceste metode sunt cuprinse între 10 şi 60 pg/mL (1-6 pmol/L). Mecanismul de acţiune al PTH Acţiunea PTH la nivel tisular se realizează prin intermediul a două tipuri de receptori:

Receptorii de tip 1 pentru PTH şi peptidul înrudit (PTH related peptide - PTHrp), abundenţi la nivel renal şi osos, fac parte din superfamilia receptorilor cuplaţi cu proteina G

Receptorii de tip 2 cu afinitate strictă pentru PTH. Principala funcţie a PTH este aceea de a regla nivelul plasmatic al Ca ionic printru-un efect concertat la trei nivele:

1. Intestinal – creşterea absorbţiei de Ca+2 şi fosfor dar indirect prin stimularea sintezei renale de 1,25 (OH)2 D3, metabolitul activ al vitaminei D (calcitriol).

2. Renal - creşterea resorbţiei Ca+2, predominant la nivelul nefronului distal, concomitent cu scăderea resorbţiei tubulare de fosfor (mai ales la nivel proximal) şi bicarbonaţi.

Punct de setare

3. Osos – efectul este complex, direct și indirect, putând fi sumarizat în creşterea turn-overului osos prin stimularea formării dar mai ales a resorbţiei osoase. PTH-ul determină creșterea numărului osteoblastelor și osteoclastelor. Expunerea continuă la nivele crescute de PTH (de exemplu în hiperparatioridism) va determină în primul rând creșterea resorbției osoase; administrat intermitent şi în doze care să creeze concentraţii serice mari pentru 1-2 ore, zilnic, PTH va stimula mai mult formarea osoasă. Osteoblastele au receptori ptr PTH și reprezintă mecanismul principal prin care acesta își exercită efectul osteoformator; osteoclastele ce induc resorbție osoase nu au astfel de receptori și vor fi recrutate și activate de citokinele eliberate de la nivelul osteoblastelor

Hiperparatiroidismul primar (HPTP) Etiopatogenie Apare datorită unei secreţii excesive de PTH apărută ca urmare a:

adenomului paratiroidian, în 80-90% din cazuri, alcătuit din celule chieff, mai rar din celule oxifile. Poate fi unic sau multiplu;

hiperplaziei glandelor paratiroide în 6-10%;

carcinomului paratiroidian, rar – în 1-2% din cazuri. Hiperparatiroidismul primar poate fi sporadic sau familial. Forma ereditară, familială poate apărea izolat (hiperparatiroidismul fiind unica manifestare clinică) sau asociată cu alte neoplazii endocrine în cadrul sindromului MEN 1(determinată de mutații inactivatoare ale genei de supresie a creșterii tumorale ce codifică menina, situată pe cromozomul 11, de obicei apar tumori hipofizare și pancreatice) sau MEN 2A (datorată unor mutații activatoare ale protooncogenei RET de pe cromzomul 10, asociază carcinom medular tiroidian și feocromocitom). Sindromul hiperparatiroidism-tumoră mandibulară (hyperparathyroidism jaw tumor (HPT-JT) syndrome) apare în familiile cu tumori ale glandelor paratiroide (uneori carcinoame) în asociere cu tumori benigne ale mandibulei. Incidenţă medie a acestei afecțiuni este de 45/100.000 de locuitori fiind de două ori mai frecventă la femei peste 45 de ani. Din punct de vedere patogenic nu este vorba întotdeauna de o autonomie completă a celulelor paratiroidiene, ci uneori doar de o deplasare la dreapta a punctului de setare la nivelul curbei calciu ionic–PTH, responsabilă de severitatea hipercalcemiei în HPTP. Hipersecreţia de PTH şi relativa sa nonsupresibilitate sunt determinate de masa tumorală (creşterea numărului de celule paratiroidiene), dar şi de modificările funcţionale la acest nivel – în primul rând reducerea expresiei receptorului sensibil la calciu de la nivelul celulelor paratiroidiene. Mutaţii inactivatoare în gena ce codifică acest receptor determină hipercalcemia hipocalciurică famililală benignă (HHFB), dar mutaţii somatice sunt descrise foarte rar în adenoamele sporadice. În adenoamele paratioridiene celulele tumorale sunt monoclonale iar modificări de tip „cîştig de funcţie” în unele oncogene (cea mai cunoscută fiind gena ciclinei D1, CCND1, sau PRAD1 - parathyroid adenomatous 1) sau de tip „pierdere a funcţiei” în gene supresoare a creşterii tumorale sunt prezente încă din stadiile incipiente ca urmare a unor rearanjamente cromozomiale sau altor modificări genetice. Cauza declanşării HPTP sporadic poate fi evidenţiată numai într-un număr relativ redus de cazuri. Dintre acestea iradierea în zona cervicală poate constitui un factor predispozant pentru apariţia HPTP, dar numai dacă se depăşeşte doza de 12 Gy. Manifestări clinice Pacienţii cu HPTP se pot prezenta clinic sub forma uneia din următoarele patru variante:

1. hipercalcemie asimptomatică detectată întîmplător; 2. hipercalcemie simptomatică; 3. în cursul evaluării pentru osteoporoză/osteopenie sau nefrolitiază; 4. sub forma osteitei fibrochistice sau crizei paratiroidiene – mai rar.

Prezentarea clinică a pacienţilor cu HPTP s-a modificat mult în ultimele decade, formele diagnosticate tardiv cu leziuni osoase severe şi/sau litiază renală recurentă fiind înlocuite de forme mult atenuate, oligosimptomatice. Spectrul manifestărilor clinice include atât manifestări ale hipercalcemiei cât şi alte hipersecreţiei de PTH, distincţia clară dintre cele două nefiind totdeauna posibilă. Hipercalcemia determină manifestări la nivel:

Renal: o Poliurie osmotică, polidipsie; o Diabet insipid nefrogen; o Nefrolitiază, nefrocalcinoză (calculi de fosfați, oxalați de Ca); o Acidoză tubulară renală distală; infecții urinare, hidronefroză; o Insuficienţă renală acută şi cronică.

Gastrointestinal: o Greţuri, vărsături uneori incoercibile, o Anorexie; o Motilitate intestinală redusă şi constipaţie; o Pancreatită, ulcer peptic - dureri abdominale; o Epulis –tumoră gingivală; o Edentație parțială sau totală.

Muscular şi scheletic: o Astenie și miopatie proximală; o artrite,

Neurologic: o Scăderea capacității de concentrare, depresie; o Confuzie, astenie psihică marcată; o Stupoare, comă – în formele severe.

Cardiovascular: o Scurtarea intervalului QT, aplatizarea undei T; o Bradicardie; o Hipertensiune.

În hiperparatiroidism pe lângă aceste semne apar şi cele determinate de excesul propiu-zis de PTH, la care se pot asocia modificări biochimice specifice:

Boala osoasă, expresia resorbției osteoclastice crescute determină: o dureri osoase, o demineralizare osoasă generalizată, osteopenie sau osteoporoză cu fracturi și

deformări osoase - osul trabecular (șold, radius) fiind mai afectat decât cel cortical (vertebre),

o osteita fibrochistică clasică cu resorbție subperiostală, mai ales la nivelul falangelor, formarea de chisturi osase; apariția de tumori brune, alcătuite predominant din osteoclaste şi ţesut fibros; risc crescut de fracturi.

Nefrolitiaza – apare atât datorită hipercalciuriei cât şi excesului de PTH care determină creşterea calcitriolului;

Hipofosfatemia şi hipomagneziemia;

Hiperuricemia, gută sau pseudogută (condrocalcinoza dureroasă),

Anemia;

Acidoză tubulară renală proximală. Explorări de laborator şi paraclinice

Evidenţierea unei valori crescute a calcemiei – peste 11 mg% - este importantă. Simptomatologia poate fi absentă în cazul unei hipercalcemii uşoare <12 mg% (3 mmol/L), iar aceasta poate fi doar intermitentă în stadiile incipiente ale bolii, ceea ce face necesară dozarea repetată a calcemiei. O calcemie între 12 şi 14 mg% poate fi bine tolerată cronic dar o creştere acută la aceste concentraţii se însoţeşte întotdeauna de simptome precum poliurie, polidipsie manifestări gasto-intestinale şi psihiatrice. Deficitul concomitent de vitamină D (aport insuficient, expunere la raze UV neadecvată) poate masca hipercalcemia care va deveni evidentă la corectarea hipovitaminozei D. Alte explorări de laborator utile pentru precizarea diagnosticului sau complicaţiilor hiperparatiroidismului:

Dozarea PTH prin metode adecvate – evidenţiază o valoare inadecvat crescută a acestuia în raport cu valoarea calcemiei serice.

Fosfatemia este scăzută (sub 0,6 mmol/L sau 2,5 mg/dl), hiperfosfaturie (peste 700 mg/24 ore)

Calciuria crescută (peste 300 mg/24 ore) se evidenţiază la aproximativ 40% din pacienţi, restul având valori normale. E importantă şi rata cleararance-ului Ca/creatinină care în HPTP depăşeşte 0,02.

Acidoză hipercloremică.

Metaboliţii vitaminei D – datorită prevalenței crescute a deficitului de vitamina D la pacienții cu HPTP se recomandă dozarea la toți pacienții a 25OHD; la cei cu valori scăzute (≤20 ng/mL [50 nmol/L]) este necesară substituția adecvată cu preparate de vitamina D și reevaluare

Markerii de resorbţie osoasă (vezi osteoporoza) nu sunt necesari pentru diagnostic, pot fi crescuţi în formele severe.

Creatinina serică –indică gradul de afectare a funcţiei renale.

Densitatea mineral osoasă – poate pune diagnosticul de osteoporoza secundară. Trebuie efectuată atât la nivelul coloanei vertebrale cât și la șold sau în 1/3 distală a radiusului.

Radiografii osoase pentru evidenţierea resorbţiei osoase subperiostale (flange proximale, distale, clavicule, coaste), aspectul de „sare şi piper” la nivelul calotei craniene – în special în formele severe.

Ecografii şi radiografii abdominale – cu scopul vizualizării eventualei litiaze renale. Explorările paraclinice pentru localizarea sursei excesului de PTH cuprind ecografia, tomografia computerizată şi rezonanţa magnetică nucleară dar şi scintigrafia cu taliu techneţiu seleniu-metionină, tehnețiu-99m-sestamibi (de substracție), SPECT sau MIBI-SPECT (Sestamibi-single photon emission computed tomography) sau dozarea intraoperatorie a PTH din diverse arii de drenaj al paratiroidelor. Diagnosticul pozitiv şi diferenţial Diagnosticul pozitiv se pune în condiţiile unei calcemii crescute (sau la limita superioară a normalului) asociate unei valori crescute de PTH. Diagnosticul diferenţial se suprapune peste etiologia hipercalcemiei. Hipercalcemia (HC) reprezintă o problemă clinică frecventă. Etiologia hipercalcemiei este foarte variată, din punct de vedere fiziopatologic ea poate fi determinată de: accentuarea resorbţiei osoase, de scăderea eliminării renale, de creşterea absorbţiei la nivel intestinal a calciului sau de o combinaţie a acestor factori. Cauzele hipercalcemiei sunt:

1. Bolile maligne, în acest context, hipercalcemia poate fi determinată de:

PTHrp (tumori solide, leucemia adultului cu celule T);

sinteză crescută de 1,25(OH)2 D3 (limfoame);

secreţia ectopică de PTH (rară);

osteoliza locală (mielom multiplu, leucemii, limfoame, , tumori solide fără metastaze).

2. Hipercalcemia hipocalciurică familială benignă (HHFB), cu debut în copilărie dar cu simptomatologie redusă. Apare ca urmare a unor mutații inactivatoare ale receptorului sensibil la calciu de la nivelul celulelor paratiroidiene.

3. Sarcoidoza şi alte afecţiuni granulomatoase – datorită creşterii sintezei de calcitriol de către

celulele mononucleare granulomatoase.

4. Anumite endocrinopatii:

Tireotoxicoza (prin resorbție crescută);

Insuficienţa adrenală (datorită hemoconcetrației);

Acromegalia

Feocromocitomul;

5. Administrarea unor medicamente:

a. Intoxicaţia cu vitamina A (resorbție osoasă crescută datorită creșterii IL 6) sau vitamina

D (crește absorbția intestinală a Ca și resorbția osoasă);

b. Diuretice tiazidice (datorată scăderii calciuriei);

c. Litiu (prin hiperparatiroidism);

d. Teofilina;

e. Teriparatida.

6. Sindromul lapte alcaline la pacienții cu ulcer (abort crescut de carbonat de Ca, alcaloză

metabolică și insuficiență renală)

7. Imobilizarea prelungită

A doua cauză de hipercalcemie, după HPTP, din punct de vedere al frecvenţei, este reprezentată de bolile maligne. Distincţia dintre hipercalcemia paraneoplazică şi HPTP este de obicei evidentă, totuşi în unele cazuri numai dozarea PTH poate face diferenţa. În bolile maligne, de obicei PTH are valori nedetectabile sau deosebit de scăzute, deoarece în majoritatea cazurilor un polipeptid înrudit cu PTH, PTH-related peptide este responsabil de hipercalcemie. Deosebit de important este diferențierea dintre dintre HPTP şi cel secundar care uneori poate

fi dificilă. În hiperparatiroidismul secundar creşterea PTH se face iniţial în urma unui răspuns fiziologic

la scăderea calciului seric. Astfel de situații apar în

o insuficienţa renală cronică (IRC) datorită sintezei deficitare de calcitriol și

hiperfosfatemiei care va stimula direct secreția de PTH;

o scăderea aportului de calciu;

o malabsorbţie (determinată de deficitul de vitamina D, boala celiacă, chirurgie bariatrică);

o pierderi renale de calciu, de exemplu prin administrarea diureticelor de ansă;

o inhibarea resorbţiei osoase, în special medicamentos – vezi tratamentul osteoporozei.

Dacă însă aceasta scădere persistă un timp îndelungat apare hiperplazia glandelor paratiroide şi modificarea punctului de setare Ca-PTH. În acest context hipersecreţia persistentă de PTH devine autonomă și se asociază cu hipercalcemie (hiperparatiroidism terţiar). Aspectul radiologic din HPTP trebuie diferențiat de cel din boala Paget osoasă, osteoporoze de alte cauze, metastaze osoase. Evoluţie, complicaţii şi prognostic Evoluţia este de obicei lentă, simptomatologia instalîndu-se treptat, odată cu creşterea calcemiei. Dintre complicaţiile cronice cele mai redutabile sunt insuficiența renală cronică (IRC) şi fracturile osoase patologice. Complicaţia acută de temut este criza paratiroidiană, manifestată printr-o creştere marcată a calcemiei, peste 15 mg%, însoţită de disfuncţii ale SNC (agitație psihică, delir, confuzie, comă), greţuri, vărsături, pancreatită acută. Factorii declanşatori sunt infecţiile intercurente, infarctul într-un

adenom paratiroidian. Decesul poate apărea datorită insuficienței renale acute sau opririi cordului în sistolă. Tratament Tratamentul curativ al HPTP este în esenţă chirurgical. Se poate opta pentru:

explorarea cervicală bilaterală, cu vizualizarea celor 4 glande paratiroide în caz de hiperplazie paratiroidiană. Se extirpă 3 paratiroide și ½ din cea de-a patra, cu implantul subcutan al uneia dintre glandele extirpate,

paratiroidectomia minim invazivă în adenomul paratiroidian, necesită o localizare foarte precisă preoperatorie a acestuia, completată de dozarea PTH intraoperator.

Postoperator poate apărea sindromul „hungry bones” (oase avide de calciu ca urmare a demineralizării) caracterizat prin hipocalcemie severă tranzitorie. Există controverse legate de necesitatea intervenţiei chirurgicale la pacienţii cu HPTP şi calcemii uşor crescute, asimptomatici sau oligosimptomatici. Indicațiile actuale pentru tratamentul chirurgical la acești pacienți sunt:

valori ale calcemiei cu cel puțin 1mg/dl mai mari decît limita superioara a normalului

clearance de creatinină <60 mL/min

osteoporoza, cu scor T<-2.5 la oricare din cele trei situsuri de determinare a densității

mineral osoase (coloana vertebrală, radius, șold) și/sau fractură de fragilitate

vârstă sub 50 de ani

Măsurile nemedicamentoase pe care trebuie să le ia aceştia sunt:

Evitarea imobilizării şi promovarea activităţii fizice;

Reducerea moderată a aportului de calciu alimentar (la aproximativ 800 mg/zi). Reducerea severă a calciului alimentar nu se indică!

Evitarea diureticelor tiazidice şi a litiului;

Hidratare adecvată (minim 2 litri/zi) pentru prevenirea nefrocalcinozei;

Aport suficient de vitamina D 400-600 UI/zi. Monitorizarea periodică în vederea evidențierii unei eventuale progresii a bolii și reevaluării indicației de tratament chirurgical implică: măsurarea calciului seric și a creatininei anual și a densității osoase la 1-2 ani.Terapia medicamentoasă nu este standardizată dar pot fi benefice:

Adminstrarea preparatelor estrogenice la femeile în postmenopauză (5-10 micrograme etinil estradiol);

Bifosfonaţii – de exemplu alendronat sodic trihidrat 70 mg/săptămână;

Raloxifenul, modulator selectiv al receptorilor de estrogeni – 60 mg/zi

Cinacalcet – un preparat calcimimetic ce acţionează prin stimularea receptorului sensibil la Ca de la nivelul paratiroidelor- 2X 30-50 mg/zi. Se folosește pentru reducerea PTH în hiperparatiroidismul secundar din insuficiența renală.

În cazul unei calcemii de peste 14 mg% sau a unei simptomatologii severe (criza hipercalcemică) este necesar:

Hidratare adecvată şi rapidă, cu soluţii saline izotone, urmată de administrarea Furosemidului 40 mg IV, la 4-6 ore, odată cu restabilirea euvolemiei.

Ulterior se poate administra IV medicaţia antiresorbtivă: Pamidronat (Aredia 60-90 mg, în 2 ore) sau Acid Zolendronic (4 mg, în 15 minute).

Se mai pot folosi asociat Calcitonina administrată SC sau IM în doze de 4 UI/kgcorp/zi, cu efect de scădere a calcemiei dar cu riscul de tahifilaxie după 48 de ore.

Administrarea glucocorticoizilor: Hidrocortizon hemisuccinat 100 mg IV la 4-6 ore – numai în hipercalcemiile din intoxicaţia cu vitamina D, sarcoidoză sau limfom.

Hemodializă în insuficiență renală acută.

Intervenţia chirurgicală pentru îndepărtarea sursei excesului de PTH se face imediat ce starea pacientului o permite.

Hipoparatiroidismul (hPT):

Principalele cauze de hipoparatiroidismul (hPT) sunt: o Iatrogen – postchirurgical; poate fi și tranzitor ca urmare a hiperplaziei

compensatorii a țesutului restant. o Postiradiere cu I131; o Idiopatic; o Ereditar cu transmitere autozomal dominantă (mutații activatoare în gena

receptorului sensibil la Ca), recesivă (mutații în gena PTH) sau legată de X; sindromul Di George (lipsa dezvoltării perechii a 3-a brahiale, asociază imunodeficiență, datorită absenței concomitente a timusului, malformații cardiace și sindrom dismorfic); afecţiuni mitocondriale (se asociază cu miopatii);

o Autoimun izolat (anticorpi anti CaSR pot fi pozitivi) sau ca parte din sindromul autoimun pluriglandular tip I (prezintă asociat candidoză, distrofie ectodermală şi alte afecţiuni autoimune endocrine precum şi insuficienţa cortico-suprarenaliană primară, tiroidită cronică);

o Infiltrativ sau prin depunerea unor metale: Fe, Cu, Aluminiu; o În septicemii cu germeni Gramm -, SIDA, şoc toxico-septic; o Funcţional (în hipomagneziemie ca urmare a inducerii rezistenţei periferice la

acţiunea PTH şi a inhibării eliberării sale; apare în alcoolism, pierderi renale sau gastrointestinale severe de Mg).

Manifestări clinice Simptomatologia hipocalcemiei apare în primul rând datorită creşterii excitabilităţii neuro-

musculare, la care se adaugă disfuncţii ectodermale, cardiace şi oftalmologice. Manifestările clinice diferă în hipocalcemiile instalate acut faţă de cele cronice. Manifestările neuromusculare constau din apariţia tetaniei ce poate fi definită ca o stare de contractură musculară tonică spontană. În formele uşoare apar doar parestezii şi fasciculaţii periorale şi ale extremităţiilor. Acestea pot declanșa hiperventilație cu alcaloză respiratorie și exacerbarea hiperexcitabilității neuro-musculare.

În formele mai severe (crizele de tetanie acută) apare anxietatea, neliniștea după care se instalează crampele (contracturile) şi spasmele musculare precum spasmul carpo-pedal clasic dar şi spasm laringian (manifestat prin spasm glotic, uneori cu cianoză), bronhospasm sau alte spasme viscerale (pilorice, gastrice, esofagiene, frenice). Primele care apar sunt contracturile simetrice ale extremitățiilor, ˶mâna de mamoș (adducția policelui, flexia articulațiilor metacarpofalangiene, hiperextensia articulațiilor interfalangiene și flexia încheieturii mâinii), apoi apare hiperextensia gambelor și picioarelor; contractura musculaturii peribucale. Afectarea musculaturii paravertebrale determină hiperextensia trunchiului cu opistotonus (mai rar emprostotonus – contractură în flexie sau pleurostotonus- contractură laterală) iar trismusul apare datorită contracturii mușchilor maseteri. Contracturile sunt dureroase. Crizele durează câteva minute, cedează spontan sau la administrarea de calciu IV.

Hipocalcemia se poate manifesta clinic numai sub forma convulsiilor focale sau generalizate. Scăderea cronică a calcemiei poate determina retard mental la copii (în special în hPT sau PhPT, ca urmare a instalării precoce a hipocalcemiei) iar la adulţi demenţă şi afectare extrapiramidală (parkinsonism, mişcări coreoatetozice) – reversibile în cele mai multe cazuri cu un tratament adecvat. Calcificările ganglionilor bazali apar la cei hPT cronic, netratat. Edemul papilar şi hipertensiunea intracraniană benignă au fost de asemenea descrise în hipocalcemii indiferent de etiologie.

Alţi pacienţi cu tetanie cronică prezintă simptome mai puţin specifice precum astenie, fatigabilitate, depresie, anxietate sau iritabilitate. Modificările psihice pot merge până la confuzie, halucinaţii şi psihoze. În formele latente pot fi pozitive:

semnul Chvostek – percuţia nervului facial, la nivelul ramurii mandibulei, determină contracţia musculaturii periorale (gradul I), a aripioarei nazale (gradul II) şi apoi a întregii hemifeţe (gradul III).

Semnul Trousseau – umflarea manşetei tensiometrului cu 20 mmHg peste presiunea sistolică timp de 3 minute, se însoţeşte de apariţia spasmului carpal.

Proba de hiperventilație - ventilație amplă, forțată timp de 3 minute declanșează criză tetanică sau sensibilizează primele două probe.

Manifestările ectodermale constau din:

piele uscată, cu descuamări, hiperpigmentări, exeme;

alopecie areată, păr cu aspect uscat;

unghii friabile, mate, cu linii transversale;

dinţi hipoplazici, de aspect gălbui, striat, erodat şi defecte ale smalţului dentar;

moniliază rebelă la tratament; afectează pielea, tractul gastointestinal şi apare în sindromul pluriglandular autoimun.

Manifestări oculare constau din calcifierea subcapsulară a cristalinului şi apariţia cataractei. Manifestări cardiace:

întârzierea repolarizării şi prelungirea intervalului QT;

disfuncţie miocardică reversibilă;

insuficienţă cardiacă congestivă, fibrilație ventriculară sau alte aritmii în unele situaţii. Explorări de laborator Dozarea calcemiei totale trebuie uneori completată cu dozarea directă sau indirectă a calciului ionic. Aceasta are importanţă în special în contextul prezenţei unei hipoalbuminemii, scăderea albuminemiei cu 1g/l produce o scădere a calcemiei cu 0.8 mg%. Valorile normale ale calciului ionic sunt 4.0 - 5.2 mg% (1.0 -1.3 mmol/L). O valoare redusă a calcemiei impune stabilirea cauzei prin dozarea magneziului seric. Dozarea calcemiei, fosfatemiei şi PTH trebuie să se facă din aceiaşi probă de sînge. Hipofosfatemia asociată unei hipocalcemii poate fi datorată unui hiperparatiroidism secundar sau unui aport insuficient de fosfat. Hiperfosfatemia cu hipocalcemie în absenţa unei insuficienţe renale sau a unei eliberări tisulare crescute de fosfat pune diagnosticul de hPT sau PhPT. Dozarea concomitentă a PTH aduce informaţii suplimentare: o valoare scăzută apare în hPT, iar una crescută în PhPT. Uneori este nevoie şi de dozarea metaboliţilor vitaminei D: calcidiol- 25OH vitamina D sau mai rar a calcitriolului 1,25(OH)2 vitamina D. Hipocalcemie cu hipofosfatemie si calcidiol scăzut apare în aportul insuficient de vitamină D, malabsorbţie, afecţiuni hepatobiliare, administrarea de fenitoină, sindrom nefrotic. Alte explorări de laborator în hipoparatiroidism:

calciuria şi fosfaturia sunt scăzute;

EMG în tetania acută evidenţiază actvitate repetitivă sub formă de dublete, triplete, confirmând hiperexcitabilitatea neuro-musculară;

EKG: prelungirea intervalului QT. Diagnosticul pozitiv şi diferenţial Diagnosticul hipoparatiroidismului se face în contextul unei hipocalcemii asociată unei hiperfosfatemii cu o valoare a PTH-ului scăzută.

Diagnosticul diferenţial al crizei de tetanie se face cu alte forme de tetanie dintre care cea mai frecventă este cea care apare prin hiperventilaţie, secundar alcalozei.Trebuie exclusă tetania cronică constituțională (formă de hiperexcitabilitate neuro-musculară declanșată de stări conflictuale, emoție, efort, cu modificări ionice minime sau absente) dar și toate cauzele de hipocalcemie. Dintre acestea amintim:

Rezistenţă la acţiunea PTH:

o Pseudohipoparatiroidismul (PhPT) – grup de afecţiuni care prezintă rezistenţă

periferică la acţiunea PTH.

o Insuficienţa renală.

o Medicamente care blochează resorbţia osteoclastică: Plicamicina, bifosfonaţii,

Calcitonina, florul în doze mari.

Incapacitatea de producţie normală a calcitriolului:

o Aport scăzut de vitamină D, expunere insuficientă la soare. Persoanele în vârstă

și cele cu hiperpigmentare au o producție mai puțin eficientă a vitaminei D în

piele. Dozarea 25(OH)D este cea mai eficientă metodă de evaluare a statusului

vitaminei D. O valoare peste 30 ng/mL este considerată suficientă.

o Sindroame de malabsorbţie, boală celiacă, fibroză chistică etc;

o Insuficienţă hepatică (lipsa 25 hidroxilării);

o Tratament cu anticonvulsionante, izoniazidă, rifampicină (prin formarea de

metaboliți inactivi ai vitaminei D) etc;

o Rahitismul vitamin-D dependent tipul I – deficit enzimatic al 1 alfa hidroxilazei

renale.

Rezistenţă la acţiunea calcitriolului:

o Rahitismul vitamino-D dependent, tipul II – mutaţii inactivatoare ale receptorului

vitaminei D (VDR).

Complexarea acută a Ca sau depozitarea lui:

o Hiperfosfatemia acută din rabdomioliză, liză tumorală acută, administrarea

parenterală sau orală în exces a fosfaţilor (calciu se depozitează la nivel osos

sau extrascheletal);

o Pancreatita acută; hipocalcemia apare prin sechestrarea Ca prin saponificare cu

acizi grași produși în retroperitoneu sub acțiunea lipazelor pancreatice

o Complexarea cu citrat (transfuzii de sânge), EDTA, lactat;

o Mineralizarea excesivă şi rapidă din sindromul „hungry bones” sau metastaze

osoase osteoblastice.

Pseudohipoparatiroidismul este o afecţiune ereditară caracterizată prin hipocalcemie şi hiperfosfatemie asociată unor valori ale PTH crescute datorită rezistenţei periferice la acţiunea acestuia. Există mai multe tipuri de PhPT: tipul I, se caracterizează prin scăderea AMPc urinar ca răspuns la PTH-ul exogen. În tipul Ia şi Ib se descriu mutaţii inactivatoare ale genei ce codifică subunitatea alfa a proteinei G, cuplată cu receptorul PTH.

o Tipul Ia în afara modificărilor biochimice descrise se prezintă clinic sub forma osteodistrofiei ereditare Albright (AHO) cu următoarele aspecte fenotipice:

Facies rotund; Scurtarea metacarpienelor și și metatarsienelor IV și V; Hipostatură; Retard mental; Obezitate; Calcificări subcutanate;

Rezistenţă şi la alţi hormoni: LH, FSH, GnRH, TSH. o Tipul Ib are doar modificări biochimice (hipocalcemie şi hiperfosfatemie) fără AHO,

sugerând o rezistenţă localizată la nivel renal. S-au identificat pacienţi, în familiile celor cu PhPT, care au moștenit fenotipul AHO dar fără modificări biochimice ale metabolismului fosfocalcic; aceştia prezintă pseudo-pseudohipoparatioroidism. Evoluţie, complicaţii şi prognostic În condiţiile administrării tratamentului prognosticul este foarte bun. Prevenirea apariţiei cataractei nu este totdeauna posibilă chiar şi cu tratament adecvat, instalat precoce. Tratament Variază cu severitatea şi cauza hipocalcemiei. Administrarea doar a preparatelor de calciu nu este indicată decât în criza de tetanie acută, cînd se preferă administrarea lentă (în 10-20 minute) intravenoasă: gluconat de calciu, clorură de Ca, bromură de calciu, 1-2 fiole de 10% (de exemplu 1-2 grame gluconat de Ca ce echivalează cu 90-180 mg Ca elementar) până la remiterea simptomatologiei. Injectarea rapidă poate determina disfuncție cardiacă severă. Ulterior se poate opta pentru soluții perfuzabile de glucoză 5% (500 ml) în care se introduc 1-5 fiole de Ca; majoritatea pacienților necesită 0,5-1,5 mg Ca elementar/kgcorp/oră.În scop miorelaxant și pentru reducerea anxietății se poate folosi Diazepam 10 mg IM. Hipomagneziemia se poate corecta cu preparate PO (Magnerot, Magne B6, Trimag) sau IV (sulfat de magneziu 10% 1-2 file IV lent) Pentru tratamentul de lungă durată în tetania latentă se indică preparate cu administrare orală: 1-2 g calciu/zi sub forma de calciu gluconic, clorură de calciu, lactat de calciu, carbonat de calciu, citrat de calciu combinat cu preparate de vitamina D: ergocalciferol (D2) sau colecalciferol (D3); în hipoparatiroidism dozele necesare sunt de 25 000-100 000 UI/zi (40 UI=1μg). Acţiunea lor este foarte lentă de aceea în majoritatea cazurilor de hPT se preferă derivaţii 1 alfa-hidroxilaţi cu acţiune mai rapidă:

calcitriolul (Rocaltrol 0,5-1 micrograme/zi), metabolitul cel mai activ al vitaminei D, nu necesită activare în organism, acţionează rapid şi are un timp de ½ de 4-6 ore.

alfacalcidol (Alpha D3 0,5-2 microg/zi), produs de sinteză ce suferă hidroxilare în poziţia 25 la nivelul ficatului.

dihidrotahisterol (A.T. 10, Tachystin 0.25-2 mg/zi) echivalent cu 1 alfa hidoxivitamina D, are o acţiune rapidă, fiind eficient şi în insuficienţa renală.

Administrarea acestor preparate necesită monitorizare periodică a calcemiei (trebuie să se mențină la limita inferioară a normalului) dar şi a calciuriei pentru evitarea instalării nefrocalcinozei sau a hipervitaminozei D. Se poate asocia în acest scop un diuretic tiazidic, de exemplu hidroclorotiazida 25-100 mg/zi. Necesarul de vitamină D poate varia cu sarcina sau administrarea unor medicamente (anticonvulsive de exemplu). Este indicat tratamentul concomitent al altor afecţiuni endocrine.

OSTEOPOROZA

Osteoporoza este cea mai frecventă afecţiune sistemică a osului. Definiţia ei (WHO, 1994) este: afecţiune sistemică scheletală caracterizată prin masă osoasă scăzută şi deteriorări microarhitecturale ale ţesutului osos, având ca rezultat creşterea fragilităţii osoase şi consecutiv creşterea riscului de fractură. Prevalenţa osteoporozei creşte exponenţial, odată cu vârsta şi este mult mai frecvent întâlnită la femei. Complicaţia ei este fractura (vertebrală, de şold, antebraţ) riscul apariţiei unei fracturi osteoporotice în timpul vieţii unei femei fiind de 30-40%.

Etiopatogenie

Modelarea osului este un proces prin care osul creşte în lungime şi în lăţime şi este

responsabilă de definirea şi menţinerea caracteristicilor morfologice ale osului în perioada de creştere.

Remodelarea osului este un proces care devine dominant după ce osul şi-a încheiat creşterea în lungime. Este un proces continuu ce se desfăşoară pe perioada întregii vieţi, prin care ţesutul osos este permanent reînnoit. Prin acest proces se realizează repararea microleziunilor scheletale, adaptarea osului la schimbările forţelor care acţionează asupra lui precum şi îndeplinirea rolului său de rezervor mineral (în menţinerea nivelului normal al calciului seric în ciuda fluctuaţiilor legate de dietă sau de rata de creştere osoasă).

Procesul de remodelare osoasă cuprinde 3 faze care se succed:

Resorbţia osoasă începe cu activarea precursorilor osteoclastului (provin din celulele stem hematopoetice ce dau naștere și monocitelor sau macrofagelor) urmată de migrarea lor la nivelul suprafeţei osoase care trebuie să fie resorbită. Preosteoclastele se vor transforma apoi în osteoclaste (OC), celule gigante, multinucleate. Odată ce resorbţia este completă (aproximativ 2 săptămâni) osteoclastele suferă un proces de apoptoză, proces care dă semnalul următoarei etape, de formare osoasă. Diferențierea OC este dependentă de factori de creștere sau citokine (M-CSF macrophage colony stimulating factor produs de OB; IL-6, TNF).

Formarea osoasă debutează cu atragerea precursorilor osteoblastelor (celule de origine mezenchimală) spre zona unde a avut loc resorbţia şi diferenţierea lor în osteoblaste active. Osteoblastele (OB) încep să sintetizeze matricea organică a osului sub forma unor lamele care se dispun paralel cu suprafaţa osului (lamele de osteoid). După aproximativ 20 zile începe mineralizarea osteoidului (depunerea sărurilor minerale în matricea organică) realizată tot de osteoblaste. OB au receptori pentru diferiți hormoni reglatori (PTH, vitamina D, estrogeni, leptina, GC etc), citokine sau factori de creștere.

În faza de repaus a procesului de remodelare osoasă osteoblastele, după ce îşi încheie activitatea, se transformă în osteocite, celule în repaus. Întregul ciclu de remodelare osoasă durează aproximativ 5 luni.

Remodelarea osoasă este sub controlul unor modulatori hormonali sistemici (PTH; 1,25 (OH)2 vitamina D, hormoni sexuali, GH) şi locali precum interleukine, TNF, interferon gamma, PTHrp, IGF1, prostaglandine, TGF-beta. Mecanismul care determină unde şi când apare remodelarea osoasă este mai puţin cunoscut, dar stimulii mecanici şi prezenţa ariilor microlezionale par să fie determinanţi importanţi ai apariţiei zonelor de remodelare în scheletul sănătos.

Descoperirea importanţei rolului RANK (receptor activator of nuclear factor Kappa B) şi a ligantului său (RANKL) în reglarea osteoclastogenezei (declanşarea diferenţierii precursorilor în osteoclaste mature) a condus la cercetări pentru descoperirea şi dezvoltarea de noi tratamente antiosteoporotice. RANKL-ul, exprimată de osteoblaste şi celulele stromale, se leagă de RANK de pe suprafaţa preosteoclastelor şi osteoclastelor şi mediază diferenţierea şi activarea osteoclastelor. Osteoprotegerina (OPG) care este de asemenea exprimată de osteoblaste şi celulele stromale, funcţionează ca un receptor „momeală” prin legarea şi inactivarea RANKL. Astfel OPG inhibă formarea şi activitatea osteoclastelor.

Osteoporoza se clasifică etiopatogenic în 2 mari categorii:

Osteoporoza primară este osteoporoza care rezultă din pierderea de masă osoasă asociată cu înaintarea în vârstă şi cu menopauza la femei. Ea se clasifică în:

o -tipul I, osteoporoza de postmenopauză, o -tipul II, osteoporoza senilă,

o -osteoporoza juvenilă, forma mai rară care se manifestă în copilărie.

Osteoporoza secundară este cauzată sau exacerbată de anumite afecţiuni sau de o anumită medicaţie. Cauzele secundare sunt întâlnite mai ales la femeile în premenopauză şi la bărbaţii cu osteoporoză, cu o prevalenţă pentru bărbaţi mai mare, de 50-60%. Pe de altă parte mai mult de 30% dintre femeile în postmenopauză cu osteoporoză prezintă asociat o serie de factori secundari care au contribuit la pierderea de masă osoasă.

Osteoporoza primară apare ca urmare a trei factori:

dezechilibru în cadrul procesului de remodelare osoasă (scăderea formării, creşterea resorbţiei osoase) cu pierdere excesivă de substanţă osoasă care apare în mod fiziologic datorită deficitului de E2 la femeile în menopauză

factori legaţi de înaintarea în vârstă (scăderea vitaminei D, scăderea absorbţiei intestinale a calciului, o dietă mai săracă în calciu, vitamina D, proteine, scăderea activităţii fizice etc.)

lipsa atingerii maximului sau vârfului de masă osoasă optim (”peak bone mass”). Vârful de masă osoasă (peak bone mass, PBM) reprezintă cantitatea de masă osoasă câştigată în timpul maturării scheletale începând cu debutul pubertăţii până în a 2-a decadă a vieţii când se atinge aprox 95% din PMB. PMB reprezintă unul dintre factorii principali care influenţează riscul de fractură osteoporotică la persoanele în vârstă. Factorii determinanţi ai PMB sunt: factorii genetici (responsabili pentru 85% din variaţiile PBM, cei mai importanţi), factorii hormonali (hormonii sexuali, GH, IGF1 şi calcitriolul) şi factorii legaţi de stilul de viaţă (ex. activitatea fizică).

Tabelul 3: Cauzele osteoporozei secundare

1.Afecţiunile endocrine:

-Lipsa hormonilor sexuali (hipogonadismul) -Tulburări ale hormonilor implicaţi în metabolismul fosfo-calcic (hiperparatiroidismul, lipsa calcitoninei) -Excesul glucocorticoizilor exogeni sau endogeni (sindromul Cushing, tratament cu glucocorticoizi) -Hipertiroidismul si tireotoxicoza -Hiperprolactinemia, prolactinomul -Diabetul zaharat

2.Afecţiuni hematopoietice:

Mielom multiplu şi macroglobulinemie Mastocitoză sistemică Leucemie şi limfom Talasemia minor, anemia falciformă Hemocromatoza

3.Boli ale ţesutului conjunctiv:

Osteogeneza imperfecta Sindromul Ehlers-Danlos Homocistinuria Hipofosfatazia Scorbut

4.Tratamente cu anumite medicamente:

Glucocorticoizi Heparină Anticonvulsivante, antidepresive Methotrexat, ciclosporină

Agonişi şi antagonişti de GnRH Antiacizi cu conţinut de aluminiu Blocanți ai pompei protonice (omeprazol)

5.Imobilizarea (inactivitatea) în cadrul anumitor afecţiuni (artrita reumatoida, artroze)

6.Boli renale:

Insuficienţa renală cronică Acidoza tubulară renală

7.Afecţiuni gastrointestinale și de nutriție:

Malabsorbţie, boala celiaca Nutriţie în întregime parenterală Gastrectomie Deficit de vitamina D Afecţiuni hepatobiliare

8.Alţi factori favorizanţi:

Fumatul, alcoolul BPOC

Osteoporoza indusă de lipsa hormonilor sexuali (hipogonadismul) Hipogonadismul poate să apară atât la femei cât şi la bărbaţi din multiple cauze. Atât pacienţii

cu hipogonadism primar (insuficienţă ovariană sau testiculară) cât şi cei cu hipogonadism secundar (prin afecţiuni hipotalamice sau hipofizare) prezintă o pierdere rapidă de masă osoasă cu apariţia precoce a fracturilor de fragilitate. Lipsa hormonilor sexuali (estrogeni, androgeni) duce la stimularea resorbţiei osoase prin accentuarea activităţii osteoclastelor, creşterea turnoverului osos şi scăderea absorbţiei de calciu prin scăderea calcitriolului (forma activă a vitaminei D), factori care duc la pierderea rapidă a masei osoase. De asemenea scade efectul anabolic proteic indus de hormonii sexuali.

Osteoporoza în cadrul afecţiunilor endocrine legate de metabolismul fosfo-calcic Cei trei hormoni implicaţi direct în metabolismul fosfocalcic sunt: PTH-ul, calcitriolul (1,25

dihidroxicolecalciferolul) şi calcitonina. PTH-ul are ca efect creşterea nivelului de calciu ionizat în sânge prin mobilizarea Ca2+ din oase. Ca urmare hiperparatiroidismul, mai ales în fazele avansate produce osteoporoză, afectând în primul rând osul cortical. Calcitriolul (vitamina D) are ca efect creşterea absorbţiei calciului şi fosfaţilor din intestin şi stimularea formării de masă osoasă. Lipsa de vitamină D, caracteristică mai ales persoanelor vârstnice (prin scăderea la nivel renal a conversiei 25(OH) vitamina D în forma activă, 1,25(OH)2 vitamina D datorită reducerii activităţii α-hidroxilazei dar şi prin producţia scăzută la nivelul tegumentelor datorită expunerii reduse la soare şi prin scăderea absorbţiei vitaminei D la nivelul tractului digestiv) duce la scăderea absorbţiei intestinale a calciului şi fosforului şi la reducerea mineralizării ţesutului osos. Calcitonina reduce progresiv numărul OC; estrogenii și androgenii au un efect de creștere a nivelului calcitoninei.

Osteoporoza indusă de excesul endogen sau exogen de glucocorticoizi Una dintre cauzele cele mai importante a declanşării osteoporozei secundare este

hipercortizolismul endogen (sindromul Cushing) sau exogen (administrarea de glucocorticoizi în scop terapeutic). Mecanismele prin care hipercortizolismul induce osteoporoza sunt: -scăderea absorbţiei intestinale a calciului şi fosforului şi creşterea eliminării urinare de calciu care duc la hipocalcemie cu hiperparatiroidism secundar. PTH-ul intensifică resorbţia osoasă şi creşte turnoverul osos în scopul eliberării în sânge a calciului din oase.

-inhibarea activităţii osteoblastelor şi consecutiv inhibarea formării de oseină şi fibre de colagen (matricea organică a osului) şi creşterea resorbţiei osoase prin creşterea numărului şi activităţii osteoclastelor. Osul trabecular este mai puternic afectat decât cel cortical. -influenţarea metabolismului proteic în sensul scăderii sintezei proteice (efect antianabolizant) cu scăderea concomitentă a masei şi a forţei musculare, scăderea activităţii fizice care creşte şi mai mult rata resorbţiei osoase. -inhibarea secreţiei de gonadotropine şi implicit de hormoni sexuali feminini şi masculini cu consecinţele ce decurg asupra osului. -scăderea secreţiei de calcitonină şi de GH.

Administrarea exogenă de prednison în doze zilnice de cel puţin 5 mg timp de 6-12 luni poate să ducă la apariţia osteoporozei. Dacă hipercortizolismului endogen sau exogen se mai adaugă şi alţi factori favorizanţi ai osteoporozei, intensitatea pierderii de masă osoasă este mult mai mare, osteoporoza instalându-se mult mai repede sub o formă mai severă.

Osteoporoza în hipertiroidii Hipertiroidia determină un turnover osos crescut şi o uşoară hipercalcemie. Atât formarea cât

şi resorbţia ososasă sunt de obicei crescute. Menţinerea unei stări de hipertiroidie prelungite, mai ales la femeile în menopauză, accelerează pierderea de masă osoasă şi poate agrava o osteoporoză deja existentă. De asemenea o supradozare a tratamentului cu hormoni tiroidieni în hipotiroidie mai ales la persoanele vârstnice sau administrarea de doze mari de hormoni tiroidieni în cancerele tiroidiene, pot să conducă la apariţia osteoporozei.

Osteoporoza în alte afecţiuni endocrine Hiperprolactinemia reprezintă un factor de risc pentru osteoporoză prin intermediul

hipogonadismului pe care îl creează. Există studii care sugerează un efect negativ direct al hiperprolactinemiei asupra osului, independent de prezenţa hipogonadismului.

Diabetul zaharat tip I induce o scădere a masei osoase şi creşte riscul de fractură prin mai multe mecanisme: deficitul de insulină reduce formarea osoasă prin scăderea sintezei de colagen de către osteoblaste, produce hipercalciurie şi scade reabsorbţia tubulară a fosfaţilor.

Deficitul de GH şi de IGF1 la adulţi reprezintă factori de risc pentru osteoporoză posibil prin scăderea efectului anabolic al GH-ului asupra osteoblastelor (reducerea sintezei de colagen).

Osteoporoza în cadrul altor afecţiuni O serie de afecţiuni neoplazice hematopoietice (plasmocitomul, mastocitoza sistemică,

limfomul non-Hodgkin) influenţează negativ atât osul trabecular cât şi cel cortical conducând la apariţia unei osteoporoze manifeste.

Afecţiunile gastrointestinale cum sunt gastrectomia, intoleranţa la produsele lactate şi lapte, pot determina afectarea osului prin scăderea absorbţiei calciului şi a vitaminei D. De asemenea în cirozele biliare primare poate să apară o osteoporoză cu turnover osos scăzut.

Osteoporoza apare şi în cursul tratamentelor cronice cu anumite medicamente. Heparina stimulează resorbţia ososasă şi inhibă formarea osoasă cauzând astfel osteoporoză. Tratamentul cronic cu anticonvulsivante (Fenobarbital, Fenitoin, barbiturice şi Carbamazepin) conduce la osteoporoză prin scăderea disponibilităţii 25 (OH) vitaminei D3. Agenţii imunosupresivi ca ciclosporina sunt asociaţi cu pierderea de masă osoasă. Analogii de GnRH, care scad producţia de hormoni sexuali şi inhibitorii de aromatază, care blochează formarea de estrogeni din androgeni, conduc şi ei la osteoporoză. Omeprazolul, prin inhibarea absorției carbonatului de Ca, poate promova hipocalcemie și osteoporoză dacă este administrat timp îndelungat.

Osteoporoza apare şi în cadrul unor afecţiuni genetice (homocistinuria, sindromul Ehlers-Danlos, sindromul Marfan, sindromul Menkes) care se caracterizează prin defecte genetice care implică sinteza de colagen.

Există o asociere între apariţia osteoporozei şi alcoolism. Abuzul de alcool conduce la malabsorbţia de calciu şi vitamina D prin efect direct dar şi prin afectarea secundară hepatică şi

pancreatică. Alterarea funcţiei hepatice induce dereglări ale ale metabolismului vitaminei D. La alcoolici funcţia gonadală este afectată cu deficit de testosteron la bărbaţi. Alcoolul exercită un efect direct, deprimant al funcţiei osteoblastelor.

Osteoporoza poate să apară sau să se agraveze în cursul imobilizării prelungite din cadrul anumitor boli: artrite, spondilită anchilopoetică, poliartrită reumatoidă etc.

Manifestări clinice Osteoporoza nu se manifestă clinic până la apariția unei fracturi. Durerile difuze sau localizate

la nivelul scheletului dar mai ales la nivelul coloanei vertebrale sunt mai frecvente în osteomalacie. Un element de bază al tabloului clinic al pacientului cu osteoporoză este prezenţa fracturii

osteoporotice, de fragilitate sau patologice care apare în urma unor traume sau eforturi minore (strănut, aplecare, ridicarea unui obiect). Cu toate că pacienţii cu osteoporoză pot să sufere fracturi la orice nivel al scheletului, există zone predilecte pentru fracturile osteoporotice: zona distală a radiusului (fractura Colles), vertebre şi colul femural. Fracturile vertebrale la unul sau mai multe nivele conduc în timp la scădere în înălţime şi la apariţia cifozei dorsale şi lordozei cervicale cu tulburări respiratorii şi simptome gastrointestinale prin compresie la nivelul toracelui şi abdomenului. Fractura de col femural reprezintă cea mai importantă cauză de mortalitate şi morbiditate la persoanele peste 75 ani. Factorii de risc în apariţia fracturilor osteoporotice se împart în factori neinfluenţabili şi factori care pot fi influenţaţi.

Tabelul 4: Factorii de risc în fracturile osteoporotice

Factori neinfluenţabili Factori care pot fi influenţaţi

Antecedente personale de fractură

Antecedente de fractură la o rudă de gradul unu

Rasa caucaziană

Vârsta înaintată

Sexul feminin

Demenţa

Fumatul

Constituţia hipostenică (BMI<18-20 kg/m2)

Deficit estrogenic (menopauză precoce, ovarectomie bilaterală, amenoree premenopauzală)

Dietă cu conţinut scăzut de calciu

Alcoolismul

Activitate fizică redusă

În cadrul anamnezei pacienţilor cu suspiciune de osteoporoză se va urmări prezența următoarelor

aspecte:

antecedente heredocolaterale de osteoporoză,

dieta redusă în calciu şi vitamina D,

intervenţii sau afecţiuni ale tractului digestiv (gastrectomie, rezecţie de colon, boala Crohn, colită ulceroasă, pancreatită), tulburări de scaun (diaree),

indicii cu privire la un hipogonadism temporar sau persistent (amenoree primară sau secundară, durată),

activitate fizică (practicarea unui sport, când, durata), imobilizarea,

tratamente cu medicamente care afectează masa osoasă (glucocorticoizi, antiepileptice, heparină).

În cadrul examinării fizice se urmăreşte depistarea unor indicii legate de existenţa unei

osteoporoze secundare:

hipogonadism (ex. testicule mici în sdr. Klinefelter),

subnutriţie, malabsorbţie, (cicatrici la nivelul abdomenului),

insuficienţă renală, afecţiune malignă,

endocrinopatie (hipercortizolism, hiperparatiroidism, hipertiroidie),

hipotrofie musculară,

osteogeneză imperfectă (sclere albastre).

Investigaţii paraclinice și de laborator

Radiografia osoasă convenţională este puţin sensibilă în diagnosticarea osteoporozei fără fracturi dar este utilă în diagnosticarea fracturilor de fragilitate atât la nivelul membrelor superioare şi inferioare dar mai ales la nivelul vertebrelor. Tasarea vertebrelor cu deformarea lor (formă biconcavă, cuneiformă, fractură prin compresiune-tasare) este un semn radiologic de fractură osteoporotică de fragilitate.

Tomografia computerizată cantitativă a coloanei vertebrale este o metodă sensibilă în diagnosticul iniţial al osteoporozei dar nu este utilă pentru evaluări repetate datorită costului ridicat şi dozelor mari de radiaţii. Tomografia microcomputerizată permite vizualizarea tridimensională a regiunii osoase investigate.

Ultrasonografia cantitativă (QUS) la nivelul calcaneului sau radiusului (extremitatea distală) aproximează densitatea minerală osoasă (DMO) prin evaluarea diferenței de atenuare la trecerea prin os a intensității a două fascicule de US de lungimi de undă diferite. Rolul acestei metode în diagnosticul osteoporozei şi în urmărirea tratamentului antiresorbtiv este controversat deoarece metoda ultrasonică nu are precizia DEXA în evaluarea densităţii osoase dar poate fi folosită ca metodă de screening.

Absorbţiometrie cu raze X de energie duală (DEXA, dual-energy x-ray absorptiometry) la nivelul coloanei vertebrale şi a şoldului este singura metodă validată în diagnosticul osteoporozei şi a riscului de fractură. Diferența de atenuare a două fascicule fotonice (generate de o sursă de raze X), având nivele de energie diferită, atunci când trec prin aria de interes, permite cuantificarea DMO pe unitate de suprafața (g/cm2). DEXA evaluează densitatea osoasă a unui pacient care este comparată cu valoarea medie statistică a densităţii osoase a unei populaţii de tineri sănătoşi de acelaşi sex și rasă. Rezultatul este exprimat sub forma scorului T care reprezintă diferenţa dintre valoarea efectiv măsurată şi valoarea de referinţă din cadrul populaţiei aleasă ca martor exprimată în deviații standard (DS). După OMS, în funcţie de scorul T, densitatea minerală osoasă (DMO) poate fi apreciată astfel:

-normală: scor T între +1 şi -1 DS, -osteopenie: scor T între -1 şi -2,49 DS, -osteoporoza: scor T mai mic sau egal cu -2,5 DS, -osteoporoza severă: scor T mai mic de -2,5 şi una sau mai multe fracturi de fragilitate.

Scorul Z se obține prin compararea DMO a unui individ cu DMO medie pentru aceiași vârstă, rasă și sex – se utilizează la copii, în suspiciunea de OP juvenilă.

Toţi pacienţii cu osteoporoză trebuie să fie investigaţi prin analize de rutină dar şi prin analize de

laborator specifice în direcţia elucidării etiologiei unei osteoporoze secundare. Analize de rutină de laborator:

Hemogramă,

Analize de biochimie: calciu ionic și total, fosfor, proteine totale, albumină, fosfatază alcalină, enzime hepatice, creatinină, electroliţi,

Calciu şi fosfor urinar. Analize de laborator specifice unor afecţiuni:

TSH,

Testosteron la bărbaţi,

Estradiol, FSH, LH la unele femei,

PTH,

Metaboliţii vitaminei D,

VSH, electroforeza proteinelor serice și urinare pentru mielom.

Rata formării şi resorbţiei osoase poate fi evaluată prin măsurarea anumitor markeri moleculari ai turnoverului osos (enzime osteoblastice şi osteoclastice, fragmente de matrice osoasă excretate în urină). Aceştia se împart în 2 categorii:

markeri ai formării osoase

markeri ai resorbţiei osoase

Tabelul 5: Marcheri biochimici ai turnoverului osos:

Formare osoasă Resorbţie osoasă

Fosfataza alcalină serică specific osoasă (de origine osteoblastică) Osteocalcina serică (compus al matricei osoase sintetizat de osteoblaste) Propeptidele serice ale procolagenului uman de tip I (PINP, PICP)

Piridinolinele, deoxipiridinolinele şi telopeptidele serice ale colagenului de tip I (CTX, NTX, ICTP) Piridinolinele, deoxipiridinolinele şi telopeptidele urinare ale colagenului de tip I (N-telopeptid cross-laps, NTX şi C-telopeptid cross-laps, CTX) Calciuria, hidroxiprolina urinară

Aplicaţiile practice ale marcherilor biochimici:

Evaluarea turnoverului osos şi a pierderii osoase,

Evaluarea riscului de fractură,

Evaluarea pe timp scurt a efectului tratamentului,

Îmbunătăţirea complianţei la tratamentul medicamentos.

Diagnosticul diferenţial

Se face în primul rând între forma idiopatică, primară, a osteoporozei şi cea secundară. Alte afecțiuni osoase ce trebuie luate în discuție:

osteopatii apărute în boli digestive, renale, reumatologice, ereditare,

rahitismul la copii respectiv osteomalacia la adult, afecţiuni determinate de lipsa de vitamină D şi care implică numai scăderea componentei minerale a osului şi nu a masei osoase,

tumorile osoase primare sau metastazele osoase,

osteomielita,

boala Paget (osteita deformantă) care este o afecţiune scheletală localizată caracterizată printr-o stimulare anormală a remodelării osoase. Se caracterizează prin îngroşarea oaselor (calotă, oase lungi), facies leonin, dureri osoase localizate, deformări ale oaselor (picioare curbate),

sindromul McCune-Albright (displazia osoasă poliostotică).

Tratamentul Estimarea riscului de fractură se poate face folosind metoda de calcul FRAX disponibilă online

(http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.) Toți pacienții trebuie educați adecvat pentru reducerea impactului factorilor de risc modificabili pentru fractura osteoporotică. Măsurile profilactice constau din:

Activitatea fizică regulată creşte DMO la nivelul vertebrelor la femeile în menopauză, îmbunătăţeşte mobilitatea şi creşte calitatea vieţii.

Renunțarea la fumat.

Purtarea de protectoare externe de şold de către persoanele în vârstă s-a demonstrat utilă în prevenţia fracturilor de col femural.

Prevenirea căderilor la persoanele peste 65 ani (prin suplimentare de vitamina D, tratamentul adecvat al afecţiunilor cardio-vasculare, tulburărilor de echilibru, tulburărilor de vedere, evitarea sedativelor etc) reduce rata de fracturi osteoporotice.

Dietă bogată în calciu, vitamina D şi proteine. Odată cu înaintarea în vârstă, la nivelul organismului au loc o serie de modificări care contribuie la dezvoltarea unei balanţe negative în metabolismul calciului. De aceea la femeile în postmenopauză şi în general la persoanele peste 65 ani este nevoie de o suplimentare a dietei în calciu care va contribui la menţinerea masei osoase. Fără o suplimentare adecvată şi a vitaminei D din surse exogene sau cutanate, metabolismul calciului va fi dereglat ducând la accelerarea pierderii de masă osoasă. Producţia endogenă de vitamina D depinde de durata expunerii la soare, funcţionarea normală a rinichilor şi ficatului. Prin alimente se asigură numai o cantitate mică de vitamina D (ouă, lapte, peşte gras) din necesarul zilnic. Necesarul de calciu şi vitamina D la persoanele în vârstă şi la femeile în postmenopauză este de 1000-1500 mg/zi calciu şi 400-800 UI/zi vitamina D (variază în funcţie de ţară). Tratamentul cu calciu şi vitamina D este folosit atât în prevenţia cât şi în tratamentul osteoporozei când se asociază medicaţiei antiresorbtive. Deficienţele proteice nutriţionale joacă un rol semnificativ în apariţia şi agravarea osteoporozei la vârstnici şi în creşterea riscului de fractură. De aceea o dietă bogată în proteine este indicată persoanelor în vârstă şi mai ales celor care prezintă deja osteoporoză manifestă.

Modalităţile de tratament medicamentos sunt variate:

Tratament antiresorbtiv -tratamentul de substituţie hormonală (HRT). -SERM (selective estrogen receptor modulators, modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici) – raloxifen. -bifosfonaţi:alendronat, risendronat, ibandronat, zolendronat. -tibolone – steroid sintetic, cu efecte slabe estrogenice, androgenice și progesteronice, folosit rar datorită riscului crescut de AVC. -calcitonina.

Tratament anabolic (stimulatori ai formării osoase) -parathormonul (PTH).

-derivaţii de flor (nu se mai folosesc). -steroizii anabolizanţi.

Tratamentul cu agenţi cu acţiune dublă, antiresorbtivă şi anabolică -ranelatul de stronţiu.

Tratamente noi, cu mecanisme noi de acţiune 1. Tratamentul de substituţie hormonală (HRT-hormon replacement therapy) Tratamentul de substituţie cu estrogeni sau estro-progestative a reprezentat terapia cea mai

utilizată pe scară largă timp mai multe decenii. Estrogenii influenţează atât metabolismul osos cât şi cel al calciului, osteoblastele şi osteoclastele conţinând receptori pentru estrogeni. Estrogenii scad turnoverul osos (îl menţin la nivelul de premenopauză) şi menţin relaţia optimă dintre formarea şi resorbţia osoasă. Ei menţin balanţa de calciu prin efectul exercitat asupra metabolismului calciului extrascheletal: cresc absorbţia intestinală de calciu probabil prin creşterea sensibilităţii intestinale la acţiunea vitaminei D, cresc reabsorbţia tubulară la nivel renal a calciului.

Administrarea HRT în menopauză previne pierderea de masă osoasă. Cu toate acestea, studiile au demonstrat că la 10 ani după întreruperea tratamentului, densitatea osoasă şi riscul de fractură sunt similare cu cele ale femeilor care nu au folosit acest tratament. Suplimentarea de calciu potenţează efectul estrogenilor asupra masei osoase. Alte efecte benefice în menopauză a HRT sunt: reducerea valurilor de căldură, a incidenţei infecţiilor urinare, scăderea riscului de cancer de colon, prevenirea dislipidemiei şi aterosclerozei cu posibila prevenire a apariţiei bolilor

cardiovasculare. Efectele favorabile ale estrogenilor asupra aparatului cardiovascular se pot obţine numai dacă tratametul se iniţiază imediat după menopauză, între 50-55 ani, când endoteliul vascular este încă intact şi nu prezintă plăci de aterom (în cadrul ferestrei de oportunitate); datele clinice însă sunt contradictorii. În mod cert, tratamentul cu estrogeni este contraindicat la femeile cu peste 10 ani de menopauză deoarece cresc riscul de complicaţii tromboembolice prin mobilizarea plăcii de aterom. HRT nu se mai folosește în prevenția primară sau secundară a afecțiunilor cardiovasculare !!

HRT s-a asociat cu apariția unor complicaţii grave care au fost demonstrate într-o serie de studii internaţionale vaste (WHI), pe zeci de mii de femei în postmenopauză, studii care au fost întrerupte mai devreme datorită acestor complicaţii. Aceste complicaţii sunt:

-agravarea afecţiunilor cardiovasculare (coronare), -complicaţii tromboembolice cu accidente vasculare, -creşte riscul de cancer mamar, -creşte riscul de cancer endometrial . Contraindicaţiile HRT: -afecţiunile cardiovasculare coronariene, HTA -hemoragiile genitale de etiologie necunoscută, hiperplazia endometrială -cancerul mamar, antecedentele heredocolaterale de carcinom mamar -afecţiuni vasculare periferice (varice, tromboflebite) -boli hepatice active -orice tip de cancer estrogeno-dependent Tratamentul cu estrogeni sau estroprogestative se indică numai după o evaluare clinică şi

paraclinică amănunţită a pacientei (examen ginecologic, mamografie, ecografie mamară, examen angiologic etc.) iar în timpul tratamentului se impun controale periodice amănunţite de cel puţin 2 ori pe an. În HRT se folosesc mai multe tipuri de estrogeni. Dozele echivalente de estrogeni sunt 1 mg/zi 17ß-estradiolul valerat micronizat PO = 0,625 mg/zi estrogeni conjugaţi PO = 5-10 μg etinil estradiol PO = 50 μg 17ß-estradiolul valerat administrat transdermal. Preparatele noi conțin doze reduse de estrogeni. La femeile nehisterectomizate se utilizează și un preparat de progesteron administrat ciclic (5-10 mg Medroxiprogesteron acetat pentru 10-14 zile lunar) sau continuu (2,5 mg Medroxiprogesteron acetat zilnic). Se pot folosi si preparate progestative mai noi: Drospirenona, cu efect antiandrogenic și antimineralocorticoid în doze de 0,5-2 mg. Exemple de combinaţii estro-progestative ciclice-Trisequens, continuu-Femoston conti, transdermal-Estracomb.

2. Tratamentul cu SERMs (modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici) Preparatul care se foloseşte în practica curentă este raloxifenul (Evista). SERMs mimează

efectul estrogenilor în anumite ţesuturi (oase) şi au efecte antiestrogenice în alte ţesuturi (endometru, glanda mamară). Raloxifenul scade turnoverul osos şi previne pierderea de masă osoasă scăzând incidenţa fracturilor vertebrale dar nu are nici un efect asupra fracturilor nonvertebrale. Alte efecte ale raloxifenului: scade nivelul colesterolului şi LDL colesterolului dar nu modifică trigliceridele şi HDL colesterolul serice, reduce riscul de apariţie de noi tumori maligne mamare, nu produce hiperplazie sau sângerări endometriale. În fazele de început ale menopauzei nu este o alternativă a HRT mai ales la femeile cu simptome severe de valuri de căldură pe care le exacerbează. Crește totodată riscul de accidente trombembolice. Se administrează în doze de 60 mg/zi per os. Alte preparate din acest grup (basedoxifene, lasofoxifene şi arzoxifene) sunt în curs de cercetare în studii clinice.

3. Tratamentul cu bifosfonaţi Bifosfonaţii au fost introduşi ca tratament al osteoporozei în urmă cu 30 ani. Sunt analogi

sintetici ai pirofosfatului şi au ca principal efect inhibiţia resorbţiei osoase osteoclastice şi reducerea turnoverului osos (care este crescut în menopauză). Mecanismul de acţiune:

-se leagă de cristalele de hidroxiapatită la nivelul suprafeţelor de resorbţie osoasă activă, sub osteoclaste, inhibând resorbţia osoasă osteoclastică, -reduc activitatea osteoclastelor, -reduc activarea osteoclastelor (inhibă recrutarea şi diferenţierea precursorilor), -accelerează apoptoza osteoclastelor. Bifosfonaţii datorită tropismului lor osos şi a rezistenţei la inactivarea enzimatică, sunt reţinuţi

îndelungat la nivelul scheletului, ceea ce le permite un timp de acţiune prelungit după terminarea administrării. Absorbţia lor intestinală este scăzută la preparatele per os (0,6%) în schimb este de 100% la preparatele intravenoase.

Alendronatul (Fosamax) este folosit în osteoporoza postmenopauzală, în osteoporoza la bărbaţi şi în cea indusă de glucocorticoizi şi în boala Paget a osului. Doza este de 70 mg pe săptămână dimineaţa pe nemâncate cu 1 pahar cu apă plată în ortostatism. Preparatul combinat de alendronat 70 mg cu vitamina D 2800 UI sau 5600 UI (Fosavance) este de asemenea disponibil. Efectul de reducere a riscului de fractură al alendronatului a fost demonstrat atât la nivel vertebral cât şi la nivelul şoldului. Reacţii adverse:

-digestive (esofagită, ulcer esofagian, disfagie, dureri abdominale), -osteonecroza de os maxilar/mandibular, -hipocalcemie, -dureri musculo-scheletale.

Contraindicaţii: -anomalii esofagiene (care întârzie tranzitul esofagian) -hipersensibilitate la alendronat -ulcer gastric -hipocalcemie necorectată -insuficienţă renală Risendronatul (Actonel, Risendros etc.) este folosit în osteoporoza postmenopauzală,

osteoporoza glucocorticoid-indusă la femei şi bărbaţi. Se administrează în doze de 35 mg pe săptămână respectând aceeaşi modalitate de administrare ca la alendronat. Efectul antifractură vertebrală şi la nivelul şoldului a fost demonstrat şi la acest preparat. Efectele adverse şi contraindicaţiile sunt aceleaşi ca la alendronat.

Ibandronatul (Bonviva) este folosit în tratamentul osteoporozei postmenopauzale. Se administrează fie per os în doze de 150 mg pe lună sau sub formă de injecţie intravenoasă în doză de 3 mg i.v. la 3 luni. Modalitatea de administrare a preparatului per os este aceeaşi ca la ceilalţi doi bifosfonaţi prezentaţi, efectul antifractură a fost demonstrat în principal la nivel vertebral. Reacţiile adverse şi contraindicaţiile sunt aceleaşi ca la cei doi bifosfonaţi amintiţi anterior.

Zolendronatul (Aclastra) este cel mai nou bifosfonat apărut în tratamentul osteoporozei. Se administrează i.v. în doză de 5 mg pe an.

4. Tratamentul cu calcitonină Calcitonina este un hormon polipeptidic care inhibă resorbţia osoasă şi are proprietăţi

analgezice. În practica curentă se folosesc preparatele de calcitonină obţinută din peşti teleosteeni (anghilă, somon) deoarece este de 50-100 ori mai potentă decât cea de la mamifere. Efectul antifractură a fost demonstrat numai la nivel vertebral. Se administrează atât parenteral cât şi sub formă de spray nazal în doze de 200 UI la 1-2 zile.

5. Tratamentul anabolic (cu parathormon) Hiperparatiroidismul secundar rezultat în urma scăderii absorbţiei de calciu şi a creşterii

concomitente a resorbţiei osoase este considerat a fi determinantul major al fracturilor la vârstnici. Cu toate acestea, o serie de experimente au demonstrat ca PTH-ul poate să aibă şi efecte anabolice puternice asupra oaselor atunci când el este administrat intermitent şi în doze care să creeze concentraţii serice mari (spre deosebire de concentraţiile serice moderat crescute dar în

secreţie continuă a PTH cum se întâmplă în hiperparatiroidismul uman). Teriparatida este preparatul care conţine numai prima parte (aminoacizii 1-34) din structura polipeptidică a parathormonului (care conţine 84 aminoacizi). El are un efect puternic anabolic asupra osului şi este folosit în formele avansate ale osteoporozei sau în ineficienţa sau intoleranţa la terapiile anterioare. Mai nou se utilizează şi molecula întreagă de PTH (1-84). Datorită apariţiei osteosarcomului în experienţele cu şobolani trataţi cu doze foarte mari de PTH, s-a limitat durata tratamentului la 18 luni (în Uniunea Europeană) sau 24 luni (USA). Atât teriparatida cât şi rhPTH 1-84 se administrează zilnic sub formă de injecţie subcutanată.

6. Tratamentul cu ranelat de stronţiu Mecanismul de acţiune al ranelatului de stronţiu implică un efect dublu: reducerea moderată a

resorbţiei osoase (prin scăderea diferenţierii pre-osteoclastelor în osteoclaste şi inhibarea activităţii resorbtive a osteoclastelor) şi menţinerea sau creşterea moderată a formării osoase (prin creşterea replicării pre-osteoblastelor în osteoblaste ducând la creşterea sintezei matricei osoase). Se administrează per os sub forma preparatului Osseor, în doze de 2 g pe zi. Este indicat în tratamentul osteoporozei de menopauză, putând fi folosit și la femeile la care bifosfonaţii sunt contraindicaţi (ulcere, eroziuni, stricturi esofagiene, ulcere gastrice) sau care au răspuns nesatisfăcător la bifosfonaţi după 1 an de tratament. Este un medicament eficent și bine tolerat, rar poate determina, ca reacții adverse diaree sau apariția amețelilor.

7. Tratamentul cu agenţi noi antiosteoporotici

Denosumab este un anticorp monoclonal uman (IgG2) care are o afinitate crescută pentru RANK-ligantul uman blocând legarea RANK la RANK-ligant având drept consecinţă blocarea diferenţierii preosteoclastelor în osteoclaste şi a activităţii celor din urmă. Prin urmare inhibă resorbția osoasă, cresc densitatea mineral osoasă similar bifosfonațiilor și reduc riscul de fractură. Se administrează sub forma de injecții s.c. în doze de 60 mg la 6 luni. Precauții sunt necesare în caz de hipocalcemie, care trebuie corectată înainte de începerea tratamentului.

Antagoniștii receptorului de calciu, se administrează oral și provoacă creșteri tranzitorii ale secreției de PTH endogen

Antagoniștii integrinelor α, β blochează fixarea osteoclastelor de suprafața de resorbție osoasă, împiedicând pierderea de masă osoasă.

Inhibitorii catepsinei K pot încetinii procesul de liză colagenică osoasă.

Inhibitorii sclerostinei promovează formarea osoasă. Urmărirea eficacităţii tratamentului antiosteoporotic se realizează periodic (după 3-6-12 luni)

prin examen clinic (efecte adverse, noi fracturi), investigaţii de laborator vizând remodelarea osoasă (marcherii de resorbţie şi de formare osoasă) şi determinarea densităţii minerale osoase prin DEXA la 1-2 ani de tratament.