Se denominan enfermedades moleculares a aquellas enfermedades de carácter hereditario que tienen su

origen en la anomalía de un compuesto, generalmente una proteína.

Este término fue Este término fue utilizado por primera utilizado por primera vez en 1949 por Linus vez en 1949 por Linus Pauling para referirse a Pauling para referirse a la sicklemia.la sicklemia.

Posteriormente fue Posteriormente fue extendido a todas las extendido a todas las enfermedades cuyas enfermedades cuyas manifestaciones manifestaciones clínicas se derivan de clínicas se derivan de alteraciones alteraciones cuantitativas, cuantitativas, cualitativas o ambas de cualitativas o ambas de una molécula de una molécula de proteína y cuya causa proteína y cuya causa primaria radica en las primaria radica en las alteraciones del ADN.alteraciones del ADN.

En la actualidad ha aumentado considerablemente el conocimiento sobre las enfermedades moleculares, tanto por el aumento del número de las que han sido descritas, como por el número de enfermedades moleculares en las que se ha podido identificar el defecto molecular.

La afectación puede deberse a:• Estructura anormal de la molécula de

proteína, que provoca alteraciones en su función.

• La proteína presenta una estructura normal, pero está presente en muy bajas concentraciones por déficit en la síntesis.

Hemoglobina:• Cada hematíe posee entre 200 y300

moléculas de HB.• Cada una contiene 4 grupos hemo y cada

grupo. Hemo puede transportar una mol. de oxigeno.

• Se encuentra normalmente presente en sangre una concentración de 12-16g/dl en mujeres y 13.5-18g/dl en el hombre

• Contiene una estructura constituida por dos cadenas distintas de 141 y 146 a.a

• La ausencia, sustitución o adición de un solo aminoácido modifica las propiedades de la hemoglobina.

Las hemoglobinopatías son alteración cualitativas o cuantitativas de la globina secundarias a mutaciones genéticas cuya consecuencia puede ser una modificación estructural o una disminución importante de la síntesis de una cadena globínica estructuralmente normal.

Tipo de hemoglobina anormal responsable de la enfermedad drepanocítica.

Causada por una mutación puntual en la sexta posición de la cadena de la hemoglobina B que conduce a la sustitución de un residuo de Valina por uno de acido glutámico

Causada por una mutación puntual en la sexta posición de la cadena de la hemoglobina B que conduce a la sustitución de un residuo de Valina por uno de acido glutámico

EpidemiologíaEpidemiología

Protección contra el

PALUDISMO

AFRICAAFRICA

Alrededor del 8% delos negros norteamericanos son heterocigotos para la Hb S .si un individuo es homocigoto para la mutación drepanocítica casi toda la hemoglobina presente en sus hematíes será hemoglobina S(α2βs2).En los heterocigotos solo al rededor del 40% de la hemoglobina es HB S y el resto corresponde a hemoglobinas normales

Alrededor del 8% delos negros norteamericanos son heterocigotos para la Hb S .si un individuo es homocigoto para la mutación drepanocítica casi toda la hemoglobina presente en sus hematíes será hemoglobina S(α2βs2).En los heterocigotos solo al rededor del 40% de la hemoglobina es HB S y el resto corresponde a hemoglobinas normales

30% de la población nativa es heterocigoto

para la Hb S

30% de la población nativa es heterocigoto

para la Hb S

La anemia de células falciformes es una enfermedad genética autosómica recesiva

Los individuos homocigóticos recesivos-sólo producen globina beta-Afecta a 4 por cada mil individuos de la población afroamericana.

Los individuos heterocigóticos Fabrican la mitad de globina beta conácido glutámico y la mitad con valina

hematíes falciformes ,debido a el proceso de polimerización hemoglobínica ,los hematíes se alargan y adquieren una forma de hoz o media luna .

Su aparición es propia del estado homocigoto de la hemoglobinopatía S y su numero aumenta si la sangre se expone acondiciones anaerobias o agentes reductores

La patogenia de la Anemia Drepanocítica se basa en el siguiente mecanismo:

cuándo La hemoglobina S se encuentra desoxigenada se polimeriza, dicha polimerización produce la deformación del glóbulo rojo, lo que disminuye la vida media del mismo y le permite ocluir los pequeños capilares de la micro circulación, dando lugar a oxigenación deficiente de los tejidos, que puede llegar a ocasionar la muerte de sus células.

El citoplasma del eritrocito pasa de ser un liquido muy fluido a un tipo de gel viscoso, conforme la HbS se agrega.

Al continuar la perdida de oxigeno, las moléculas de HbS se ensamblan en fibras largas dentro de los hematíes ,lo que produce la forma de hoz o semilunar de estos.

La deformación de los hematíes es inicialmente reversible con la oxigenación, la Hb S se des polimeriza y la forma de la célula se normaliza ,pero al repetirse los estados de drepanocitosis ,se produce daño de la membrana y las células se convierten irreversiblemente en drepanocitos, Estando incluso oxigenados.

La precipitación de las fibras de Hb S también causa daño por oxidación ,no solo en drepanocitos si no que también en células con aspectos normales

Lesión de la membrana Ca activación de canales de K sale K y h2O deshidratación celular sube Hb celular media.

Factores que influyen en la cantidad y grado de la deformación drepanocítica.

Cantidad de HbS y su interacción con otras cadenas de Hb presentes en la célula.

La hemoglobina fetal inhibe la polimerización de la HbS (por eso en los recién nacidos aparece a los 5 o 6 meses de edad)

La tasa de polimerización de HbS depende significativamente de la concentración de Hb por célula. El aumento de MCHC, facilita la drepanocitosis y la oclusión vascular.

Los drepanocitos producen hemolisis crónica y daño tisular isquémico por la obstrucción de los sinusoides esplénicos .

morfologíamorfología

Alteraciones morfológicas causadas por hemolisis crónica, formación aumentada de bilirrubina, estasis y trombosis de vasos pequeños.M.O hiperplásica con prominencia de huesos malares, y “cráneo en cepillo”Esplenomegalia con congestión de pulpa roja(por agrupamiento de drepanocitos en cordones y senos esplénicos lo que produce hipoxia, trombosis, infarto y fibrosis, por la cicatrización se produce encogimiento del bazo (autoesplenectomia)El infarto puede ocurrir en muchos otros órganos (huesos, encéfalo, riñones, hígado, retina y vasos pulmonares, produciendo cor pulmonale.Se producen ulceras en las piernas de los pacientes adultos por estancamiento de sangre.

Anemia hemolítica asociada a reticulocitosis e hiperbilirrubinemia.

Susceptibilidad a microorganismos encapsulados (H.influenzae)por deficiente función esplénica que culminan en meningitis y septicemia.

Crisis dolorosas(oclusión vascular) con episodios hipóxicos.

Los órganos mas afectados son; huesos, pulmones, hígado, bazo y pene.

Dactilitis en manos y pies Síndrome torácico agudo Convulsiones Crisis de secuestro: secuestro masivo de

hematíes por la esplenomegalia, hipovolemia, y shock.

Hipostenuria.

SINTOMAS-Ataques de dolor abdominal-Dolor óseo -Jadeo-Retraso en el crecimiento y en la pubertad -Fatiga-Fiebre -Ictericia -Palidez -Frecuencia cardíaca rápida-Susceptibilidad a infecciones -Úlceras en la parte inferior de las piernas (en adolescentes y adultos) Otros síntomas abarcan: -Dolor torácico -Sed excesiva -Micción frecuente -Erección dolorosa y prolongada (priapismo; esto ocurre en el 10 al 40% de los hombres con la enfermedad) -Visión deficiente/ceguera -Accidente cerebro vascular -Úlceras cutáneas

Hallazgo de drepanocitos en frotes sanguíneoElectroforesis de HbPruebas de falciformacion

El fármaco hidroxiurea interfiere con la polimerización de la HbS ProfilaxisTx; para crisis dolorosas Tx para síndrome torácico, controlar la hidratación para evitar edema pulmonar, oxigenoterapia, exanguinotransfusion.

(Anemia del Mediterráneo)

Trastorno congénito en el que se sintetizan globinas de estructura normal pero en cantidad reducida con:

niveles muy bajos o nulos de hemoglobina.

son nombradas de acuerdo a la cadena de aminoácidos en la molécula de hemoglobina

que es afectada.

Los dos tipos principales son: Talasemia Alfa - la cadena alfa es afectada Talasemia Beta - la cadena beta es afectada

Alfa- talasemia

-Existen 4 formas de alfa-talasemia según falte 1,2,3 o 4 genes

-Si falta solo 1 gen, da lugar a un portador oculto. Estos tan solo presentan microcitosis

-Si faltan 2 genes aparece el rasgo talasemico que al igual presenta una microcitosis, frecuentemente en poblaciones mediterráneas y asiáticas.

-Cuando faltan 3 genes se produce un talasemia intermedia

-Cuando faltan 4 genes se produce la forma mas grave, nacen muertos o mueren poco después de haber nacido ) precisan de muchas transfusiones)

Como falla la síntesis de la cadena alfa, la Hb A y Hb F disminuyen y en su lugar aumentan la Hb Bart ( cuatro cadenas g) o la Hb H (cuatro cadenas b).

La Hb Bart aparece fundamentalmente en los recién nacidos.

Beta-talasemia , anemia de cooley o talasemia mayor

-Anemia microcítica, hipocrómica y hemolítica

-Falla la síntesis de la cadena beta y de forma característica tiene aumentada la Hb F.

- Requiere repetidas transfusiones para mantener la Hb por encima de 10 g/dl, frecuentemente requiere extirpación del bazo.

-Hipertrofia del tejido hematopoyético.

-Deformación de los huesos de la cara y el cráneo.

-Aumenta el tamaño el hígado y el bazo.

-Desarrollan hemosiderosis (depósitos de hierro en los tejidos) la hemosiderosis es tratada con un fármaco que aumenta la liberación del hierro libre (desferroxiamina)

-Cálculos biliares

-Detiene el crecimiento y retrasa la pubertad

Otros síndromes beta-talasémicos

Talasemia intermedia. Forma menos grave que requiere menos transfusiones pero puede producir hemisiderosis.

Talasemia menor o rasgo talasémico. Generalmente sintomática, se puede confundir con una anemia ferropenica.

Los síntomas de la talasemia generalmente se manifiestan entre los tres y seis meses después del

nacimiento.

Los síntomas pueden incluir:

historial clínico examen médico.

Los exámenes sanguíneos pueden incluir: Conteo sanguíneo completo

Frotes sanguíneo Electroforesis de hemoglobina

Análisis cuantitativo de hemoglobina Niveles de hierro

El tratamiento puede incluir:

Transfusiones de sangre

Esplenectomía

extirpación quirúrgica del bazo puede ayudar a reducir el número de transfusiones

sanguíneas que se necesitan.

Trasplante de Médula Ósea Las células madre sanas de la médula ósea de un donador se

inyectan intravenosamente viajan a través de la corriente sanguínea a las cavidades de

los huesos, donde pueden producir nuevos glóbulos,

incluyendo los rojos.

Se define una proteína como colágeno si contiene la triple hélice de colágeno de forma mayoritaria en su estructura molecular formando un agregado extracelular con una función predominantemente estructural.

El colágeno es una proteína fibrosa insoluble que se caracteriza por contener grandes cantidades de una estructura regular formando un cilindro de una gran longitud.

se encuentra en todos los tejidos en los que sirve de armazón de sostén. Su importancia se corresponde con su elevado porcentaje: por ejemplo, supone el 4% del hígado, el 10% de los pulmones, el 50% del cartílago y el 70% de la piel.

está compuesto por tres cadenas que forman una triple hélice . Cada cadena tiene unos 1400 aminoácidos de los cuales uno de cada tres es una glicina.

También los encontramos en aminoácidos, la prolina y la hidroxiprolina, poco frecuentes en otras proteínas. La presencia de estos aminoácidos particulares permite que las tres cadenas se enrollen una alrededor de la otra formando una fibra muy resistente. Además, entre las cadenas se establecen puentes de hidrógeno que confieren al colágeno una gran estabilidad.

El colágeno de tipo I está codificado por los genes COL1A1 y COL1A2.se encuentra en el tejido conjuntivo.

El colágeno de tipo II , abundante en el cartílago hialino, en el humor vítreo del ojo y en el núcleo pulposos de los discos intervertebrales está formado por fibras mucho mas gruesas.

El colágeno de tipo III, está codificado por el COL1A3. Se encuentra en casi todos los tejidos en los que aparece el tipo I siendo excepciones, los huesos, los tendones y la córnea.

El colágeno de tipo VI se encuentra en muchos tejidos, incluyendo la aorta, los tendones y la piel. Es producido por los fibroblastos. La síntesis del colágeno se inicia en el citoplasma formándose cadenas aisladas que son llevadas al retículo endoplásmico donde los residuos de lisina y de prolina son hidroxilados, mediante sendas enzimas que requieren Fe+3 y vitamina C como cofactores . La hidroxilación de la prolina hace termoestable a la proteína, mientras que la hidroxilación de la lisina permitirá el entrecruzamiento de varias triples hélices.

En otros tipos de colágeno, las cadenas finalizan por estructuras más o menos globulares. Por ejemplo, la membrana basal que soporta la piel está formada un colágeno de tipo IV . que tiene un extremo o cabeza globular y una cola extra.

En la membrana basal, las cabezas se unen una con otras mientras que las colas se asocian de cuatro en cuatro formando unos complejos en forma de X. De esta manera se forma un retículo en el que otras moléculas (en este caso laminina y otros proteoglicanos) se entrecruzan formando una densa lámina.

Se da por dos medios:Degradación proteolica

Se da en el interior de la células: células del tejido conjuntivo: fibroblastos, condrocitos, monocitos, neutrófilos, macrófagos.

Células epiteliales: queratinocitos de la epidermisDegradación fagocitica:

Se da en el interior de las células por la acción de los macrófagos en la matriz extracelular. Y también por los fibroblastos en las fibrillas de colágeno.

Osteogenisis imperfecta o huesos de cristal:

Deficiencia en la elaboración del colágeno I que causa fragilidad ósea, dientes anormales, piel delgada, esclerótica azul y sordera progresiva.

Es una anomalía congénita y autosómica dominante.

es un trastorno congénito que se caracteriza por la excesiva fragilidad en la contextura de los huesos del recién nacido. En ocasiones, los huesos de quienes la padecen, se fracturan sin ningún motivo, llegando a sufrir fracturas múltiples en lapsos de tiempo muy cortos, lo que hace que el desarrollo físico y motor del niño se afecte y su evolución sea un poco más lenta

La enfermedad de los huesos de cristal afecta a uno cada 18.000 nacidos vivos, aproximadamente. La causa conocida hasta ahora eran dos genes, llamados COL1A1 y COL1A2 que se encuentran en los cromosomas 17 y 7, respectivamente.

La Osteogénesis Imperfecta es una enfermedad autosómica dominante, lo que quiere decir que la persona la padecerá si tiene una copia del gen mutada. La mayoría de los casos de OI se heredan de uno de los padres, aunque algunos casos son el resultado de nuevas mutaciones genéticas.

La Osteogénesis Imperfecta es causada por una alteración genética en los huesos. Los genes contienen toda la información sobre nuestra herencia familiar y son la causa del parecido entre los miembros de una misma familia. Todos tenemos dos copias de cada gen: una por cada padre.

Cada uno de los genes que originan la Osteogénesis Imperfecta está relacionado de alguna manera con la producción de colágeno en el cuerpo. El colágeno es el material que ayuda a mantener los huesos fuertes. Cuando estos genes dejan de funcionar como deben, no se produce suficiente colágeno o el colágeno no funciona adecuadamente. Esto hace que los huesos se debiliten y se rompan con facilidad.

Malformaciones de los huesos, Baja estatura y cuerpo pequeño, Articulaciones laxas (flojas), Músculos débiles, Escleróticas (la parte blanca del ojo) azules,

moradas o grises, Cara triangular, Caja torácica en forma de barril, Columna vertebral curva, Dientes quebradizos, Sordera (generalmente comienza a los 20 ó

30 años de edad), Problemas respiratorios,

Displasia de kniest o de meta trópica tipo II

Es una deficiencia en las fibras cartilaginosas por alteración en pro colágeno II causa. Enanismos, extremidades cortas, artropia progresiva con escoliosis, rigidez articular, paladar hendido, y alteraciones oculares.

El síndrome de displasia meta trópica es una forma de enanismo de miembros cortos, cuyas manifestaciones están presentes al nacimiento con trastornos en la osificación epimetafisial. La característica fundamental está dada por la progresiva inversión que existe entre la longitud del tronco y las extremidades a causa del desarrollo de una cifoescoliosis progresiva; resulta típico encontrar sobre la región coccígea un doble pliegue de piel, longitudinal, caudal y semejante a una cola.

Tronco: largo y estrecho con depresión a nivel del apéndice xifoides, infarto mamario y teletelia

Dorso: escápulas pequeñas, aladas e hipoplasicas, cifoescoliosis dorsolumbar, cóccix largo, verticalizado en forma de cola con doble pliegue cutáneo a ese nivel

Síndrome de Ehlers-Danlos tipo IVConjunto de aproximadamente 10

desordenes que se manifiestan por debilidad estructural del tejido conjuntivo.

Produce hinpermovilidad articular, piel delgado, hematomas. Mortal.

Síndrome de Ehlers-Danlos (SED) es el nombre por el que se conocen un grupo heterogéneo de enfermedades hereditarias del tejido conectivo, caracterizadas por hiperlaxitud articular, hiperextensibilidad de la piel y fragilidad de los tejidos.

Las personas que padecen SED tienen un defecto en su tejido conectivo, que es el tejido que mantiene unidos entre sí a los demás tejidos del organismo y proporciona sostén y da apoyo a muchas partes del cuerpo como la piel, las articulaciones, los vasos sanguíneos y los órganos internos. La mayor parte de las anomalías encontradas hasta el momento en las personas con SED se deben a defectos en las enzimas encargadas de la síntesis del colágeno que es una proteína que actúa como la "goma" en el cuerpo, dando fortaleza y elasticidad al tejido conectivo.

Existen seis grandes tipos del síndrome de Ehlers-Danlos (SED). Una variedad de anomalías genéticas diferentes causa problemas con el colágeno, el material que brinda estructura y fortaleza a la piel y el tejido óseo, los vasos sanguíneos y los órganos internos. (El síndrome algunas veces involucra ruptura de órganos internos).

Dislocación articular Dolor articular Aumento de la movilidad articular, crujido en las

articulaciones, artritis temprana Hiperlaxitud ligamentaria Pies planos Piel que se estira, presenta equimosis y se daña

fácilmente Piel muy suave y aterciopelada Cicatrización fácil y curación de heridas deficiente Ruptura prematura de membranas durante el

parto Problemas de visión

Escorbuto:Es provocada por la deficiencia de la

vitamina C ya que impide la correcta hidroxilación.

Es producida por la síntesis normal de l colágeno ya que depende de la hidroxilación correcta de la lisina y prolina.

Sus síntomas son cansancio irritabilidad anomalías en los dientes,encías,piernas,uñas ojos y también produce la anemia.

Reacciones de hipersensibilidad Autoinmunidad Estados de deficiencia, congénitos o

adquiridos Amiloidosis

Hipersensibilidad inmediata (tipo I) Hipersensibilidad mediada por anticuerpos (tipo II) Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (tipo III) Hipersensibilidad celular (tipo IV)

Anafilaxia sistémica

Sigue clásicamente a la administración parenteral u oral de un alergeno.

Pocos minutos después de la exposición se produce prurito, urticaria y eritema seguido a bronco constricción y edema laríngeo.

Anemia hemolítica autoinmune

Es una afección en la cual hay una reducción en el conteo de glóbulos sanguíneos debido a la destrucción prematura de glóbulos rojos por parte del sistema inmunitario.

El lupus eritematoso sistémico (LES)

Padecimiento autoinmune  crónico con componente inflamatorio muy importante, que cursa con periodos de remisiones y exacerbaciones, que causa daño tisular mediado por mecanismos inmunológicos en diferentes órganos, aparatos y sistemas.

Son el resultado de un fracaso en la autotolerancia, el estado normal de falta de respuesta frente a los antígenos propios.

La esclerosis múltiple es causada por el daño a la vaina de mielina, la cubierta protectora que rodea las neuronas. Cuando esta cubierta de los nervios se daña, los impulsos nerviosos disminuyen o se detienen.Esta enfermedad es progresiva, lo que significa que el daño a los nervios (neurodegeneración) empeora con el paso del tiempo. 

Primarias: suelen ser hereditarios y se manifiestan clásicamente entre los 6 meses y los 2 años de edad, cuando se pierde la protección de los anticuerpos maternos.

Secundarias: son consecuencia de una alteración de la función inmunitaria debido a infecciones, mal nutrición,envejecimiento, inmunosupresion, quimioterapia.

El amiloide es un grupo heterogeno de poternas fibrilares patogénicas que se acumulan en el interior de los tejidos y órganos, ya sea por un exceso en su síntesis o por su resistencia a su catabolismo.