Patología mamaria

Dr. Pedro Chavarría,Facultad de Medicina Xalapa,

UV

Mama normal

• Apéndice cutáneo modificado• Alimentación y protección inmunológica• Epitelio y estroma• 6-10 sistemas de conductos originados en

el pezón• Ramificaciones sucesivas hasta la unidad

lobulillar del conducto terminal• Puede extenderse hasta tejido subcutáneo

de la pared torácica y axila

Estructura básica

• Conductos y lobulillos tienen doble revestimiento:

• Basal o de células mioepiteliales (eyección de la leche)

• Epitelial o luminal:• En conductos pequeños y lobulillos

produce leche, en conductos grandes no.• Estroma: tejido adiposo y conectivo

fibroso denso.

Desarrollo

• No se forma completamente desde el nacimiento

• Tiene cambios cíclicos en la etapa reproductiva

• Involuciona mucho antes de la menopausia

Desarrollo

• Inicia un botón epitelial • Prolifera formando ductos primarios• Hacia la menarca desarrolla lobulillos y

aumenta el estroma• Escaso tejido adiposo: radiodensidad• Cambios en el ciclo menstrual

Cambios menstruales

• Aparejados al ciclo endometrial• Fase folicular: lobulillos en reposo• Fase pos-ovulatoria: proliferación celular y

lobulillar, vacuolación de cels epit y edema estromal

• Fase menstrual: apoptosis celular, desaparece el edema estromal y disminución en el tamaño de lobulillos.

Cambios gestacionales 1

• Sólo durante el embarazo la mama madura completamente

• Aumento en número y tamaño de lobulillos• El estroma disminuye• Tubérculos de Montgomery (Glándulas

dérmicas en la areola: lubricación pezón)• 3er trimestre: vacuolas secretorias

lipídicas, sin producción de leche (altos niveles de progesterona)

Cambios gestacionales 2

• Después del parto: producción de calostro (predominio proteico)

• Después producción de leche (aumento de lípidos y calorías) (baja progesterona)

• Contenido de secreción: IgA, linfocitos, neutrófilos, macrófagos, citoquinas, fibronectina, lisozima.

• Se incluyen: algunos medicamentos, material radioactivo y virus

Cambios gestacionales 3

• Tras la lactancia los lobulillos disminuyen• Hay atrofia y disminución importante de

volumen, pero no totalmente, queda aumento residual.

Menopausia

• Mucho antes empieza la involución• Pueden llegar a desaparecer los lobulillos

y quedar sólo conductos (edad avanzada)• Suele haber remanente de lobulillos

(estrógenos adrenales y del tejido adiposo)

• El tejido conectivo (radiodenso) se reemplaza con tejido adiposo (radiolúcido) (flacidez)

Alteraciones del desarrollo 1

• Remanentes de la línea mamaria:– Pezones o mamas supernumerarias desde la

axila hasta periné– Pueden responder igual que la mama normal

• Tejido mamario accesorio:– En pared torácica y axila (no removido en

mastectomías profilácticas)– Puede responder igual que la mama normal

Alteraciones del desarrollo 2

• Inversión congénita del pezón:– No confundir con adquirida– Se puede llegar a corregir solo

• Macromastia:– Definición subjetiva, en especial si produce

molestias (dolor de espalda, posición viciada)– Puede desarrollarse en la pubertad (estímulo

hormonal intenso)– Mamoplastía de reducción en caso necesario

Presentación clínica

• 1 Molestias mamarias comunes en la práctica diaria

• 2 La mayoría son benignas• 3 Se investiga activamente en estas

condiciones• Dolor, masa palpable, secreción por el

pezón.

Mastalgia o mastodinia

• La queja más común• Puede ser cíclico, según cambios

menstruales• Si cíclico: no base patológica, Tratamiento

hormonal• No cíclico: generalmente localizado:

quistes rotos, inflamación, lo más frecuente es que no se encuentren lesiones

Mastalgia 2

• 10% de los casos corresponden a cánceres dolorosos

• Todas las lesiones requieren estudio• Masas palpables: la segunda causa de

dolor• Suelen palparse hasta que tienen 2cm• Más frecuentes en premenopáusicas• Riesgo de cáncer aumenta con la edad

Secreción por el pezón

• Espontáneo (anormal)• o inducida (masaje=normal)• Galactorrea (exceso de PRL), no se asocia

con cáncer; múltiples causas.• Puede ser sanguínea en embarazo

(crecimiento rápido de lobulillos)• Riesgo de cáncer aumenta con la edad• Asociado con papiloma del pezón, quistes

o carcinoma

Mamografía

• Usada desde los 80’s• Sensibilidad y especificidad aumentan con la

edad (menos tejido conectivo radioópaco y más tejido adiposo radiolúcido)

• Se recomienda a partir de los 40 años o antes si hubo lactancia temprana

• Énfasis si hay historia familiar de Ca mamario• Examen periódico según radiólogo y ginecólogo

Datos clínicos comunes

Hallazgos mamográficos• Densidades aumentadas:• La mayoría de los cánceres son sólidos y más

densos que el tejido adyacente• Se revelan antes de ser palpables (la mitad del

tamaño)• Calcificaciones:• Material secretado, necrosis, estroma

hialinizado• Pequeñas: asociadas con cáncer• Benignas: (grandes) quistes apócrinos, FAM

hialinizado, adenosis esclerosante.

Presentación del cáncerPresentación clínica

Ca invasor Tamaño promedio

Metastásis (ganglios)

Masa palpable

94% 2,4cm 58%

Densidad mamográf

94% 1,1cm 14%

Calcificaciones mamogr

26% 0,6cm 6%

Mastitis

• Raras• Habitualmente agudas• Relacionadas con la lactancia• No confundir con “Carcinoma

inflamatorio”: piel de naranja.

Mastitis aguda

• Durante la lactancia• Infecciones bacterianas por fisuras del

pezón• Estafilococo aureus• Mama rojiza dolorosa, fiebre • Absceso único o múltiple• Infiltración por neutrófilos

Ectasia mamaria ductal

• 5ª a 6ª décadas• Multíparas• Masa peri-areolar mal definida• Dolor y eritema• Dilatación de conductos, material salido

de estos, inflamación granulomatosa• Puede haber fibrosis: retracción cutánea o

del pezón.

Necrosis grasa

• Masa palpable no dolorosa• Engrosamiento/retracción cutánea• Calcificaciones mamográficas• Trauma o cirugía previa• Hemorragia, necrosis colicuativa, infiltrado

inflamatorio mixto, reacción a cuerpo extraño

• Se puede confundir con cáncer

Mastopatía fibroquística

• Grupo de alteraciones• Puede producir masas palpables,

densidades, calcificaciones, secreción por el pezón

• Nodularidad local o difusa, quistes (FNAB)• Tres cambios básicos:• 1 quistes, 2 fibrosis, 3 adenosis.

Quistes en MFQ

• Dilatación de lobulillos• Pueden coalescer: mayor tamaño• Líquido turbio en el interior• Células: metaplasia apócrina, o aplanadas• Pueden haber proyecciones papilares

Fibrosis en MFQ

• Los quistes suelen romperse• Liberan material secreción en el estroma• Resulta inflamación crónica• Ocasiona cicatrización irregular• Aumenta la densidad: confusión a la

palpación.

Adenosis en MFQ

• Incremento en el número de acinos por lobulillo

• Normal durante el embarazo (cambios por lactancia, difusos)

• En no embarazadas: cambio focal• Acinos dilatados, hipercelulares• Calicificaciones ocasionales

Adenoma de la lactancia

• Pueden dar masas palpables• Tejido mamario de aspecto normal• Adenosis fisiológica• No son verdaderas neoplasias• Respuesta local exagerada a las

hormonas

Enfermedad proliferativa

• No forman masas palpables• Detección por densidades mamográficas,

calcificación o hallazgo en biopsias• Proliferación del epitelio ductal sin

anomalías celulares sospechosas de ca• Hiperplasia epitelial florida, adenosis

esclerosante, lesiones esclerosantes, papilomas, FAM

Hiperplasia epitelial

• Más de dos capas de células (mioepiteliales y epiteliales)

• Llena y distiende conductos y lobulillos• Puede incluir células mioepiteliales• Forma luces irregulares (fenestraciones)

Adenosis esclerosante

• Se incrementa el número de acinos• Hay compresión y distorsión en el centro,

se dilatan en la periferia• Fibrosis estromal prominente• Puede simular cáncer invasor• Calcificaciones frecuentes

Lesiones esclerosantes complejas

• Cicatrización radial o estelar• Atrapa glándulas en un estroma

hialinizado• Pueden simular cánceres invasores• No se asocian con trauma previo

Papilomas

• Tallos fibrovasculares ramificados• Revestidos por elementos epiteliales y

mioepiteliales• Suelen crecer dentro de un conducto

dilatado• Hiperplasia y metaplasia apócrina• Si grandes: únicos, si pequeños: múltiples• Incrementan el riesgo de ca

Enfermedad proliferativa con atipias

• Dos tipos de hiperplasia:• Ductal y lobulillar atípicas• Suelen dar calcificación• Proliferación celular que parece Ca in situ

(ductal o lobulillar)• No llena todos los requisitos morfológicos

para ese Dx (ca in situ)

Hiperplasia ductal atípica

• Semeja Ca ductal in situ• Proliferación celular monomórfica, luces

redondas• No llenan completamente el espacio del

conducto• No hay monoformismo absoluto

Hiperplasia lobulillar atípica

• Similar a carcinoma lobulillar in situ• No llena completamente el lobulillo• Se puede extender a los conductos: riesgo

incrementado de cáncer.

Cáncer mamario

• Carcinomas y sarcomas• Mucho más frecuentes los carcinomas• El segundo cáncer más frecuente en

mujeres (USA) después del cáncer de piel• En México: entre 1ª (Norte del país) y 2da

causa de mortalidad por cáncer (sur del país)

• Se espera que se incremente en los próximos años.

Cáncer mamario

• Ha venido en aumento• Se ha incrementado su detección

temprana (mamografía)• Lesiones in situ sólo detectables por

mamografía• Problema de educación y económico:

informar a las mujeres y tener mastógrafos disponibles.

Factores de riesgo

• Edad: • muy raro antes de los 25 años, excepto en

casos familiares• La incidencia se incrementa con la edad• 67% en mayores de 50 años• Edad promedio al dx: 64 años• Cada vez más casos en mujeres de 40

Factores de riesgo

• Edad a la menarca• 20% más de riesgo si menarca antes de

los 11 años• Menopausia tardía:• También incrementa el riesgo• Mayor tiempo de exposición a estrógenos

(mitógenos)

Factores de riesgo

• Primer parto:• Producto a término• Induce maduración epitelial• Al parecer reduce células con alteraciones• Reduce el riesgo en mujeres menores de

20 años con embarazo a término.

Factores de riesgo

• Familiares de primer grado con cáncer de mama:

• Madres, hermanas, hijas• Riesgo relativo: 87% de mujeres en esta

condición NO tendrán cáncer de mama.• Deben sujetarse a exámenes periódicos

para detección temprana.

Factores de riesgo

• Biopsias previas con lesiones atípicas:• Hiperplasia atípica ductal y lobulillar• Raza:• Menor en afroamericanas, pero se

descubren más tardíamente, • Más frecuente en menores de 40• Más alto en caucásicas

Factores de riesgo

• Exposición a estrógenos:• Terapia de reemplazo posmenopáusica

aumenta ligeramente el riesgo• Si se agregan progestágenos el riesgo es

mayor• Si se reducen los estrógenos endógenos

disminuye el riesgo en 75%

Factores de riesgo

• Exposición a radiación:• En especial si se radían jóvenes y por

largo tiempo• La mamografía actual produce baja

radiación: no incrementa el riesgo.• Carcinoma en mama contralateral:• Al parecer mayor susceptibilidad a

factores de riesgo; también en cáncer de endometrio.

Factores de riesgo

• Influencia geográfica:• Más frecuente en USA y Europa• Inmigrantes incrementan su riesgo• Se desconoce la causa, quizá hábitos de vida:

dieta, ejercicio, amamantamiento• Dieta:• Grasas, consumo de alcohol• Protegen: beta-carotenos, cafeína indiferente.

Factores de riesgo

• Obesidad:• Disminuye el riesgo en premenopáusicas

(ciclos anovulatorios y menor progesterona)

• Aumenta el riesgo en posmenopáusicas: aumento de estrógenos por el tejido adiposo.

Factores de riesgo

• Ejercicio:• No bien establecido, parece beneficiar• Amamantamiento:• Protección, se incrementa con su

duración.• Toxinas ambientales:• Pesticidas organoclorados (efecto

estrogénico). No bien establecido.

Factores de riesgo

• Tabaco:• No se asocia con cáncer de mama,• Sí se asocia con mastitis periductal y

abscesos subareolares.

Tratamiento preventivo para Ca

• Si Ca ductal in situ: riesgo unilateral• Todos los demás factores: bilateral• Si Historia familiar: 89% protección con

mastectomía bilateral profiláctica (alto costo)

• Tamoxifén: antiestrogénico, pero aumenta el riesgo de tromboembolia y Ca de endometrio.

Etiología y patogénesis

• Los principales factores de riesgo son hormonales (casos esporádicos) y genéticos (historia familiar –hereditarios, mutaciones en células germinales-)

Ca mamario hereditario

• Antecedente en 13% de quienes padecen Ca mamario

• Sólo 1% tiene varias familiares afectadas• Dos genes principales: BRCA1, BRCA2• Autosómico dominantes, alta penetrancia• Si están afectados, la probabilidad de Ca

mamario aumenta, en especial si:

Mutaciones BRCA1 y 2

• Mayor riesgo de cáncer si:– Múltiples familiares afectadas– Afección pre-menopáusica– Múltiples cánceres (en una misma)– Si hay un caso masculino– Si además hay cáncer de ovario

• 60-85% lo podrán desarrollar, • 20 años antes que las no mutadas.

Mutaciones BRCA1 y 2

• Penetrancia (No, de sujetos que desarrollan la enfermedad):– BRCA1: 20-40%– BRCA2: 10-20% (pero más frecuente

asociado con Ca mama en hombres)• Riesgo mayor de otros cánceres:

– Colon, – Próstata– Páncreas

BRCA 1 y 2

• No tiene secuencias homólogas importantes

• Funcionan en la misma forma• Interactúan con las mismas proteínas• Son genes supresores de tumores (riesgo

de Ca si se pierde su actividad)• Al parecer detienen el ciclo celular si hay

DNA dañado (oportunidad de reparación)

BRCA 1 y 2

• Cientos de mutaciones diferentes• 0,1 a 0,2% de mutaciones en la población

general• Algunas mutaciones más importantes que

otras• La interpretación (y por tanto el

pronóstico): difícil de establecer

BRCA 1 y 2

• Un alelo se puede heredar mutado• El segundo alelo se puede inactivar por

mutación somática

• OJO: Discriminar entre los dos tipos de mutaciones.

BRCA 1

• También pueden estar presentes en cánceres esporádicos– Pérdida de heterozigocidad– Metilación del promotor (inactiva ambos

alelos)• Hipermetliación: en 13% de tumores

– 67% en medulares– 55% en mucinosos

BRCA 1 mutado

• Más frecuente en – Tumores de alto grado (poco diferenciados)– Crecimiento sincicial– Márgenes que empujan– Infiltración por linfocitos– No sobre-expresan HER2/neu

• Mutaciones en BRCA2 no tiene perfil bien determinado

Otras mutaciones

• Menos importantes• Menos del 10% de los casos• Menos estudiadas• En conjunto pueden ser responsables

hasta de 2/3 del riesgo familiar• Las combinaciones variadas pueden

explicar muchos casos• No se ha identificado un BRCA3

Expresión de Genes en Ca de mama

• Patrón de microarreglos:• Hallazgos en un tumor• Se busca expresión de múltiples genes:• Actividad aumentada, disminuida o

indiferente, según niveles de RNAm• Al estudiar múltiples tumores individuales

se obtiene agrupaciones y por lo tanto perfiles de actividad de genes

Expresión de genes

• Tener el gen no significa que esté activo• El nivel de RNAm indica actividad

(transcripción)• Esto no indica necesariamente que se

sintetice la proteína (traducción): hay que determinar los niveles de esta en el citoplasma

• Altos niveles de la proteína no quieren decir efecto real

Efecto real de una proteína

• Niveles de la proteína en el citoplasma• Nivel de degradación de la misma

– Si aumentado, puede anular los niveles altos• Nivel de exportación• La inmunohistoquímica puede detectar

dónde se produce y cuánta existe en los tejidos.