patogenia de la rabia

PATOGENIA DE LA RABIA

E. HERNNDEZ BAUMGARTEN, M.V.Z., M.S., Ph.D.

Escuela Nacional de Estudios Profesionales Cuautitln Universidad Nacional Aut6noma de Mxico

I. Introduccin 72

11. Penetracin del virus en animales 72

1.Diversas rutas de penetracin del virus rbico 72 2.Penetracin temprana y penetracin tarda 73 3.Efecto de la dosis sobre el periodo de incubacin 75 4.Otros factores que influencian el periodo de incubacin 76

111. Patognesis para el sistema nervioso central 78

1.Efecto de la va de entrada del virus sobre la patognesis 79 2. Efecto de la reaccin individual sobre la patognesis

IV. Infectividad y patogenicidad; efecto en el sistema nervioso central 82

1.Cambios patolgicos 82 2. Diseminacin del virus rbico del sistema nervioso central a otros rganos 89 3.Sintomatologa rbica 93

V. Rabia abortiva 94

VI. Modo de accin de las vacunas y terapia antiviral postexposicin 96

1. Tipos de vacunas 2. Tipos de respuesta inmune 3. Mecanismos de proteccin y terapia antirrbica

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Referencias 100

72 CIENCIA VETERINARIA 2-1978

l. Introduccin

La rabia es una enfermedad infecciosa aguda causada por un Lyssa-virus que, constituyendo un problema de salud pblica, afecta a todos los animales de sangre caliente, incluyendo al hombre (1,2).

Durante mucho tiempo se ha considerado a la rabia como una enfermedad necesariamente mortal, sin embargo, ocasionalmente pueden ocurrir casos de rabia abortiva o latente (3) as como formas crnicas (4). Se ha observado asimismo una gran variedad en las vas de infeccin (5). Es sin embargo importante recalcar que la rabia contina siendo una enfermedad casi siempre mortal en el hombre y que la ruta de transmisin contina siendo la mordedura de animales rabiosos en la gran mayora de los casos (2).

La patogenia de la rabia empieza con la penetracin del virus rbico al cuerpo de un animal susceptible, generalmente por la mordedura de un animal rabioso, y de este punto, el virus progresa hasta el sistema nervioso central invadindolo. La tercera fase en el desarrollo de la enfermedad es la generalizacin de la infeccin, que consiste en la diseminacin del virus rbico de! sistema nervioso central (SNC) a otros rganos. Finalmente ocurre la sintomatologa rbica y la muerte del animal, a veces despus de que ha mordido a otros animales sanos (6). De estos puntos y de las variaciones en e! curso de las diversas fases de la infeccin se tratar en este capitulo.

11. Penetracin de! virus en animales

La penetracin del virus rbico en animales y el xito de estable-cerse en el organismo vivo constituye el principio de un proceso que concluir en la mayora de los casos con la muerte del animal.

1. Diversas rutas de penetracin del virus rbico

El virus rbico puede vulnerar las defensas naturales de! organismo y establecerse en l a travs de numerosas rutas. Estas posibles rutas de penetracin viral han sido exploradas experimentalmente a fin de determinar la posible importancia que pudieran tener en el animal y en la epidemiologa de la enfermedad.

En los primeros trabajos experimentales de rabia se producan perros rabiosos para el estudio de la enfermedad, poniendo juntos en una jaula varios perros sanos con un perro rabioso y permitiendo que los mordiera (7). Este mtodo produjo resultados muy irregulares. Poco tiempo despus, Roux (7) inocul varios perros por va intra-

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cerebral, con lo cual se cont con e! primer mtodo confiable de repro-ducir la enfermedad (7). Se han ensayado tambin mtodos que intentan imitar las condiciones naturales de la infeccin como la inoculacin intradrmica, subcutnea e intramuscular. Ocasionalmente la inoculacin intradrmica se efecta por escarificacin procurando imitar las condiciones de una mordedura. Otras vas de inoculacin empleadas son: el cojinete plantar de las extremidades anteriores o posteriores; instilacin en el saco conjuntival; inoculacin intraocular; intralingual; intranasal, ya sea por instilacin de gotas de virus en la nariz o por aerosol; la va endovenosa, y la va oral (8). Los animales experimentales empleados han probado ser susceptibles por todas estas vas, si bien arrojando resultados diferentes y a menudo contradictorios sobre la susceptibilidad por determinada va (8) (vide intra, III).

2. Penetracin temprana y penetracin tarda

El vrus rbico una vez que ha penetrado al organismo puedecomportarse de manera diferente. Hay varios mtodos por medio de los cualeses posible seguir la suerte del virus despus de la inoculacin experimental. Las primeras indicaciones de que el virus rbico llega al sistema nervioso centralpor va de los troncos nerviosos proviene de Goodpasture (9), quienobserv que el seccionar los nervios que inervan la zona, poco tiempodespus de la inoculacin, tena el efecto de salvar la vida de! animal. Esobvio que este tipo de experimentacin es posible ,slo en algunas delas vas de inoculacin antes sealadas. La supervivencia de los animalesneurectomizados est en relacin directa con' el tiempo de la neurectoma con respecto al de la inoculacin. El hecho de que los animales neurectomizadosantes de la inoculacin sobrevivan en su totalidad, excluy la posibilidad del ascenso por la va hemtica o linftica del virus rbico al SNC, ya que estasestructuras siguen intactas en el animal neurectomizado. Una vez establecido que el virus asciende al SNC por via nerviosa, queda pendiente esclarecer el medio de transporte empleado por el virus en suprogresin centrpeta: a) A travs de las clulas epiteliales y fibroblastos del epineurio y el perineurio; b) A travs del endoneurio y espacios endoneurales; e ) A travs de los infticos neurales; d) A travs de las clulas de Schwann que rodean a las fibras nerviosas, o bien, e) A travs de los axones nerviosos. Se ha removido quirrgicamente a las envolturasnerviosas dejando las fibras nerviosas intactas y observando que los animales inoculados todava moran (8). Si se hace lo opuesto, es decir si se cortanlas fibras


nerviosas dejando intactas las estructuras endoneurales del animal, steno muere. Esto parecera incriminar a las fibras nerviosas, los axonesde motoneuronas y neuronas sensitivas en el transporte del virus, perola realidad es que los prooedimientos quirrgicos empleados son bastante burdos y causan suficiente dao al nervio como para explicarlos resultados. Por medio de estas tcnicas se logra excluir comomedios de transporte viral al perineurio y al endoneurio as como a los linfticos nerviosos pero restan todava, como posibles vas de acceso, las clulas de Schwann, los espacios intemeurales y los axones mismos.

La inmunofluorescencia (10) se ha empleado con xito como otra tcnica para investigar la suerte del virus rbico y su progresin hasta el SNC. De este modo, Habel (11) observ persistencia del virus rbico fijo en el sitio de inoculacin hasta por 96 horas, en tanto que otros autores (8, 12) observaron que el virus fijo desaparece del sitio de inoculacin 4 horas despus de la inoculacin y la inmunofluorescencia local desaparece seis horas despus de la inoculacin (8, 12).

Existe una importante diferencia en el comportamiento del virus estndar de confrontacin (CVS), notorio por su alta neurotropicidad y el virus rbico de calle que si bien es neurtropo, contrasta en su comportamiento en el sitio de la inoculacin con el del CVS. Baer (8) utilizando una cepa de virus rbico de zorrillo que causa en ratones periodos de incubacin de 16 das hasta mes meses, observ que la neurectoma tena el efecto de salvar la vida de los ratones inoculados hasta 18 das despus de la inoculacin. Este autor (8) concluye que con virus de calle es posible obtener uno de dos eventos: a) La penetracin inmediata del virus rbico a los nervios, su progresin centrpeta al SNC seguido de sntomas y muerte, o bien b) La permanencia local del virus, en un estado aparentemente latente y su progresin tarda hasta el SNC seguido, igualmente, de sntomas y muerte. Murphy (13) detect por imnunofluorescencia, antgeno viral en miocitos varios das despus de la inoculacin intramuscular de virus rbico de calle, en tanto que Baer (8) observ que la inyeccin de anticuerpos especficos en ratones slo tena el efecto de alargar el periodo de incubacin de la rabia. -Esto parecera indicar que lo que sucede es que el virus rbico puede penetrar inmediatamente a los troncos nerviosos a travs de las terminaciones nerviosas motoras de los msculos o sensitivas de 10s tendones para progresar en forma sistemtica hasta el SNC, o bien, de encontrar situaciones adversas como la presencia de anticuerpos, infectar clulas locales del sitio de inoculacin, en espera de condiciones ms favorables para invadir el SNC


y por eso la inmunidad pasiva slo causa un alargamiento en el periodo de incubacin. Esta observacin sin embargo, es de mxima importancia en los casos de tratamiento humano postexposicin, ya que el tratamiento con suero antirrbico permite ganar el tiempo necesario para que la inmunidad producida por la vacunacin tenga oportunidad de actuar.

3. Efecto de la dosis sobre el periodo de incubacin

El periodo de incubacin es el lapso transcurrido entre la penetra-cin y establecimiento del virus rbico en el organismo(establecimiento de la infeccin) y el inicio de los sntomas de larabia. El periodo de incubacin, como se ha indicado (vide supra, 1I-2) puede estar condicionado por el tiempo transcurrido entre lapenetracin viral y la primoinvacin del SNC. Otro factor quecondiciona la duracin del periodo de incubacin, es la dosis de virus con laque se expone a los animales. Con diferentes dosis de virus, los animales querecibieron las dosis menores mueren ms tardiamente. Inoculando ratones por va intracerebral con CVS, la mayora de las muertes especficas de rabia ocurren entre los cinco o siete das posteriores a la inoculacin, en tantoque algunas muertes espordicas ocurren a los diez das cuando se ha inoculadocon diluciones mayores (menor dosis de virus), (Hernndez, 1977, observaciones no publicadas). Esto implica una supervivencia deldoble del tiempo usual. Este tipo de diferencias son ms notables en animales grandes (bovinos, cabras, cerdos, etctera) con inoculacin extraneural (cualquier va que no sea la intracerebral directa). En la titulacin de cepas de desafo, se ha encontrado (14) que los animales que reciben una dosis cinco veces menor de virus en el masetero, sobreviven 40a 45 das en comparacin con los que recibieron la dosis alta, que puedenmorir en 20 das (5 millones de DLso ratn contra 1 milln). Esto debereferirse exclusivamente a los que murieron de rabia, ya que en ambos gruposhubo sobrevivientes asintomticos (14). La dosis de virus que se inoculaexperimentalmente en un animal, es desperdiciada en su mayor parte. Se haobservado una viremia ligera pocas horas despus de la inoculacin masiva devirus por va intramuscular (8), que probablemente representa la penetracin pasiva de virus al torrente circulatorio por exceso del mismo. La cantidad real del virus que necesita un animal para infectarse permanece desconocida. Quien ha trabajado experimental mente tratando de reproducir laenfermedad, 10 primero que nota es la incongruencia existente entre el ttulo devirus rbico presente en la saliva y la dosis que es necesario inocular paracausar la muerte experi-


mental de rabia (15). Es difcil concebir que el pequeo volumen de saliva inoculado en la mordedura, menos de 0.01 mi, contenga un milln o ms de DL50 para el ratn, que es el mnimo necesario para causar infeccin experimental en bovinos. La irregularidad de la transmisin por mordedura, que se ha observado desde hace tiempo (7) es probablemente un reflejo de la variacin en la excrecin de virus rbico en la saliva, as como de la susceptibilidad de los animales mordidos. La irregularidad de la dosis tambin tiene como consecuencia una gran variacin en el periodo de incubacin de la enfermedad.

4. Otros factores que influencan el periodo de incubacin

Los factores que se han anotado no son los nicos que tieneninfluencia directa sobre la duracin del periodo de incubacin. Desde hacetiempo, se ha reconocido la importancia del lugar de la inoculacinn sobreel periodo de incubacin de la enfermedad. Las heridas en el cuello y lacara en las exposiciones humanas a la rabia, son las que causan losperodos de incubacin ms cortos, hasta de diez das, en tanto que lasmordeduras en piernas y pies son las que rara vez causan mortalidad o enperiodos de incubacin hasta de un ao (8). Las mordeduras en manos ycuerpo ocupan un lugar intermedio entre estos dos extremos. Lainoculacin de cuyes por depsito de una gota de virus rbico en unaherida abierta en el cuello, caus mortalidad elevada, en tanto que lamisma dosis de virus aplicada en la misma forma en la pierna no causmortalidad (8). Una va de inoculacin que se ha utilizado por algntiempo es en el cojinete plantar de extremidades anteriores ~ o posterioresen animales de laboratorio. Este tipo de inoculacin es muy usado paraestudios de neurectoma protectora postinoculacin como se hamencionado antes (vide supra II-1, 2). Tambin se ha utilizado paraestudiar el efecto de la distancia del sitio de inoculacin al SNC a fin dedeterminar su efecto sobre el periodo de incubacin. Si bien se haencontrado que mientras ms alejado est el sitio de inoculacin del SNCel periodo de incubacin aumenta, tambin es cierto que el grado deinervacin de la zona inoculada juega un papel importante. La inoculacinintramuscular en el masetero es ms efectiva que en las porcionesanteriores del cuello. En este caso no es que los msculos, casiequidistantes del cerebro, tengan una diferencia notable en el grado deinnervacin propia sino que sobre el masetero pasan importantes troncosnerviosos faciales que aparentemente bastan para explicar la diferenciaobservada (Hernndez E. M., J. Morales, observaciones no publicadas,1975. Igual


mente en las extremidades posteriores, la inoculacin del cojinete plantar (zona muy inervada) causa la muerte de los animales inoculados, en tanto que la inoculacin subcutnea o en la piel con dosis comparables puede no causar la muerte en absoluto (8), (Mondrag6n 1, observaciones no publicadas). La influencia de la distancia por recorrer del sitio de inoculacin al SNC se vera entonces complicada por componentes relativos al grado de inervacin del sitio inoculado.

La especie animal tiene tambin influencia sobre el periodo de incubacin, dado que los animales tienen un grado variable de suscep-tibilidad a la rabia. Los zorros, gatos y bovinos se encuentran entre los animales altamente susceptibles; el perro, los monos y el hombre entre los de susceptibilidad intermedia y los zorrillos, murcilagos y ratas se encuentran entre los de alta resistencia (16). La edad tiene una influencia importante sobre la susceptibilidad a la rabia. Los animales lactantes son ms susceptibles que los animales adultos y stos a su vez son ms susceptibles que los animales viejos. Si se titula la cepa Flury HEP en ratones de un da de nacidos arroja un ttulo determinado, si se utilizan ratones de cuatro das, el ttulo obtenido puede reducirse en ms de dos logaritmos y es incapaz de matar ratones de 21 das (Roldn de Gord6n, 1972, observaciones no publicadas). Si bien sta es la caracterstica del virus vacuna1 cepa Flury HEP, la baja patogenicidad de esta cepa viral sirve en este caso para ilustrar la diferencia de susceptibilidad que ocurre Con la edad de los animales. Esta diferencia, si bien en forma menos dramtica, se ha observado con una cepa de vampiro adaptada a cultivos celulares (17) en la que hubo una diferencia de dos logaritmos entre el ttulo del virus en ratones lactantes y el obtenido en ratones de 21 das (17). El aumento de la resistencia con la edad de los animales ha sido observado en bovinos (18, 19). Una dosis de 800000 DL50 ratn bast para matar a 4 de 5 becerros de seis meses de edad, en tanto que bovinos de cinco aos necesitaron 5 x 106 DL50 rat6n para matar un nmero comparable. La diferencia es ms notable cuando se compara animales jvenes con animales adultos que cuando se comparan animales adultos con animales viejos

(20). La cepa de virus tambin tiene influencia sobre el periodo de

incubaci6n de la enfermedad. Los virus fijos (cepa Pasteur, CSV, Flury,SAD, etctera) causan periodos de incubacin ms cortos que las cepasde calle. Aun entre las cepas de virus rbico de calle, el periodo deincubacin, si bien es ms irregular en su duracin, tiende a ser mslargo (8Y.

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El efecto de la cepa pudiera ms bien deberse al tiempo de penetracin que, a otra cosa, sin embargo una vez dentro del SNC la velocidad de progresin del virus rbico tambin difiere entre el virus fijo y el virus de calle (15).

III. Patognesis para el sistema nervioso central

Una vez que el virus rbico ha invadido el SNC, la primera evidencia demultiplicacin viral ocurre en los ganglios espinales que proporcionaninervacin al sitio inoculado. Si la inoculacin se efectu en el cojineteplantar izquierdo, algunas horas despus de la misma, el virus seencuentra en los ganglios espinales lumbares del lado izquierdotambin. De este punto, progresa gradualmente por las astas dorsalesy neuronas de las races de los nervios dorsales y rara vez Se le encuentra enlas astas ventraIes. Ocasionalmente algunos axones de la substancia blancaespinal mostraban fluorescencia 12). Es importante notar que elascenso del virus rbico al sistema nervioso central no se efecta como en elcaso de Herpes simplex por la infeccin ascendente de la clulas deSchwann (21), segn estudios de microscopa de fluorescencia y mstarde confirmada por microscopia electrnica (22). No existeevidencia de multiplicacin neural en los sitios de penetracin del virus.Despus de un periodo de latencia de duracin variable, segn lacepa de virus y otros factores (vide supra, H-2), el antgeno viralreaparece, como se ha indicado, en los ganglios espinales de donde procede lainervacin al sitio de la inoculacin. A partir de este momento, los eventos seaceleran, de forma que algunas horas despus (48 en caso de CVS) elvirus ha invadido el SNC y la muerte del animal ocurre cierto tiempodespus. La invasin generalizada del SNC ocurre en el caso de CVS,entre 96 y 110 horas despus de la inoculacin y la muerte puedesobrevenir entre las 130 y 168 horas despus de la inoculacin (8).Con virus de calle, el tiempo de localizacin del virus en ganglios espinales es alrededor de las 120 horas post-inoculacin y la invasin de todo el sistema nervioso central ha ocurrido para las 192 horas (12). La muerte de los animales inoculados con virus de calle ocurre a partir de las 210 horas.

La forma de invasin del sistema- nervioso central y la distribucin final de virus en el animal, varan considerablemente de acuerdo a la va de entrada de la infeccin.


1. Efecto de la va de entrada del virus rbico sobre la patognesis

La penetracin del virus rbico en las extremidades posteriores, ya sea en el cojinete plantar o intramuscular, independientemente del hecho de que mate a menos animales que por otros sitios de entrada ms cercanos al encfalo, causa una distribucin final diferente (8, 12). La inoculacin intraplantar posterior causa una infeccin ascendente postero anterior, como podra esperarse de un ascenso gradual del virus. El ttulo del virus en cada uno de los segmentos del SNC infectados aumenta con el tiempo y los titulas ms altos de virus se encuentran en el encfalo y el mesencfaIo principal4 mente (12). Ocurre que as lesiones patolgicas no siguen necesariamente el titulo del virus. En el tipo de infeccin que se discute, el mayor ttulo de virus ocurre en el encfalo, pero la lesin ms vieja se localiza en la mdula lumbar, Examinando diferentes secciones del SNC por medio de inmunofIuorescencia, se observa que las neuronas de la porcin lumbar de la mdula espinal y de los glanglios espinales lumbares ipisilaterales al sitio de inoculacin muestran un mayor acmulo de ,material fluorescente que las porciones torcica o cervical de la mdula o que el encfalo. El encfalo muestra acumulas muy numerosos pero pequeos de material fluorescente, sobre todo localizado en el cuerpo estriado y el asta de Amn, ambas estructuras del piso de los ventrculos laterales (12). Los cambios patolgicos y las reacciones tisulares siguen estrechamente esta distribucin de material fluorescente (23).

Podra pensarse que la multiplicacin enceflica del virus rbico despus dela inoculacin intracerebral, seguira ms o menos el camino abierto por la puncin de la aguja. En realidad el virus inoculado no se distribuye en el sitio de la inoculacin. Si se inoculan ratones con tinta china por vaintracerebral, se observar que la distnbucin de partculas de carbn no sigueen absoluto al camino de la aguja sino que perfunde el cerebro bandolo portoda la corteza desde los espacios subdurales y aracnoideos (12). Es vlidoasumir que el virus de rabia perfunde de manera 'similar el cerebro de losanimales inoculados. Basta recordar que la cavidad craneana no tiene espacios huecos. El encfalo, meninges, lquido cefalorraqudeo (LCR) y vasos enceflicos ocupan todo el espacio disponible. Lo nico que puede serdesalojado de la cavidad craneana en el momento de la inoculacinintracerebral es un pequeo volumen de sangre venosa que sale rpidamente alaumentar la presin intracraneana y un poco de LOR. Si el volumen de inculoes excesivo, puede causar severos daos enceflicos y la muerte del animal.El volumen de 0.03 mi que se


inocula en ratones de 21 das es casi el lmite mximo de volumen que puede inocularse por esta va en ratones (12). Despus de la inoculacinintracerebral el virus permanece en la corteza cerebral por cuatro horas aproximadamente y despus desaparece. Con virus fijo, dos das despus de la inoculacin se encuentran neuronas infectadas en la corteza cerebral. Lainfeccin aparece simultneamente en ambos hemisferios cerebrales y procede en forma descendente y caudal hasta el momento de ocurrir lamuerte (12).

La infeccin por instilacin nasal o por aerosol no va seguida de una localizacin rpida del virus rbico. El antgeno viral es localizado en la pituitaria nasal al cuarto da postinfeccin y se encuentra en el cerebro al quinto da, El camino que sigue el virus desde la nariz hasta el cerebro no es conocido. Se supone que avanza por va de los nervios olfatorios, pero no est demostrado. Faltara investigar la susceptibilidad, por esta va, de animales privados quirrgicamente del bulbo olfatorio, a fin de incriminar en forma ms confable al primer par craneano como ruta de entrada del vrus (12).

Una vez que el virus se ha localizado en el encfalo, procede a diseminarse caudalmente en forma ms o menos rpida. La infeccin por aerosol fue reportada originalmente, por Constantine (3) en Frio Cave, Texas. Colocando animales susceptibles en las cuevas, en jaulas de diferente diseo, observ que los animales expuestos moran tanto en jaulas abiertas en las que los murcilagos podan morderlos, como en jaulas en las que podran penetrar slo los insectos. Lo ms sorprendente fue que los animales experimentales murieron aun cuando se les coloc en jaulas en las que slo poda entrar el aire (3). La dosis de exposicin permanece desconocida ya que por una parte no se ha logrado aislar el virus del aire, y por otra han muerto zorras despus de slo 12 horas de permanencia en las cuevas infectadas (3).

La inoculacin intramuscular arroja resultados de invasin del SNC diferentes, segn la masa muscular inoculada. La inoculacin en el tren posterior muestra un esquema de invasin anteroposterior del SNC similar al observado con la inoculacin del cojinete plantar. La inoculacin en los msculos maseteros, por otra parte, representa un esquema diferente de ascenso. El primer siti de multiplicacin viral en el sistema nervioso es el ganglio estrellado del mismo lado que el sitio de la inoculacin, dos a tres das despus de sta. El istmo enceflico y despus el cerebro, cerebelo y mdula oblonga Se infectan en los das subsecuentes (12).

La infeccin por va intravenosa es quiz la forma ms rara de transmisin en la naturaleza, si es que alguna vez llega a ocurrir. Los animales son susceptibles a grandes dosis de virus por esta va. Despus


de la inoculacin intravenosa, la enfermedad presenta un largo periodo de incubaci6n (hasta 144 horas para Flury) y despus se infecta todo el SNC en forma sincronizada. Los sitios de mayor localizacin viral son el bulbo y los pednculos cerebrales e istmo del encfalo (8, 12). La infecci6n por va endovenosa no va precedida de multiplicacin viral o localizacin antignica en el endotelio vascular del encfalo, indicando que quiz el virus penetra directamente por las terminaciones nerviosaS vasculares (8).

La infeccin por va oral ocurre en ratones como consecuencia de consumo de un encfalo infectado, y an esto, en caso de algunas cepas de virus, solamente (24). Las cepas de murcilago tienden a ser mejores para transmitirse por va oral. Baer (8) encontr que los zorrillos son susceptibles por esta va a cepas de murcilago. Esto es un hecho que reviste importancia epidemiolgica en virtud de que los zorrillos acostumbran entrar a las cuevas para alimentarse de murcilagos (8). El virus es detectable primeramente como antgeno inmunofluorescente en la mucosa lingual, bucal, esofgica, gstrica e intestinal sin que ello indique otra cosa que la posible adherencia de antgeno viral a las superficies del tracto digestivo. Aparentemente la penetracin oral ocurre realmente a travs de las terminaciones nerviosas papilares y celulares epiteliales de la lengua y carrillos. La infecci6n ocurre temprano en la cavidad oral (3 das) y de ah procede al sistema nervioso central, probablemente por va de los nervios linguales. La infeccin del encfalo asemeja estrechamente otras invasiones extraneurales en que las principales estructuras afectadas son las estructuras basales del encfalo (8).

2. Efecto de la reaccin individual sobre la patognesis

Quiz una de las principales razones por la que algunos animales nomueren de rabia despus de la inoculacin en extremidades posteriores, sea la respuesta individual. Algunos animales son capaces de montar unarespuesta inmune bastante rpida y en un momento dado puedeneliminar la enfermedad antes de que tenga oportunidad de penetrar elSNC en donde se vuelve inaccesible, por lo menos temporalmente, a los anticuerpos. La infeccin por va respiratoria, en aerosol con cepas de murcilago, ocurre en un periodo prodrmico de slo 12 horas, seguido rpidamente de la muerte, lo que se considera tpico de las cepas demurcilago en zorras por esta va de exposicin (25). La va respiratoriaha servido para detectar diferencias finas en la susceptibilidad de la zorraroja en comparacin con la zorra gris, cosa que no se haba notado en lainoculacin intramuscular o

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subcutnea de estos animales (25). No todos los animales se han estudiadopor referencia a la susceptibilidad por aerosol pero bien pudieranencontrarse diferencias similares alas ya mencionadas (25).

IV. Infectividad y patogenicidad; efecto en el sistema nervioso central

La infectividad, definida como la capacidad de invasin de clulas y tejidos, puede diferenciarse de la patogenicidad, definida como la capacidad de causar enfermedad.

Estas dos caractersticas de el virus de la rabia no necesariamente evolucionan en forma paralela. La seleccin hacia una ti otra caracterstica puede dar como resultado final o bien una cepa vacunal (alta infectividad sin patogenicidad) o un virus fijo (alta patogenicidad con infectividad disminuida) (3).

1. Cambios patolgicos

Uno de los aspectos ms notables de la infeccin rbica, en la mayora de los casos, es la ausencia casi total de reaccin inflamatoria.

La reaccin glial y neuronofaga, si bien se han descrito, son ms bien raras en rabia (26). El virus fijo causa una invasin rnultifocal. Se sabe desde hace tiempo que las cepas de virus fijo de rabia no son muy negrignicas (12). Sin embargo, al microscopio electrnico, resulta evidente que estas estructuras) m1lchas veces no identificable5 en el microscopio ptico como corpsculos de Negri por su morfologa poco caracterstica y por la ausencia de grnulos intracorpuscuIares, son matrices virales caractersticas y aparentemente forman el corpsculo de Negri por coalescencia de varias de estas estructuras agranulares que de esta forma adquiere grnulos constituidos por ribosomas citoplsmicos atrapados entre las matrices virales en coalescencia (27, 28). La infeccin del sistema nervioso central con virus fijo causa una degeneracin neuronal rpida, seguida de muerte en corto plazo. Generalmente en el cerebelo no se observan grandes cambios morfologicos (26).

En el caso de virus de cabe, aparentemente lo que ocurre es que el periodo de incubacin es ms largo, lo cual da lugar a que los cambias sean ms lentos y observables, as ,como para un mayor desarrollo de corpsculos de Negri) desde que su desarrollo est en funcin del tiempo transcurrido desde la infeccin de la neurona. Las cepas de calle son ms negrignicas (12). A pesar de la mayor capacidad negrignica de las cepas de virus rbico de calle, la destruccin de

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neuronas es menor; las neuronas pueden contener uno o varios cor-psculos de Negri y todava encontrarse en estado y condicin morfo-lgica razonablemente bueno. Los cuerpos de inclusin contienen nu-merosos grnulos intracorpusculares, que a diferencia de los producidos por virus de calle estn formados por estructuras membranosas conte-niendo numerosos' viriones asociados a los corpsculos y en divertculos del retculo endoplsmico.

En el SNC se encuentran afectadas en forma casi exclusiva las neuronas sin afectarse las clulas gliales, ependimaIes y meningeas. Slo ocasionalmente se encuentran algunos astrocitos infectados por el virus rbico (12, 26). La neurona soporta el crecimiento viral en el pe. rikaryon alrededor del ncleo y ms tarde pueden encontrarse matrices virales secundarias en dendritas y el axon. La situacin del virus rbico en las neuronas semeja la relacin endosimbitica que ocurre en cultivos celulares (12, 29). A diferencia de la situacin de las clulas en cultivos en que existe una gran cantidad de espacios libres, el sistema nervioso carece de espacias. Al microscopio ptico parece verse una gran cantidad de espacios libres que en el microscopio electrnico revelan estar densamente poblados de interdigitaciones celulares entrelazadas (27, 28). Bajo estas circunstancias no se observa la maduracin viral en la membrana plasmtica y slo ocurre en la vecindad de las matrices virales, semejando de manera bastante cercana lo que ocurre en estadios tardos del ciclo del virus en clulas en cultivo (29). Un hecho un tanto desconcertante es que las matrices virales del virus fijo contienen pocas partculas virales asociadas a ellas (ver figuras 3 y 4) en tanto que el cerebro contiene altos ttulos de virus 10'.' DL50 o ms Iml). El virus de calle, por otra parte contiene una gran cantidad de partculas asociadas a las neuronas infectadas, pero bajo titulo (alrededor de 10'.' DL,0 mI). Si bien esta es una observacin un tanto sorprendente a primera vista, cabe hacer notar que Matsumoto (26) nota un gran nmero de estructuras virales aberrantes en las neuronas, lo cual es comparable a lo observado en la fase de maduracin intracitoplsmica del virus (29) en cultivo celular. La diferencia cualitativa de la negrigenesis entre CVS y virus de calle sera ms o menos la que se observa entre las matrices tempranas y las tardas en cultivos celulares y por tanto la diferencia sera. slo funcin de tiempo, explicable por la diferencia en los tiempos de incubacin producido por los diferentes virus (27, 28). Con las cepas de virus de Derriengue se observa una degeneracin de las clulas de Purkinje que no se ha reportado en otros tipos de virus rbico de calle (27).


FIG. 1. Corteza cerebral normal de ratn. Se observa una neurona de la capamolecular de la corteza, caracterizada por un ncleo (N) prominente, abundanteretculo endoplsmico (ER) y mitocondrias (MI). Ntese la ausencia de espacioslibres en todo el tejido. 9 OOOX.


Fig. 2. Corteza cerebelar normal de ratn. El rea de la micrografa se encuentrallena por una clula de Purkinje caracterizada por un ncleo irregular, retculoendoplsmico y aparato endocelular de Golgi muy abundante, as comonumerosas mitocondrias. 9000X.

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Fig. 3. Citoplasma de una neurona de la corteza cerebral del ratn infectado convirus V-319. La mayor parte del rea, a la izquierda de la micrografa est cubierta por una matriz viral tpica de virus fijo. Junto a la matriz viral hay un saco membranoso conteniendo cinco partculas virales cortadas transversalmente. 45 OOOX.

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Fig. 4. Neurona de corteza cerebral de ratn infectada con virus Mazatn. Estaclula contiene una pequea matriz viral (MA) circundada por dosmitocondrias. Tanto las mitocondrias como la membrana nuclear muestranirregularidades caractersticas de una degeneracin muy ligera. Ntese laausencia de virioncs rbicos, caracterstica de la infeccin con virus fijos. 30 OOOX.


Ocasionalmente ocurre que un animal que ha presentado sntomas de rabia, sobrevive. Este fenmeno ha recibido el nombre de rabia abortiva (3). Los cambios patolgicos ms espectaculares se encuentran precisamente en estos animales que presentan rabia abortiva (vide infra, V). En estos casos, ocurre una infiltracin vascular masiva y perivascular poco marcada de linfocitos, clulas plasmticas y macrfagos. Asimismo, se obseIVa proliferacin perivascular de clulas gliales y destruccin de vainas de mielina, as como edema en las zonas infectadas (12). Los ,cambios patolgicos se asemejan ligeramente a los de la encefalitis alrgica (12). La reaccin celular e inmune en forma severa es aparentemente benfica para el animal, ya que aun cuando los cambios observados son los ms espectaculares, el anima! se recupera de la enfermedad (12). La diseminacin del virus rbico en el sistema nervioso central se inicia enforma diferente, segn la va de inoculacin, como se ha indicado (videsupra, III-l). Podemos hacer dos grandes distinciones, segn si la va deinoculacin es perifrica o intracerebra1. En el momento que ocurre la muertedel animal infectado, el sistema nervioso central muestra una distribucingeneralizada de virus rbico, si bien la cantidad y tamao de los corpsculos deNegri difiere segn la va de entrada del virus. En el caso de la inoculacinintracerebral, el virus avanza en forma descendente, es decir, de la corteza'cerebral hacia el istmo enceflico y la mdula. En este caso pudiera tratarse deun reflejo de la distribucin inicia! del virus rbico como consecuencia delmtodo de inoculacin. Cuando se ha inoculado a los animales por alguna vaperifrica (intramuscular, cojinete plantar, etctera), el virus afecta a!encfalo de abajo hacia arriba' (de pednculos cerebrales al cuerpo estriado y ala corteza cerebral). La transmisin de clula a clula a veces no basta paraexplicar la rpida diseminacin del virus rbico en el SNC.Aparentemente otro tipo de mecanismo esta involucrado. Un medio deposible diseminacin del virus, rbico en el SNC es el LCR. Se hasealado antes, que casi las nicas clulas susceptibles al virus rbicoson las neuronas. En caso de que el virus efectivamente se diseminara pormedio del LCR, entonces cabra esperar dos observaciones: a) Que el virusinfectara primero a las neuronas situadas en la vecindad de los ventrculoscerebrales y b) Que el LCR contuviera virus rbico. El aislamiento de virusrbico en el LCR no se ha efectuado con regularidad. Aparentemente lapresencia del virus rbico en el LCR es transitoria y la presencia deanticuerpos en ste, se puede tomar como evidencia indirecta de lapresencia del virus rbico y al mismo tiempo explicara su desaparicin(12). La invasin de las neuronas a partir de las cavidades enceflicas esuna

PATOGENIA DE LA RABIA 89 observacin regular. Basta recordar que el asta de Amn, una cir-cunvolucin del lbulo piriforme localizada en el piso de los ventrculos laterales, es un sitio de eleccin para la bsqueda de corpsculos deNegri, por ser ms abundantes y de mayor tamao en esta estructura(sustentan infeccin ms antigua que la corteza cerebral) (12). Quiz ladiseminacin neural y a travs del LCR ocurre simultneamente, con locual siempre existirn dudas con respecto a cul es la ms importante delas dos para la patogenia de la rabia.

2. Diseminacin del virus rbico del sistema nervioso central a otros rganos

Si el virus rbico slo infectara el SNC y no a otros rganos, sera una infeccin terminal, es decir, carecera de los medios necesarios para su diseminacin.

Las cepas de virus fijo tienen un periodo de incubacin tan corto que pocas veces se diseminan en el resto del organismo, (34) al grado de que no se le encuentra en la saliva de animales muertos o agnicos. En el caso de los virus fijos, su empleo en el estudio de la patogenia de la rabia es quiz para ayudar a distinguir entre multiplicacin local de virus al momento de la infurcin y 1a localizacin centrfuga del virus rbico, lo cual no siempre es posible (12, 15). El virus de calle por otra parte, logra :una diseminacin centrpeta de virus ~ gracias a la mayor longitud del periodo de incubacin (15). Es posible comprender la ventaja evolutiva que representa la mayor longitud del periodo de incubacin para el virus de calle. Si se soltara virus fijo en una colonia de animales de laboratorio o bien se extinguira al sucumbir junto con los animales muertos, o bien Se invertira el proceso de fijacin hasta volverse nuevamente similar a virus de calle que sea capaz de salir de los animales infectados en la saliva e infectar a otros por medio de la mordedura.

La diseminacin del virus rbico a los diferentes rganos del cuerpo es un proceso al que se ha denominado generalizacin (15). La diseminacin centrfuga ocurre simultneamente con el proceso de infeccin ascendente del SNC. Se ha mencionado que el primer sitio de multiplicacin del virus en el SNC son los ganglios espinales ipsilaterales al sitio de la inoculacin. Poco tiempo despus (uno o dos das) se encuentra la infeccin en cantidad decreciente en los ganglios espinales ascendentes tanto ipsilaterales como contralaterales al sitio de la inoculacin. Mientras la infeccin asciende hasta el itsmo enceflico, cerebelo y cerebro, tambin ocurre una diseminacin centrfuga smul-

90 CIENCIA VETBRINARIA 2-1978

Fig. 5. Clula de Purkinje de cerebelo de ratn infectado con V-3I9. Las numerosas estructuras membranosas de la clula se hallan distendidas eirregulares indicando la degeneracin celular que est ocurriendo. Este tipo de cambio es caracterstico de las cepas de Derriengue. 15 OOOX ..


FIG. 6; Clula de Purkinje en estado avanzado de degeneracin. El ncleo se hadesintegrado y se observan numerosas masas densas dispersas en el citoplasma quecorresponden a lo que fuera el nucleolo. Numerosas vacuolas y formas mieloidesocupan el resto del citoplasma. Ntese el contraste de esta clula con lasmitocondrias de las clulas vecinas, en excelente estado de conservacin. 15OOOX.


tnea que oscurece considerablemente el cuadro de la diseminacin del virusrbico (15). Este es el caso del virus de calle en el que la serie de eventos conectados con la diseminacin' del virus rbico ocurre con lentitud. En el caso del CVS el virus se encuentra en rganos extraneurales slo unas pocas horasantes de la muerte (15), en tanto que animales infectados con virus de calle, noes raro encontrar virus en el nervio citico opuesto al miembro inoculado 8 daspostinoculacin y con animales aparentemente sanos (15).

Los rganos extraneurales de mayor importancia en la transmisin de la rabia son las glndulas salivales, ya que la forma ms comn de la transmisin de la rabia es por medio de la mordedura. El porcentaje de animales con virus rbicoen las glndulas salivales es variable, segn la cepa de virus (15). El 74% de los perros, el 47% de los bovinos y el 88% de los gatos muertos de rabia hansido encontrados con virus rbico en sus glndulas salivales (15). Eventualmente puede considerarse que si el animal vive lo suficiente, todos los rganos son potencial_ mente capaces de encontrarse infectados en un grado mayor o menor (15), sin embargo, existe la controversia de si la generalizacin del virus rbico ocurre por va hemtica, por medio de una viremia transitoria o bien por va nerviosa (15). Es importante hacer notar que en hembras gestantes muertas de rabia, ni la' placenta ni ninguno de los tejidos fetales se han encontrado infectados (31,32), lo cual parece excluir de manera contundente a la viremiacomo forma de generalizacin viral, aun cuando slo fuera transitoria y auncuando los mtodos de deteccin del virus rbico sean de muy baja sensibilidad como se ha argumentado, (3) ya que es sabida la alta susceptibilidad de lostejidos fetales al virus rbico y por tanto (31) seria difcil explicar como es que logra escapar el feto a la "infeccin. Con frecuencia ocurre que mueren cachorros de un mes de edad o menos, nacidos de una perra que muri de rabia. Es ms o menos fcil probar que estos casos, en realidad no son de transmisin transplacentaria si a la mitad de los cachorros se les separa al nacer, sin permitir que los limpie la perra y se colocan con una perra nodriza sana; los cachorros que permanecen con la madre hasta la muerte de sta y que son alimentados artificialmente, mueren de rabia, en tanto que loshermanos que tienen la nodriza permanecen sanos. Esto indica que la rabia delos cachorros es transmitida por la madre despus del nacimiento, probable-mente por la herida umbilical que la madre lame repetidamente hasta quecicatriza (Hernndez B. Observaciones no publicadas).

PATOOENIA DE LA RABIA 93 3. Sintomatologa rbica

Una observacin que se ha hecho en repetidas ocasiones es que cuando se presentan los primeros sntomas de rabia, la enfermedad ya se ha difundido en todo el SNC y el caso de virus de calle, tambin se ha difundido por todo el organismo: se ha generalizado (8, 12, 15). El virus rbico se encuentra en la saliva de los perros rabiosos hasta seis das antes de la presentacin de los primeros sntomas (8, 12). Se ha mencionado previamente que el periodo de incubacin de la rabia es muy variable y que hay casos en los que se extiende hasta seis meses o ms (vide supra 1I-2).

Cul es pues el significado del periodo de observacin en los centros antirrbicos de apenas 15 das? El periodo de observacin es de 15 das, porque el periodo mximo de eliminacin del virus rbico en animales aparentemente sanos, antes de presentacin de los sntomas, es de seis a siete das y este periodo cubre ms del doble. Los perros que presentaron un periodo de incubacin de seis meses, tambin tienen un periodo de eliminacin del virus en saliva de seis a siete das, antes de los sntomas. La persona que ha sido mordida por un perro 15 das o ms antes de la presentacin de la enfermedad no ha sido expuesta a la rabia y no necesita aplicarse la vacunacin postexposicin (15).

Es pues importante el hecho de que la sintomato1oga rbica se inicie cuando el SNC se encuentra totalmente invadido y el virus se ha generalizado en el cuerpo.

La relacin endosimbitica que el virus rbico es capaz de establecer Con las clulas en cultivo, parece ser perpetuada por las clulas en fase activa de multiplicacin y destruida, en favor de la citlisis en el caso de las clulas que no se dividen (29). Obviamente las neuronas pertenecen a la segunda categora en el sentido de que son clulas que han perdido muy temprano en el desarrollo embrionario la capacidad de dividirse (33). El efecto del virus sobre las neuronas puede ser de varios tipos: a) Puede causar el ciclo ltico que caracteriza la multiplicacin intracitoplsmica, anlogo a lo que ocurre en cultivos celulares; b) El ARN viral puede competir efectivamente, por su abundancia con el ARN mensajero celular, Con lo cual la neurona descuida el mantenimiento enzimtico de sus mltiples prolongaciones, razn por la cual algunas de sus funciones pueden cesar, y e) El virus, al madurar en vacuolas lizosomales puede volverlas inestables, romperlas y liberar el contenido de las mismas en el citoplasma de las neu-ronas, con la consecuente desintegracin de las mismas.


Existe tambin la posibilidad de que el organismo reaccione atrayendo macrfagos hasta el sitio de localizacin de neuronas infectadas y ser sta la causa por lo menos de algunos de los sntomas. Finalmente se ha sugerido que la inflamacin del SNC, aunque ligera, baste para interrumpir algunas de las funciones de este delicado sistema y cause algunos de los sntomas. La gravedad de los sntomas y la muerte de los animales infectados de rabia puede resultar, en un momento dado, sorprendente, sobre todo teniendo en cuenta la escasez de hallazgos patolgicos que los expliquen (12). La explicacin de la sintomatologa quiz yace en el hecho de que el SNC es un sistema de arquitectura tisular tridimensional que depende de un dinmico intercambio de informacin intercelular para mantener su integridad funcional. Al fallar el sistema de intercambio de informacin en uno o varios de los niveles necesarios, el resultado sobre el organismo puede ser muy serio. La afeccin de centros de regulacin automtica (centro respiratorio, basopresor, etctera) pueden resultar en la muerte del animal.

Cabe recordar que despus de cierto grado de avance del cuadro rbico, el animal deja de alimentarse y de tomar agua; ocurren grados progresivos de parlisis que pueden impedirle al animal alimentarse y ms tarde ya, la misma parlisis laringea puede causar neumonas por cuerpos extraos, sobre todo en rumiantes durante la rumia, factores todos que pueden acelerar el proceso de la muerte por complicaciones no rbicas sino postrbicas en realidad.

v. Rabia abortiva

Existen reportes de animales silvestres que tienen anticuerpos neu-tralizantes contra el virus rbico (8). Estas observaciones se han interpretado como evidencia de una infeccin nO letal de la que se recuper el animal (3). Este tipo de infeccin asintomtica ha quedado cubierta con anterioridad (vide supra, II-l, 2).

El trmino rabia abortiva se restringir para los propsitos de esta seccin, exclusivamente a aquellos casos en que hay evidencia directa o indirecta de la presencia del virus rbico en el SNC, presentacin de sntomas del cuadro clnico de rabia y sin embargo el animal no muere, sino que se recupera de la enfermedad (3).

El problema principal de la rabia abortiva estriba precisamente en el diagnstico intra vitam de la rabia y en establecer de manera inequvoca la presencia de la enfermedad y la subsecuente recuperacin de los animales.

95


Se ha mencionado antes que los cambios patolgicos son ms espectaculares en los casos de rabia abortiva (vide supra, IV-l). La sintomatologa en casos de rabia abortiva pueden deberse en parte a una disfuncin temporal causada por el edema. La rabia abortiva puede observarse en animales experimentalmente infectados en el laboratorio y parece ocurrir de preferencia con ciertas cepas de virus especialmente de murcilagos (3) o de vampiros (34). Tambin se ha empleado con xito la inoculacin intracerebral de virus cepa Flury HEP, que es inocua para ratones de 21 das por esta va y seguido durante el primer da, por una inoculacin intraplantar con virus de calle (15), este tipo de procedimiento causa hasta un 50%' de animales con rabia abortiva, probablemente por produccin intracerebral de interfern primero y anticuerpos despus, todo esto antes de que tenga oportunidad de ocurrir la diseminacin ascendente del SNC por el virus de calle (15). Otro procedimiento que ha dado resultados en causar mayor porcentaje de casos de rabia abortiva es el de mantener a los animales en un ambiente hipertrmico. Se recargar que la produccin de virus en cultivos celulares mejora a temperaturas de 32 C, o sea inferiores a las del cuerpo. El mantener a los animales en ambiente hipertrmico (370 C) prolonga el tiempo de incubacin y causa un mayor porcentaje de casos de rabia abortiva (3).

Los criterios para certificar que efectivamente el animal padeci de rabia y se recuper, para llamar a esto rabia abortiva con propiedad, se han ido haciendo ms restrictivos: a) Resistencia a la infeccin. Esto es, que los animales sobrevivan a la inoculacin intracerebral. Las vas extraneurales dan resultados irregulares de mortalidad aun sin tratarse de animales recuperados y esto se hace an ms errtico en el caso de rabia abortiva; b) Presencia de anticuerpos en el SNC en ausencia de virus rbico, as como de antgeno viral teible de anticuerpos fluorescentes puede ser evidencia de una infeccin en el pasado. Las vacunas, aplicadas necesariamente por va extraneural, no elevan significativamente el ttulo de anticuerpos en LCR y SNC; e) Prueba corneal positiva. La presencia de antgeno rbico en las clulas epiteliales de la conjuntiva ocular ha sido utilizada como una tcnica de diagnstico intra vitam de gran utilidad, no slo en los casos de rabia humana, sino. tambin en investigacin de rabia abortiva (15), y por ltimo d) El aislamiento del virus rbico de la saliva de los animales durante la fase de sintornatologa clnica. Las tcnicas para titulacin de tejidos, titulacin de anticuerpos, prueba corneal se encuentran disponibles (6, 35). Aun con el aumento de las restricciones para usar el "trmino de rabia abortiva, ha


habido condiciones experimentales en que efectivamente ocurre sta. Se han observado los cambios patolgicos que ocurren, as como la presencia, primero del virus rbico, seguida de su desaparicin del SNC. El virus llega a infectar, en forma ms o menos severa al SNC y despus se detiene y ocurre la autoesterilizacin, probablemente inmune, del SNC.

El antgeno viral, detectable por medio de los anticuerpos f1uorescentes, desaparece ms lentamente de las neuronas infectadas pero finalmente lo hace en forma completa, dejando como nica evidencia de la infeccin un alto ttulo de anticuerpos en el LCR, seguido cercanamente por ttulos comparables' en el suero de los animales (1: 1920 en suero y 1 :256 en LCR en un gato) (3).

La naturaleza inmune de la rabia abortiva, as como de la granduracin de algunos periodos de incubacin ha sido puesta en evidencia (3) por medio del tratamiento con hormona adrenocorticotrofa (ACTH)obtenindose la reactivacin de la rabia en uno de seis cuyos aparentemente sanos, pero que no haban sufrido rabia abortiva. Existe un caso documentado de rabia abortiva humana, en la que el individuo recuperado mostr ttulos muy altos de SN de virus, tanto en suero como enLCR (36).

La infeccin latente, o sea la presencia del virus rbico en unestado que no causa enfermedad, se ha observado ocasionalmente en infecciones naturales, al ocurrir casos de rabia en animales apa-rentemente sanos. Esto es particularmente evidente en las cuarentenas que se efectan en los pases libres de rabia, en los cuales no hayposibilidad de infeccin inadvertida de los animales cuarentenados (25).

La infeccin latente no se ha logrado producir en condiciones de laboratorio y hasta la fecha se ignoran los requisitos necesarios paraque ocurra este tipo de infeccin (25).

VI. Modo de accin de las vacunas y terapia antiviral post-exposicin

l. Tipos de vacunas

Existen tres tipos de vacunas antirrbicas segn el modo de pre-paracin: a) Tejido nervioso; b ) Vacunas avianizadas preparadas enembrin de pollo, y e) Vacunas preparadas en cultivos celulares. Conexcepcin de las vacunas de tejido nervioso que slo existen como vacunas inactivadas, los otros tipos de vacuna existen en variedadesde virus vivo modificado y de virus inactivado.


Sin entrar en una detallada discusin de las ventajas y desventajas de cada tipo de vacuna, el propsito principal de las mismas, es el deproteger a los animales contra la rabia. En el caso del hombre, la vacunaantirrbica puede emplearse como vacuna preventiva de la exposicin, aplicando tres vacunas o bien como tratamiento postexposicin, aplicando una serie de 14 a 21 inyecciones subcutneas. En animales domsticosse ha aplicado ocasionalmente la vacunacin postexposicin en caso debovinos valiosos, usando 10 dosis de vacuna cepa ERA, preparada en cultivos celulares, diariamente, durante dos semanas. El tratamientopostexposicin es muy irregular en los resultados que produce, de tal manera que en el caso de perros y gatos, o sea animales que conviven estrechamente con el hombre, la vacunacin postexposicin en animales novacunados no debe hacerse nunca. El perro o gato que sea mordido, sin estarvacunado, por un animal rabioso, debe, ser sacrificado sin importar el valoreconmico o estimativo del mismo. No est ticamente justificado dejar una bomba de tiempo como sta en una casa (2).

El propsito de la vacunacin preventiva preexposicin en animales es el de proteger a los animales por un mximo de tiempo con un mnimo de riesgo. Por este motivo, las vacunas deben llenar requisitos cada vez ms estrictos de inocuidad, as como de duracin de inmunidad.

Actualmente existen por lo menos cuatro vacunas en Mxico, que llenan los requisitos. Todas ellas son preparadas en cultivo de clulas y si bien utilizan diferentes cepas de virus y substrato celular, lo cual las hace en realidad vacunas diferentes desde el punto de vista comercial, desde el punto de vista puramente tcnico se comportan de manera similar (37,19, 38, 39, 40). Curiosamente la vacunacin, o sea la aplicacin de antgeno rbico por va perifrica, no causa un aumento de anticuerpos en el LCR, sino solamente en el suero. Por otra parte, el ttulo de seroneutralizacin no siempre refleja el estado de proteccin (19, 39, 40, 41).

2. Tipos de respuesta inmune

Existen tres posibilidades de respuesta inmune que ocurren como un cambio en el animal como consecuencia de la vacunacin o exposicin a un agente infeccioso: a) Respuesta humoral o sea la formacin de anticuerpos sricos y eventualmente en el LCR; b) Inmunidad celular, en la cual las clulas especializadas del sistema linftico (linfocitos T) se avocan al problema de interactuar y destruir el antgeno invasor, y por ltimo e) Hipersensibilidad tarda, en la que


algunos factores liberados durante la accin del complemento, atraen amacrfagos no inmunes, que de esta manera son reclutados en defensa del organismo(3) . Se ha mencionado el hecho de que la vacunacin no causa una elevacin de ttulo de anticuerpos en el LCR, por lo cualparece probable que la invasin rbica del SNC sea una condicin sine qua non para la produccin in situ de anticuerpo y su vaciado posterior al LCR. Si la vacunacin ha de tener un efecto protector sobre losanimales, este efecto se debe ejercer antes de que el virus rbica tengaacceso al SNC, ya que una vez afectado ste, el virus se vuelveinaccesible a los anticuerpos sanguneos y requiere de una produccin local de anticuerpos para detener el avance de la infeccin. Hay dos tipos de penetracin rbica en la herida: a) La rpida, generalmente restringida a virus fijos, pero que no est ausente en virus de calle, y b) La retardada o lenta, que es la ms comn en los virus de calle y quepuede provocarse por medio de la administracin de suero hiperinmune(vide supra n2). Desde hace algn tiempo se conoce la lisis inmune declulas infectadas con virus rbico (42). Este es un proceso dependientede complemento, anticuerpos y clulas conteniendo antgeno viral en la membrana plasmtica (es decir cuando el virus rbico est madurando enla membrana celular). Bajo esas condiciones apropiadas, las clulasinfectadas son lisadas por el complemento, el cual a su vez es fijado porlos anticuerpos. Es muy probable que este sistema de ataque de lasclulas y neuronas infectadas juegue un papel importante en la alertatemprana de los animales inmunes. Es tambin factible que la inmunidadcelular juegue un papel importante. Existe un pequeo nmero deanimales vacunados que no se comportan en la forma esperada ante eldesafo; o bien son animales que no tienen anticuerpos detectables ysobreviven, o bien son animales con ttulos detectables y a veces muyaltos, de anticuerpos y sin embargo mueren ante el desafo virulento (19, 39, 40, 31). En los casos citados, el grado de inmunidad celularsimplemente es un parmetro que no se midi, y bien pudiera tratarse deuna variable independiente de la inmunidad humoral.

3. Mecanismos de proteccin y terpia antirrbica

El comit de expertos en rabia de la Organizacin Mundial de laSalud (16) recomienda que en caso de heridas graves infringidas por unanimal rabioso, el tratamiento a seguir . y que ha dado el mayorporcentaje de supervivencia consiste en desinfectar la herida tan pronto como sea posible despus de la exposicin, inyectar suero antirrbicohiperinmune alrededor d los sitios mordidos, as como la vacunacin

99 PATOGENIA DE LA RABIA

postexposicin de 21 dosis de vacuna por va subcutnea. Obviamente lo que se busca es impedir el acceso del virus rbico al SNC. En este casa especfico se busca destruir por medio de la desinfeccin y el suero antirrbico la mayor cantidad posible de virus rbico presente en el sitiode las mordeduras. Es importante el tiempo que haya permanecido el virus en las heridas, ya que despus de seis horas de exposicin, la desinfeccin y tratamiento local con suero disminuyen drsticamente en su efectividad. Por otra parte se intenta obtener una rpida respuesta inmune del individuo mordido, con lo cual se obtienen mejores resultados que con el suero hiperinmune a con la vacuna solos.

La terapia antiviral todava espera el desarrollo de productos antivirales comparables a los antibiticos en la terapia antibacteriana. Existe ya en forma comercial el metaisoprinol (43) como antiviral. Sin embargo, este producto ha puesto de relieve una de las necesidades: ms importantes de la terapia antiviral: los antivirales son efectivos, slo en una parte del ciclo viral e inefectives en otros; por otra parte muchos antivirales son efectivos contra cierto tipo de virus solamente y por lo tanto se requiere de un diagnstico preciso y rpido antes de elegir un antiviral. Finalmente los inhibidores de cidos nuclicos, etctera, no distinguen entre el metabolismo celular y el viral, lo cual los hace bastante txicos para el paciente e bien de uso restringido a zonas del cuerpo (cornea por ejemplo).

En casos humanos de rabia, como medidas desesperadas se han empleado un gran nmero de productos antivirales an aquellos que no se usaran en otros pacientes. Los resultados han sido uniformemente negativos. Se ha usado el metaisoprinol en casos humanos de rabia, sin efecto (Hernndez Juregui, comunicacin personal) '.

La forma exacta de accin del metaisoprinol no se ha dilucidado. Acta sobre una gran variedad de virus tanto con ADN como ARN. Independientemente del modo de accin del producto, el fracaso del tratamiento humano probablemente estriba en . una instauracin tarda del mismo. Existe un desconocimiento bastante grave entre los mdicos cirujanos del problema de la rabia humana. Los diagnsticos errneos estn a la orden del da y hay ocasiones en que se ha tratado de hacer reaccionar al paciente rabioso con electrochoques y aplicarle resucitacin de boca a boca (Avils Malo, comunicacin personal). Cuando por fin se empieza a sospechar de rabia, el paciente puede llevar varios das enfermo y encontrarse a pocas horas de la muerte. En estas condiciones es muy poco lo que puede hacerse ya. Las perspectivas del tratamiento curativo en pacientes humanos continan siendo bastante malas. Parece que todava hoy en da, el mejor trata-


miento es la prevencin, contando para ello con una poblacin canina inmune. De lograrse esto, los casos espordicos que se presentaran por mordedura de animales silvestres seran mucho ms reducidos que l0s que hoy se tienen en Mxico.

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Indice Vol.2Ciencia Veterinaria

patogenia de la rabia

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