Patogenesi della Cheratosi AttinicaPatogenesi della Cheratosi Attinica

Pietro SantoianniPietro SantoianniUniversità di Napoli Federico IIUniversità di Napoli Federico II

Le cheratosi attiniche Le cheratosi attiniche

risultano da una complessa sequenza risultano da una complessa sequenza di eventi di eventi

che inizia con la esposizione alla luce che inizia con la esposizione alla luce ultravioletta solareultravioletta solare

la prevalenza è correlata all'età

e a segni di esposizione solare continuativa

( elastosi e lentigo )

Cheratosi attinicheCheratosi attiniche

fattori di interazione fattori di interazione tra tra radiazione solare e cute radiazione solare e cute

– diminuzione della

capacità di riparazione

delle alterazioni dannose

- danno del DNA dei cheratinociti

-diminuzione della immunità locale

UVUV

UV

az. diretta az. indiretta

produzione di ROS

e altri radicali liberi

assorbita da fotorecettori endogeni

cromofori

NADH-NADPH, riboflavine, citocromi

triptofano e altri aminoacidi

proteine enzimatiche

basi del DNA

UCA, etc

UVUV

UVUV

Specie Reattive Ossigeno (ROS) (ossigeno singoletto, perossido di H, anione superossido)

• riducono e danneggiano i sistemi antiossidanti

• ossidazione di lipidi e proteine

• alterazioni geniche

 

 La maggior parte delle lesioni

del DNA

UV-indotte

sono riparate

ma possono risultare

mutazioni

Molte cellule in cui si è verificato il danno

continuano a crescere e a dividersi e mostrano cheratinizzazione disordinata

che corrisponde alla comparsa clinica di un'area a superficie rugosa

UVAUVA 320-400 nm

danno indiretto del DNA (mutazioni)°

• immunodepressione (in condizioni sperimentali)*

*Vermeer BJ et al Eur J Dermatol 1996

° Wang SQ et el J Am Acad Dermatol 2001

riboflavinaUVAUVA + porfirine

NADPH

reazione. fotodinamica ossigeno-dipendente

Maccarone et al. Photochem Photobiol 1997

ROS

alterazioni da UVA alterazioni da UVA

maggiori maggiori

di quelle da UVBdi quelle da UVB

nelle prolungate esposizioninelle prolungate esposizioni

immunosorveglianzaimmunosorveglianza

verso cancerogenesi verso cancerogenesi

UV indottaUV indotta

cascata alterazioni immunologiche

UVUV

•Acido urocanico + irrad. solare

fotoisomerizzazione

• la cute fotoesposta forma acido cis-UCA

immundepressione

UV indotta

Metaboliti acido arachidonico

costituiti in seguito ad infiammazione UV indotta

- inibizione della immunosorveglianza

- inibizione dell'apoptosi

-conversione di pro carcinogeno in carcinogenoed altri

effetti mutageni

Marnett LJ. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2002

TUMORI CUTANEI

iniziazione (reversibile)

promozione (reversibile)

progressione (irreversibile)

multistep carcinogenesimultistep carcinogenesi

Aspetti patogenetici:sistemi di controllo Aspetti patogenetici:sistemi di controllo riparativoriparativo

Le funzioni di protezione

verso le radiazioni sono assunte da

geni oncosoppressori

e altri sistemi cellulari

sistemi di controllo riparativosistemi di controllo riparativo

interagenti tra loro

coinvolgenti strutture molecolari del citoplasma e di membrana

 I geni coinvolti nel processo riparativo

sono anche potenziali bersaglio

della radiazione UV

UV ha effetti pertanto sulla funzione di

geni oncosoppressori

 

sistemi di controllo riparativosistemi di controllo riparativo

codifica per una proteina responsabile tra l’altro della riparazione del danno del DNA indotto dalla radiazione UV

sistemi di controllo riparativosistemi di controllo riparativo

gene p53= espressionestimolata dal danno DNA

mutazioni di p53 costituiscono eventi precoci nella

nella proliferazione delle cellule epidermiche

e carcinogenesi UV indotta della cute umana

sistemi di controllo riparativosistemi di controllo riparativo

elevata incidenza

di mutazioni del gene p53

nella cheratosi attinica 54%

e carcinoma squamocellulare 69%

cute danneggiata dal sole 38,5%, cute n. 14%

sistemi di controllo riparativosistemi di controllo riparativo

Einspahr Jg et al. Neoplasia 1999

sarebbe coinvolto un altro

oncosoppressore: il CDKN2

Tra i sistemi di protezione

sistemi di controllo riparativosistemi di controllo riparativo

Nei cheratinociti Nei cheratinociti cronicamente esposticronicamente esposti alla luce alla luce solaresolare

è incrementata è incrementata**

la espressione della proteina di membranala espressione della proteina di membrana

CD95 (Fas) CD95 (Fas)

controllo del dannocontrollo del dannoindotto dalla luce solareindotto dalla luce solare**  

Filipowicz E et al.Cancer. 2002

la irradiazione ulteriorela irradiazione ulteriore provocaprovoca** • alterazione di CD 95alterazione di CD 95• down-regulation della apoptosidown-regulation della apoptosi   

.

La attivazione UV-indotta di La attivazione UV-indotta di CD 95CD 95 (Fas)(Fas) innesca innesca apoptosiapoptosi  

(importante meccanismo di difesa verso la carcinogenesi UV indotta)

sistemi di controllo riparativosistemi di controllo riparativo

*Bachmann F. J Invest Dermatol 2001

  

espresso focalmente nel espresso focalmente nel carcinoma invasivo*carcinoma invasivo*

CD95 (Fas) CD95 (Fas)

frequen. assente nella frequen. assente nella cheratosi attinicacheratosi attinica

risulta:risulta:

**Filipowicz E et al.Cancer. 2002

UV modifica espressione di alcune molecolemodifica espressione di alcune molecole

( ( ligando CD05, TRIAL e recettori TRIAL ) ligando CD05, TRIAL e recettori TRIAL )

che preservano l'integrità cellulare che preservano l'integrità cellulare e ne prevengono la trasformazionee ne prevengono la trasformazione

sistemi di controllo riparativosistemi di controllo riparativo

con diminuzione della loro funzione *

*Bachmann F. J Invest Dermatol 2001

l’espressione di queste molecole l’espressione di queste molecole è è bassa o assente precocementebassa o assente precocemente

nelle cheratosi attiniche nelle cheratosi attiniche

sistemi di controllo riparativosistemi di controllo riparativo

LaLa down-regulation down-regulation

di queste molecoledi queste molecole

aumenta aumenta il rischio che cellule aberranti il rischio che cellule aberranti

non siano efficientemente eliminatenon siano efficientemente eliminate

La cute possiede inoltreLa cute possiede inoltre numerosi altrinumerosi altri

efficientiefficienti

sistemi di fotoprotezionesistemi di fotoprotezione

interagenti tra loro interagenti tra loro

- coinvolgenti diverse- coinvolgenti diverse

strutture molecolaristrutture molecolari

capacità fotoprotettivacapacità fotoprotettiva

capacità fotoprotettivacapacità fotoprotettiva capacità fotoprotettivacapacità fotoprotettiva

sistemi di protezione endogenisistemi di protezione endogeni

attivati dall’irradiazione UVattivati dall’irradiazione UV

attiva• citocromo P450,glutationecitocromo P450,glutatione• SOD,SOD,• GSH perossidasiGSH perossidasi• catalasicatalasi• GSH - S-transferasiGSH - S-transferasi• Ceruloplasmina,etcCeruloplasmina,etc

antiossidanti endogeni scavengers radicali liberi

capacità fotoprotettivacapacità fotoprotettiva

La radiazione solare (UV)La radiazione solare (UV)

UV

aumentata espressione diaumentata espressione di

““Heat shock proteins (HSP)”Heat shock proteins (HSP)”

emossigenasi ,HSP 72emossigenasi ,HSP 72

protezione cellulare dal danno UV-indottoprotezione cellulare dal danno UV-indotto * *

prevenzione di cancerogenesi e photoagingprevenzione di cancerogenesi e photoaging **

* Marrot L et al. Photochem Photobiol 1999

capacità fotoprotettivacapacità fotoprotettiva

ma per la maggior partema per la maggior partedivengono insufficientidivengono insufficienti

dopo intensa e prolungata dopo intensa e prolungata irradiazione UVirradiazione UV

Questi sistemi di protezione Questi sistemi di protezione

sono sono attivati dalla radiazione UVattivati dalla radiazione UV

capacità fotoprotettivacapacità fotoprotettiva

La esposizione solareLa esposizione solarecui è sottoposta nella vita normale cui è sottoposta nella vita normale

la popolazione la popolazione

è sufficiente a provocare è sufficiente a provocare comparsa di comparsa di danno danno cutaneo cutaneo

in una in una significativa percentualesignificativa percentuale di soggetti di soggetti

Cheratosi s.:Trasformazione in EpiteliomaCheratosi s.:Trasformazione in Epitelioma

effetti effetti cumulativicumulativi

irradiazione solare :irradiazione solare :

circa l’80% dell’esposizione totale UV

viene accumulata fino ai 20 anni

Parisi A.V. et al., Phoder Photoimm Photomed 2000

Cheratosi s.:Trasformazione in EpiteliomaCheratosi s.:Trasformazione in Epitelioma

irradiazione

continuativa intermittente intensa

frequenza sviluppo

BCCCMM

SCC

Trasformazione in EpiteliomaTrasformazione in Epitelioma

la progressione della la progressione della cheratosi cheratosi a carcinoma a carcinoma

correla correla con la delezione della regione 9p21con la delezione della regione 9p21

che codificache codifica

per per p16 (INK4a)p16 (INK4a) tumor soppressor tumor soppressor

Trasformazione in EpiteliomaTrasformazione in Epitelioma

Mortier L et al. Cancer Lett 2002

L’espressione di L’espressione di MMP-1MMP-1 mRNA mRNA

(metalloproteinasi) (metalloproteinasi)

è un è un evento precoce evento precoce

della progressione della progressione dello stato displasticodello stato displastico

di cheratosi attiniche verso carcinoma* di cheratosi attiniche verso carcinoma*

Trasformazione in EpiteliomaTrasformazione in Epitelioma

*Tsukifuji et al. Br J Cancer 1999

(espressione di MSH2 (mismatch repair protein)è stata trovata anche per cancro cutaneo )*

Trasformazione in EpiteliomaTrasformazione in Epitelioma

*Liang SB et al Virchows Arch 2001 Nov

che poi diminuisce nella progressione dache poi diminuisce nella progressione dalesione precancerosa a carcinoma lesione precancerosa a carcinoma

Il Il danno danno del DNA del DNA indotto da UV solareindotto da UV solare

attiva il sistema riparativo attiva il sistema riparativo MSH2MSH2

Prevalenza delle cheratosi attinichePrevalenza delle cheratosi attiniche maggiore in soggetti maggiore in soggetti

a capelli rossi - con lentigginia capelli rossi - con lentigginie carnagione chiarae carnagione chiara

fattori costituzionalifattori costituzionali

Importanza di fattori costituzionaliImportanza di fattori costituzionali

Memon AA. Br J Dermatol 2000

Le caratteristiche fenotipicheLe caratteristiche fenotipiche

(colore, fototipo, etc) (colore, fototipo, etc)

sono indice di sono indice di

rischio di possibile fotodannorischio di possibile fotodanno

fattori costituzionalifattori costituzionali

Tipo di carnagioneTipo di carnagione

sensibilità ad UV = feomelanine

La La reattività cutaneareattività cutanea

alle radiazioni UV

presenta accordo conpresenta accordo con

tipo e livello di tipo e livello di melanine *melanine *

* Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell Research

fattori costituzionalifattori costituzionali

Il Il rapporto rapporto tra tipi di melanine tra tipi di melanine

è indice di fotosensibilitàè indice di fotosensibilità

e costituirebbee costituirebbe

base molecolare del fototipobase molecolare del fototipo

fattori costituzionalifattori costituzionali

Prota G. 10th Meeting European Society of Pigment Cell ResearchVincensi MR et al.(Univ. Federico II) Melanoma Res 1998

Patologie Patologie che condizionano lo sviluppoche condizionano lo sviluppo

Cheratosi attinicheCheratosi attiniche

Tendenza a un maggiore sviluppo

si ha in

deficit immunitari trapiantati albini xeroderma pigmentoso epidermodisplasia verruciforme

Cheratosi attinicheCheratosi attiniche

La fotoLa fotoprotezione naturale protezione naturale della cute della cute verso le radiazioni è assicurata:

a) dallo spessore del a) dallo spessore del corneocorneo

b) dal contenuto di melanine b) dal contenuto di melanine e dal tipo di e dal tipo di pigmentazionepigmentazione

c) numerosi c) numerosi sistemi di protezionesistemi di protezione

• regolando ad un livello maggiore

i sistemi di difesa per le successive esposizioni

la cute irradiata pone in atto un

SOS-like responseSOS-like response

ad es. da ad es. da antiossidanti topici:antiossidanti topici:

vit E, catalasi,etc.vit E, catalasi,etc.

e anche FANSe anche FANS

possono essere possono essere integrati integrati