Univerza v LjubljaniVeterinarska fakulteta

PATOFIZIOLOGIJA SLADKORNE BOLEZNISeminarska naloga pri predmetu Patoloka fiziologija

Mentor: Prof. dr. Robert FrangeAvtorji: Aleksandra Slapak Jana auperl Sara enk HristinaTekovska Kristina Rustja Anja Turnek Jasna Zore

Ljubljana 1.12.2014KAZALO

1 ENDOKRINI PANKREAS IN NJEGOVI HORMONI41.1 Inzulin41.2 Glukagon51.3 Motnje v koncentraciji glukoze v krvi51.3.1 Hiperglikemija51.3.2 Hipoglikemija62 SLADKORNA BOLEZEN62.1 ETIOLOGIJA SLADKORNE BOLEZNI62.1.1 Pankreatitis72.1.2 Imunsko inducirana citotoksinost (avtoimuno delovanje)72.1.3 Hiperglukagonemija82.1.4 Inzulinska rezistenca in amiloidna degeneracija82.2 POSLEDICE SLADKORNE BOLEZNI92.2.1 Ketoacidoza102.2.2 Hepatomegalija112.2.3 Katarakta113 SLADKORNA BOLEZEN PRI PSIH113.1 SLADKORNA BOLEZEN PODOBNA TIPU 1123.2 GESTACIJSKA SLADKORNA BOLEZEN124 SLADKORNA BOLEZEN PRI MAKAH134.1 SLADKORNA BOLEZEN PODOBNA TIPU 2135 DIAGNOSTIKA IN TERAPIJA SLADKORNE BOLEZNI145.1 KLININI ZNAKI145.2 DIAGNOSTIKA in TERAPIJA156 REFERENCE16

POVZETEK

Sladkorna bolezen je presnovna bolezen, ki se pojavlja predvsem pri psih in makah in ima podoben potek kot pri loveku. Poznamo ve tipov sladkorne bolezni, razdelimo jih predvsem glede na vzrok nastanka. Najpomembneji hormon, katerega sinteza oz. delovanje je ob bolezni moteno je inzulin. Do tega lahko pride zaradi pokodb beta () celic pankreasa in posledine manje sinteze inzulina ali pa zaradi nastanka inzulinske rezistence v inzulinsko odvisnih tkivih, predvsem v jetrih, miicah in adipocitih, pogosto pa sta vpletena oba dejavnika. Psi in make veinoma trpijo za razlinima tipoma, pri psih je to sladkorna bolezen podobna tipu 1, ki nastane zaradi pokodb beta celic pankreasa, najvekrat s strani lastnega imunskega sistema (avtoimuno delovanje). Sekundarni dejavniki so pankreatitis, druge endokrinopatije in nekatera zdravila ter okoljski in genetski dejavniki. V zgodnjih stadijih se ga lahko uravnava s prehrano in fizino aktivnostjo, kasneje pa je potrebna inzulinska terapija. Pri makah je sladkorna bolezen podobna tipu 2, najpogosteji razlog zanjo pa je debelost in posledina inzulinska resistenca. K temu tipu pripomore tudi amiloidna degeneracija langerhansovih otokov in posledina apoptoza ali zmanjanje funkcije beta celic, ki je pri drugih ivalskih vrstah veinoma ne zaznamo. V obeh primerih so klinini znaki enaki, le etiologija je razlina. Dva najpomembneja znaka na katere je potrebno biti pozoren sta persistentna hiperglikemija (tudi ob postenju) in glukozurija. Pri psu je bolezen veinoma ireverzibilna in zahteva doivljenjsko inzulinsko terapijo, medtem ko je pri maki reverzibilna, e se odkrije dovolj zgodaj in je bila debelost vzrok njegovega nastanka. Sladkorna bolezen je v zadnjem desetletju pri domaih ivalih, sploh pri makah postala vse pogosteja, predvidoma predvsem zaradi prekomernega hranjenja ivali.

1 ENDOKRINI PANKREAS IN NJEGOVI HORMONIPankreas je kombinirana eksokrina in endokrina leza. Endokrine celice formirajo majhne skupine imenovane langerhansovi otoki, ki so razporejene po celotnem parenhimu leze. Te celice izloajo vsaj tiri peptidne hormone, med katerima sta tudi inzulin in glukagon, ki imata pomembne regulatorne uinke v presnovi ogljikovih hidratov, proteinov in lipidov. Tretji hormon, somatostatin ima parakrino delovanje v regulaciji sekrecije inzulina in glukagona. Sestavni del langerhansovih otokov so alfa celice, ki producirajo glukagon, beta celice, ki producirajo inzulin (in amilin) in gama celice, ki izloajo somatostatin (2).

Hormoni se izloijo v pankreasu in se s krvjo transportirajo v portalno veno, ki nosi kri iz prebavil v jetra. Zato je koncentracija inzulina in glukagona v krvi, ki se pretaka skozi sinusoide jeter dosti vija kot v sistemski cirkulaciji. Tarne celice glukagona so hepatociti, medtem ko inzulin deluje na veliko tevilo drugih celic v organizmu. Hormona imata nasproten uinek in skupaj regulirata raven glukoze v krvi (2).1.1 InzulinKot drugi peptidni hormoni se inzulin najprej producira kot prohormon. Tono pred sekrecijo se proinzulin z odstranitvijo C-peptida pretvori v bioloko aktiven inzulin. Aktiven inzulin je sestavljen iz dveh polipeptidnih verig razlinih dolin, ki sta povezani z dvema disulfidnima mostikoma. Ima kratko razpolovilno dobo (5-8 minut) v plazmi, nato pa se presnovi v jetrih in ledvicah ter postane neaktiven (2).

Sekrecija inzulina je stimulirana predvsem s strani dviga plazemske koncentracije glukoze, lahko pa se izloa tudi zaradi dviga koncentracije GIP- gastroinhibitorni protein (se izloi, ko hrana vstopi v tanko revo in gre do pankreasa, kjer povzroi sekrecijo inzulina iz beta celic e preden se v krvi znatno povea raven glukoze in aminokislin), aminokislin, in vzdraenja parasimpatinega ivnega sistema (2).

Inzulin nia krvno koncentracijo glukoze, aminokislin in maobnih kislin ter promovira njihovo vgrajevanje v celine depoje med absorpcijsko fazo prebave. Vee se na membranske inzulinske receptorje, ki ob aktivaciji povzroijo fosforilacijo veih intracelularnih encimov, s imer se nekateri aktivirajo, drugi pa inaktivirajo. Tako inzulin na presnovo vpliva preko uinkov na membranski transport in aktivnost intracelularnih encimov. Stimulirani so transport glukoze in aminokislin v celice, sinteza glikogena in proteinov ter aktivnost intracelularnih encimov, ki sodelujejo v presnovi glukoze, aminokislin in lipidov. Poleg tega inhibira glukoneogenezo in lipolizo ter povea sintezo trigliceridov (2).

Molekule glukoze ez celino membrano ne morejo prehajati s pasivnim transportom, pa pa za to potrebujejo posebne transportne proteine. Inzulin regulira transport glukoze tako, da povea tevilo od inzulina odvisnih transportnih proteinov glukoze (Glut-4) v celini membrani. Po dvigu koncentracije inzulina se v manj kot minuti tevilo Glut-4 transportnih proteinov v celinih membranah mono povea, kar omogoi uinkoviteji prehod glukoze iz krvi v celice. Inzulin stimulira transport glukoze v veini tkiv, predvsem pa v skeletni miinini in maobnem tkivu. Nekatera tkiva so od njega neodvisna, saj se glukoza v celice ne transportira s pomojo Glut-4 transportnih molekul (mogani, jetra, eritrociti, transportni epitelij ledvic, revesja in mlene leze), pa pa preko Glut-1, Glut-2 in Glut-3 transportnih molekul, ki so neodvisne od inzulina (2).1.2 GlukagonJe peptidni hormon z eno verigo, ki sodeluje pri velikem tevilu presnovnih procesov in je antagonist inzulinu. Primarne tarne celice so hepatociti, saj z mobilizacijo glukoze iz jetrnega glikogena (glikogenoliza) in s stimulacijo glukoneogeneze omogoa ohranjanje normalne vrednosti krvnega sladkorja v situacijah, ko ne poteka revesna absorpcija. Z eksocitozo se izloa iz alfa celic langerhansovih otokov pankreasa in nato kroi po krvi v prosti oz. nevezani obliki. Ima kratek razpolovni as (5-6 minut), presnovi pa se v jetrih in ledvicah. Sproanje glukagona je stimulirano s strani nizke plazemske koncentracije glukoze in zavrto ob visoki ravni glukoze v krvi (2).1.3 Motnje v koncentraciji glukoze v krvi1.3.1 HiperglikemijaHiperglikemija je prisotna, e koncentracija krvne glukoze presee 130 mg/dl (7,2 mmol/l), eprav se klinini znaki pojavijo ele, ko koncentracija glukoze presee ledvini prag, ki je 180-220 mg/dl (10-12,2 mmol/l) pri psih in 200 do 280 mg/dl (11,1-15,5 mmol/l) pri makah. Pride do glukozurije (izloanje glukoze z urinom), ki povzroi osmotsko diurezo, ta pa je vzrok za pojav poliurije (povean volumen urina) in polidipsije (huda eja), ki sta najpomembneja klinina znaka za hudo hiperglikemijo. Najpogosteji vzrok za hiperglikemijo je sladkorna bolezen (4,2).1.3.2 HipoglikemijaHipoglikemija se pojavi, ko koncentracija glukoze v krvi pade pod 60 mg/dl (3,3 mmol/l). Vzrok je lahko prekomeren prehod glukoze iz krvi v celice zaradi hiperinzulinizma (se lahko pojavi pri nekaterih tumorjih pankreasa) zmanjana glukoneogeneza in glikogenoliza v jetrih, premajhne koliine zauite glukoze, in preveliki odmerki inzulina pri pacientih s sladkorno boleznijo (4).2 SLADKORNA BOLEZENSladkorna bolezen je bolezen, pri kateri je koncentracija glukoze v krvi kronino poveana (hiperglikemija). Primarna vzroka sta zniana sekrecija in sinteza inzulina ali pa zniana obutljivost tarnih celic na inzulin. V obeh primerih je prehod glukoze iz krvi v celice znian, kar povzroi visoke plazemske koncentracije in posledino izloanje glukoze z urinom. Kljub temu, da je koncentracija glukoze v krvi visoka, telesne celice nimajo dostopa do nje, saj ez celino membrano ne more prehajati brez transportnih molekul (Glut-4), katerih tevilo znatno povea inzulin, ki pa ga v tem primeru primanjkuje, ali pa celice z inzulinskimi receptorji ne reagirajo nanj (2).

Poznamo dva tipa sladkorne bolezni, ki imata sicer razlina vzroka, a podobne posledice. Tip 1 je inzulinsko odvisna sladkorna bolezen, kjer je zniana sinteza inzulina in je najpogosteji pri psih, tip 2 pa je inzulinsko neodvisna sladkorna bolezen, kjer se inzulina sicer producira dovolj, a so njegove tarne celice nanj rezistentne. Ta tip je najpogosteji pri makah, eprav se lahko pri njih pojavlja tudi tip 1 (2).2.1 ETIOLOGIJA SLADKORNE BOLEZNIVzroki za primanjkovanje inzulina oz. njegove nedostopnosti celicam so lahko poviane koncentracije glukagona, degenerativne spremembe beta celic langerhansovih otokov pankreasa, zmanjana aktivnost inzulina zaradi formacije antiinzulinskih protiteles, pokodbe beta celic pankreasa zaradi imunsko inducirane citotoksinosti proti langerhansovim otokom (avtoimuno delovanje) ali pa neprimerna sekrecija hormonov (ki delujejo kot antagonisti inzulinu) zaradi neoplazem drugih endokrinih organov (5).

Pri mladih ivalih lahko do sladkorne bolezni pride zaradi idiopatske atrofije pankreasa kjer se pankreas zmanja na tretjino svoje normalne velikosti, akutnega pankreatitisa (vnetje pankreasa) z nekrozo in hemoragijami ter aplazije langerhansovih otokov. Sladkorna bolezen se lahko manifestira tudi sekundarno zaradi drugih motenj endokrinega sistema npr. Cushingov sindrom (prekomerno izloanje kortizola iz nadledvine leze), hiperaldosteronizem (prekomerno izloanje aldosterona iz nadledvine leze) in hipertiroidizem (prekomerno izloanje itninih hormonov). Poleg tega so vzroki lahko e prekomerna telesna tea, zdravila npr. progesteron in glukokortikoidi, infekcije ter bolezni ledvic in srca (5).2.1.1 PankreatitisSladkorna bolezen je pogosta pri psih in makah, najvekrat pa se pojavlja pri starejih osebkih in pogosteje samicah. Primaren vzrok za razvoj bolezni je veinoma pokodba beta celic langerhansovih otokov, ki proizvajajo inzulin. Pri psih se to najpogosteje zgodi zaradi hudega ponavljajoega se vnetja eksokrinega dela pankreasa, kar povzroi postopno izgubo funkcionalnega parenhima tako eksokrinega kot endokrinega dela in nadomestitev le tega z vezivom, ki pa je nefunkcionalno. V tem primeru postane pankreas vrst, renjiast in ima difuzno razporejene predele, kjer so vidne krvavitve in nekroza po ponovnem pojavu pankreatitisa. Ob napredovanju bolezni pankreas degenerira do te mere, da ostane le e tanek fibrozen trak ob duodenumu in elodcu (3).2.1.2 Imunsko inducirana citotoksinost (avtoimuno delovanje)Nekatere tudije so pokazale, da bi lahko do unienja beta celic prilo zaradi pojava protiteles proti langerhansovim otokom, kar kae na avtoimuno bolezen. ivali niso trpele za kroninim pankreatitisom, a je bilo tevilo intaktnih beta celic vseeno ekstremno nizko oz. v nekaterih primerih skoraj ni. Tarne celice v tem avtoimunem procesu so bile izkljuno beta celice endokrinega pankreasa, kljub temu pa toen vzrok, zakaj je do tega prilo ni znan. Predvideva se, da gre za nenormalno delovanje celinega in humoralnega imunskega sistema, kjer sta produkcija in odgovor na citokine iz makrofagov in limfocitov T spremenjena. Poleg tega je poveana diferenciacija limfocitov T v Th-1 celice, pri emer se izloajo citokini kot sta interlevkin-2 (IL-2) in interferon gama (IF-), ki igrata pomembno vlogo pri indukciji apoptoze (programirane celine smrti) beta celic pankreasa. Sodelujejo lahko tudi interlevkin-1 (IL-1) in tumor nekrotini faktor alfa (TNF-). Ti citokini lahko celice pokodujejo direktno ali pa z indukcijo tvorbe toksinih snovi npr. duikovega oksida, poleg tega pa delujejo kemotaktino in na mesto izloanja privabljajo druge avtoreaktivne levkocite. Citokini izloeni iz Th-2 celic lahko prav tako sodelujejo pri unievanju beta celic pankreasa, predvsem interlevkin-10 (IL-10), saj imajo vpliv na izloanje drugih citokinov in na mikrovaskularizacijo parenhima, s imer omogoijo bolj uinkovito infiltracijo langerhansovih otokov s strani avtoreaktivnih levkocitov (1,6).2.1.3 HiperglukagonemijaEden izmed redkejih vzrokov za sladkorno bolezen je lahko hiperglukagonemija zaradi poveanega izloanja pankreasnega glukagona, enteroglukagona ali obeh. Poveana koncentracija glukagona v krvi prispeva k hudi endogeni hiperglikemiji, saj pride do mobilizacije jetrnih zalog glukoze in posledino do razvoja ketoacidoze zaradi poveane oksidacije maobnih kislin v hepatocitih (5).

Vsi zgoraj omenjeni vzroki pri ivalih privedejo do sladkorne bolezni, ki je podobna Tipu 1 pri ljudeh in se najpogosteje pojavlja pri psih, obstajajo pa tudi zelo redki dokumentirani primeri pri makah in govedu (1).2.1.4 Inzulinska rezistenca in amiloidna degeneracijaDruga oblika sladkorne bolezni pri domaih ivalih se klinino in patoloko izraa podobno kot bolezen tipa 2 pri ljudeh in je najpogosteja pri makah. Pri tej obliki naj bi lo predvsem za neodvisnost celic od inzulina (rezistenco), kar pomeni, da le te nanj ne reagirajo, kljub temu, da se ga v organizmu sintetizira in izloa dovolj. Za rezistenco inzulinsko odvisnih tkiv naj bi bil primarni vzrok debelost. Vseeno pa se predvideva, da ima pri pojavu bolezni pomembno vlogo disfunkcija beta celic pankreasa, saj je velika veina predebelih osebkov rezistentna na inzulin, a se sladkorna bolezen razvije le pri majhnemu tevilu teh osebkov. Ko bolezen napreduje pride do progresivne izgube beta celic in do njihove omejene funkcije. Toni mehanizmi sicer e niso znani, najverjetneje pa so vzroki toksinost glukoze in lipidov ter amiloidoza oz. amiloidna degeneracija langerhansovih otokov. Vsi trije povzroijo izgubo beta celic zaradi apoptoze, slednji pa naj bi bil glavni sproilec sladkorne bolezni. Prekurzor amiloida v langerhansovih otokih je hormon amilin (IAPP- islet amiloid polypeptide), ki se skupaj z inzulinom v veliko manjih koncentracijah izloa iz beta celic pankreasa in z njim deluje sinergistino. Pri makah amilin formira amiloidne depozite v langerhansovih otokih. Ko je potreba po inzulinu in hkrati amilinu poveana (ob visoki koncentraciji krvne glukoze) se hormona pospeeno izloata iz beta celic pankreasa v visokih koliinah. e se ta proces kronino ponavlja se ob vplivu nekaterih drugih dejavnikov lahko pojavi amiloidna degeneracija langerhansovih otokov. Ker so amiloidna vlakna netopna in se progresivno akumulirajo, pride do pokodbe membran in oksidativnih pokodb beta celic, kar povzroi apoptozo, posledino progresivno izgubo teh celic in pojav sladkorne bolezni (1).Slika 1: Infiltracija limfocitov v langerhansove otoke pankreasa, HE barvanje (6)

Slika 2: Amiloidna degeneracija langerhansovih otokov, HE barvanje (6)

2.2 POSLEDICE SLADKORNE BOLEZNIZa sladkorno bolezen je znailno, da povzroi prenizke koncentracije inzulina ali pa rezistenco celic inzulinsko odvisnih tkiv nanj. Iz tega sledijo vse nadaljnje motnje. Glukoza ne more pospeeno prehajati ez celino membrano iz krvnega obtoka, saj za to potrebuje transportne molekule Glut-4, ki pa jih aktivira in tevilno povea inzulin. Tako se glukoza zadruje ekstracelularno in povzroi hiperglikemijo. Hkrati celice ne morejo dostopati do glukoze, zato se intracelularno pojavi zelo nizka koncentracija glukoze, kar povzroi, da je proizvodnja energije iz glukoze mono zmanjana. Celice v bistvu stradajo eprav so obdane z glukozo. Ker mora organizem vseeno proizvesti energijo in mu primanjkuje primarnega vira za to (glukoze), se v jetrih pospeeno zane vriti glukoneogeneza, kjer iz aminokislin nastajajo energijske spojine in glikogenoliza, kjer se glikogen, ki slui kot rezerva energije, razgrajuje do glukoze. Pride tudi do lipolize, kjer se maobe razkrajajo in se tvorijo ketonske spojine. Lahko pride do ketonemije in ketoacidoze. Zmanjana je tudi sinteza proteinov, kar povzroi imunosupresijo oz. vejo dovzetnost za infekcije, saj so imunoglobulini (protitelesa) proteini (3).

Hiperglikemija povzroi hiperosmolarnost plazme (osmotski tlak naraste, ker je koncentracija glukoze vija), kar povzroi prehod vode po principu osmoze iz celic v plazmo in posledino dehidracijo celic. To je eden izmed hujih zapletov pri sladkorni bolezni, saj lahko vodi do hiperglikemine kome. Dehidracija organizma je e poveana ko koncentracija glukoze v krvi presee ledvini prag, saj se zane izloati z urinom (glukozurija) in povzroi osmotsko diurezo. Le ta vkljuuje poliurijo oz. poveano izloanje urina (izguba vode), to pa povzroi polidipsijo (huda eja). Dodaten razlog za pojav polidipsije je hiperosmolarnost plazme, ki povzroi izloanje vazopresina (ADH). Zaradi izgube vode pride tudi do izgube elektrolitov oz. hipokalemije in hiponatremije (3).

Slika 3: Grafini prikaz patofiziologije sladkorne bolezni (2)

e se sladkorna bolezen nepravilno zdravi oz. se hiperglikemija ne kontrolira dovolj natanno se lahko pojavijo e drugi zapleti. 2.2.1 KetoacidozaJe akutni zaplet sladkorne bolezni, kar pomeni vsako nenadno in nepredvideno poslabanje presnove, ki ga tako kot vse druge oblike oznauje nenaden hud porast ravni glukoze v krvi. To stanje spremljajo e drugi klinini znaki. Diabetina ketoacidoza nastane, kadar pride obenem do pomanjkanja inzulina in do poveane koncentracije kontraregulatornih hormonov. Ti dve spremembi povzroita sproanje prostih maobnih kislin iz maevja v krvni obtok in v jetrih oksidacijo maobnih kislin do ketonskih spojin. Posledino pride do ketonemije (preseek ketonskih spojin v krvni plazmi) in presnovne acidoze. Opozorilni znaki so pretirana eja in uriniranje, bruhanje in apatinost, tudi ketonurija. Dihanje je zelo globoko in hitro, saj skua organizem tako premostiti kislost krvi. Znailna za ketoacidozo je pacientov izdihan zrak, ki ima vonj po acetonu. Pri blagi obliki je ival hitro stabilizirana, potem pa zagotovimo primerno inzulinsko terapijo, dieto in dovolj gibanja. Pri hujih oblikah je ival lahko v ivljenjski nevarnosti e nekaj dni po zaetku zdravljenja. To vkljuuje redne odmerke inzulina, infuzije z elektroliti in spremljanje stanja krvi. Moni zapleti so lahko hipoglikemija, moganski in pljuni edem, odpoved srca ali ledvic in nato pogin. Kljub resnosti tega stanja ivali po okrevanju najpogosteje nimajo posledic (3,5).2.2.2 HepatomegalijaHepatomegalija je rezultat maobne degeneracije jeter. Lipidi se v jetrih akumulirajo zaradi njihove poveane mobilizacije (ker je zaradi sladkorne bolezni pridobivanje energije iz glukoze v celicah mono zmanjano) in manje porabe s strani hepatocitov, ki so pokodovani zaradi ketonemije (poveana koncentracija ketonskih spojin v cirkulaciji). Hepatociti so mono poveani zaradi lipidnih kapelj. e je akumulacija lipidov obsena in traja dlje asa lahko pride do ciroze jeter, ki jo pogosto spremljata e ikterus (zlatenica) in bilirubinurija (izloanje olnih barvil z urinom) (5).2.2.3 KataraktaKatarakta ali siva mrena se pogosto razvije pri ivalih s slabo zdravljeno sladkorno boleznijo. Glukoza se v oesni lei s pomojo encimov najprej pretvori v sorbitol, nato pa v fruktozo. Ti sladkorji se akumulirajo v lei in povzroijo intracelularno hipertonino okolje. Lea najprej otee, nato pa pride do hidropske degeneracije vlaken lee. e se proces nadaljuje se pojavi precipitacija normalno prozornih proteinov, kar povzroi motnost lee in motnje vida (5).3 SLADKORNA BOLEZEN PRI PSIHSladkorna bolezen se pri psih najpogosteje izraa v obliki, ki je podobna sladkorni bolezni tipa 1 pri ljudeh. Kae se kot konstantna hipoinzulinemija, kjer ni praktino nobenega poveanja koncentracije endogenega serumskega inzulina po administraciji glukoze, glukagona in aminokislin in je dodajanje eksogenega inzulina nujno za uravnavanje koncentracije glukoze, prepreitev ketoacidoze in samo preivetje (6).3.1 SLADKORNA BOLEZEN PODOBNA TIPU 1Ob postavitvi diagnoze so praktino vsi psi inzulinsko odvisni in kaejo redukcijo v tevilu beta celic pankreasa in njihovo degeneracijo (histoloko vidimo vakuolizirano citoplazmo). Ekstremna oblika sladkorne bolezni se pojavi pri mladih psih, kjer gre za popolno odsotnost beta celic in hipoplazijo ali aplazijo langerhansovih otokov. Manje pokodbe beta celic lahko pri psu povzroijo predispozicijo do sladkorne bolezni, ki se kasneje klinino izrazi zaradi drugih dejavnikov npr. dajanja zdravil, ki imajo antagonistino delovanje zoper inzulinu (6).

Nedvoumno gre pri pojavu sladkorne bolezni za interakcijo velikega tevila razlinih dejavnikov, saj lahko med drugim opazujemo razlino pogostost pojavljanja te bolezni pri razlinih pasmah. Mogoe je, da gre za genetsko predispozicijo, saj so bili pri bolj obutljivih pasmah ugotovljeni podobni haplotipi in genotipi MHC 2 molekul. Glede na pasmo so najbolj obutljivi avstralski terierji in npr. samojedi, medtem ko imajo najmanj poveano tveganje za nastanek bolezni veje pasme npr. nemki ovarji. Pri psih lahko pride tudi do imunsko povzroene sladkorne bolezni zaradi infiltracije limfocitov v langerhansove otoke in tvorbe avtoprotiteles proti inzulinu in proinzulinu. Ta oblika je podobna latentni avtoimuni sladkorni bolezni odraslih ljudi, saj se pri psih pojavlja veinoma po osmem letu starosti. Avtoimuni mehanizmi lahko skupaj z genetskimi in okoljskimi faktorji privedejo do pojava in progresije sladkorne bolezni pri psih (6).3.2 GESTACIJSKA SLADKORNA BOLEZENGestacijska sladkorna bolezen je posebna oblika sladkorne bolezni, ki se pojavlja pri starejih psicah, ne pa pri makah. Psice ovulirajo na sedem meseni interval, koncentracija serumskega progesterona pa je poveana e dva meseca po ovulaciji in formaciji rumenega telesca. Progesteron stimulira izloanje rastnega hormona iz mlene leze, oba skupaj pa povzroata inzulinsko rezistenco. Bolezen se pogosto diagnosticira med diestrusom ali brejostjo, ko sta koncentraciji progesterona in rastnega hormona poviani. Beta celice pankreasa so na zaetku v nasprotju s tipom 1 funkcionalne in e vedno izloajo zadostne koliine inzulina za uravnavanje ravni glukoze ko ni prisotna inzulinska rezistenca oz. ko koncentraciji progesterona in rastnega hormona padeta. Vseeno pa inzulina ni dovolj, da bi prepreil hiperglikemijo ob inzulinski rezistenci. e se znaki prepoznajo dovolj hitro in se inzulinska rezistenca odpravi (npr. z ovariektomijo), ko je e ohranjena funkcionalnost beta celic, se lahko stanje izbolja do te mere, da ni potrebna nikakrna terapija. V nasprotnem primeru lahko pride do progresivne izgube beta celic in obstaja veja verjetnost, da bo potrebna doivljenska terapija z inzulinom (6).4 SLADKORNA BOLEZEN PRI MAKAHPriblino 80% mak s sladkorno boleznijo ima obliko bolezni, ki je podobna sladkorni bolezni tipa 2 pri ljudeh. Vzroki za pojav te oblike so kombinacija inzulinske rezistence celic jeter, miic in maobnega tkiva ter nefunkcionalnost beta celic pankreasa. Predvideva se, da k temu prispevajo tudi okoljski in genetski faktorji, saj naj bi pri sladkorni bolezni mak lo za poligensko bolezen, kar nakazuje, da lahko na pogostost pojavljanja vpliva tudi dednost (6).4.1 SLADKORNA BOLEZEN PODOBNA TIPU 2Dejavniki, ki poveajo tveganje pojava sladkorne bolezni so prekomerna telesna tea, spol (v nasprotju s psi se pri makah pogosteje pojavi pri samcih, saj so njihova tkiva manj obutljiva na inzulin kot tkiva samic), fizina neaktivnost, starost in administracija glukokortikoidov in progestinov. Make s prekomerno telesno teo imajo 3,9-krat vejo monost za razvoj sladkorne bolezni, kot ivali z optimalno telesno teo, saj je e poveanje telesne mase za 1,9 kg povzroilo 50% zmanjano inzulinsko senzitivnost (6). To sicer ne velja za vse make, saj imajo posamezni osebki razlino inzulinsko senzitivnost. Veja verjetnost za razvoj bolezni je predvsem pri tistih, katerih celice so e v fiziolokem stanju manj obutljive na inzulin oz. nanj slabe reagirajo. Pri makah, ki postanejo preteke se ekspresija transporterja glukoze Glut-4 (v jetrih, miicah in maobnemu tkivu), ki reagira na inzulin mono zmanja, medtem ko ekspresija transporterja Glut-1, ki ni odvisen od inzulina ostane enaka. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da se v maobnem tkivu tvori adiponektin, ki povea senzitivnost na inzulin in ima protivnetno delovanje. Njegova koncentracija se zaradi debelosti znia, kar povzroa manjo obutljivost na inzulin in povea verjetnost pojave vnetja. Inzulinska rezistenca, ki se je razvila zaradi debelosti je reverzibilna, ko pride do izgube tee (6).

Kljub temu, da je debelost eden izmed pomembnejih rizinih dejavnikov za pojav sladkorne bolezni, mora biti vseeno prisotna pokodba beta celic pankreasa, da se bolezen lahko klinino izrazi. Najpogosteje se to pri makah zgodi zaradi amiloidne degeneracije beta celic. Amiloid nastane iz hormona amilina, ki se normalno sintetizira v beta celicah pankreasa, shranjuje v sekretornih veziklih in skupaj z inzulinom izloa v cirkulacijo. Ko pride do inzulinske rezistence, je koncentracija amilina poveana. Amilin mak ima posebno strukturo, ki mu omogoa formiranje depojev amiloida v langerhansovih otokih. Ta pojav pri hrkih, podganah, miih in psih ni dokumentiran. Amiloidni depoji so veinoma najdeni pri makah s sladkorno boleznijo, a so prav tako pogosti pri zdravih ivalih. Moten transport amilina v beta celicah privede do formacije toksinih oligomerov, ki intracelularno povzroijo citotoksinost in lahko vodijo do zniane funkcije ali pa apoptoze beta celic. Izguba funkcije beta celic se lahko pojavi preden so depoji amiloida histoloko opazni. Pri makah je lahko problematina tudi lipotoksiost, ko visoke koncentracije prostih maobnih kislin v cirkulaciji kodijo funkciji beta celic. Ko bolezen napreduje do toke, kjer je pokodovanih preve beta celic postane ireverzibilen (6).

Klinini znaki sladkorne bolezni so podobni znakom pri psih, saj se izraa enako, ne glede na to kaken tip je in zakaj je nastal. V obeh primerih je najveji problem konstantna hiperglikemija, ki nastane bodisi zaradi prenizke sinteze inzulina ali pa zaradi rezistence nanj (3).5 DIAGNOSTIKA IN TERAPIJA SLADKORNE BOLEZNI5.1 KLININI ZNAKIKlinino se sladkorna bolezen manifestira kot konstantna hiperglikemija, poliurija, polidipsija, polifagija in izguba tee. Koncentracija glukoze v krvi je poveana, ker primanjkuje inzulina, ki bi povzroil njen transport v celice inzulinsko odvisnih tkiv predvsem jeter, miic in maobnih celic. Tako se pojavi hiperglikemija in zelo nizka intracelularna koncentracija glukoze, kjer celice nimajo dostopa do glukoze, eprav so z njo obkroene. Ker pridobivanje energije iz glukoze ni ve mogoe, se organizem odzove s poveano glukoneogenezo (sinteza glukoze) in glikogenolizo (razgradnja glikogena) v jetrih, kar le e dodatno poslaba e prej prisotno hiperglikemijo. Ko je koncentracija glukoze v krvi dovolj visoka, da presee ledvini prag se zane izloati z urinom in pride do glukozurije, ki povzroi e poliurijo in polidipsijo. e se v tem stadiju bolezen ne zdravi, lahko napreduje do sistemskih znakov kot so presnovna acidoza in diabetina ketoacidoza. as, ki pretee od zaetnih klininih znakov do pojava ketoacidoze je nepredvidljiv in lahko sega od nekaj dni do nekaj tednov. Izguba funkcije celic beta je pri psih s sladkorno boleznijo tipa 1 ireverzibilna in potrebna je doivljenska terapija z inzulinom (4,6).5.2 DIAGNOSTIKA in TERAPIJAOb pregledu ivali, ki ne kae znakov ketoacidoze ponavadi ni nobenih specifinih najdb. Veliko diabetinih ivali ima sicer preveliko telesno teo, a so drugae fizino zdravi. Psi z dolgo nezdravljeno sladkorno boleznijo so sicer lahko rahlo shujani a redko shirani. Dlaka je lahko hrapava, suha in lomljiva, koa pa se lahko zaradi hiperkeratoze lui. Sama diagnoza se postavi na podlagi prisotnosti klininih znakov, perzistentne hiperglikemije kljub postenju in glikozurije oz. izloanje glukoze v urin. Koncentracija glukoze v krvi se lahko izmeri, v urinu pa se doloa z indikatorskimi listii. Terapija vkljuuje dajanje inzulina, dieto, gibanje in prepreevanje inzulinsko antagonistinih bolezni npr. pankreatitisa. Pozoren je treba biti tudi na morebitno hipoglikemijo, ki se lahko pojavi ob previsokih odmerkih injiciranega inzulina (4).

6 REFERENCE1) Dunlop R (2004). Veterinary pathophysiology. Iowa: Blackwell publishing, 469-74.2) Sjaastad V (2010). Physiology of domestic animals. 2nd ed. Oslo: Scandinavian Veterinary press, 252-56.3) McGavin M (2001). Thomson's special veterinary pathology. 3rd ed. Missouri: Mosby, 314-16.4) Nelson R W, Couto C (2014). Small animal internal medicine. 5th ed. Missouri: Elsevier Mosby, 777-82.5) Zachary F, McGavin M (2012). Pathologic basis of veterinary disease. 5th ed. Missouri: Elsevier Mosby, 689-91.6) Nelson R W, Reusch C E (2014). Animal models of disease Classification and etiology of diabetes in dogs and cats. Journal of endocrinology 222, T1-T9.

16