Patofisiologi Parkinson

Oleh: Bahriyun

`Pada tahun 1817 Dr. James Parkinson mempublikasikan kasus pasien yang mengalami “shaking palsy”(shake=gemetar, palsy= kelumpuhan)

Muncul istilah Parkinsonism menggambarkan gejala klinik yang ditandai dengan:

Gemetar kekakuan Bradikinesia (kelambanan dari aktivitas motorik)

dan instabilitas postural (postural instability)

ketidakmampuan diri untuk mempertahankan pusat kekuatan anti gravitasi.

PATOFISIOLOGI

- Abnormalitas patologis yang utama: degenerasi sel dengan berkurangnya / hilangnya neuron dopaminergik di bagian nigrosriatal yang terpigmentasi di parscompacta substansia nigra di otak dan ketidak- seimbangan sirkuit motor ekstrapiramidal (pengatur gerakan di otak).

- Pd orang normal: berkurangnya dopamin 5% per dekade

- Pd penderita Parkinson berkurang 45% selama dekade pertama setelah Diagnosis

- Biasanya gejala baru muncul ketika dopamin di striatal sudah berkurang sampai 80%

- Degenerasi saraf dopamin pada nigrostriatal menyebabkan peningkatan aktivitas kolinergik striatal efek tremor

NEURON DOPAMINERGIK

Ditemukan adanya korelasi antara besarnya kehilangan dopamin nigrostriatal dan buruknya gambaran motorik Parkinson (mis: bradikinesia).

Onset Parkinson yang terdeteksi secara klinis kehilangan 70% - 80% neuron SNc.

Dopamin di corpus striatum meregulasi aktivitas kolinergikDegenerasi dopamin di striatal aktivitas kolinergik meningkat

Sistem motor ekstrapiramidal mengontrol pergerakan otot melalui jalur sistem dan sistem saraf yang menghubungkan korteks serebral, bangsal ganglia, thalamus, cerebellum, reticular formation, dan neuron spinal.

Penderita penyakit Parkinson kehilangan neuron dopamin di substansia nigra, yang terletak di otak tengah pada batang otak.

Substansia nigra menyampaikan serabut saraf ke corpus striatum, yang merupakan bagian dari bangsal ganglia di cerebrum (otak besar). Corpus striatum terbuat dari caudate nucleus dan lentiform nuclei yang terdiri dari pallidum (globus pallidus) dan putamen. Akibat kematian neuron dopamin, sinyal yang dimediasi dopamin tidak dapat disampaikan ke pusat motorik lainnya di otak sehingga terjadi gejala motorik pada penderita.

Lewy bodies

Pada tahun 1912 Dr. Lewy menemukan bahwa pada Penderita Parkinson– Terjadi kerusakan pada substantia nigra– Terdapat Lewy bodies (eosinofil yang terkurung) di substansia nigra yang merupakan tanda utama penderita Parkinson

Tanda utama peny.Parkinso

n

Gambaran histopatologik Parkinson pada SNc (Substantia nigra pars compacta) ialah: Depigmentasi neuron yang menghasilkan dopamin

(yaitu kehilangan neuron SNc) Terdapat Lewy bodies pada sisa neuron SNc.

Lewy bodies muncul pada neuron degenerasi terkait dengan adjacent gliosis.

Pada tahap preklinis Parkinson (yaitu asimtomatik), Lewy bodies awalnya ditemukan pada medula oblongata, locus coeruleus, raphe nuclei, dan lobus olfaktori dihubungkan dengan ditemukan adanya kecemasan, depresi, dan kerusakan olfaktori pada tahap ini

Saat perkembangan Parkinson ke tahap klinis, patologi Lewy meningkat ke otak tengah (khususnya SNc) dan semua gambaran motorik.

Pada tahap perkembangan lebih lanjut, patologi Lewy menyebar ke korteks, dan hal ini berkaitan dengan perubahan tingkah laku dan kognitif.

18F-DOPA IN HUMAN BRAINPOSITRON EMISSION TOMOGRAPHY

Studi neuroimaging memperlihatkan adanya respons kompensasi, seperti peningkatan regulasi sintesis dopamin dan penurunan reuptake sinaptik, muncul sebagai mekanisme adaptif pada tahap awal dan preklinis Parkinson.

Respons adaptif ini menjelaskan mengapa Parkinson rata-rata asimtomatik sampai telah terjadi deplesi neuron SNc yang sangat besar (70% - 80%).

Dopaminergic memproyeksikan dari sinaps substansia nigra pars compacta (SNc) ke striatum (putamen dan caudate) pada 2 reseptor dopamin yang dimediasi (disebut sebagai jalur ”langsung” dan “tidak langsung”), yang memediasi aktivitas motorik via sirkuit neuronal kompleks dan melibatkan sistem ekstrapiramidal

Pada Parkinson, degenerasi neuron SNc aktivitas pada kedua jalur eferen.

Jalur langsung melibatkan aktivasi reseptor dopamin D1 striatal yang menstimulasi inhibisi eferen GABA/substansi P ke globus pallidus interna (GPi) dan substantia nigra pars reticulata (SNr).

Pada Parkinson, penurunan aktivasi reseptor D1 menyebabkan inhibisi yang lebih besar dari talamus.

Jalur tidak langsung meliputi aktivasi reseptor dopamin D2

(yang terikat pada guanosine triphosphate-binding protein yang membuka kanal kalium, menimbulkan hiperpolarisasi neuron dan menurunkan eksitabilitas neuron) striatal yang menghambat eferen GABA/enkephalin ke globus pallidus externa (GPe). Gpe memproyeksikan neuron inhibitor GABA ke Gpi. Di sini, neuron excitatory glutamatergic diproyeksikan ke GPi.

Output dari Gpi adalah penghambatan terhadap proyeksi ventroanterior (VA) dan ventrolateral (VL) thalamus ke frontal cortex.

Oleh karena itu, kehilangan neuron dopamin nigrostriatal pada penderita penyakit Parkinson Idiopatik mengakibatkan pengurangan aktivasi kortikal.

Aktivasi reseptor D2 tampaknya penting untuk memediasi baik perbaikan klinis dan beberapa efek samping (misalnya, halusinasi).

Degenerasi neuron dopamin nigrostriatal menghasilkan peningkatan relatif kegiatan interneuron striatal kolinergik, yang berkontribusi terhadap tremor

Berbagai bahan kimia yang aktif dalam ganglia basal termasuk asetilkolin, histamin, glutamat, serotonin, dopamin, norepinefrin, epinefrin, asam γ-aminobutirat (GABA), enkephalins, substansi P, dan adenosin.

Beberapa neurotransmiter juga mengalami penurunan konsentrasi dan bagian otak lainnya juga mengalami degenerasi, menyebabkan degenerasi neuron norepinefrin di lokus seruleus dan neuron asetilkolin dalam nukleus basalis serta neuron dari dorsal motor nucleus saraf vagus, saraf tulang belakang, dan sistem otonom perifer.

Penurunan neurotransmiter ini mungkin menjelaskan beberapa gejala non-motor penyakit Parkinson.

TANDA DAN GEJALA

Tremor pada saat istirahat, tingkat keparahan relatif stabil

Kekakuan gerakan putar siku dan pergelangan tangan berkurang,ekspresi wajah kaku

Akinesia melemahnya gerakan

Bradikinesia langkah pendek, lambaian tangan berkurang

Ketidakseimbangan tubuh sering jatuh

Inkontinensi Dementia Depresi Dysphagia Gangguan tidur Konstipasi Berkeringat

Tanda utama: Tanda non-motorik

TERIMA KASIH

UNIVERSITAS

INDONESIA

FAKULTAS

FARMASI

SUMBER

Ikatan Sarjana Farmasi Indoneia. 2010. ISO ` Farmakoterapi. PT ISPI Penerbitan:Jakarta

Dipiro, Joseph T. [et al]. 2005. Pharmacotherapy in Patophisiologic Approach. 6th Ed. USA : The McGraw-HillCompanies

Chisholm-burns, Marie A. [et al]. 2008. Pharmacotherapy Principal and Practice. USA : The McGraw-HillCompanies.