ПатофизиологичниПатофизиологичнимеханизмимеханизми

КомпонентиКомпоненти•• ЕпидемиологияЕпидемиология•• ГенетикаГенетика•• НевропатологияНевропатология•• НевроизобразяванеНевроизобразяване•• НевропсихологияНевропсихология//КогнитивнаКогнитивнапсихологияпсихология//Когнитивни Когнитивни невронаукиневронауки

•• НегентичниНегентични факторифактори

ЕпидемиологияЕпидемиология

ЕпидемиологияЕпидемиология –– три три основни въпросаосновни въпроса

•• КакваКаква е моментната е моментната болестностболестност??

•• Каква е Каква е заболеваемостзаболеваемост??

•• Каква е пожизнената Каква е пожизнената заболеваемостзаболеваемост??

МоментнаМоментнаболестностболестност

•• КолкоКолко души са души са диагностицирани с диагностицирани с определено определено заболяване в заболяване в определен моментопределен момент??

ЗаболеваемостЗаболеваемост•• КолкоКолко души от населението души от населението ще развият ще развият de novo de novo дадено дадено заболяване за определен заболяване за определен период от времепериод от време??

•• Трудно е да се установи за Трудно е да се установи за шизофрения, поради шизофрения, поради затруднения в затруднения в установяване на точното установяване на точното начало на болесттаначало на болестта

ПожизненаПожизнена болестностболестност•• КакваКаква част от част от населението ще развие населението ще развие болестта за целия болестта за целия животживот??

•• Вероятно найВероятно най--важна за важна за шизофрения поради шизофрения поради нейната вродена нейната вродена хроничностхроничност

ДанниДанни за за шизофенияшизофения•• ЕдногодишнаЕдногодишна моментна моментна болестностболестност: 3: 3--10/1000 10/1000 душидуши, , т.е. приблизителнот.е. приблизително 00.5%.5%

•• Едногодишна Едногодишна заболеваемостзаболеваемост: : 00.1.1-- 00.7%, .7%, в в различни студииразлични студии

•• Пожизнена заболеваемостПожизнена заболеваемост: : приблизителноприблизително 1% 1% в целия в целия святсвят

ВажниВажни епидемиологични епидемиологични наблюдениянаблюдения

•• БолестносттаБолестността не е не е вариабилнавариабилнав различни региони на светав различни региони на света

•• Налична е във всички културиНалична е във всички култури•• ПоПо--честа или почеста или по--тежка при тежка при мъже, отколкото при женимъже, отколкото при жени

•• ПерсистираПерсистира в популацията, в популацията, въпреки повъпреки по--ниската ниската фертилностфертилност

НискитеНиските социални социални класи и шизофрениятакласи и шизофренията

•• ПостоянноПостоянно се установява при болесттасе установява при болестта•• Ниската социална класа е резултат, а не Ниската социална класа е резултат, а не причинапричина

•• Социалната класа на родителите не се Социалната класа на родителите не се различава от общата популацияразличава от общата популация

•• Ниската социална класа е вследствие Ниската социална класа е вследствие болестта, а не социална болестта, а не социална депривациядепривация, , лошо лошо храненехранене, , или недостатъчни здравни грижиили недостатъчни здравни грижи

ПоловиПолови различияразличия•• МъжетеМъжете имат поимат по--ранно начало ранно начало от женитеот жените, , попо--лоша лоша преморбидна анамнезапреморбидна анамнеза, , повече повече негативни симптоминегативни симптоми, , попо--лош лош изходизход, , и пои по--изразени мозъчни изразени мозъчни абнормности в абнормности в невроизобразителнитеневроизобразителнитеизследванияизследвания

•• Жените имат поЖените имат по--изразени изразени афективни симптоми и поафективни симптоми и по--добър изходдобър изход

тикаГенетика

ГенетичниГенетични въпросивъпроси•• ФамилноФамилно ли е заболяванетоли е заболяването??•• Относително участие на Относително участие на гените и средатагените и средата

•• Тип унаследяванеТип унаследяване•• Местоположение на генитеМестоположение на гените•• Функции и продукти на генитеФункции и продукти на гените•• Роля на продуктите в Роля на продуктите в механизмите на заболяванетомеханизмите на заболяването

ГенетичниГенетични методиметоди•• ФамилнаФамилна анамнеза анамнеза -- студиистудии•• Фамилни проучванияФамилни проучвания•• Проучвания на близнациПроучвания на близнаци•• Проучвания на осиновениПроучвания на осиновени•• Свързаност и Свързаност и асоциираностасоциираност, , кандидат геникандидат гени

•• Молекулярна генетика Молекулярна генетика ——функционална функционална геномикагеномика, , протеомикапротеомика

ФамилнаФамилна анамнеза и анамнеза и фамилни проучванияфамилни проучвания

•• ОсигуряваОсигурява доказателства за умерено ниво на доказателства за умерено ниво на фамилно предаванефамилно предаване

•• Болестен риск за родителиБолестен риск за родители: 5.6%: 5.6%

•• Болестен Болестен рискзарискза братя и сестрибратя и сестри: 10.1%: 10.1%

•• Болестен риск за поколениетоБолестен риск за поколението: 12.8%: 12.8%

•• Роднини Роднини посъребренапосъребрена линиялиния: 2.4: 2.4--4.2%4.2%

WPAWPAПревод и научна редакция д-р Петър Маринов

ПроучванияПроучвания на близнацина близнаци

ГенетичниГенетични спрямо спрямо средови средови въздейтвиявъздейтвия

•• ИдентичнитеИдентичните близнаци имат близнаци имат идентични ДНКидентични ДНК, , а а дизиготнитедизиготнитеиматимат общи общи 50% 50% от техните ДНКот техните ДНК

•• Ако шизофренията е напълно Ако шизофренията е напълно генетичнагенетична, , конкордантносттаконкордантносттаMZ:DZ MZ:DZ близнаци би билаблизнаци би била100:50%100:50% илиили 2:12:1

БлизнациБлизнаци: : Обобщение Обобщение на 9 студиина 9 студии

•• MZ MZ близнаци иматблизнаци имат 53% 53% конкордантностконкордантност, , аа DZ DZ близнаци близнаци 15 %15 %

•• Прибл.Прибл. 70% 70% от от предразположеността към предразположеността към шизофрения зависи от шизофрения зависи от негенетичнинегенетични факторифактори

•• СредовитеСредовите фактори са ключовифактори са ключови

WPAWPAПревод и научна редакция д-р Петър Маринов

Соматична болест

Корелацияпри близнаци

Рак на гърдата

Артериалнахипертония

И Б С Ревматоиденартрит

WPAWPAПревод и научна редакция д-р Петър Маринов

Психична болест

Корелацияпри близнаци

ПроучванияПроучвания на на осиновениосиновени

•• НямаНяма генетична връзка, генетична връзка, изследват се децата с изследват се децата с шизофрения на шизофренни шизофрения на шизофренни майки в сравнение с тези с майки в сравнение с тези с нормални майкинормални майки

•• И в двете групи е повишават И в двете групи е повишават при нормални родителипри нормални родители

ПроучванияПроучвания на на осиновени осиновени -- резултатирезултати•• HestonHeston:: 16.6% 16.6% шизофрения шизофрения при деца с болни майкипри деца с болни майки, 0% , 0% при нормални майкипри нормални майки

•• KetyKety:: 32% 32% шизофрения при шизофрения при болни майкиболни майки, 18% , 18% при при нормални майкинормални майки((дефиницията на дефиницията на заболяването тук е била позаболяването тук е била по--широкаширока))

ГледищеГледище за генетиката за генетиката през през 2121--виви веквек

•• ВечеВече гените не се разглеждат като гените не се разглеждат като статични или прости феноменистатични или прости феномени

•• Гените взаимодействат динамично с Гените взаимодействат динамично с клетъчни или извънклетъчни клетъчни или извънклетъчни компоненти за да регулират телесните и компоненти за да регулират телесните и мозъчните функциимозъчните функции

•• Гените се включват или изключватГените се включват или изключват(“(“експресиратекспресират сесе”)”)

•• Регулацията на Регулацията на геннатагенната експресия може експресия може да е важна за болестния рискда е важна за болестния риск

ГениГени –– някои прости някои прости концепцииконцепции

•• ГенГен:: част от ДНК, която кодира РНК, част от ДНК, която кодира РНК, която която продуцирапродуцира протеинипротеини

•• Регулаторни гениРегулаторни гени:: гени, които гени, които определят кога ще се определят кога ще се прозиведепрозиведепротеинпротеин

•• ГеннаГенна експресияекспресия:: процес на включване процес на включване на гените в активно състояниена гените в активно състояние

•• Рискови болестни гениРискови болестни гени:: гени, които гени, които съдържат вариация на ДНК, която води съдържат вариация на ДНК, която води додо болестни промени във функциитеболестни промени във функциите

ШестШест стъпки за разбиране на стъпки за разбиране на болестните гениболестните гени

•• НамиранеНамиране или локализиранеили локализиране•• КлониранеКлониране•• Установяване на Установяване на последователносттапоследователността

•• Установяване на продуктаУстановяване на продукта•• Установяване на функциятаУстановяване на функцията•• Установяване доколко Установяване доколко вариацията на ДНК допринася вариацията на ДНК допринася за болесттаза болестта

ПроучванияПроучвания на на свързаността (свързаността (linkagelinkage))

•• НаричаНарича се ощесе още ““обратна генетикаобратна генетика””, , тъй като се приема, че болестния тъй като се приема, че болестния механизъм е напълно непознатмеханизъм е напълно непознат

•• ДНКДНК от засегнатите семейства се от засегнатите семейства се използва за създаване на използва за създаване на генетични маркеригенетични маркери ((т.ет.е., ., относително големи хромозомни относително големи хромозомни регионирегиони)), които се разпределят в , които се разпределят в членовете на семействоточленовете на семейството

•• Свързаността показва мястото на Свързаността показва мястото на болестните гениболестните гени ((локусилокуси на на хромозомна податливостхромозомна податливост))

НякоиНякои локусилокуси на хромозомна на хромозомна податливост с няколко податливост с няколко

повторенияповторения•• 1q211q21--q22q22•• 6q216q21--q22q22•• 8q218q21--q22q22•• ОбачеОбаче, , находките са преходни, находките са преходни, тъй като са необходими потъй като са необходими по--големи групиголеми групи

ПодходиПодходи с кандидатс кандидат--генигени•• ““Напредничава генетикаНапредничава генетика””•• Започва с предполагаемите гени, Започва с предполагаемите гени, които са свързани със които са свързани със заболяванетозаболяването ((напр. напр. невроневро--трансмитеритрансмитери, рецептори,регулатори , рецептори,регулатори на мозъчното развитиена мозъчното развитие))

•• Може да се изследва в засегнати Може да се изследва в засегнати семейства или семейства или трансгеннитрансгенни мишкимишки(“knockout” (“knockout” илиили “knock“knock--in”)in”)

•• Методите са затруднени поради Методите са затруднени поради множеството кандидатмножеството кандидат--генигени

ЧовешкиятЧовешкият геном проектгеном проект•• ОсигуряваОсигурява последователността на три последователността на три милиарда основни двойкимилиарда основни двойки

•• Идентифицирала е важни маркери за Идентифицирала е важни маркери за генетично разнообразие, което може да е генетично разнообразие, което може да е значимо за маркери на болесттазначимо за маркери на болестта: : SNPsSNPs

•• SNPsSNPs (“snips”): (“snips”): полиморфизмът на полиморфизмът на единични единични нуклеотидинуклеотиди ((single nucleotide single nucleotide polymorphismspolymorphisms) или мутациите) или мутациите на на единични единични нуклеотидинуклеотиди, които се свързват , които се свързват с предразположение към дадено с предразположение към дадено заболяванезаболяване ((напр.напр. алелъталелът за за APOAPOεε4 4 болест на болест на Alzheimer)Alzheimer)

ГенниГенни мутациимутации

•• Появяват се спонтанно по време на Появяват се спонтанно по време на репликациятарепликацията на ДНКна ДНК

•• Могат да бъдат индуцирани от ендогенни Могат да бъдат индуцирани от ендогенни причинителипричинители ((напр. радиациянапр. радиация))

•• Повечето са коригираниПовечето са коригирани ((елиминираниелиминирани) ) още при тяхната появаоще при тяхната поява

•• Някои Някои персисиратперсисират и могат д причинят и могат д причинят заболяване заболяване ((напр. ракнапр. рак))

•• Някои могат да останат и да служат като Някои могат да останат и да служат като маркер на заболяванемаркер на заболяване ((напр.напр. SNPS)SNPS)

ГениГени и околна средаи околна среда•• ФалшиваФалшива дихотомиядихотомия•• СредовитеСредовите фактори повлияват фактори повлияват гените гените –– мутациимутации, , стрес и стрес и ендокринна регулацияендокринна регулация, , вируси и др.вируси и др.

•• Гените са опорни точкиГените са опорни точки, , но генът но генът трябва да бъде “включен”трябва да бъде “включен” ((т.е.т.е., , да да бъде “бъде “експресиранекспресиран””) ) за да прояви за да прояви своето влияниесвоето влияние

•• Ние вероятно можем да спрем Ние вероятно можем да спрем болестта чрез спиране на болестта чрез спиране на експресията на “лошите гени”експресията на “лошите гени”

ГенетичноГенетично сложна болестсложна болест•• ““СложнотоСложното” ” разстройство вероятно разстройство вероятно е причинено от множество гени, е причинено от множество гени, всеки от които има малко участиевсеки от които има малко участие

•• Генетичното предразположениеГенетичното предразположениеможе да бъде включено от неможе да бъде включено от не--генетичнигенетични ((средовисредови) ) пускови пускови механизмимеханизми, , като тежка физическа като тежка физическа работаработа, , инфекцииинфекции, , леки ЧМТлеки ЧМТ, , токсини и др.токсини и др.

•• Необходими са Необходими са ““множество ударимножество удари” ” , , но тези, които влияят върху но тези, които влияят върху развиващия се мозък са найразвиващия се мозък са най--важниважни

КакКак дефинираме дефинираме фенотипафенотипа??

•• КлиничниКлинични симптомисимптоми??•• ТипичТипичнно протичане и изходо протичане и изход? ? •• Когнитивни дефицитиКогнитивни дефицити??•• ЕндЕндоофенотипнифенотипни маркеримаркери•• ТозиТози ((клиниченклиничен!) !) въпросвъпрос вероятно е вероятно е найнай--важен за генетиката на важен за генетиката на 2121ви ви веквек

МожемМожем ли да намерим ли да намерим патологичен маркерпатологичен маркер??

•• ТрябваТрябва ли той да присъства във ли той да присъства във всички случаивсички случаи??

•• Или повечето случаиИли повечето случаи??•• Или само в отделни групиИли само в отделни групи??•• Специфичен за шизофренияСпецифичен за шизофрения??•• Или да се установява в членовете Или да се установява в членовете на семейството на болнияна семейството на болния??

КаквоКакво маркира маркира маркермаркеръътт??

•• РанимосттаРанимостта към развитие към развитие на разстройствона разстройство??

•• ПодпраговиПодпрагови форми на форми на разстройствоторазстройството??

•• ЕндофенотипаЕндофенотипа??•• ЕкспЕкспрресиранияесирания фенотипфенотип??

НякоиНякои кандидаткандидат--маркеримаркери

•• АбнормностиАбнормности в очното в очното проследяванепроследяване

•• Увредена препулсова Увредена препулсова инхибицияинхибиция

•• Абнормности в маскирането Абнормности в маскирането назадназад

•• Кондициониране на миганетоКондициониране на мигането

НевропатологияНевропатология

NisslNissl

Превод и научн

KorbinianKorbinian BrodmannBrodmann

AloisAlois AlzheimerAlzheimer

БратятаБратята VogtVogt

““Шизофренията е Шизофренията е гробището на гробището на

невропатологиятаневропатологията””

КоментарКоментар на неврологана неврологаFred Plum Fred Plum на на

Международен Конгрес по Международен Конгрес по НевропатологияНевропатология

ВъзможниВъзможни причини за отсъствие причини за отсъствие на измерими абнормностина измерими абнормности

•• ПроблемиПроблеми в дефинирането на фенотипав дефинирането на фенотипа•• Няма единна патофизиологияНяма единна патофизиология•• Следствие на обратими Следствие на обратими неврохимичниневрохимичнипроцесипроцеси

•• Не е достъпна за съвременните Не е достъпна за съвременните невропатологични инструментиневропатологични инструменти

•• Намира се в области, където Намира се в области, където невопатолозитеневопатолозите не са погледналине са погледнали

•• АбнормноститеАбнормностите са в мозъчните връзкиса в мозъчните връзки

НякоиНякои методологични методологични проблемипроблеми

•• ПроблемиПроблеми всл.всл. умиранеумиране ((напр.напр.комакома))

•• Проблеми, Проблеми, всл.всл. промени в промени в периферни органипериферни органи

•• Лекарствени действияЛекарствени действия ((кортизолкортизол, , психоактивнипсихоактивни лекарствалекарства))

•• Време на фиксиранеВреме на фиксиране•• PostPost mortem mortem свиванесвиване или отокили оток

МозъчниМозъчни региони с региони с потвърдени потвърдени

невропатологични невропатологични абнормностиабнормности

•• ТемпоролимбичниТемпоролимбични областиобласти•• ThalamusThalamus•• Префронтална кораПрефронтална кора

НаходкиНаходки в в лимбичнителимбичнитеобластиобласти

•• ПониженПонижен обем наобем на hippocampus, hippocampus, parahippocampusparahippocampus и и енториналнатаенториналната коракора

•• Понижен обем и брой клеткиПонижен обем и брой клетки•• Разстроена Разстроена цитоархитектурацитоархитектура•• Дефицит на Дефицит на интерневрониинтерневрони в в

gyrusgyrus cingulicinguli•• CavumCavum septisepti pellucidipellucidi

АтрофияАтрофия на на хипокампахипокампапри шизофренияпри шизофрения

Пациенти Контроли

ТаламичниТаламични ядраядра

РазстройствоРазстройство на на невроразвитиетоневроразвитието: : Подкрепят Подкрепят данните от невропатологиятаданните от невропатологията

•• НямаНяма глиозаглиоза•• Абнормна Абнормна цитоархитектурацитоархитектура•• Видими маркери на Видими маркери на абнормности на абнормности на невроразвитието като невроразвитието като cavumcavum septisepti pellucidipellucidi

НевроизобразяванеНевроизобразяване

ОсновниОсновни принципипринципи•• НякоиНякои техники се използват за измерване на техники се използват за измерване на сигнала в мозъкасигнала в мозъка ((напр.напр. степента на степента на редуциране на рентгеновите лъчи при КАТредуциране на рентгеновите лъчи при КАТ))

•• Мозъкът се разделя на срезове или кубовеМозъкът се разделя на срезове или кубове((вокселивоксели, , или обемни елементи)или обемни елементи)

•• ВокселитеВокселите се превръщат в пикселисе превръщат в пиксели ((картинни картинни елементиелементи) ) за да се визуализира мозъказа да се визуализира мозъка

•• Високоскоростните компютри генерират Високоскоростните компютри генерират образитеобразите

ИнструментиИнструменти на структурното на структурното изобразяванеизобразяване

•• КомпютърнаКомпютърна томографиятомография ((КТКТ): ): вече се избягвавече се избягва

•• ЯдреноЯдрено--магнитен резонанс магнитен резонанс ((ЯМРЯМР), ), също е структуренсъщо е структурен : : измерва мозъчната анатомияизмерва мозъчната анатомия

•• ДифузионноДифузионно тензорно тензорно изобразяванеизобразяване ((ДТИДТИ): ): изобразява пътищата в бялото изобразява пътищата в бялото веществовещество

ТриТри типа магнитнотипа магнитно--резонансни образирезонансни образи

T2 PD T1

МозъчнаМозъчнаболестболест::КТ образи с КТ образи с разширение на разширение на вентрикулите вентрикулите при пациент с при пациент с шизофренияшизофрения

Превод и на

КонсистентниКонсистентни потвържденияпотвърждения: : КТ КТ проучвания при шизофренияпроучвания при шизофрения

ЯМРЯМР на мозъкна мозък, , вентрикули и вентрикули и хипокампхипокамп

Шизофрения

Контрола

МултимодалниМултимодални ЯМР образиЯМР образи

T2 PD T1

АвтоматизиранаАвтоматизирана тъканнатъканнакласификациякласификация

КласифицираниКласифицирани образиобрази

Продължителни Дискретни

УсредняванеУсредняване на на вокселивоксели((Основана на Основана на вокселивокселиморфометрияморфометрия): ): НормаНорма

УсредняванеУсредняване на на вокселивоксели: : ПациентиПациенти

важданеИзваждане на усреднени на усреднени образиобрази: : области на различиеобласти на различие

бразиОбрази на изважданена изваждане: : области на различиеобласти на различие

АвтоматизираниАвтоматизирани корови корови повърхности, изведени с повърхности, изведени с невроизобразяваненевроизобразяване (ЯМР)(ЯМР)

-320

-315

-310

-305

-300Age

12-16Age

17-20Age

21-24Age

25-29Age

30-35

Pt Sulc curv

Sulc Curv

АтласътАтласът на на TalairachTalairach: : Разделяне Разделяне на дяловена дялове

3D Hippocampus3D Hippocampusa

dc

b

e

в

ПроучванияПроучвания с ЯМРс ЯМР: : Мозъчни абнормностиМозъчни абнормности

•• ПониженПонижен обем на темпоралните обем на темпоралните дяловедялове

•• Понижен обем на фронталните Понижен обем на фронталните дяловедялове

•• Понижен Понижен хипокампаленхипокампален обемобем•• Понижен Понижен таламиченталамичен обемобем•• Редуцирани гънкиРедуцирани гънки ((горна горна темпоралнатемпорална, , вентрална фронталнавентрална фронтална))

•• Общо и регионално редуциране на Общо и регионално редуциране на сивото веществосивото вещество

Мозъчна болест на Мозъчна болест на невроразвитиетоневроразвитието

•• ПовечетоПовечето мозъчни абнормности мозъчни абнормности се установяват в още началотосе установяват в още началото: : напр.напр. обща редукция на мозъкаобща редукция на мозъка

•• Някои данни за дефекти на Някои данни за дефекти на невронната миграцияневронната миграция::хетеротопнохетеротопно сиво веществосиво вещество

•• СрединниСрединни абнормностиабнормности: cavum : cavum septi pellucidi, septi pellucidi, дисгенезиидисгенезии на на corpus callosum, corpus callosum, разширение на разширение на вентрикулитевентрикулите

WPAWPAПревод и научна редакция д-р Петър Маринов

Хетеротопия на сиво вещество

ДисгенезииДисгенезии на на corpus corpus callosumcallosum

WPAWPAПревод и научна редакция д-р Петър Маринов

Абнормност на fossa posterior

ИзобразителниИзобразителни студии при студии при близнациблизнаци

•• ЗапочнатиЗапочнати от групата наот групата наMaudsleyMaudsley с КТс КТ

•• При При дискордантнидискордантнимонозиготни близнацимонозиготни близнаци, , близнакът с шизофрения има близнакът с шизофрения има значително позначително по--широки широки вентрикуливентрикули

•• Сходни резултати с ЯМР дава и Сходни резултати с ЯМР дава и групата на групата на NIMHNIMH

WPAWPA

Шизофрения у монозиготни близнаци

Незасегнат Засегнат

ПовишенПовишен обем на базалните обем на базалните ганглииганглии

•• Jernigan et al, 1991Jernigan et al, 1991•• SwayzeSwayze et al, 1992et al, 1992•• BreierBreier et al, 1992et al, 1992•• NasrallahNasrallah et al, 1993et al, 1993•• ElkashefElkashef et al, 1994et al, 1994•• ChakosChakos et al, 1994et al, 1994•• KeshavanKeshavan et al, 1994et al, 1994•• DoriswaymyDoriswaymy et al, 1995et al, 1995•• Rodriguez et al, 1997Rodriguez et al, 1997

ПовишенПовишен кръвоток в кръвоток в стриатумастриатумавследствие хронична блокада вследствие хронична блокада на на допаминадопамина от от халоперидолхалоперидол

ФункционалниФункционални изобразителни изобразителни изследванияизследвания

•• КомпютърнаКомпютърна томография с томография с емисия на единичен фотонемисия на единичен фотон((СПЕКТСПЕКТ))

•• ПозитронноПозитронно--емисионна емисионна томография томография ((ПЕТПЕТ))

•• Функционален ядреноФункционален ядрено--магнитен резонанс магнитен резонанс ((фЯМРфЯМР))

ВизуализиранеВизуализиране на работещата психика с на работещата психика с функционално изобразяванефункционално изобразяване

•• ПоказваПоказваобласти с области с повишен повишен кръвоток при кръвоток при работаработа

•• Позволява да Позволява да се установи кои се установи кои области се области се използват при използват при различни различни задачи и задачи и чуваствачуваства

РанниРанни проучвания със проучвания със СПЕКТСПЕКТ

David David IngvarIngvar ии NielsNiels LassenLassenDaniel Weinberger Daniel Weinberger ии Karen Karen

Berman Berman

IngvarIngvar ии LassenLassen

Нормални

Пациенти(Хипофронталност)

ФронталниФронтални функциифункции•• ПотокПоток на мислите и речтана мислите и речта•• Емоционална привързаностЕмоционална привързаност•• Социална и морална преценкаСоциална и морална преценка•• Воля и подтикВоля и подтик•• Планиране и обозначаване на Планиране и обозначаване на целитецелите

•• Формулиране на абстрактни Формулиране на абстрактни концепцииконцепции

Weinberger Weinberger ии BermanBerman

Нормални

Пациенти

Броене WCS

ПроучванияПроучвания с ПЕТс ПЕТ

НормалниНормални: : Спомняне Спомняне на думина думи

••ПовишенПовишенкръвоток кръвоток във във фронталнияфронталнияoperculum, operculum, thalamus, thalamus, cerebellumcerebellum

ПациентиПациенти: : Спомняне на Спомняне на думидуми

••НеспособностНеспособностза активиране за активиране на регионитена регионите••Понижен Понижен фронтален фронтален кръвотоккръвоток

ИзследванеИзследване на на анхедонията с ПЕТанхедонията с ПЕТ

•• ИзследваИзследва мозъчния регионален мозъчния регионален кръвоток в отговор на визуални кръвоток в отговор на визуални емоционални стимулиемоционални стимули

•• Сравнение на приятни спрямо Сравнение на приятни спрямо неприятни картининеприятни картини

•• Изследва финалната част на Изследва финалната част на емоционалната обработкаемоционалната обработка——атрибуциятаатрибуцията——която е връзка между която е връзка между когницията и емоциятакогницията и емоцията

НеприятноНеприятно

ПриятноПриятно

АктивацияАктивация при нормалнипри нормални: : Визуални стимулиВизуални стимули

•• ИзважданеИзваждане на образина образи: : Неприятен Неприятен минус приятенминус приятен

•• ““НеприятноНеприятно” ” активацииактивации: : обаститеобаститена повишен кръвоток са червенина повишен кръвоток са червени

•• ““ПриятноПриятно” ” активацииактивации: : областите областите на повишен кръвоток са синина повишен кръвоток са сини

““НеприятноНеприятно” ” активацииактивации

••ЕкстрастриатаЕкстрастриаталнаталнатаорбитална кораорбитална кора••CerebellumCerebellum••AmygdalaAmygdala

““ПриятноПриятно” ” активацииактивации::

••МедиалнаМедиална, , орбиталнаорбитална и и дорзолатералнадорзолатералнапрефронтална префронтална коракора

ИнтерпретацияИнтерпретация::АтрибуцияАтрибуция на емоцията при на емоцията при

нормалнинормални•• СистематаСистемата за позитивни за позитивни емоционални валенции към емоционални валенции към стимули е предимно стимули е предимно префронталнапрефронтална

•• АтрибуциятаАтрибуцията на удоволствието на удоволствието у хора активира у хора активира филогенетично пофилогенетично по--млади млади “висши” корови области“висши” корови области

РандомизиранРандомизиран анализ на анализ на проучванията с ПЕТпроучванията с ПЕТ

•• НепараметриченНепараметричен статистически метод, статистически метод, който грубо отчита разликите във който грубо отчита разликите във вариациитевариациите

•• Показва области, в които пациентите се Показва области, в които пациентите се отличават от контролитеотличават от контролите

•• СиньоСиньо: : кръвотокът е понижен при кръвотокът е понижен при пациенти по време на неприятен стимулпациенти по време на неприятен стимул

•• ЧервеноЧервено: : кръвотокът е повишен при кръвотокът е повишен при пациенти по време на неприятен стимул пациенти по време на неприятен стимул (?(?компенсаторнокомпенсаторно?)?)

в

НеприятниНеприятни картиникартини: : Области Области на понижен кръвотокна понижен кръвоток

••ThalamusThalamus••ЕкстрастриатаЕкстрастриаталнална орбитална орбитална коракора••HippocampusHippocampus

НеприятниНеприятни картиникартини: : Области Области на повишен кръвотокна повишен кръвоток

••InsulaInsula••Putamen/ Putamen/ accumbensaccumbens••Горна Горна фронталнафронтална

окусиранеФокусиране на зрителното на зрителното вниманиевнимание

СпомнянеСпомняне на лицана лица

СпомнянеСпомняне на сложни разказина сложни разкази

ИзводиИзводи от проучванията с от проучванията с ПЕТПЕТ

•• ШизофрениятаШизофренията не е болест на една не е болест на една мозъчна областмозъчна област

•• Областите на Областите на абнормностабнормност варират варират в зависимост от задачите и в зависимост от задачите и симптомитесимптомите

•• Шизофренията засяга невронните Шизофренията засяга невронните кръгове в целия главен мозъккръгове в целия главен мозък

ПроучванияПроучвания с с фЯМРфЯМР

НайНай--бързо развиващото бързо развиващото се поле в се поле в

невроизобразяванетоневроизобразяването

СигналътСигналът на на кръвотока при кръвотока при

фЯМРфЯМР

ВербаленВербален потокпоток

Пациенти Контроли

ЗадачаЗадача NN--назадназад за за фЯМРфЯМР

Пробаx

x Прицел

Експериментална задача (2-назад): Помнете пробата и монитора

Задача за сравнение: Търси S

S

AB

C

DEПрицел

L

G

KA

Търси S Задача 2-назад

22--назадназад при нормалнипри нормални

••БилатералниБилатералнидорзолатералндорзолатералнии фронталнифронтални••Билатерални Билатерални париеталнипариетални••Предни Предни цингуловицингулови

22--назадназад при нормални при нормални ((немедицирананемедицирана))

•• Значимо понижение на Значимо понижение на кръвотока или отсъстват кръвотока или отсъстват регионите, които се регионите, които се установяват при нормалниустановяват при нормални

••Основната активност е в Основната активност е в предните предните цингуловицингуловиобластиобласти

НевропсихологияНевропсихология

Когнитивна Когнитивна психологияпсихология

Когнитивни Когнитивни невронаукиневронауки

КласическаКласическаневропсихологияневропсихология

•• ПроизхождаПроизхожда от проучвания в от проучвания в неврологията на пациенти със неврологията на пациенти със специфични мозъчни лезииспецифични мозъчни лезии

•• Разработва тестове за Разработва тестове за установяване на тези лезииустановяване на тези лезии

•• Моделът е да се тестира Моделът е да се тестира функцията за да установи функцията за да установи възможната лезиявъзможната лезия

КогнитивнаКогнитивнапсихологияпсихология//НевронаукиНевронауки•• ИзследваИзследва когнитивните процеси, а не когнитивните процеси, а не лезиителезиите

•• Търси Търси дисоциациидисоциации между отделните между отделните когнитивни процесикогнитивни процеси ((напр. епизодична напр. епизодична спрямо семантична паметспрямо семантична памет))

•• Приема, че психичните процеси са на Приема, че психичните процеси са на основата на основата на фундаменталникогнитивнифундаменталникогнитивнимодули, които отразяват отделни модули, които отразяват отделни мозъчни системимозъчни системи

етодологичниМетодологични аспектиаспекти•• ОтсъствиеОтсъствие на специфични на специфични за шизофрения лезииза шизофрения лезии

•• Ефект на лекарствата Ефект на лекарствата върху тестоветевърху тестовете

•• Ефект на Ефект на институционализациятаинституционализацията

•• Ефекти на средатаЕфекти на средата

ГенерализираниГенерализирани дефицити дефицити при шизофренияпри шизофрения

•• ПациентитеПациентите се справят зле с се справят зле с повечето когнитивни тестовеповечето когнитивни тестове

•• Не се подкрепя лезия в Не се подкрепя лезия в определена мозъчна областопределена мозъчна област((невропсихологияневропсихология) ) или увреда или увреда на конкретна когнитивна на конкретна когнитивна системасистема ((когнитивни когнитивни невронаукиневронауки))

КогнитивниКогнитивни студиистудии: : ГодностиГодности

•• ВниманиеВнимание•• ПаметПамет•• ЕзикЕзик•• Екзекутивно функциониранеЕкзекутивно функциониране•• Слаби доказателства за Слаби доказателства за специфична дисфункция на специфична дисфункция на вниманието, паметта или езика при вниманието, паметта или езика при шизофрения шизофрения –– всички са увреденивсички са увредени

•• Специфични са увредите на Специфични са увредите на изпълнителното (екзекутивно) изпълнителното (екзекутивно) функциониранефункциониране

ЛобологияЛобология: : Данни от Данни от когнитивните тестовекогнитивните тестове

•• ОкципиталниОкципитални: : няма дняма д--вава•• ПариеталниПариетални: : известни дизвестни д--вава•• ТемпоралниТемпорални: : повече дповече д--вава•• ФронталниФронтални: : още повече доще повече д--вава•• ОбачеОбаче……тези данни тези данни ((възможно възможно неприложиминеприложими) ) се основават на се основават на постановките за мозъчни постановките за мозъчни лезиилезии

МоделиМодели на симптоми и на симптоми и признаципризнаци: : Когнитивна Когнитивна невропсихиатрияневропсихиатрия

•• ОпитваОпитва се да обясни се да обясни симптомите, а не симптомите, а не болсеттаболсеттакато цялокато цяло

•• Напр. негативни симптоми, Напр. негативни симптоми, позитивни симптоми, позитивни симптоми, социални отношениясоциални отношения

НегативниНегативни симптомисимптоми•• ОбедняванетоОбедняването на речтана речта, , изглаждането на афекта иизглаждането на афекта ипсихомоторната психомоторната ретардацияретардациясподелят обща чертасподелят обща черта——отсъствие отсъствие на спонтанно поведение или на спонтанно поведение или “волево действие”“волево действие”

•• Може да се обясни с Може да се обясни с абнормностабнормноствъв фронтовъв фронто--стриаталнатастриаталната“функционална бримка”“функционална бримка”

ХалюцинацииХалюцинации•• МногоМного психологични психологични обяснения катообяснения като……

•• Преживяване на вътрешнатаПреживяване на вътрешнатареч като външнареч като външна

•• Вследствие увреда на Вследствие увреда на самонаблюдението, така че самонаблюдението, така че речта и мислите се появяват речта и мислите се появяват без съзнание за предишно без съзнание за предишно намерение и затова се намерение и затова се преживяват като чуждипреживяват като чужди

ПерсекутнорниПерсекутнорниналудностиналудности

•• ПроизхождатПроизхождат от неправилни от неправилни съждения за намеренията на съждения за намеренията на другите или значение на другите или значение на стимулите от външния святстимулите от външния свят

•• Всл.Всл. Негодност да се разберат Негодност да се разберат мислите и намеренията на мислите и намеренията на другитедругите (“(“теория на душататеория на душата” ” илиили ““ментализиранементализиране”)”)

СъвременниСъвременни когнитивни когнитивни моделимодели

•• БолестБолест без без консистентнаконсистентнаневропатологияневропатология

•• Болест, която Болест, която произлиза от произлиза от дефектни невронни дефектни невронни кръговекръгове ((без видима без видима лезиялезия))

•• Болест, която се Болест, която се определя от определя от когнитивно когнитивно нарушениенарушение

НякоиНякои съвременни съвременни когнитивни моделикогнитивни модели

•• РаботнаРаботна паметпамет//представително ръководено представително ръководено поведениеповедение

•• Обработване на Обработване на информациятаинформацията//сензорен филтърсензорен филтър

•• Синхронизация на Синхронизация на мислитемислите//когнитивна когнитивна дизметриядизметрия

РаботнаРаботна паметпамет•• ГодносттаГодността да се задържа информацията и да се да се задържа информацията и да се изпълняват мисловни операции с неяизпълняват мисловни операции с нея

•• Позволява на индивида да основава Позволява на индивида да основава поведението си на изградени собствени поведението си на изградени собствени планове, а не да се ръководи от външни планове, а не да се ръководи от външни стимулистимули

•• Може да обясни повечето симптомиМоже да обясни повечето симптоми——напр. напр. неспособността да се контролират правилно неспособността да се контролират правилно сензорните преживявания може да предизвика сензорните преживявания може да предизвика налудности и халюцинацииналудности и халюцинации

•• Подкрепя се от множество изобразителни и Подкрепя се от множество изобразителни и когнитивни студиикогнитивни студии

СензоренСензорен филтърфилтър•• ПроблемПроблем с филтрирането на с филтрирането на информациятаинформацията

•• Води до преживяване на пациента, че е Води до преживяване на пациента, че е бомбардиран от стимулибомбардиран от стимули

•• Обяснява повечето симптомиОбяснява повечето симптоми——напр.напр.объркването на вътрешните и външните объркването на вътрешните и външните стимули може да е в основата на стимули може да е в основата на налудностите и халюцинациитеналудностите и халюцинациите

•• Подкрепена от невропсихологични Подкрепена от невропсихологични изследвнияизследвния на на препулсоватапрепулсовата инхибицияинхибиция

НякоиНякои общи когнитивни общи когнитивни тестоветестове

•• WAISWAIS--RR•• Raven Progressive MatricesRaven Progressive Matrices•• Multilingual Aphasia BatteryMultilingual Aphasia Battery•• MiniMini--mental Status Exammental Status Exam

НякоиНякои тестове за тестове за вниманиевнимание

•• Continuous Performance Continuous Performance TaskTask

•• Trails A and BTrails A and B•• StroopStroop

НякоиНякои тестове за тестове за екзекутивно екзекутивно

функциониранефункциониране•• Wisconsin Card Sorting Wisconsin Card Sorting

TestTest•• PorteusPorteus MazesMazes•• Tower of LondonTower of London

Wisconsin Card Sorting Wisconsin Card Sorting TestTest

WPAWPA

ПотокПоток

•• Controlled Oral Word Controlled Oral Word AssociationAssociation

•• Category FluencyCategory Fluency•• Letter FluencyLetter Fluency

ВербалнаВербална паметпамет

•• Logical Memory (Wechsler Logical Memory (Wechsler Memory Scale)Memory Scale)

•• ReyRey Auditory Verbal Auditory Verbal LearningLearning

•• Paired Associated LearningPaired Associated Learning

ЗрителнаЗрителнареконструктивна реконструктивна

паметпамет•• ReyRey OsterreithOsterreith Complex Complex

FigureFigure•• Benton Visual Retention Benton Visual Retention

TestTest

WPAWPA

WPAWPA

НеврофизиологияНеврофизиология

ПредимстваПредимства на на неврофизиологичнитеневрофизиологичните техникитехники

•• НеинвазивниНеинвазивни саса•• Приемливи за разстроени Приемливи за разстроени пациентипациенти

•• Изискват малко оборудванеИзискват малко оборудване•• Не са скъпиНе са скъпи•• Добри времеви параметриДобри времеви параметри•• Могат да уловят мозъчната Могат да уловят мозъчната активност за кратки периодиактивност за кратки периоди

НеврофизиологичниНеврофизиологичнитехникитехники

•• ЕлектроенцефалограмаЕлектроенцефалограма ((ЕЕГЕЕГ))•• Мозъчна картографияМозъчна картография•• Свързани със събития Свързани със събития потенциалипотенциали ((ERPsERPs))

•• Гладко проследяване на Гладко проследяване на очните движенияочните движения (SPEM)(SPEM)

ЕЕГЕЕГ и мозъчна и мозъчна картографиякартография

•• НяматНямат голямо приложение голямо приложение при шизофренияпри шизофрения

•• Няма специфични Няма специфични абнормностиабнормности

•• ЕЕГ може да се приложи за ЕЕГ може да се приложи за изключване на някои изключване на някои заболяваниязаболявания

СвързаниСвързани със събития със събития потенциалипотенциали

•• ВключваВключва проучване на проучване на мозъчната мозъчната електроактивностелектроактивност в в отговор на определени отговор на определени стимулистимули

•• Може да изследва Може да изследва обработването на обработването на информациятаинформацията

•• Полезни са за изследване Полезни са за изследване механизмите на шизофрениятамеханизмите на шизофренията

N100N100•• НегативнаНегативна вълна, която се появявавълна, която се появява

100 100 милисекунди след стимуламилисекунди след стимула•• Свързва се със селективното Свързва се със селективното вниманиевнимание

•• Моделите изискват фокусиране на Моделите изискват фокусиране на вниманиетовниманието ((напр.напр. дихотичнодихотичноизслушванеизслушване, , или фокусиране на или фокусиране на вниманието към лявото, дясното вниманието към лявото, дясното ухо, когото се чуват стимули и в ухо, когото се чуват стимули и в двете ушидвете уши))

P300P300•• ПозитивнаПозитивна вълна, която се появява вълна, която се появява следслед 300 300 милисекундимилисекунди

•• Повишава се, когато на индивида се Повишава се, когато на индивида се дадат нови или неочаквани стимулидадат нови или неочаквани стимули

•• Понижена при шизофренияПонижена при шизофрения, , в в сравнение с нормални контролисравнение с нормални контроли

•• КорелираКорелира с редукция на темпоралния с редукция на темпоралния дялдял

•• Отразява понижение ресурсите на Отразява понижение ресурсите на вниманието или годността да ги вниманието или годността да ги мобилизирамобилизира

•• Подобрява се от лечениеПодобрява се от лечение

P50P50•• ПозитивнаПозитивна вълна, която се появява вълна, която се появява следслед 550 0 милисекундимилисекунди

•• Използва се за изследване на Използва се за изследване на сензорния филтърсензорния филтър ((годност да се годност да се филтрират стимулитефилтрират стимулите, , или да се или да се потисне потисне незначиматанезначимата информацияинформация))

•• Абнормна при пациенти с Абнормна при пациенти с шизофрения и при роднини по шизофрения и при роднини по пряка линияпряка линия

•• Възможен Възможен ендофенотипенендофенотипен маркермаркер

ПрепулсоваПрепулсова инхибицияинхибиция•• НайНай--често се използва модела начесто се използва модела на P50P50•• Включва предоставяне на слаб стимулВключва предоставяне на слаб стимул

( “( “инхибиращинхибиращ препулспрепулс”) ”) преди много преди много силен, който предизвиква рефлекс на силен, който предизвиква рефлекс на стрясканестряскане

•• P50 P50 се редуцира при нормални след се редуцира при нормални след препулсова инхибицияпрепулсова инхибиция, , но не и при но не и при болни от шизофренияболни от шизофрения

•• Отразява базисен дефицит във Отразява базисен дефицит във филтрирането на информацияфилтрирането на информация

ГладкоГладко проследяване с проследяване с очни движенияочни движения

•• ОценяваОценява годността да се годността да се проследява гладко зрителна целпроследява гладко зрителна цел

•• Потвърждава ясно Потвърждава ясно абнормноститеабнормноститепри шизофренияпри шизофрения

•• Също и в роднините по пряка Също и в роднините по пряка линиялиния

•• ВъзможенВъзможен ““ендофенотипенендофенотипенмаркермаркер””

НегенетичниНегенетичнифакторифакториРодовиРодови травмитравми

Вирусни инфекцииВирусни инфекцииХраненеХранене

КопенхагенскоКопенхагенско проучване на проучване на високо рискова популациявисоко рискова популация•• ПроспективноПроспективно проучване на проучване на пациенти с висок риск от пациенти с висок риск от шизофренияшизофрения

•• 207 207 деца на шизофренни майкидеца на шизофренни майки ии104 104 съпоставими контроли с съпоставими контроли с нисък риск за периоданисък риск за периода 1962 and 1962 and 19641964

•• ЦелЦел: : Да се установи кои са Да се установи кои са рисковите факторирисковите фактори

ПренаталниПренатални увреди и увреди и родови усложненияродови усложнения

•• ВътрематочноВътрематочно кървенекървене•• ЕклсмпсияЕклсмпсия или или препре--еклампсияеклампсия•• Прилагане на форцепсПрилагане на форцепс,, с с възможна травмавъзможна травма

•• Тежък физически трудТежък физически труд, , с с хипоксия и напрежение в хипоксия и напрежение в тъканитетъканите

•• Внимателно са документирани Внимателно са документирани в проучванетов проучването

РанниРанни резултатирезултати•• ИндивидитеИндивидите, които развиват , които развиват шизофрения имат висок % родови шизофрения имат висок % родови усложненияусложнения

•• Индивидите с Индивидите с шизотипношизотипноразстройство са с нисък % разстройство са с нисък % усложненияусложнения

•• ИнтерпретацияИнтерпретация: : шизофренията е шизофренията е неврологично усложнение на неврологично усложнение на шизотипнотошизотипното рр--вово

•• ШизотипнотоШизотипното рр--вово може да е по може да е по директна проява на генетичния директна проява на генетичния фенотип от шизофрениятафенотип от шизофренията

ДопълнителнаДопълнителна информация от информация от скениранескениране с КТс КТ

•• ИндивидитеИндивидите, които развиват , които развиват шизофрения имат найшизофрения имат най--широки широки вентрикуливентрикули

•• Индивидите с Индивидите с шизотипношизотипно рр--вовоимат найимат най--малките вентрикулималките вентрикули

•• Умерена корелация между Умерена корелация между вентрикуларниявентрикуларния обем и нивото обем и нивото на на перинаталниперинатални усложненияусложнения

иложенияПриложения•• УсложнениятаУсложненията на бременността и на бременността и раждането може да са важни фактори раждането може да са важни фактори за развитието на шизофренияза развитието на шизофрения

•• Може да се използват в първичната Може да се използват в първичната превенция на високо рискови превенция на високо рискови индивидииндивиди ((напр.напр. мониториранемониториране, , ранно ранно прилагане на медикаментиприлагане на медикаменти))

•• Такива превантивни интервенции Такива превантивни интервенции имат значителна имат значителна деонтологичнадеонтологичнауязвимост уязвимост –– изграждане на очакване изграждане на очакване за болест, ненужни лечебни за болест, ненужни лечебни интервенции и т.н.интервенции и т.н.

ВирусниВирусни инфекцииинфекции•• ЧестоЧесто потвърждаване връзка потвърждаване връзка между сезона на раждане между сезона на раждане (зимни раждания) и повишен (зимни раждания) и повишен риск от шизофренияриск от шизофрения

•• Установена е също връзка Установена е също връзка между живеене в град и помежду живеене в град и по--висока честота на болесттависока честота на болестта

•• И двете ситуации могат да И двете ситуации могат да способстват поспособстват по--висока честота висока честота на вирусни инфекции, а те на на вирусни инфекции, а те на свой ред свой ред -- шизофренияшизофрения