PATHOPHYSIOLOGIE:PATHOPHYSIOLOGIE:PATHOPHYSIOLOGIE:PATHOPHYSIOLOGIE:L’immunologie du HLH

LES LEÇONS desLES LEÇONS desLES LEÇONS desLES LEÇONS desDÉFICITS IMMUNITAIRES GÉNÉTIQUESDÉFICITS IMMUNITAIRES GÉNÉTIQUESDÉFICITS IMMUNITAIRES GÉNÉTIQUESDÉFICITS IMMUNITAIRES GÉNÉTIQUES

Monocyte

NK/T

IFN-γγγγR

z

STAT1

ILILILIL----12121212

IL-12R

IL-1

TNFαNEMO

Immunité innée (pathogène intracellulaire)

Monocyte

p40

NK/T

IL-12Rβ1

IFN-γγγγR

z

STAT1

ILILILIL----12121212

IL-12R

NEMO

IFN-γγγγR1R1R1R1

IFN-γγγγR2R2R2R2

DÉFAUT dans IL-12 / IFN-γγγγ axe: INFECTIONS

IL-1

TNFα

Monocyte

NK/T

IFN-γγγγR

z

STAT1

ILILILIL----12121212

IL-12R

IL-1

TNFαNEMO

Ag

CHM

Immunité acquise (à médiation cellulaire)

RE

Monocyte

NK/T

IFN-γγγγR

z

STAT1

ILILILIL----12121212

IL-12R

IL-1

TNFα

Ag

CHM

DÉFAUT dans CYTOTOXICITÉ: HLH

RE

Rab27a

PerforinGranzyme B

v-SNAREMunc 18-2Syntaxin 11Munc 13-4

z

STOP

Monocyte

NK/T

IFN-γγγγR

z

STAT1

ILILILIL----12121212

IL-12R

IL-1

TNFα

Ag

CHM

DÉFAUT dans CYTOTOXICITÉ: HLH

RE

z

Monocyte

NK/T

IFN-γγγγR

z

STAT1

ILILILIL----12121212

IL-12R

IL-1

TNFα

Ag

CHM

DÉFAUT dans CYTOTOXICITÉ: HLH

Activation excessive des macrophages

CommentCommentCommentCommentDIAGNOSTIQUERDIAGNOSTIQUERDIAGNOSTIQUERDIAGNOSTIQUER

Le HLH ?Le HLH ?Le HLH ?Le HLH ?

Exige un niveau élevé de SOUPÇON CLINIQUE

AHA!!!C’est peut être

HLH

COMMENT ?

Présentation “TYPIQUE”

1) FIÈVRE� persistente (> 1 semaine)/ FOU/ récurrente

2) HÉPATO/SPLÉNO- MÉGALIE

3) CYTOPÉNIE� surtout PLAQUETTE

Hemophagocytic Lymphohistiocytosis?

Critère Diagnostique de HLH:

• Clinique:1) FIÈVRE (≥ 38.5 °C)

2) SPLÉNOMÉGALIE

• Laboratoire:1) CYTOPÉNIE ≥ 2 lignes

a) Hgb < 90 g/L

b) Plt < 100 x 109/L

c) Neutrophiles < 1 000 x 106/L

2) ↑↑↑↑ triglycéridémie (≥ 3 mmol/L) ou ↓ fibrinogénémie (< 1.5 g/L)

3) ↑↑↑↑ ferritinémie (≥ 500 µg/L)*

4) Soluble CD25 (> 2400 U/mL)

5) Hémophagocytose sur moelleosseuse, rate, ganglion

6) Réduction / Absence de cytotoxicité des cellules NK

(A)Défaut génétique (mutation) identifié connu pour causer le HLH(B) Si non…

(2004)

5+

COMMENT EXPLIQUER ces MANIFESTATIONS CLINIQUES?

FIÈVRE

PROLIFÉRATION &INFILTRATION

de la RATE

SPLÉNOMÉGALIE

Activationexcessive ↑↑↑↑ FERRITIN

CYTOPÉNIE

Inhibitionde lipoprotein

lipase

↑↑↑↑ TRIG

Excès dePlasminogen activator

↓ FIBRINOGÈNE

Activationexcessive

↑↑↑↑ CD25 (sous-unité α du IL-2R)

Hémophagocytose

Défaut dansgranules cytotoxique

↓ NK cytotoxicité

L’Évolution Naturelle de HLH:Prolifération & Infiltration du FOIE:Hépatocellulaire & Cholestatique

Insuffisancerénale

� Irratibilité, convulsions, syndrome méningé, niveau réduitde conscience

� LCR: ↑↑↑↑ protéine ou compte cellulaire� pléocytose lymphocytique; monocytes; hémophagocytose� Anomalies cérébrale sur CT ou IRM� Tous les régions peuvent être affectés; Diffuse ou focale

• Clinique:1) FIÈVRE2) SPLÉNOMÉGALIE

• Laboratoire:

1) CYTOPÉNIE ≥ 2 lignes

a) Hgb < 90 g/L

b) Plt < 100 x 109/L

c) Neutrophiles < 1 000 x 106/L

2) ↑↑↑↑ triglycéridémie (≥ 3 mmol/L) ou

↓ fibrinogénémie (< 1.5 g/L)

3) ↑↑↑↑ ferritinémie (≥ 500 µg/L) [> 3000 ***]

4) Soluble CD25 (> 2400 U/mL)

5) Hémophagocytose sur moelle osseuse, rate, ganglion

6) Réduction / Absence de cytotoxicité des cellules NK

5+

COMMENT DIAGNOSTIQUER ?

SUSPICION INVESTIGATION

QUEL ESTQUEL ESTQUEL ESTQUEL ESTLA LA LA LA CAUSECAUSECAUSECAUSEDU HLH ?DU HLH ?DU HLH ?DU HLH ?

HLH

Primaire Secondaire

Génétique:�Autosomique récessif�Liée au chromosome X

Gène

PRF1

UNC13D

STX11

STXBP2

RAB27A

LYST

AP3B1

SH2D1A (SA)

XIAP

ITK

CD27

HLH

Primaire Secondaire

Causes:�Infections�Syndromes Autoinflammatoire / Autoimmune�Erreurs innées du métabolisme�Malignités

HLH SECONDAIRE

INFECTIONS:

VIRUS: Herpesviridae

αααα ββββ γγγγ

HSV CMV EBV

VZV HHV-6

Autres:

VIH

Dengue

Parvovirus B19

Adenovirus

BACTÉRIE: Mycobactérie

Salmonella

(autres…)

FONGES: Histoplasma

(autres…)

PARASITES: Leishmaniose viscérale

(autres…)

B

HLH SECONDAIRE

INFECTIONS:

AUTO-INFLAMMATOIREAUTO-IMMUNE

Syndrome d’Activation du Macrophage

AIJ (JIA)LES (SLE)

autres…

HLH SECONDAIRE

INFECTIONS:

Erreurs innées du métabolisme:

� lysinuric protein intolerance� multiple sulfatase deficiency� galactosemia� Gaucher disease� Pearson syndrome� galactosialidosis� methylmalonic acidemia� propionic acidemia

AUTO-INFLAMMATOIREAUTO-IMMUNE

HLH SECONDAIRE

INFECTIONS:

Erreurs innées du métabolisme:

AUTO-INFLAMMATOIREAUTO-IMMUNE

MALIGNITÉS

HLH SECONDAIRE

MALIGNITÉS

LYMPHOME/LEUCÉMIE(surtout type T ou NK)

Lymphome anaplasique à grandes cellules

Lymphome à cellules Bautres….

B

NB:•Syndrome Syndrome Syndrome Syndrome PrésentantPrésentantPrésentantPrésentant•Pendant Pendant Pendant Pendant chimiothérapiechimiothérapiechimiothérapiechimiothérapie

HLH SECONDAIRE

INFECTIONS: MALIGNITÉS

FAUT TOUJOURS FAIRE INVESTIGATIONSPOUR CAUSES INFECTIEUSES

CommentCommentCommentCommentTRAITERTRAITERTRAITERTRAITERLe HLH ?Le HLH ?Le HLH ?Le HLH ?

HLH: Syndrome qui menace la vie

• HLH (tout): mortalité 50 – 95%

• le taux médian de survie (1° HLH): < 2 mois

� 1° HLH: traitement réduit mortalité (95% → 30-

35%)

• Pour 2° HLH: ?

• Risque de récidive de 2° HLH: ?

HLH SECONDAIRE

INFECTIONS MALIGNITÉS

TRAITE INFECTION& HLH au même temps

TRAITE HLH

QUAND STABLE,TRAITE MALIGNITÉS

HLH-2004 Protocol:

• Induction: 8 semaines• Amélioration: premier 2-3 semaines

Normalization des marquers d’inflammation:

• FIÈVRE• FERRITIN

Échec de la réponse à un traitement:Re-induction vs. Thérapie de sauvetage

Anakinra (anti-IL1R)

Infliximab (anti-TNF)

Ustekinumab (anti –IL12)

Fontolizumab (anti-IFNγ)

Retourne au Cas:

• Q1: Est-ce que ce patient a le HLH ?

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√√√√

OUI

Retourne au Cas:

• Q2: Si vous pensez que ce patient a le HLH, qu’est ce qui CAUSE le HLH dans lui ?

• Cellule NK (CD3-, 16/56+):• Normal: ~10% lymphocytes en circulation

• Patient: 56%

• Leucémie NK

Retourne au Cas:

• Q3: Comment allons-nous traiter ce patient ?

• HLH-2004: VP16 + CsA + Dexa

• Amélioration

• Récidive du HLH; leucémie NK non controllé

• Décédé

Résumé:

• HLH: Primaire vs. Secondaire• Infections, Malignités (les deux)

• Diagnostiquer:• Soupçon + Investigations (Clinique & Laboratoire)

• Traitement:• Arrêter le processus du HLH: VP16 + Dexa

• Traiter la cause soujacente

MERCI