participación de factores de riesgo cardiovascular no...

57
Participaci Participaci ó ó n de Factores de Riesgo n de Factores de Riesgo Cardiovascular no Cardiovascular no Convencionales en Aterog Convencionales en Aterog é é nesis nesis El uso de coca El uso de coca í í na como modelo de aterosclerosis prematura na como modelo de aterosclerosis prematura Dr. Jaime Pereira G. Dr. Jaime Pereira G. Departamento de Hematolog Departamento de Hematolog í í a a Oncolog Oncolog í í a a Escuela de Medicina Escuela de Medicina

Upload: phamkiet

Post on 29-Mar-2018

215 views

Category:

Documents


1 download

TRANSCRIPT

ParticipaciParticipacióón de Factores de Riesgo n de Factores de Riesgo  Cardiovascular no Cardiovascular no 

Convencionales en AterogConvencionales en Aterogéénesisnesis El uso de cocaEl uso de cocaíína como modelo de aterosclerosis prematurana como modelo de aterosclerosis prematura

Dr. Jaime Pereira G.Dr. Jaime Pereira G.

Departamento de HematologDepartamento de Hematologííaa‐‐OncologOncologííaa

Escuela de MedicinaEscuela de Medicina

Aterosclerosis

• La aterosclerosis y las complicaciones  trombóticas asociadas son la causa principal de 

eventos cardíacos y enfermedad cerebrovascular.

• Intervención sobre factores de riesgo y mejor  manejo de la patología cardiovascular se ha 

asociado a disminución del número de muertes.

• Existen condiciones en las que los factores de  riesgo clásico no existen o son de menos 

importancia

Aterosclerosis y Factores  de Riesgo no  Convencionales

• Enfermedades reumatológicas– Lupus eritematoso sistémico

– Artritis reumatoidea

• Depresión mayor

• Uso crónico de cocaína

Aterosclerosis y Factores  de Riesgo no  Convencionales

• Enfermedades reumatológicas– Lupus eritematoso sistémico

– Artritis reumatoidea

• Depresión mayor

• Uso crónico de cocaína

Consumo de cocaína e infarto agudo del  miocardio

• El infarto de miocardio es la complicación  vascular mejor documentada del consumo de 

cocaína.

• Incidencia– 0.7 – 6% de los pacientes que consultan por dolor 

torácico asociado a uso de la droga

– Edad promedio (USA) : 28.5 – 33.5 años

– Edad promedio IAM en población general (USA)  65.8 años (hombres) y 70.4 años (mujeres).

El Mercurio, Miércoles 19 de Marzo, 2008

Consumo de Cocaína

“Satisface el hambre, da nueva fuerza al débil y cansado y hace olvidar sus penas al infeliz”

Garcilaso de la Vega, Siglo XVI

Efectos vasculares del uso de cocaína

• Los efectos sobre el tono vasomotor se relacionan a las  propiedades simpaticomiméticas de la cocaína; sin 

embargo, este efecto no explica los fenómenos de  isquemia cerebral y cardíaca.

• Corazón– Ateroesclerosis acelerada* – Trombosis coronaria (síndrome coronario agudo, IAM)

• Cerebro– Ateroesclerosis acelerada*– Accidente vascular isquémico (RR: 14.0)– Defectos regionales de perfusión cerebral

*En ausencia de factores de riesgo convencionales

Hombre, 35 años, consumidor crónico de cocaína

Phillips K y cols. Am J Cardiovasc Drugs 2009; 9: 178.

Hipótesis

• El uso crónico de cocaína induce cambios en el  sistema hemostático y vascular que 

determinan un mayor riesgo de presentar AE  prematura y lesiones isquémicas.

Objetivos

• Demostrar que el uso crónico de cocaína se  asocia a activación del sistema hemostático,  especialmente de las plaquetas

• Investigar la existencia de disfunción  endotelial

• Relacionar las alteraciones de la hemostasia y  endotelio vascular con lesiones vasculares 

isquémicas

Activación de la hemostasia asociada al uso de  cocaína

• Pacientes– 30 pacientes de sexo masculino dependientes de cocaína DSM‐IV, ingresados a la 

Clínica Siquiátrica Universitaria de la Universidad de Chile. Entrevista SCID o Mini 

International Neuropsychiatric Interview

– Prueba para cocaína (+) en orina– Consentimiento informado

– Edad: 20‐49 años; promedio: 35 años

– Sin antecedentes de enfermedad cardiovascular

– Con último consumo dentro de las 72 horas del ingreso

– Criterios de exclusión• Patología neurológica no relacionada con abuso de drogas

• Otras comorbilidades siquiátricas

• Enfermedad cardiovascular, diabetes, HTA, enfermedades intercurrentes

• Uso de drogas que afecten la hemostasia

• Controles– 22 hombres sanos

– Edad: 22‐65 años; promedio: 39 años

Activación del Sistema Hemostático y  Plaquetas

Sangre total‐FT en monocitos

Agregados monocito‐plaquetas 

PLP‐Micropartículas circulantes‐Número‐Origen celular‐Actividad procoagulante

PRP‐Expresión de P‐selectina‐

Pérdida asimetría de FL

PPP

‐Complejos trombina‐

antitrombina

‐SCD40L  

‐RANTES; NAP‐2

‐Generación de Trombina

Citometría de flujo

ELISA

FVIIa+FX+sustrato

Trombograma

Activación Plaquetaria y Uso de  Cocaína

Efecto de la cocaína sobre las plaquetas (1)

• Incubación directa de plaquetas in vitro con cocaína ha mostrado resultados   variados:  

– aumento significativo de la respuesta  a ácido araquidónico – aumento significativo en expresión de p‐selectina,  que no se inhibe por 

aspirina.– ausencia de efecto sobre su función o incluso, inhibición de la agregación 

plaquetaria a diferentes concentraciones de ADP y ácido araquidónico 

• Estudios in vivo– Rinder y cols.  no encontraron un efecto de la exposición aguda a cocaína 

sobre los niveles de p‐selectina y agregación plaquetaria;  si en exposición  crónica.

– Heesch  usando un modelo de administración aguda de cocaína en  voluntarios sanos, observó

un aumento en la expresión de p‐selectina , 

aumento en la liberación de factor plaquetario 4 y β‐tromboglobulina  (proteínas de gránulos α) y presencia de microagregados de plaquetas en 

la circulación 

Efecto de la cocaína sobre las plaquetas (2)

• Siegel reportó

un aumento en el número de  eritrocitos y del factor von Willebrand siguiendo a 

una dosis única de cocaína en usuarios crónicos 

• Zurbano en un modelo en cerdos, demostró

que la  exposición aguda a la cocaína se asociaba a un 

aumento significativo de la interacción de las  plaquetas con estructuras subendoteliales pero no 

observó

un efecto sobre la agregación plaquetaria  inducida por diferentes agonistas. 

Cocaine Controls0

25

50

75

100

p: <0.0001

% M

onoc

yte-

plat

elet

agg

rega

tes

Agregados monocito‐plaquetas

P-selectina

Cocaína NLE0.0

2.5

5.0

7.5

10.0

*

P=0,0376

% c

élul

as p

ositi

vas

Cocaine Controls0

1000000

2000000

3000000

4000000

5000000

p= 0,0003M

icro

part

icle

s / m

L

Cocaine NLE0.0

0.5

1.0

1.5

2.0P<0.0001

TF r

atio

/Isot

ype

Expresión de factor tisular en monocitos

RESULTS Blood Coagulation

Cocaine Controls0

5

10

15

20

25

p:0.054

TAT Complexes

TAT

(µg/

L)

RESULTS Blood Coagulation

ETP

Cocaine Controls0

500

1000

1500

p: 0.013

ETP

(nM

thro

mbi

n)

Peak

Cocaine Controls0

20

40

60

80

100

p: 0.03Pe

ak (n

M th

rom

bin)

Cocaine Controls0

5

10

15

20

25

p:0.054

TAT Complexes

TAT

(µg/

L)

0 100 200 300 4000

500

1000

1500

r: 0.58p: 0.02

TG (nM Thrombin)

PCA

of M

Ps (A

U/m

l)

Actividad procoagulante de las micropartículas aisladas del plasmade usuarios crónicos de cocaína

RESULTS Platelet Activation

RANTES

Cocaine Controls0

2

4

6

8

10

P: 0.024

RA

NTE

S (n

g/m

L)

NAP-2

Cocaine Controls0

50

100

150

200

250 p: 0.028N

AP-

2 (n

g/m

L)

Cocaine Controls0

1

2

3

4

p: 0.017

sCD

40L

(ng/

mL)

PGI2

COXAA

NO

L-ArgNOS

AA

TxA2 /PGH2CélulaEndotelial

cAMP

AC

sGC

cGMP

PLC

DAG IP3

PKC Ca++

. .. ,.:. .

ADP

Ecto-ADPasa

FvW

FvW

FT

Trombina

FvW

Sub-endotelio

. :.

PlaquetasPlaquetas

. .

Marcadores de Disfunción  Endotelial

Evaluación de la disfunción endotelial

• In vivo– Dilatación mediada por flujo

• Células endoteliales circulantes– Maduras– Progenitoras

• Marcadores solubles– sICAM– Trombomodulina– Factor von Willebrand

Evaluación de la disfunción endotelial

• In vivo– Dilatación mediada por flujo

• Células endoteliales circulantes– Maduras– Progenitoras

• Marcadores solubles– sICAM– Trombomodulina– Factor von Willebrand

CEC y disfunción endotelial

Circulation 2004; 110: 1794‐1798.

Necrosis 

Desprendimiento                  Apoptosis

MB

EnzimasRadicales

CitoquinasProteasasDrogas

“Shear”

NOS

NO

Neutrófilos

Cadherinas            Vitronectina           Fibronectina       

Integrinas

Origen de las Células Endoteliales Circulantes

Anti‐CD45

Enumeración de Células Endoteliales Circulantes

Cocaína Controles0

200

400

600

800

1000

1200

p<0.001

CEC

s/m

l

Células Endoteliales Circulantes

Marcadores Solubles de Daño Endotelial

ICAM soluble Monocyte Chemoattractant 

Protein ‐1Proteína C reactiva 

Ultrasensible 

0 200 400 600 8000

5

10

15r: 0.56p: 0.0037

sICAM (ng/mL)

hsPC

R (m

g/L)

CML

MCP‐1

Monocito

SDF‐1α

Célula progenitora

Colágeno

CE

MonocitoPlaqueta

MCP‐1CD40L

IL‐1β

CMLCE CML

Monocito

Plaqueta

P‐selectina RANTESPF4

Blood 2005; 105: 924

Plaquetas

RANTES

Cocaína Controles0

2

4

6

8

10

P: 0.024

RA

NTE

S (n

g/m

L)

NAP-2

Cocaína Controles0

50

100

150

200

250 p: 0.028

NA

P-2

(ng/

mL)

Quimioquinas Proinflamatorias Derivadas de Plaquetas

Liberación de FVW por  HUVECs expuestas a plasma de usuarios crónicos de cocaína

Expresión de FT por  HUVECs expuestas a plasma de usuarios crónicos de cocaína

Adhesión de plaquetas a HUVECs expuestas a plasma de usuarios crónicos de cocaína

Asociación entre las Alteraciones  Hemostáticas/Endoteliales y 

Fenómenos Isquémicos

Defectos de Perfusión Cerebral

• Se ha demostrado que usuarios crónicos de  cocaína presentan focos múltiples de disminución 

de la perfusión cerebral• La fisiopatología de este fenómeno es 

desconocida• Se ha propuesto que la activación de las 

plaquetas pudiera jugar un papel importante  (Kosten et al Biol Psychiatry 2004; 55:91‐97)

• La demostración de esta hipoperfusión se logra  mediante estudios de PET (H2

O‐15O) o SPECT  (Tc99m‐ECD o PAO). 

• Estudios de perfusión Cerebral en usuarios Crónicos de  Cocaína

– Se inyectó

Tc99m –

etilencisteína dímero (ECD) y se obtuvo imágenes  en gamacámara de doble cabezal en 360º.

– Procesamiento habitual con corrección de atenuación

– Para evaluar la perfusión se usó

programa de cuantificación  automática Neurostat. 

– Se consideró

anormal perfusión <66% del máximo cerebral. La  extensión del compromiso se expresó

porcentaje de hipoperfusión.

Porcentaje de hipoperfusión: 8.5%

Porcentaje de hipoperfusión: 45%

Score severidad:     16

35

48

Extensión:

25% 

62%              83%

Correlación entre el grado de hipoperfusión  global y marcadores de daño endotelial e inflamación

Correlación entre el grado de hipoperfusión global y activación de la coagulación

0 10 20 30 400

5

10

15

r: 0.53p: 0.01

% hipoperfusión

RA

NTE

S (n

g/m

L)

0 20 40 60 800

5

10

15

r: 0.41p: 0.05

% hipoperfusiónR

AN

TES

(ng/

mL)

Correlación entre el grado de hipoperfusión y nivel de quimioquina proinflamatoria

GLOBAL PREFRONTAL

Correlación entre el grado de hipoperfusión

y daño Cognitivo*

*Evaluado mediante WCST (Wisconsin Card

Sorting

Test)

Abuso de cocaína

PlaquetasCélulas endoteliales

Activación

Disfunción endotelial

Oclusión vascular

AE acelerada

Corazón Cerebro

Isquemiamiocárdica

HipoperfusiónDRPC

Alteracionescognitivas

AVEisquémico

?

Dependencia

Refracatriedad

?

↑Actividad procoagulante

Citoquinas inflamatorias

Trombosis

Agradecimientos

• Depto.  Hematología‐Oncología ,  Universidad Católica de Chile

– Diego Mezzano

– Claudia Sáez

– Paulina Olivares

– Olga Panes

– Soledad Rodríguez

– Patricia Hidalgo

• Depto.  Radiología , Universidad  Católica de Chile

– Juan Carlos Quintana

– Rodrigo Jaimovich

• Clínica Siquiátrica Universitaria,  Universidad de Chile

– Julio Pallavicini

– Carlos Ibáñez

– Mónica Servat

• Sección Medicina Nuclear, Hospital  Clínico U. de Chile

– Teresa Massardo