paroksetİnİn kan glukoz dÜzeyİnde yaptiĞi...

1

PAROKSETİNİN KAN GLUKOZ DÜZEYİNDE PAROKSETİNİN KAN GLUKOZ DÜZEYİNDE YAPTIĞI DEĞİŞİKLİKLERİN OLASI YAPTIĞI DEĞİŞİKLİKLERİN OLASI

MEKANİZMALARININ ARAŞTIRILMASIMEKANİZMALARININ ARAŞTIRILMASI

Yrd.Doç.Dr. Murat KesimYrd.Doç.Dr. Murat KesimKaradeniz Teknik ÜniversitesiKaradeniz Teknik Üniversitesi

Tıp FakültesiTıp FakültesiFarmakoloji Anabilim Dalı Farmakoloji Anabilim Dalı --TRABZONTRABZON

KAN GLUKOZ DÜZEYİNİN KAN GLUKOZ DÜZEYİNİN REGÜLASYONUREGÜLASYONU

KARACİĞER KARACİĞER -- GlukoneojenezGlukoneojenez-- GlikojenolizGlikojenoliz-- GlikojenezGlikojenez

PANKREASPANKREAS-- İnsülinİnsülin-- GlukagonGlukagon

PeriferikPeriferik dokular (dokular (glukozunglukozun utilizasyonuutilizasyonu))

2

PankreatikPankreatikpolipeptidpolipeptid

SomatostatinSomatostatin

İİNSNSÜÜLLİİNNGlukagonGlukagon

HORMONHORMON

55D (D (ΔΔ) h) hüücrelericreleri

< 2< 2F hF hüücrelericreleri

7575B (B (ββ) h) hüücrelericreleri2020A (A (αα) h) hüücrelericreleri

PANKREAS PANKREAS İÇİNDEKİİÇİNDEKİ% ORANI% ORANI

HHÜÜCRECRE

İİNSÜLİN HORMONU NSÜLİN HORMONU SALGILANMASISALGILANMASI

1.1. Besinler : Besinler : GLUKOZGLUKOZ2.2. AminoasidlerAminoasidler3.3. YaYağğ asidleriasidleri4.4. GlukagonGlukagon5.5. Barsak hormonlarBarsak hormonlarıı6.6. ββ adrenerjikadrenerjik uyaruyarıı

3

İNSÜLİN

GlukoreseptörlerGlukoreseptörler

GLUKOZ

RESEPTÖRLERRESEPTÖRLER

GLUKOZ

GLUT-2

Glukoz-6-fosfat

Glukokinaz

MetabolizmaATPK (ATP)K (ATP)

kanallarıkanalları

Voltaja duyarlı kalsiyum kanalları

Depolarizasyon

CaCa++++

İİnsülinnsülin vezikülüvezikülü

EndoplazmikEndoplazmikretikulumretikulumCa++

İİPP3 3 / / cAMPcAMP

artışıartışıPANKREAS PANKREAS ββ HHÜÜCRESCRESİİ

İİNSÜLİN SALIVERİLMESİ (1)NSÜLİN SALIVERİLMESİ (1)

1.FAZ (Kısa süreli):1.FAZ (Kısa süreli):-- GlukoreseptörlerinGlukoreseptörlerin

uyarılmasıuyarılması-- Kalsiyum Kalsiyum

kanallarından hücre kanallarından hücre içine kalsiyum girişiiçine kalsiyum girişi

1.FAZ

4

İİNSÜLİN SALIVERİLMESİ (2)NSÜLİN SALIVERİLMESİ (2)2.FAZ:2.FAZ:

-- Hücre içine giren Hücre içine giren glukozunglukozunmetabolizmasımetabolizması

-- ATP’yeATP’ye duyarlı Kduyarlı K++ kanallarının kanallarının kapanmasıkapanması

-- Voltaja bağımlı kalsiyum Voltaja bağımlı kalsiyum kanallarının açılmasıkanallarının açılması

-- FasfolipazFasfolipaz C ve C ve adenilatadenilat siklazsiklazaktivasyonuna ikincil hücre içi aktivasyonuna ikincil hücre içi kalsiyum artışıkalsiyum artışı 2.FAZ

++DiazoksidDiazoksid

++HH22 reseptör reseptör blokörleriblokörleri++++GlukokortikoidlerGlukokortikoidler

++Kalsiyum kanal Kalsiyum kanal blokörleriblokörleri++++++ββ-- AdrenerjikAdrenerjik reseptreseptöör r agonistleriagonistleri

PeriferPeriferKaraciğerKaraciğerPankreasPankreasHHİİPERGLPERGLİİSEMSEMİİYE NEDEN YE NEDEN OLANLAROLANLAR

++TeofilinTeofilin

++++ββ--adrenerjikadrenerjik reseptreseptöör antagonistlerir antagonistleri

++EtanolEtanol

++AnjiotensinAnjiotensin dönüştürücü enzim dönüştürücü enzim inhibitörleriinhibitörleri

++SalisilatlarSalisilatlar

PeriferPeriferKaraciğerKaraciğerPankreasPankreasHHİİPOGLPOGLİİSEMSEMİİYE NEDEN YE NEDEN OLANLAROLANLAR

Goodman & Gilman’s (2006)

5

ANTİDEPRESAN İLAÇLARANTİDEPRESAN İLAÇLAR

TrisiklikTrisiklik antidepresanlarantidepresanlar (TSA)(TSA)SelektifSelektif serotoninserotonin reuptakereuptake inhibitörleriinhibitörleri (SSRİ)(SSRİ)

İnsanlarda ve deney hayvanlarında yapılan İnsanlarda ve deney hayvanlarında yapılan çalışmalarda kan çalışmalarda kan glukozglukoz ve ve insülininsülin düzeyilerindedüzeyilerinde

farklıfarklı etkiler etkiler (yükselme/ düşme) (yükselme/ düşme)

Oswald POswald P et al; 2003et al; 2003HiperglisemiHiperglisemiFLUVOKSAMİNFLUVOKSAMİN

HiperglisemiHiperglisemi

HipoglisemiHipoglisemiHiperglisemiHiperglisemi

HipoglisemiHipoglisemiHiperglisemiHiperglisemi

KAN GLUKOZ KAN GLUKOZ DÜZEYİNE DÜZEYİNE ETKİLERİETKİLERİ

ErenmemisogluErenmemisoglu A et al; 1999A et al; 1999NORTRİPTİLİNNORTRİPTİLİN

GoodnickGoodnick P.JP.J; 1995, ; 1995, DeegDeeg M.AM.A et al; et al; 1996, 1996, Gomez R.Gomez R. et al; 2001, et al; 2001, ErenmemisogluErenmemisoglu A et al; 1999A et al; 1999

FLUOKSETİNFLUOKSETİN

PollakPollak P.TP.T et al; 2001, et al; 2001, SansoneSansone R.AR.A et et al; 2003, al; 2003, ErenmemisogluErenmemisoglu A et al; 1999, A et al; 1999, Gomez R.Gomez R. et al; 2001.et al; 2001.

SERTRALİNSERTRALİN

YAPILAN YAPILAN ÇALIŞMALARÇALIŞMALAR

İİLAÇLARLAÇLAR

6

ANTİDEPRESAN İLAÇLARIN ANTİDEPRESAN İLAÇLARIN KLİNİK KULLANIMIKLİNİK KULLANIMI

1.1. Psikiyatrik hastalıklarPsikiyatrik hastalıklar-- DepresyonDepresyon-- Panik bozuklukPanik bozukluk-- ObsesifObsesif kompulsifkompulsif bozukluklarbozukluklar2.2. Diyabette gelişen depresyonDiyabette gelişen depresyon3.3. Diyabette gelişen Diyabette gelişen periferikperiferik nöropatinöropati tedavisitedavisi

((MourilheMourilhe P et al. 1988; P et al. 1988; MaxMax MB et al. 1992; MB et al. 1992; GoodnickGoodnick PJ et al.1995; PJ et al.1995; JossJoss JD 1999; JD 1999; LustmanLustman PJ et al. 2000; PJ et al. 2000; GoodnickGoodnick PJ. Et al. 2001; PJ. Et al. 2001; DubyDuby JJ 2004)JJ 2004)

PAROKSETİNPAROKSETİN

SelektifSelektif serotoninserotonin reuptakereuptake inhibitörüinhibitörü (SSRİ)(SSRİ) bir bir ilaçtır.ilaçtır.

KULLANILDIĞI YERLERKULLANILDIĞI YERLER1.1. PsikiyarikPsikiyarik hastalıklarhastalıklar2.2. Diyabette gelişen depresyon ve Diyabette gelişen depresyon ve nöropatinöropati tedavisi.tedavisi.

Diğer SSRİ ilaçlarla karşılaştırıldığındaDiğer SSRİ ilaçlarla karşılaştırıldığındaserotoninserotonin geri alımgeri alım inhibisyonuinhibisyonu, , kimyasal kimyasal yapısıyapısı veve farmakokinetikfarmakokinetik özellikleriözellikleriaçısından farklılık göstermektedir.açısından farklılık göstermektedir.

7

----++++++SERTRALİNSERTRALİN

++++++++SİTALOPRAMSİTALOPRAM

++++++++++++++FLUOKSETİNFLUOKSETİN

++++++++++++++++++++++PAROKSETİNPAROKSETİN

DOPAMİN DOPAMİN GERİ ALIMGERİ ALIM

İNHİBİSYONUİNHİBİSYONU

NORADRENALİN NORADRENALİN GERİ ALIMGERİ ALIM


SEROTONİN GERİ SEROTONİN GERİ ALIMALIM


SELEKTİF SELEKTİF SEROTONİN SEROTONİN REUPTAKE REUPTAKE

İNHİBİTÖRLERİİNHİBİTÖRLERİ

SERTRALİN

FLUOKSETİN

PAROKSETİNSİTALOPRAM

ANTİDEPRESAN İLAÇLARIN KİMYASAL YAPILARI

NORTRİPTİLİN

8

ÇALIŞMANIN AMACIÇALIŞMANIN AMACISSRİ ilaçların (SSRİ ilaçların (sertralinsertralin, , fluoksetinfluoksetin, , fluvoksaminfluvoksamin) ) kan kan glukozglukoz ve ve insülininsülin düzeyi üzerine yaptığı düzeyi üzerine yaptığı değişiklikler ile ilgili pek çok çalışma var.değişiklikler ile ilgili pek çok çalışma var.ParoksetininParoksetinin bu yöndeki etkilerini inceleyen bu yöndeki etkilerini inceleyen çalışma yoktur.çalışma yoktur.

ParoksetininParoksetinin farelerde ve sağlıklı gönüllü farelerde ve sağlıklı gönüllü insanlarda insanlarda kan kan glukozglukoz ve ve insülininsülin düzeyinde yaptığı düzeyinde yaptığı değişiklikler ve bu değişikliklerin olası değişiklikler ve bu değişikliklerin olası mekanizmalarının araştırılmasımekanizmalarının araştırılması

GEREÇ VE YÖNTEMGEREÇ VE YÖNTEM

DENEYSEL ÇALIŞMADENEYSEL ÇALIŞMA

A.A. Hayvanlarda yürütülen deneysel çalışmaHayvanlarda yürütülen deneysel çalışmaB.B. İnsanlarda yürütülen deneysel çalışmaİnsanlarda yürütülen deneysel çalışma

9

GEREÇ VE YÖNTEM (1)GEREÇ VE YÖNTEM (1)

AA--HAYVANLARDA YÜRÜTÜLEN DENEYSEL ÇALIŞMAHAYVANLARDA YÜRÜTÜLEN DENEYSEL ÇALIŞMA

Her iki cinsiyetten Her iki cinsiyetten Ağırlıkları 25Ağırlıkları 25--40 g40 g200 adet yetişkin fare200 adet yetişkin fareGüniçiGüniçi değişimleri engellemek için deneyler aynı zaman değişimleri engellemek için deneyler aynı zaman diliminde (09diliminde (09--17) yapıldı.17) yapıldı.Kan Kan glukozglukoz ölçümü için hayvanların kuyruk ölçümü için hayvanların kuyruk venlerindenvenlerindenkan alındı.kan alındı.Kan Kan glukozuglukozu ölçüm yöntemi olarak ölçüm yöntemi olarak glukozglukoz ölçüm cihazı ölçüm cihazı ((glukometreglukometre ) kullanıldı) kullanıldı..KTÜ Deney Hayvanları Etik Kurulu’ndan onay KTÜ Deney Hayvanları Etik Kurulu’ndan onay (No:2004/10) alındı.(No:2004/10) alındı.

GEREÇ VE YÖNTEM (2)GEREÇ VE YÖNTEM (2)HAYVANLARIN ÇALIŞMA GRUPLARINA HAYVANLARIN ÇALIŞMA GRUPLARINA

AYRILMASIAYRILMASI

İki büyük çalışma grubuna ayrıldı.İki büyük çalışma grubuna ayrıldı.

ÇALIŞMA GRUPLARIÇALIŞMA GRUPLARI KAN GLUKOZ DÜZEYLERİKAN GLUKOZ DÜZEYLERİ

NORMOGLİSEMİK GRUPNORMOGLİSEMİK GRUP 6060--160 160 mgmg//dldl

HİPERGLİSEMİK GRUPHİPERGLİSEMİK GRUP > 200 > 200 mgmg//dldl

10

GEREÇ VE YÖNTEM (3)GEREÇ VE YÖNTEM (3)NORMOGLİSEMİK DENEY GRUPLARINORMOGLİSEMİK DENEY GRUPLARI

İki deney grubu oluşturuldu.İki deney grubu oluşturuldu.

İİlaçların laçların glukozglukoz yükleme yükleme testi üzerine etkilerinin testi üzerine etkilerinin araştırıldığı gruparaştırıldığı grup

2.DENEY GRUBU2.DENEY GRUBU

İİlaçların kan laçların kan glukozglukozdüzeyine olan etkilerinin düzeyine olan etkilerinin araştırıldığı gruparaştırıldığı grup

1.DENEY GRUBU1.DENEY GRUBU

GEREÇ VE YÖNTEM (4)GEREÇ VE YÖNTEM (4)GLUKOZ YÜKLEME TESTİ GLUKOZ YÜKLEME TESTİ

DENEY PROTOKOLÜDENEY PROTOKOLÜHayvanlar 12 saatlik açlık periyodundan sonra Hayvanlar 12 saatlik açlık periyodundan sonra

glukozglukoz yükleme testine alındılar.yükleme testine alındılar.

İİLAÇLARLAÇLAR GLUKOZ GLUKOZ (1 g/kg)(1 g/kg)

-15 0 5 10 15 20 30 35 45 75 120

KAN GLUKOZ ÖLÇÜM ZAMANLARIKAN GLUKOZ ÖLÇÜM ZAMANLARI

11


HİPERGLİSEMİ PROTOKOLÜHİPERGLİSEMİ PROTOKOLÜ

StreptozosinStreptozosin (200 mg/kg; i.p) tek doz verildi.(200 mg/kg; i.p) tek doz verildi.72 saat sonra kan 72 saat sonra kan glukozglukoz düzeyleri ölçüldü.düzeyleri ölçüldü.200 mg /200 mg /dldl üzerindeki kan üzerindeki kan glukozglukoz düzeyleri düzeyleri hiperglisemikhiperglisemik olarak değerlendirildi.olarak değerlendirildi.HiperglisemikHiperglisemik olarak kabul edilen hayvanlarda olarak kabul edilen hayvanlarda çeşitli ilaçların kan çeşitli ilaçların kan glukozglukoz düzeylerine etkileri düzeylerine etkileri araştırıldı.araştırıldı.

DENEY GRUPLARI (1)DENEY GRUPLARI (1)NORMOGLİSEMİK DENEY NORMOGLİSEMİK DENEY

GRUBUGRUBUKAN GLUKOZ ÖLÇÜM ZAMANLARIKAN GLUKOZ ÖLÇÜM ZAMANLARI

(DAKİKA)(DAKİKA)

1a grubu (n=32)1a grubu (n=32)i.i. Serum fizyolojikSerum fizyolojik (n=8) (n=8) 15, 30, 60, 9015, 30, 60, 90ii.ii. ParoksetinParoksetin (5 (5 mgmg/kg) (n=8) /kg) (n=8) 15, 30, 60, 9015, 30, 60, 90iii.iii. ParoksetinParoksetin (10 (10 mgmg/kg) (n=8) /kg) (n=8) 15, 30, 60, 9015, 30, 60, 90iv.iv. ParoksetinParoksetin (20 (20 mgmg/kg) (n=8) /kg) (n=8) 15, 30, 60, 9015, 30, 60, 90

1b grubu (n=24)1b grubu (n=24)i.i. DiazoksidDiazoksid (25 (25 mgmg/kg) (n=8) /kg) (n=8) 15, 30, 60, 90, 120, 180 15, 30, 60, 90, 120, 180 ii.ii. DiazoksidDiazoksid (25 (25 mgmg/kg) sonrası/kg) sonrası paroksetinparoksetin (10 (10 mgmg/kg) (n=8)/kg) (n=8) 15, 30, 45, 75, 90, 105, 135, 19515, 30, 45, 75, 90, 105, 135, 195iii.iii. ParoksetinParoksetin (10 (10 mgmg/kg) sonrası/kg) sonrası diazoksiddiazoksid (25 (25 mgmg/kg) (n=8)/kg) (n=8) 15, 30, 45, 60, 75, 10515, 30, 45, 60, 75, 105

1c grubu (n=8)1c grubu (n=8)VerapamilVerapamil (2,5 (2,5 mgmg/kg) sonrası /kg) sonrası paroksetinparoksetin (10 (10 mgmg/kg)/kg) 15, 30, 60, 9015, 30, 60, 90

1d grubu (n=8) 1d grubu (n=8) 55--HTHT (20 (20 mgmg/kg) /kg) 15, 30, 60, 9015, 30, 60, 90

12

DENEY GRUPLARI (2)DENEY GRUPLARI (2)

NORMOGLİSEMİK DENEY NORMOGLİSEMİK DENEY GRUBUGRUBU

KAN GLUKOZ ÖLÇÜM ZAMANLARIKAN GLUKOZ ÖLÇÜM ZAMANLARI(DAKİKA)(DAKİKA)

1e grubu (n=16)1e grubu (n=16)i.i. MetizerjidMetizerjid (1 (1 mgmg/kg) sonrası /kg) sonrası paroksetinparoksetin (10 (10 mgmg/kg) (n=8)/kg) (n=8) 15, 30, 60, 9015, 30, 60, 90ii.ii. KetanserinKetanserin (1 (1 mgmg/kg) sonrası /kg) sonrası paroksetinparoksetin (10 (10 mgmg/kg) (n=8) /kg) (n=8) 15, 30, 60, 90 15, 30, 60, 90

1f grubu (n=16)1f grubu (n=16)i.i. MetizerjidMetizerjid (1 (1 mgmg/kg) sonrası/kg) sonrası 55--HTHT (20 (20 mgmg/kg) (n=8) /kg) (n=8) 15, 30, 60, 9015, 30, 60, 90ii.ii. KetanserinKetanserin (1 (1 mgmg/kg) sonrası /kg) sonrası 55--HTHT (20 (20 mgmg/kg) (n=8)/kg) (n=8) 15, 30, 60, 9015, 30, 60, 90

1g grubu (n=8)1g grubu (n=8)VerapamilVerapamil (2,5 (2,5 mgmg/kg) ve/kg) ve ketanserinketanserin (1 (1 mgmg/kg) sonrası /kg) sonrası 15, 30, 60, 9015, 30, 60, 90paroksetinparoksetin (10 (10 mgmg/kg) /kg)

GLUKOZ YÜKLEME TESTİ GLUKOZ YÜKLEME TESTİ UYGULANAN GRUPUYGULANAN GRUP

KAN GLUKOZ ÖLÇÜM ZAMANLARI KAN GLUKOZ ÖLÇÜM ZAMANLARI (DAKİKA)(DAKİKA)

i.i. Serum fizyolojikSerum fizyolojik (n=8) (n=8) 5, 10, 15, 20, 30, 35, 45, 75 ,1205, 10, 15, 20, 30, 35, 45, 75 ,120ii.ii. ParoksetinParoksetin (10 (10 mgmg/kg) (n=8) /kg) (n=8) 5, 10, 15, 20, 30, 35, 45, 75 ,1205, 10, 15, 20, 30, 35, 45, 75 ,120iii.iii. 55--HTHT (20 (20 mgmg/kg) (n=8) /kg) (n=8) 5, 10, 15, 20, 30, 35, 45, 75 ,1205, 10, 15, 20, 30, 35, 45, 75 ,120

DENEY GRUPLARI (3)DENEY GRUPLARI (3)

HİPERGLİSEMİK DENEY GRUBUHİPERGLİSEMİK DENEY GRUBUKAN GLUKOZ ÖLÇÜM ZAMANLARIKAN GLUKOZ ÖLÇÜM ZAMANLARI

(DAKİKA)(DAKİKA)

2a grubu (n=24) 2a grubu (n=24) i.i. ParoksetinParoksetin (5 (5 mgmg/kg) (n=8) /kg) (n=8) 15, 30, 60, 9015, 30, 60, 90ii.ii. ParoksetinParoksetin (10 (10 mgmg/kg) (n=8) /kg) (n=8) 15, 30, 60, 9015, 30, 60, 90iii.iii. ParoksetinParoksetin (20 (20 mgmg/kg) (n=8) /kg) (n=8) 15, 30, 60, 9015, 30, 60, 90

2b grubu (n=8)2b grubu (n=8)55--HTHT (20 (20 mgmg/kg) /kg) 15, 30, 60, 9015, 30, 60, 90

2c grubu (n=16)2c grubu (n=16)i.i. MetizerjidMetizerjid (1 (1 mgmg/kg) sonrası/kg) sonrası paroksetinparoksetin (10 (10 mgmg/kg) (n=8) /kg) (n=8) 15, 30, 60, 9015, 30, 60, 90ii.ii. KetanserinKetanserin (1 (1 mgmg/kg) sonrası /kg) sonrası paroksetinparoksetin (10 (10 mgmg/kg) (n=8) /kg) (n=8) 15, 30, 60, 9015, 30, 60, 90

2d grubu (n=16)2d grubu (n=16)i.i. MetizerjidMetizerjid (1 (1 mgmg/kg) sonrası /kg) sonrası 55--HT (HT (20 20 mgmg/kg) (n=8) /kg) (n=8) 15, 30, 60, 9015, 30, 60, 90ii.ii. KetanserinKetanserin (1 (1 mgmg/kg) sonrası /kg) sonrası 55--HT HT (20 (20 mgmg/kg) (n=8) /kg) (n=8) 15, 30, 60, 9015, 30, 60, 90

13


İİNSANLARDA YÜRÜTÜLEN DENEYSEL NSANLARDA YÜRÜTÜLEN DENEYSEL ÇALIŞMAÇALIŞMA

Açlık kan Açlık kan glukozuglukozu < 110 mg/< 110 mg/dldlVücut kitle indeksi: 19Vücut kitle indeksi: 19--24247 sağlıklı gönüllü erkek7 sağlıklı gönüllü erkekKTÜ Tıp Fakültesi İlaç Araştırmaları KTÜ Tıp Fakültesi İlaç Araştırmaları EtikEtikKurulu’ndan onay (No: 2005/41) alındı.Kurulu’ndan onay (No: 2005/41) alındı.

GEREÇ VE YÖNTEM (7)GEREÇ VE YÖNTEM (7)İİNSANLARDA YAPILAN ÇALIŞMANIN PROTOKOLÜNSANLARDA YAPILAN ÇALIŞMANIN PROTOKOLÜ

Denekler 12 saat açlık sonrası deneye alındılar.Denekler 12 saat açlık sonrası deneye alındılar.Deneye başlamadan önce kan Deneye başlamadan önce kan glukozuglukozu ve ve insülininsülin ölçümü ölçümü yapıldı. yapıldı. Deney sırasında:Deney sırasında:

-- GlukozGlukoz düzeyleri: 30 dakikalık aralarladüzeyleri: 30 dakikalık aralarla-- İnsülinİnsülin düzeyleri: 1 saatlik aralarla ölçüldü.düzeyleri: 1 saatlik aralarla ölçüldü.

Çalışmanın sonunda denekler standart bir öğünle Çalışmanın sonunda denekler standart bir öğünle beslendikten sonra (beslendikten sonra (postprandiyalpostprandiyal) kan ) kan glukozglukoz ve ve insülininsülindüzeyleri ölçüldü.düzeyleri ölçüldü.Aynı protokol bir hafta sonra aynı deneklere Aynı protokol bir hafta sonra aynı deneklere paroksetinparoksetin(20 mg/gün) tek doz ağızdan 200ml su verildikten sonra (20 mg/gün) tek doz ağızdan 200ml su verildikten sonra yinelendi.yinelendi.

14

GEREÇ VE YÖNTEM (8)GEREÇ VE YÖNTEM (8)KULLANILAN İLAÇLAR ve ÖLÇÜM ALETLERİKULLANILAN İLAÇLAR ve ÖLÇÜM ALETLERİ

Kan Kan glukozglukoz ölçüm aleti (ölçüm aleti (glukometreglukometre) () (MedisenseMedisense OptiumOptium, , AbbottAbbott))Kan Kan glukozglukoz ölçüm ölçüm stikleristikleri: : MedisenseMedisense OptiumOptium plusplus

DENEYSEL HAYVAN ÇALIŞMASIDENEYSEL HAYVAN ÇALIŞMASI

ParoksetinParoksetin (SSRİ, (SSRİ, NovartisNovartis))SerotoninSerotonin (5(5--hidroksitriptaminhidroksitriptamin, , SigmaSigma))MetizerjidMetizerjid (5(5--HTHT11 ve 5ve 5--HTHT22 reseptör reseptör blokörüblokörü, , SigmaSigma))KetanserinKetanserin (5(5--HTHT22 reseptör reseptör blokörüblokörü, , SigmaSigma))DiazoksidDiazoksid ((SelektifSelektif ATP duyarlı potasyum kanal ATP duyarlı potasyum kanal aktivatörüaktivatörü, , SigmaSigma))VerapamilVerapamil (Kalsiyum kanal (Kalsiyum kanal blokörüblokörü, , SigmaSigma))İlaçlar İlaçlar diazoksiddiazoksid hariç hariç distiledistile suda çözüldü.suda çözüldü.DiazoksidDiazoksid 0,1 M 0,1 M NaOH’deNaOH’de çözülerek hazırlandı.çözülerek hazırlandı.

DENEYSEL İNSAN ÇALIŞMASIDENEYSEL İNSAN ÇALIŞMASI

ParoksetinParoksetin ((PaxilPaxil ® 20 ® 20 mg’lıkmg’lık tablet, tablet, GlaxoGlaxo--SmithSmith KlineKline))

GEREÇ VE YÖNTEM (9)GEREÇ VE YÖNTEM (9)İİSTATSTATİİSTSTİİKSEL YKSEL YÖÖNTEMNTEM

Veriler ortalama Veriler ortalama ±± standart hata olarak sunuldu.standart hata olarak sunuldu.GruplarGruplarıın ban başşlanglangııçç kan dkan düüzeyine gzeyine gööre re karkarşışılalaşşttıırrıılmaslmasıında nda MannMann--WhitneyWhitney U testi.U testi.Gruplar arasGruplar arasıı karkarşışılalaşşttıırmalarda rmalarda KruskalKruskal WallisWallis testi ve testi ve post hoc post hoc MannMann--WhitneyWhitney U testi kullanU testi kullanııldldıı..MannMann--WhitneyWhitney U testi iU testi iççin anlamlin anlamlııllıık dek değğeri p< 0.05 kabul eri p< 0.05 kabul edildi.edildi.KruskalKruskal WallisWallis testi ve post hoc testi ve post hoc MannMann--WhitneyWhitney U testinde U testinde ise anlamlise anlamlııllıık dek değğeri olarak p<0.016, p<0.008 kabul edildi.eri olarak p<0.016, p<0.008 kabul edildi.

15

BULGULAR (1)BULGULAR (1)

DENEYSEL HAYVAN ÇALIŞMASI DENEYSEL HAYVAN ÇALIŞMASI BULGULARIBULGULARI

BAŞLANGIÇ KAN GLUKOZUBAŞLANGIÇ KAN GLUKOZU

Her deney protokolü öncesi o deney protokolünde yer Her deney protokolü öncesi o deney protokolünde yer alan gruplardaki hayvanların ilaç verilmeden önceki kan alan gruplardaki hayvanların ilaç verilmeden önceki kan glukozuglukozu değerlerinin ortalamasıdır.değerlerinin ortalamasıdır.Bu ortalama değer her grafikte düz çizgi ile ifade Bu ortalama değer her grafikte düz çizgi ile ifade edilmiştir.edilmiştir.

ŞEKİL-2: Normoglisemik farelerde serum fizyolojik ve paroksetin (PX; 5, 10, 20 mg/kg)’in kan glukoz düzeyleri üzerine etkileri. Veriler ortalama ± standart hata olarak sunulmuştur. a= p < 0.05, başlangıç kan glukozu değerine göre,b= p < 0.008, serum fizyolojik grubuna göre.

0

20

40

60

80

100

120

140

160

15 30 60 90

Zaman (dakika)

Glu

koz

(mg/

dl)

serum fizyolojik PX (5 mg/kg) PX (10 mg/kg)PX (20 mg/kg) Başlangıç kan glukozu

132,53 ± 4,56

aa,b

a,ba,b

a,b

a,b

a,b a,b

a,b

16

050

100150200250300350400450

15 30 60 90

Zaman (dakika)

Glu

koz

(mg/

dl)

PX (5 mg/kg) PX (10 mg/kg) PX (20 mg/kg) Başlangıç kan glukozu

aa

a a

aa a

392,33± 5,90

ŞEKİL-3: Paroksetin (PX, 5, 10, 20 mg/kg)’in hiperglisemik farelerde kan glukoz düzeyi üzerine etkileri. Veriler ortalama ± standart hata olarak sunulmuştur.

a= p < 0.05, başlangıç kan glukozu değerine göre.

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

-15 0 5 10 15 20 30 35 45 75 120 150

Zaman (dakika)

Glu

koz

(mg/

dl)

Serum fizyolojik PX (10 mg/kg) Başlangıç kan glukozu

SF, PX Glukoz

126, 25 ± 9,28

a a a a

a,b a,b a,b a,ba,b a,b

a,ba,b

a

aa

a

ŞEKİL-4: Normoglisemik farelerde glukoz yükleme testi üzerine serum fizyolojik (SF) ve paroksetin (PX; 10 mg/kg)’nin etkileri. Veriler ortalama ± standart hata olarak sunulmuştur. a= p < 0.05, başlangıç kan glukozu değerine göre, b= p < 0.05 SF grubuna göre.

17

0

50

100

150

200

250

300

0 15 30 60 90 120 180Zaman (dakika)

Glu

koz

(mg/

dl)

Diazoksid (25 mg/kg) Başlangıç kan glukozu

140,5 ± 9,39

a

aa

ŞEKİL-5: Diazoksid (25 mg/kg)’in normoglisemik farelerde kan glukoz düzeyi üzerine etkisi. Veriler ortalama ± standart hata olarak sunulmuştur. a= p < 0.05, başlangıç kan glukozu değerine göre.

0

20

40

60

80

100

120

140

160

0 15 30 45 60 75 90 105 120 150Zaman (dakika)

Glu

koz

(mg/

dl)

Diazoksid (25 mg/kg) + PX (10 mg/kg) Başlangıç kan glukozu

141, 88 ± 10, 79

Diazoksid PX

a a aa a

ŞEKİL-6: Normoglisemik farelerde diazoksid (25 mg/kg) varlığında paroksetin (PX; 10 mg/kg)’in kan glukoz düzeyi üzerine etkisi. Veriler ortalama ± standart hata olarak sunulmuştur. a= p < 0.05, başlangıç kan glukozu değerine göre.

0

50

100

150

200

250

300

0 15 30 60 90 120 180

Zaman (dakika)

Glu

koz

(mg/

dl)


140,5 ± 9,39

a

aa

18

0

50

100

150

200

250

0 15 30 45 60 75 90 105 135 195Zaman (dakika)

Glu

koz

(mg/

dl)

PX (10 mg/kg) + Diazoksid (25 mg/kg) Başlangıç kan glukozu

PX Diazoksid

141,88 ± 10,79

ŞEKİL-7: Normoglisemik farelerde paroksetin (PX; 10 mg/kg) varlığında kan glukoz düzeyi üzerine diazoksid (25 mg/kg)’in etkisi.

Veriler ortalama ± standart hata olarak sunulmuştur.

0

20

40

60

80

100

120

140

160

0 15 30 45 60 75 90 105 120 150

Zaman (dakika)

Glu

koz

(mg/

dl)


141, 88 ± 10, 79

Diaz oksid PX

a a aa a

0

50

100

150

200

250

300

0 15 30 60 90 120 180

Zaman (dakika)G

luko

z (m

g/dl

)


140,5 ± 9,39

a

aa

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

15 30 45 75 105

Zaman (dakika)

Glu

koz

(mg/

dl)

Verapamil (2,5 mg/kg) + PX (10 mg/kg) Başlangıç kan glukozu

PX

118,6 ± 9,45

a

aa

Verapamil

ŞEKİL-8: Normoglisemik farelerde verapamil (2,5 mg/kg) varlığında paroksetin (PX; 10 mg/kg)’in kan glukoz düzeyleri üzerine etkisi. Veriler ortalama ± standart hata olarak sunulmuştur.

a= p< 0.05, başlangıç kan glukozu değerine göre.

19

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

15 30 60 90Zaman (dakika)

Glu

koz

(mg/

dl)

5-HT (Normal fare; 20 mg/kg) 5-HT (Hiperglisemik fare; 20 mg/kg))Normoglisemik fare başlangıç kan glukozu Hiperglisemik fare başlangıç kan glukozu

435,5±7,66

124,6± 6,84

a a aa

a a

A

ŞEKİL-9 (A): 5-HT (20 mg/kg)’nin normoglisemik ve hiperglisemik farelerde kan glukoz düzeyi üzerine etkileri. Veriler ortalama ± standart hata olarak sunulmuştur.


0

20

40

60

80

100

120

0 15 30 60 90

Zaman (dakika)

Baş

langıç

kan

glu

kozu

na g

öre

% d

eğiş

me

5-HT (Normoglisemik fare; 20 mg/kg) 5-HT (Hiperglisemik fare; 20 mg/kg)

aa

a

aa

a

B

ŞEKİL-9 (B):5-HT (20 mg/kg)’nin normoglisemik ve hiperglisemik farelerde başlangıç kan glukozuna göre yüzde değişimi. Veriler ortalama ± standart hata olarak sunulmuştur.


20

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

-15 0 5 10 15 20 30 35 45 75 120 150Zaman (dakika)

Glu

koz

(mg/

dl)

Serum fizyolojik PX (10 mg/kg) 5-HT (20 mg/kg) Başlangıç kan glukozu

SF, 5-HT,PX Glukoz

126, 25 ± 9,28

a,ba,b

a,b

a,b

a,b

a,b,c a,b,c

a,b a,b

a,b

a,b

a,b,c

a,b

a,ba,b

a,b

a

aa

aa

a

a a aa

Şekil-10: Normoglisemik farelerde glukoz yükleme testi üzerine serum fizyolojik (SF), paroksetin (PX; 10 mg/kg) ve 5-HT (20 mg/kg)’nin etkileri. Veriler ortalama ± standart hata olarak sunulmuştur. a= p < 0.05, başlangıç kan glukozu değerine göre,b= p < 0.016, serum fizyolojik grubuna göre, c= p < 0.016, 5-HT grubuna göre.

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

0 15 30 60 90 120Zaman (dakika)

Glu

koz

(mg/

dl)

PX (10 mg/kg) PX (10 mg/kg) + M (1 mg/kg)PX (10 mg/kg) + K (1 mg/kg) başlangıç kan glukozu

136, 75± 6,10b

b

a

bb

a

bb

a

bb

ŞEKİL-11: Paroksetin (PX; 10 mg/kg)’in normoglisemik farelerde kan glukoz düzeyinde yaptığı değişiklikler üzerine serotonin reseptör antagonistlerinin [metizerjid (M; 1 mg/kg), ketanserin (K; 1 mg/kg)] etkileri.Veriler ortalama ± standart hata olarak sunulmuştur.a = p < 0.05, başlangıç kan glukozu değerine göre; b= p < 0.016, paroksetin grubuna göre.

21

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180


Glu

koz

(mg/

dl)

5-HT(20 mg/kg) 5-HT (20 mg/kg) + M (1 mg/kg)5-HT(20 mg/kg) + K (1 mg/kg) Başlangıç kan glukozu

128,12 ± 3,36

a

aa

a

b

b

b

bb b

bb

ŞEKİL-12: 5-HT (20 mg/kg)’nin normoglisemik farelerde kan glukoz düzeyinde yaptığı değişiklikler üzerine serotonin reseptör antagonistlerinin [metizerjid (M; 1 mg/kg); ketanserin (K; 1 mg/kg)] etkileri. Veriler ortalama ± standart hata olarak sunulmuştur.a = p < 0.05, başlangıç kan glukozu değerine göre, b=p < 0.016, 5-HT grubuna göre.

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500


Glu

koz

(mg/

dl)

PX (10 mg/kg) M (1 kg/kg) + PX (10 mg:/kg)K (1 mg /Kg) + PX (10 mg/kg) Hiperglisemik fare başlangıç kan glukozu

376,85 ± 7,35

aa

b bb b

ŞEKİL-13: Paroksetin (PX; 10 mg/kg)’in hiperglisemik farelerde kan glukoz düzeyinde yaptığı değişiklikler üzerine serotonin reseptör antagonistlerinin [metizerjid (M; 1 mg/kg), ketanserin (K; 1 mg/kg)] etkileri. Veriler ortalama ± standart hata olarak sunulmuştur. a = p < 0.05, başlangıç kan glukozu değerine göre, b= p < 0.016, paroksetin grubuna göre.

22

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500


Glu

koz

(mg/

dl)

5-HT (20 mg/kg) M (1 kg/kg) + 5- HT (20 mg:/kg)K (1 mg /Kg) + 5-HT (20 mg/kg) hiperglisemik fare başlangıç kan glukozu

430,56 ± 13,60

a a

b b

ŞEKİL-14: 5-HT (20 mg/kg)’nin hiperglisemik farelerde kan glukoz düzeyinde yaptığı değişiklikler üzerine serotonin reseptör antagonistlerinin [metizerjid (M; 1 mg/kg), ketanserin (K, 1 mg/kg)] etkileri. Veriler ortalama ± standart hata olarak sunulmuştur. a = p < 0.05, başlangıç kan glukozu değerine göre, b= p < 0.016, 5-HT grubuna göre.

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

15 30 45 60 90 120

Zaman (dakika)

Glu

koz

(mg/

dl)

Verapamil (2,5 mg/kg) + Ketanserin (1 mg/kg) + PX (10 mg/kg) Başlangıç kan glukozu

Verapamil Ketanserin PX

128, 33± 9,84

Şekil-15: Normoglisemik farelerde verapamil (2,5 mg/kg) ve ketanserin (1 mg/kg) varlığında paroksetin (PX; 10 mg/kg)’ in kan glukozu üzerine etkisi.


0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

15 30 45 75 105

Zaman (dakika)

Glu

koz

(mg/

dl)


PX

118,6 ± 9,45

a

aa

Verapamil

23

BULGULAR (2)BULGULAR (2)

DENEYSEL İNSAN DENEYSEL İNSAN ÇALIŞMASI BULGULARIÇALIŞMASI BULGULARI

0

20

40

60

80

100

120

140

160

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 PP

Zaman (dakika)

Glu

koz

(mg/

dl)

Kontrol grubu PX (20 mg)

ŞEKİL-16: Sağlıklı gönüllülerde paroksetinin açlık ve postprandiyal (PP) kan glukozu üzerine etkisi.


24

0

20

40

60

80

100

120

140

0 1 2 3 4 5 6 PPZaman (saat)

İnsü

lin (u

IU/m

l)


a

ŞEKİL-17: Sağlıklı gönüllülerde paroksetinin açlık ve postprandiyal (PP) insülin düzeyleri üzerine olan etkisi üzerine etkisi. Veriler ortalama ± standart hata olarak sunulmuştur.

a = p < 0.05, kontrol grubuna göre.

TARTIŞMATARTIŞMADENEYSEL HAYVAN ÇALIŞMASIDENEYSEL HAYVAN ÇALIŞMASI

BULGULAR (1)BULGULAR (1)ParoksetinParoksetin kullanıldığı tüm dozlarda kan kullanıldığı tüm dozlarda kan glukozglukoz düzeyini hem düzeyini hem normoglisemiknormoglisemikhem de hem de hiperglisemikhiperglisemik farelerde anlamlı olarak düşürdü.farelerde anlamlı olarak düşürdü.ParoksetinParoksetin, , glukozglukoz yükleme testinde gözlenmesi beklenen profili bozdu.yükleme testinde gözlenmesi beklenen profili bozdu.

YORUM (1)YORUM (1)Bu bulgular, Bu bulgular, paroksetininparoksetinin yapmış olduğu kan yapmış olduğu kan glukozunuglukozunu düşürücü etkisinin bu düşürücü etkisinin bu açıdan en belirleyici faktör olan açıdan en belirleyici faktör olan İNSÜLİNİNSÜLİN üzerinden olabileceğini üzerinden olabileceğini düşündürmektedir.düşündürmektedir.

0

20

40

60

80

100

120

140

160

15 30 60 90

Zaman (dakika)

Glu

koz

(mg/

dl)

serum fizyolojik PX (5 mg/kg) PX (10 mg/kg)PX (20 mg/kg) Başlangıç kan glukozu

132,53 ± 4,56

aa,b

a,ba,b

a,b

a,b

a,b a,b

a,b

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

-15 0 5 10 15 20 30 35 45 75 120 150

Zaman (dakika)

Glu

koz

(mg/

dl)

Serum fizyolojik PX (10 mg/kg) Başlangıç kan glukozu

SF, PX Glukoz

126, 25 ± 9,28

a a a a

a,b a,b a,b a,b a,b a,ba,b

a,ba

aa a

050

100150200250300350400450

15 30 60 90

Zaman (dakika)

Glu

koz

(mg/

dl)

PX (5 mg/kg) PX (10 mg/kg) PX (20 mg/kg) Başlangıç kan glukozu

aa

a a

aa a

392,33± 5,90

25

TARTIŞMA (1)TARTIŞMA (1)

KKATPATP kanallarkanallarııVoltaja baVoltaja bağığımlmlıı kalsiyum kalsiyum kanallarkanallarııİİPP33 ve ve cAMPcAMP

ββ--HHÜÜCRESCRESİİNDE NDE İİNSNSÜÜLLİİN SALGILANMASINDA ROL N SALGILANMASINDA ROL OYNAYAN MEKANOYNAYAN MEKANİİZMALARZMALAR

TARTIŞMA (2)TARTIŞMA (2)BULGULAR (2)BULGULAR (2)

DiazoksidDiazoksid (K(KATP ATP kanal kanal aktivataktivatöörrüü) kan ) kan glukozglukozddüüzeyinde yzeyinde yüükselmeye neden kselmeye neden oldu.oldu.DiazoksiddenDiazoksidden sonra verilen sonra verilen paroksetinparoksetin, , diazoksidediazokside bağlı bağlı oluşan bu artışı önledi ve kendi oluşan bu artışı önledi ve kendi gözlenen kan gözlenen kan glukozuglukozu düşürücü düşürücü etkisini devam ettirdi.etkisini devam ettirdi.

YORUM (2)YORUM (2)Bu bulgular, Bu bulgular, pparoksetinin KKATP ATP kanallarkanallarıınnıı kapatarak hkapatarak hüücrede crede depolarizasyondepolarizasyon yaratyaratııp p insinsüülinlinsalgsalgıılanmaslanmasıına yol ana yol aççttığıığınnııddüüşşüündndüürmektedir.rmektedir.

0

50

100

150

200

250

300

0 15 30 60 90 120 180Zaman (dakika)

Glu

koz

(mg/

dl)


140,5 ± 9,39

a

aa

0

20

40

60

80

100

120

140

160

0 15 30 45 60 75 90 105 120 150

Zaman (dakika)

Glu

koz

(mg/

dl)


141, 88 ± 10, 79

Diazoksid PX

a a aa a

26


BULGULAR (3)BULGULAR (3)ParoksetindenParoksetinden sonra sonra diazoksiddiazoksidverilmiş hayvanlarda verilmiş hayvanlarda paroksetininparoksetinin kan kan glukozunuglukozunudüşürücü etkisi ve düşürücü etkisi ve diazoksidindiazoksidinkan kan glukozunuglukozunu yükseltici etkisi yükseltici etkisi gözlenemedi.gözlenemedi.

YORUM (3)YORUM (3)Bu bulgular, Bu bulgular, paroksetininparoksetinininsülininsülin salgılatmasında salgılatmasında KKATPATPkanallarına ek başka kanallarına ek başka mekanizmalarınmekanizmaların da rolünün da rolünün olabileceğini olabileceğini düşündürmektedir.düşündürmektedir.

0

50

100

150

200

250

0 15 30 45 60 75 90 105 135 195Zaman (dakika)

Glu

koz

(mg/

dl)

PX (10 mg/kg) + Diazoksid (25 mg/kg) Başlangıç kan glukozu

PX Diazoksid

141,88 ± 10,79


ParoksetininParoksetinin kan kan glukozunuglukozunu düşürücü etkisi düşürücü etkisi verapamilverapamil tarafından tarafından önlenemedi.önlenemedi.

YORUM (4)YORUM (4)Bu bulgular Bu bulgular paroksetininparoksetininbu etkisinin voltaja bu etkisinin voltaja bağımlı kalsiyum bağımlı kalsiyum kanallarından giren kanallarından giren kalsiyuma bağımlı kalsiyuma bağımlı olmadığını olmadığını düşündürmektedir.düşündürmektedir.

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

15 30 45 75 105

Zaman (dakika)

Glu

koz

(mg/

dl)


PX

118,6 ± 9,45

a

aa

Verapamil

27


55--HT, HT, insülininsülin salgılanması ve kan salgılanması ve kan glukozununglukozunun regülasyonundaregülasyonunda rolü rolü olduğuna dair çalışmalar mevcuttur.olduğuna dair çalışmalar mevcuttur.Bu mekanizmada Bu mekanizmada serotonerjikserotonerjikreseptörler (5reseptörler (5--HTHT11 ve 5ve 5--HTHT22)’in rolü )’in rolü vardır. vardır.

(Yamada J et al, 1988, 1989,1999; (Yamada J et al, 1988, 1989,1999; SugimotoSugimoto Y et al, 1990; Y et al, 1990; ZhouZhou Z et al, 1996 )Z et al, 1996 )

SEROTONERJİK MEKANİZMALAR ?SEROTONERJİK MEKANİZMALAR ?


55--HT, HT, paroksetineparoksetine benzer bir benzer bir biçimde kan biçimde kan glukozglukoz düzeyini düzeyini normoglisemiknormoglisemik ve ve hiperglisemikhiperglisemikfarelerde düşürdü.farelerde düşürdü.55--HT, HT, glukozglukoz yükleme testinde, yükleme testinde, paroksetininparoksetinin yaptığı düşüşe yaptığı düşüşe benzer bir düşüş gösterdi.benzer bir düşüş gösterdi.

YORUM (5)YORUM (5)Bu bulguların Bu bulguların parelelliğiparelelliği , , paroksetininparoksetinin kan kan glukozuglukozuüzerine etkilerinde üzerine etkilerinde serotonerjikserotonerjikmekanizmaların aracılık ettiğini mekanizmaların aracılık ettiğini göstermektedir.göstermektedir.

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

15 30 60 90

Zaman (dakika)

Glu

koz

(mg/

dl)

5-HT (Normal fare; 20 mg/kg) 5-HT (Hiperglisemik fare; 20 mg/kg))Normoglisemik fare başlangıç kan glukozu Hiperglisemik fare başlangıç kan glukozu

435,5±7,66

124,6± 6,84

a a aa

a a

A

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

-15 0 5 10 15 20 30 35 45 75 120 150Zaman (dakika)

Glu

koz

(mg/

dl)

Serum fizyolojik PX (10 mg/kg) 5-HT (20 mg/kg) Başlangıç kan glukozu

SF, 5-HT,PX Glukoz

126, 25 ± 9,28

a,ba,b

a,b

a,b

a,b

a,b,c a,b,c

a,b a,b

a,b

a,b

a,b,c

a,b

a,ba,b

a,b

a

aa

aa

a

a a aa

28


55--HT ve HT ve paroksetininparoksetinin kan kan glukozunuglukozunu düşürücü etkilerini düşürücü etkilerini ketanserinketanserinhem hem normoglisemiknormoglisemik hem hem hiperglisemikhiperglisemik farelerde önlerken, farelerde önlerken, metizerjidmetizerjidbu açıdan sadece bu açıdan sadece normoglisemiknormoglisemik farelerde etkili oldu.farelerde etkili oldu.

YORUM (6)YORUM (6)Bu bulguların paralelliği Bu bulguların paralelliği paroksetininparoksetinin kan kan glukozglukoz düzeyini düşürücü düzeyini düşürücü etkisinde rol oynayan etkisinde rol oynayan serotonerjikserotonerjik olaylara olaylara 55--HTHT1 1 ve 5ve 5--HTHT22reseptörlerireseptörlerinin aracılık ettiğini, nin aracılık ettiğini, hiperglisemikhiperglisemik bir faktör söz konusu bir faktör söz konusu olduğunda olduğunda 55--HTHT2 2 reseptörlerininreseptörlerinin ön plana çıktığını akla getirmektedir.ön plana çıktığını akla getirmektedir.

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

0 15 30 60 90 120Zaman (dakika)

Glu

koz

(mg/

dl)

PX (10 mg/kg) PX (10 mg/kg) + M (1 mg/kg)PX (10 mg/kg) + K (1 mg/kg) başlangıç kan glukoz u

136, 75± 6,10b

b

a

bb

a

bb

a

bb

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

15 30 60 90

Zaman (dakika)

Glu

koz

(mg/

dl)

5-HT(20 mg/kg) 5-HT (20 mg/kg) + M (1 mg/kg)5-HT(20 mg/kg) + K (1 mg/kg) Başlangıç kan glukozu

128,12 ± 3,36

a

aa

a

b

b

b

b

b bb

b

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500


Glu

koz

(mg/

dl)

PX (10 mg/kg) M (1 kg/kg) + PX (10 mg:/kg)K (1 mg /Kg) + PX (10 mg/kg) Hiperglisemik fare başlangıç kan glukozu

376,85 ± 7,35

aa

b bb b

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

15 30 60 90

Zaman (dakika)

Glu

koz

(mg/

dl)

5-HT (20 mg/kg) M (1 kg/kg) + 5- HT (20 mg:/kg)K (1 mg /Kg) + 5-HT (20 mg/kg) hiperglisemik fare başlangıç kan glukozu

430,56 ± 13,60

a a

b b


VerapamilVerapamil ile voltaja bağımlı ile voltaja bağımlı kalsiyum kanallarının kalsiyum kanallarının kapatılmasına rağmen kapatılmasına rağmen paroksetininparoksetinin kan kan glukozunuglukozunudüşürücü etkisi devam etti, düşürücü etkisi devam etti, ketanserinketanserin uygulandıgındauygulandıgında ise ise bu etki ortadan kalktı.bu etki ortadan kalktı.

YORUM (7)YORUM (7)Bu bulgular, Bu bulgular, paroksetininparoksetinin kan kan glukozunuglukozunu düşürücü etkisinde, düşürücü etkisinde, ekstrasellülerekstrasellüler kalsiyumdan kalsiyumdan bağımsız bir mekanizmayla bağımsız bir mekanizmayla muhtemelen 5muhtemelen 5--HTHT22reseptörlerinin aracılık ettiği bir reseptörlerinin aracılık ettiği bir hücre içi kalsiyum artışının rol hücre içi kalsiyum artışının rol oynayabileceğini oynayabileceğini düşündürmektedir.düşündürmektedir.

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

15 30 45 60 90 120

Zaman (dakika)

Glu

koz

(mg/

dl)

Verapamil (2,5 mg/kg) + Ketanserin (1 mg/kg) + PX (10 mg/kg) Başlangıç kan glukozu

Verapamil Ketanserin PX

128, 33± 9,84

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

15 30 45 75 105

Zaman (dakika)

Glu

koz

(mg/

dl)


PX

118,6 ± 9,45

a

aa

Verapamil

29

TARTIŞMA (9)TARTIŞMA (9)DENEYSEL İNSAN ÇALIŞMASIDENEYSEL İNSAN ÇALIŞMASI

BULGULAR (8)BULGULAR (8)ParoksetinParoksetin, açlık ve , açlık ve postprandiyalpostprandiyal kan kan glukozuglukozu ve ve açlık açlık insülininsülin düzeyi üzerine düzeyi üzerine belirgin bir etki oluşturmazken, belirgin bir etki oluşturmazken, postprandiyalpostprandiyal insülininsülin düzeyini düzeyini anlamlı bir biçimde artırdı.anlamlı bir biçimde artırdı.

YORUM (8)YORUM (8)Bu bulgular, Bu bulgular, glukozglukoz gibi gibi insülininsülinsalgılanmasını tetikleyici bir salgılanmasını tetikleyici bir faktör devreye girdiğinde faktör devreye girdiğinde paroksetininparoksetinin insülininsülinsalgılanması üzerine etkisinin salgılanması üzerine etkisinin daha belirgin olacağını daha belirgin olacağını göstermektedir.göstermektedir.

0

20

40

60

80

100

120

140

160

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 PP

Zaman (dakika)

Glu

koz

(mg/

dl)


0

20

40

60

80

100

120

140

0 1 2 3 4 5 6 PP

Zaman (saat)

İnsü

lin (u

IU/m

l)


a

SONUÇLARSONUÇLARParoksetininParoksetinin normoglisemiknormoglisemik ve ve hiperglisemikhiperglisemikhayvanlarda hayvanlarda insülininsülin salgılanmasında bir artışa salgılanmasında bir artışa bağlı kan bağlı kan glukozunuglukozunu düşürücü etkisinde düşürücü etkisinde serotoninerjikserotoninerjik mekanizmalarınmekanizmaların rolünün rolünün olabileceği,olabileceği,HiperglisemikHiperglisemik bir durum olduğunda bir durum olduğunda insülininsülinsalgılanmasını daha belirgin bir biçimde salgılanmasını daha belirgin bir biçimde yükseltebileceği,yükseltebileceği,GlukozGlukoz yükleme testiyükleme testini insanlarda etkileme ni insanlarda etkileme olasılığının bulunduğu, olasılığının bulunduğu, Kan Kan glukozununglukozunun regülasyonunun regülasyonunun sorunlusorunlu olduğu olduğu durumlarda süreci karmaşıklaştırabileceği durumlarda süreci karmaşıklaştırabileceği söylenebilir.söylenebilir.

30

YAPILMASI PLANLANANLARYAPILMASI PLANLANANLAR

İİnsanlarda nsanlarda glukozglukoz tolerans testini nasıl tolerans testini nasıl etkileyeceği,etkileyeceği,Hayvanlarda Hayvanlarda insülininsülin düzeyine etkisi…düzeyine etkisi…ββ hhüücre kcre küültltüürlerinde rlerinde paroksetininparoksetinin etkisietkisi……

TEŞEKKÜRTEŞEKKÜR

Prof.Dr. Ersin YARIŞProf.Dr. Ersin YARIŞProf.Dr. Nuri İhsan KALYONCUProf.Dr. Nuri İhsan KALYONCUYrd.Doç.Dr. Mine KADIOĞLU DUMANYrd.Doç.Dr. Mine KADIOĞLU DUMANArş.Arş.GörvGörv.Dr. .Dr. CunayCunay ÜLKÜÜLKÜArş. Arş. GörvGörv. Dr. . Dr. EfnanEfnan MUCİMUCİ

paroksetİnİn kan glukoz dÜzeyİnde yaptiĞi...

Documents