Parametry reologiczne hydrożelia dostępność farmaceutyczna

substancji leczniczych na przykładzie modelowej postaci leku o działaniu

przeciwzapalnym

Justyna KołodziejskaZakład Technologii Postaci Leku Katedra Farmacji StosowanejUniwersytet Medyczny w Łodzi

OPTYMALNY EFEKT KLINICZNY

WYSOKA DOSTĘPNOŚĆ FARMACEUTYCZNA (UWALNIANIE)SUBSTANCJI LECZNICZEJ

ODPOWIEDNIO DOBRANE WŁAŚCIWOŚCI FIZYKOCHEMICZNE ŻELUWYNIKAJĄCE ZE SKŁADU

WYSOKA DOSTĘPNOŚĆ FARMACEUTYCZNA(UWALNIANIE)SUBSTANCJI LECZNICZEJ

Dostępność farmaceutyczna to ilość substancji leczniczej, która ulega dyfuzji z postaci leku do otoczenia zewnętrznego czyli do miejsca aplikacji

Właściwości fizykochemiczne żelu a efekt kliniczny

Ibuprofen sodowy (INa)……………………2,0 Glikolowy ekstrakt z tymianku………….10,0

Ksylitol……………………………………………5,0Carbopol ………………………………….……..2,0Trietanoloamina……………………………….3,0Hydroksybenzoesan metylu……………….0,1Hydroksybenzoesan propylu………………0,1Woda destylowana……………………do 100,0

RECEPTURA HYDROŻELI

Przygotowano trzy hydrożele różniące się rodzajem zastosowanego Carbopolu:

974P NF, 971P NF lub AA1.

Cel pracy

Ocena dostępności farmaceutycznej substancji leczniczych z wytworzonych form hydrożeli w warunkach in vitro.

.

Zbadanie podstawowych parametrów lepkościowych modelowych form hydrożeli w zależności od rodzaju zastosowanego Carbopolu

Ustalenie zależności między lepkością hydrożeli a dostępnością farmaceutyczną substancji leczniczych

Badania lepkościowe

Część I

Aparatura do pomiarów lepkości

reometr termostat

Najważniejszym parametrem fizykochemicznym uwzględnianym w badaniach żeli jest

lepkość.

Badania żeli przeprowadza się w temperaturze ciała ludzkiego 37°C

PRAWO LEPKOŚCI NEWTONA:

σ = µ · γµ -lepkość

Wszystkie płyny, dla których krzywa płynięcia w danej temperaturze i pod danym ciśnieniem jest linią prostą to

PŁYNY NEWTONOWSKIE.

Isaac Newton1642-1727

Płyn Newtronowski

0

5

10

15

20

25

0 5 10 15

szybkość ścinania (1/s)

napr

ężen

ie s

tycz

ne

(N/m

2 )

krzywapłynięcia

Płyn rozrzedzany ścinaniem (pseudoplastyczny)

0

5

10

15

20

25

0 5 10 15

szybkość ścinania (1/s)

napr

ężen

ie

styc

zne

(N/m

2 )

krzywapłynięcia

Płyn zagęszczany ścinaniem (dilatantny)

0

5

10

15

20

25

0 5 10 15

szybkość ścinania (1/s)

nap

ręże

nie

sty

czn

e

(N/m

2 )

krzywapłynięcia

PODZIAŁ REOLOGICZNY PREPARATÓW FARMACEUTYCZNYCH

PREPARATY BEZ GRANICY PŁYNIĘCIA

Płyn Binghama

05

1015202530

0 5 10 15

szybkość ścinania (1/s)

napr

ężen

ie st

yczn

e (N/

m2 )

krzywa płynięcia

Płyn rozrzedzany ścinaniem

0

5

10

15

20

25

30

0 5 10 15

szybkość ścinania (1/s)

napr

ężen

ie

styc

zne

(N/m

2 )

krzywapłynięcia

Płyn zagęszczany ścinaniem

0

5

10

15

20

25

30

0 5 10 15szybkość ścinania (1/s)

na

prę

żen

ie

sty

czn

e (

N/m2 )

krzywapłynięcia

PODZIAŁ REOLOGICZNY PREPARATÓW FARMACEUTYCZNYCH

PREPARATY Z GRANICĄ PŁYNIĘCIA

0

50

100

150

200

250

0 1 2 3 4

szybkość ścinania (1/s)

napr

ężen

ie s

tycz

ne (N

/m2 )

974P NF971P NFAA1

Krzywe płynięcia hydrożeli z różnymi Carbopolami

PARAMETRY LEPKOŚCIOWE HYDROŻELI-WYNIKI BADANIA LEPKOŚCI

STRUKTURALNEJ

Nazwa parametru Nazwa hydrożelu971P NF 974P NF AA1

Lepkość strukturalna przy szybkości ścinania 0,8 1/s

21868mPa·s

163762mPa·s

121268mPa·s

Lepkość strukturalna przy szybkości ścinania 2,4 1/s

11762mPa·s

80514mPa·s

55333mPa·s

Z równania Einsteina-Smoluchowskiego przedstawionego w postaci:

ηπrkTD6

=

D –współczynnik dyfuzji,k –stała Boltzmana,T –temperatura w stopniach Kelwina,r –promień cząsteczki substancji leczniczej,η – lepkość,Albert Einstein

1879-1955

wynika, że im niższa lepkość żelu, tym wyższa dostępność farmaceutyczna (uwalnianie)

substancji leczniczej

Pętla histerezy – ważny parametr lepkościowy

0

20

40

60

80

100

120

140

0 0,5 1 1,5 2 2,5szybkość ścinania (1/s)

napr

ężen

ie s

tycz

ne (N

/m2 )

pętla w stępująca

pętla zstępująca

Warunkiem wysokiej dostępności farmaceutycznej substancji leczniczej jest nie tylko niska lepkość żelu, ale także niewielkie pole powierzchni pętli histerezy.

0

20

40

60

80

100

120

140

0 0,5 1 1,5 2 2,5

szybkość ścinania (1/s)

napr

ężen

ie s

tycz

ne (N

/m2 )

k rzyw a w stępująca

krzyw a zstępująca

Pętla histerezy hydrożelu z Carbomerem AA1

PARAMETRY LEPKOŚCIOWE HYDROŻELI-WIELKOŚĆ POLA PĘTLI HISTEREZY

Nazwa parametruNazwa hydrożelu

971P NF 974P NF AA1

Pole pętli histerezy 0,51j.u

20,25j.u.

6,49j.u.

Wartość granicy płynięcia hydrożeli

Granica płynięcia to wartość siły, jaką należy zadziałać na żel, aby uległ upłynnieniu.

Żel z niską granicą płynięcia łatwo rozsmarować na chorej tkance.

Granica płynięcia

-wartość naprężenia stycznego, przy którym preparat zaczyna płynąć.

Preparaty z granicą płynięcia wykazują tendencję do płynięcia po przekroczeniu pewnego granicznego naprężenia ścinającego, a przy naprężeniach niższych zachowują się jak sprężyste ciała stałe.

0

50

100

150

200

250

0 1 2 3 4

szybkość ścinania (1/s)

napr

ężen

ie s

tycz

ne (N

/m2 )

974P NF971P NFAA1

Krzywe płynięcia hydrożeli z różnymi Carbopolami

PARAMETRY LEPKOŚCIOWE HYDROŻELI-WYNIKI BADANIA GRANICY PŁYNIĘCIA

Nazwa parametru Nazwa hydrożelu

971P NF 974P NF AA1

Granica płynięcia 6,51N/m2

38,7N/m2

39,0N/m2

Badania dostępności farmaceutycznej

Część II

Aparatura do badania dostępności farmaceutycznej

BADANIE DOSTĘPNOŚCI FARMACEUTYCZNEJ SUBSTANCJI LECZNICZYCH

Aparatura do badania dostępności farmaceutycznej (szczegóły)

Aparat wg Mutimer i wsp.

BADANIE DOSTĘPNOŚCI FARMACEUTYCZNEJ ŚRODKÓW LECZNICZYCH

0

0,4

0,8

1,2

1,6

2

0 50 100 150 200 250 300 350

czas (m in.)

ilość

uw

olni

oneg

o IN

a (m

g/cm

2 )

974P NF 971P NF AA1

Kinetyka uwalniania ibuprofenu sodowego z hydrożeli z różnymi Carbopolami

Nazwa hydrożelu

Typ równania regresji

Współczynniki równania regresji

Współczynnik korelacji

r

Pole powierzchni

(j.u)a b

971P NF y=ax+blg(y)=a lg(x)+b

6,2965·10-3

0,85420,2409-1,7754

0,99020,9999

626,06

974P NF y=ax+blg(y)=a lg(x)+b

3,5362·10-3

0,90990,1023-2,1729

0,98860,9935

342,70

AA1 y=ax+blg(y)=a lg(x)+b

5,5507·10-3

0,92400,1023-2,0349

0,99360,9972

522,19

Równania regresji opisujące szybkość uwalniania ibuprofenu sodowego

z hydrożeli do płynu biorczego

2,86783,7829 3,4976

4,27215,2729

4,6043

0123456

974P NF 971P NF AA1

nazw a Carbopolu

ilość

sub

stan

cji a

ktyw

nych

(m

g/cm

2 )

po 3 godzinachpo 6 godzinach

Ilość składników aktywnych ekstraktu z tymianku uwolnionych z hydrożeli z różnymi

Carbopolami

Zastosowanie Carbopolu 971P w recepturze wytworzonego hydrożelu warunkuje najkorzystniejsze aplikacyjnie parametry reologiczne, takie jak: niska wartość lepkości strukturalnej, pola pętli histerezy oraz granicy płynięcia.

Substancje lecznicze (ibuprofen sodowy oraz składowe ekstraktu glikolowego z tymianku) najefektywniej dyfundują z hydrożelu, którego podłoże opracowano na bazie Carbopolu 971P NF charakteryzującego się najkorzystniejszymi parametrami reologicznymi.

WNIOSKI

Dziękuję za uwagę