paralisi sopranucleare progressiva (malattia di steele-richardson-olszewski)

Paralisi sopranucleare progressiva(malattia di Steele-Richardson-Olszewski)

F. Dubas, J. Cassereau, P. Lejeune

La paralisi sopranucleare progressiva (PSP o malattia di Steele-Richardson-Olszewski) è la seconda causain ordine di frequenza di parkinsonismo, dopo la morbo di Parkinson. L’età di esordio media è di 60 anni.È caratterizzata da acinesia assiale, paralisi della verticalità dello sguardo, distonia cervicale inestensione, sindrome pseudobulbare e sindrome sotto-corticofrontale. La conferma della diagnosi spettaallo studio neuropatologico, con una perdita neuronale e degenerazioni neurofibrillari del troncocerebrale.© 2007 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Sindrome parkinsoniana; Oftalmoplegia; Sindrome sotto-corticofrontale; tauopatia

Struttura dell’articolo

¶ Cenni storici 1

¶ Epidemiologia 1

¶ Neuropatologia 2Esame macroscopico del cervello 2Aspetti istologici, ultrastrutturali e immunocitochimici 2Strutture costantemente colpite: le lesioni vi sono abitualmenteintense 2Strutture colpite in modo incostante o più moderato:le DNF vi predominano sulla perdita neuronale e la gliosi 2Strutture colpite in casi eccezionali 3

¶ Neurochimica 3Lesione del sistema dopaminergico 3Interessamento del sistema colinergico 3Altri neurotrasmettitori 3

¶ Fisiopatologia 3Patogenesi 3Correlazioni anatomocliniche 4Correlazione clinico-biochimica 4

¶ Diagnosi 4Presentazione clinica 4Accertamenti 6Diagnosi differenziale 7Criteri diagnostici 8

¶ Gestione terapeutica 9

¶ Conclusione 9

■ Cenni storiciLa descrizione di questa malattia in quanto entità nosologica

distinta risale a Steele, Richardson e Olszewski [1] che pubblica-rono, nel 1964, nove osservazioni di cui sette anatomoclinichedi «paralisi sopranucleare progressiva» (PSP). Essi la definisconoin tale occasione come una malattia che inizia nel 6 o decennio,a evoluzione progressiva, caratterizzata da una «degenerazioneeterogenea che colpisce il tronco cerebrale, i gangli della base e

il cervelletto e che comporta una paralisi della verticalità dellosguardo, una paralisi pseudobulbare, una distonia della nuca euna demenza».

Si può essere sorpresi che una malattia apparentemente cosìtipica sul piano clinico e neuropatologico abbia potuto passarea lungo inosservata. In effetti, diverse osservazioni clinicheisolate corrispondenti alla descrizione di Steele-Richardson-Olszewski erano state pubblicate fin dall’inizio del secolo(Posey [2], Janischewsky [3], Alajouanine et al. [4], Cornil et al. [5])e quando Chavany, van Bogaert e Godlewski pubblicano, nel1951, la prima osservazione anatomoclinica [6], si conosconodue grandi gruppi di sindromi parkinsoniane:• il morbo di Parkinson, caratterizzato istologicamente dalla

degenerazione della substantia nigra con presenza di corpi diLewy (Trétiakoff, 1919);

• le sindromi parkinsoniane postencefaliche secondarieall’encefalite letargica di Cruchet e von Economo; la distru-zione massiva della substantia nigra e la presenza di degene-razioni neurofibrillari (DNF) in diverse strutture del troncocerebrale rappresentano qui i principali tratti istopatologici.La descrizione clinica è stata arricchita in seguito dall’analisi

dei disturbi neuropsicologici, dei disturbi del sonno.Gli studi neuropatologici hanno precisato l’ultrastruttura [7, 8]

quindi le proprietà immunologiche [9] delle DNF facendorientrare la paralisi sopranucleare nel gruppo delle «tauopatie»,insieme di patologie neurodegenerative caratterizzate daaccumulo nel cervello dei malati di proteine tau anormalmentefosforilate.

■ EpidemiologiaSi tratta di un’affezione non eccezionale di cui Kristensen

(1985), 20 anni dopo la descrizione di Steele et al. (1964),recensiva già 325 casi pubblicati, di cui 202 ben documen-tati [10]. Gli studi più recenti danno i valori di prevalenza piùelevati. Così, Golbe et al. (1988) riscontravano una prevalenzadi 1,39/100.000 abitanti mentre uno studio condotto nel1999 sulla popolazione della regione di Londra [11] valuta laprevalenza della PSP a 6,4/100.000, il che probabilmentesottostima ancora la frequenza reale della patologia. Per

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1Neurologia

esempio, in uno studio anatomico di Hughes [12], tra i pazientideceduti con diagnosi clinica di morbo di Parkinson, l’esameautoptico identifica il 6% di PSP.

Tutte le razze possono essere colpite. L’età di esordio si situaintorno ai 60 anni. La malattia era iniziata tra 60 e 75 anni nel71% dei casi rivisti da Kristensen [10], tra 44 e 75 anni per Golbeet al. [13].

Mentre la mediana di sopravvivenza di un parkinsoniano nonè significativamente diversa da quella della popolazione gene-rale, essa non supera i 5-6 anni in caso di PSP, a prescinderedall’età di esordio della malattia.

■ Neuropatologia

Esame macroscopico del cervelloUn’atrofia corticale poco marcata è presente solo incostante-

mente. In sezione, l’atrofia appare limitata alla regione dience-falica e al mesencefalo. La substantia nigra è depigmentata, il IVventricolo e i ventricoli laterali ingranditi.

Aspetti istologici, ultrastrutturalie immunocitochimici

L’esame al microscopio ottico mette in evidenza delle lesioniparticolari secondo una distribuzione topografica caratte-ristica [14].

Degenerazione neurofibrillare

Essa rappresenta la lesione elementare più caratteristica(Fig. 1). È costituita da un materiale fibrillare intracitoplasmaticovisibile alla colorazione con emateina-eosina, fortementeargirofilo e birifrangente in luce polarizzata. Se ne descrivonodue aspetti principali, in funzione del tipo di neurone colpito:la varietà sferica, che respinge in periferia il nucleo e il corpodi Nissl, è la più frequente. Il secondo tipo, detto «a scintille»,più raro, è evidenziato nel locus coeruleus. In uno stadioavanzato, il nucleo scompare e la DNF forma un ammasso cheappare libero nel neuropilo.

La DNF colpisce anche gli astrociti per formare i glials tanglese le placche astrocitarie, dando delle figure caratteristiche. Sitratta di placche astrocitarie a stella per la PSP ed a corona perla degenerazione corticobasale [15].

L’esame al microscopio elettronico mostra che le DNF sonoformate di filamenti dritti aggrovigliati caratteristici, deldiametro di 150 Å e di lunghezza indefinita [16], diversi dallecoppie elicoidali di filamenti riscontrate nel morbo di Alzheimere in altre patologie. Takaushi et al. [17] hanno riscontrato delleDNF che comportano dei filamenti elicoidali di periodicitàdoppia rispetto a quella delle DNF del morbo di Alzheimer. Leproprietà immunocitochimiche delle DNF sono, anch’esse,diverse nella PSP e nel morbo di Alzheimer [18]. Se le proteineTau fosforilate sono un determinante antigenico comune alledue patologie (Fig. 2), l’ubiquitina è assente dalle DNF sottocor-ticali della PSP [19]. Sergeant et al. [20] hanno dimostrato che leDNF della PSP contengono esclusivamente le isoforme di tau

controllate dall’esone 10 (E10+ ), in particolare le due isoformeda 64 e 69 kDa a differenza del morbo di Alzheimer dove sonorappresentate le sei isoforme di tau.

Altre lesioni istologicheLa rarefazione neuronale predomina nelle regioni che com-

portano la maggior quantità di DNF (che potrebbe precedere lamorte cellulare). È marcata nel nucleo basale di Meynert, nelnucleo peduncolopontino, nella substantia nigra. Colpisce dipreferenza i grandi neuroni striatali e rispetta i neuroni piùpiccoli.

Altre lesioni istologiche sono segnalate in modo più incos-tante. Può trattarsi di degenerazione granulo-vacuolare, di solitoconfinata ai neuroni del nucleo rosso e di alcuni nuclei delponte, di un’alterazione granulare dei neuroni del nucleodentato.

Topografia delle lesioniLa distribuzione più regionale che sistemica interessa un

numero piuttosto elevato di formazioni del nevrasse, con unapredominanza mesencefalica.

Strutture costantemente colpite: le lesionivi sono abitualmente intense• La substantia nigra è sede di una grave perdita neuronale che

risparmia generalmente il quarto interno, con gliosi marcata.Le DNF vi sono più rare.

• I colliculi superiori, l’area pretectale, la sostanza grigiaperiacqueduttale e le formazioni reticolari mesencefaliche (inparticolare i nuclei situati vicini alla linea mediana) sonosempre sede di una perdita neuronale e di una intensa gliosi.Le DNF vi sono numerose. Le lesioni si estendono alleformazioni reticolari protuberanziali (nucleus pontis oralis, inparticolare).

• Il complesso pallido-nucleo sottotalamico presenta dellelesioni costanti, più estese nel nucleo sottotalamico, che puòessere ridotto a una banda di densa gliosi. L’interessamentodel globo pallido è di intensità variabile e predomina nelsegmento interno. Le DNF vi sono spesso poco abbondanti.Esso si accompagna a una demielinizzazione dell’ansa lenti-colare.

• Il nucleo dentato del cervelletto comporta delle lesioni quasicostanti a tipo di perdita neuronale, gliosi e rare DNFassociate a una demielinizzazione dei peduncoli cerebellarisuperiori.

Strutture colpite in modo incostante o piùmoderato: le DNF vi predominanosulla perdita neuronale e la gliosi• Si tratta del locus coeruleus, dei nuclei oculomotori, del

nucleo rosso, dei nuclei pontini, della reticolare bulbare edelle olive bulbari.

• Lo striato può presentare una perdita neuronale che interessai neuroni di grandi dimensioni, associata alla presenza diDNF in queste stesse cellule.Figura 1. Degenerazione neurofibrillare, colorazione di Bodian.

Figura 2. Degenerazione neurofibrillare, marcatura con un anticorpoanti-Tau.

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2 Neurologia

• Il talamo (nucleo reticolato), l’ipotalamo e il nucleo basale diMeynert possono essere sede di lesioni moderate.

• Le lesioni della corteccia frontale sono state riconosciute piùrecentemente. La loro ripartizione è diversa da quelle delledemenze di tipo Alzheimer: esse predominerebbero a livellodelle cellule piramidali della corteccia motoria primaria, neglistrati superficiali (II e III) della corteccia [21].

• A livello midollare, possono essere colpite le corna anteriori.Nishimura et al. (1993) hanno evidenziato, nei gangli rachi-dei di due pazienti, DNF composte in microscopia elettronicada coppie elicoidali di filamenti simili a quelle descritte nelledemenze di tipo Alzheimer [22].

Strutture colpite in casi eccezionali• È il caso delle altre aree corticali. Nelle corna di Ammone, la

presenza di DNF deve essere interpretata tenendo contodell’età spesso avanzata dei pazienti.

• La corteccia cerebellare è generalmente normale.La Tabella 1 mostra i criteri adottati per la diagnosi neuropa-

tologica di PSP tipica.

■ NeurochimicaLa PSP è caratterizzata sul piano neurochimico dall’interessa-

mento selettivo di diversi sistemi di neurotrasmettitori, tra cui ipiù studiati sono stati i sistemi dopaminergico e colinergico.

Lesione del sistema dopaminergicoEssa colpisce al tempo stesso le componenti pre- e

postsinaptiche.La via dopaminergica nigro-striata è colpita in maniera

massiva. I tassi di dopamina striatale sono ridotti di circa l’80%,

ed il putamen e il nucleo caudato sono colpiti in modo equi-valente [23]. La via mesocorticolimbica sembra rispettata. Questidati sono confermati dalla tomografia a emissione di positroni(PET) con fluorodopa che mostra una riduzione della fissazionedel tracciante, che peggiora con l’evoluzione della malattia [24].

I recettori dopaminergici D2 marcati dal 3H spiperone sonodiminuiti nello striato [25], in relazione con la perdita neuronale.Al contrario, i recettori Dl sembrano rispettati [26].

Interessamento del sistema colinergicoL’attività della colina acetiltransferasi (CAT) (indice

dell’innervazione colinergica) è moderatamente ridotta inalcune regioni corticali (corteccia frontale, cingolare e ippocam-pale) e in modo più importante nella sostanza innominata,indicando un interessamento delle vie colinergiche innominato-corticali e setto-ippocampale [23, 27].

L’attività della CAT è diminuita anche nei nuclei grigi:putamen, caudato, nucleo accumbens, pallidum e nucleosottotalamico.

L’interessamento riguarda anche alcuni nuclei colinergicimesencefalici: nucleo peduncolo-pontino (pars compacta),nucleo interstiziale rostrale del fascicolo longitudinale mediano,nucleo di Edinger-Westphal [28].

Altri neurotrasmettitoriUna riduzione dei livelli di glutamic acid decarboxylase è stata

segnalata nel putamen, il pallidum esterno e il nucleo sottota-lamico. I tassi di encefaline, di sostanza P, di colecistochi-nina [29] e di somatostatina [23] sono normali.

■ Fisiopatologia

Patogenesi

Accumulo di proteina Tau (Fig. 3)

La proteina Tau è una componente normale del citoscheletro,codificata da un gene del cromosoma 17q21. Nel cervellodell’uomo adulto, sono generate sei isoforme differenti di tautramite splicing alternativo degli esoni 2, 3 e 10. Esse svolgonoun ruolo nell’assemblaggio e nella stabilizzazione dei microtu-buli. Diverse patologie neurodegenerative ereditarie o sporadi-che, caratterizzate da una aggregazione della proteina Tauabnormemente fosforilata, sono state raggruppate sotto iltermine di «tauopatie». Nella PSP, si osservano molte inclusionitau reattive, corticali e sottocorticali, contenenti esclusivamentele isoforme 4R di tau (per quattro domini di legame ai micro-tubuli). Gli studi genetici di polimorfismo hanno riscontratoun’associazione molto forte tra il fenotipo della PSP, l’aplotipoH1 e l’allele Ao del gene della proteina Tau [30-32]. L’aplotipo H1è stato anche associato al fenotipo della degenerazionecortico-basale.

R1 R2 R3 R4

2+ 3+ 10+

2+ 3+ 10-

2+ 3- 10+

2+ 3- 10-

2- 3- 10+

2- 3- 10-

1

1

1

1

1

1

441

410

412

381

383

352

Esoni

Isoformedell'adulto

Isoformafetale

Figura 3. Rappresentazione schematicadelle isoforme della proteina TAU. Il geneumano è situato sul cromosoma 17 (17q21).Esso contiene 16 esoni. Gli esoni 2, 3 e10 sono sottoposti a uno splicing alternativoche spiega la presenza di sei isoforme asso-ciate alla presenza di tre o quattro (R) ripeti-zioni, domini di fissazione ai microtubuli.

Tabella 1.Criteri della diagnosi neuropatologica di paralisi sopranucleareprogressiva (PSP) tipica secondo il National Institute of NeurologicalDisorders and Sroke (NINDS).

Criteri di inclusione

Densità elevata di DNF in almeno tre delle segeunti zone anatomiche:pallidum, nucleo sotto-talamico, sostanza nera, ponte e densità da bassaa elevata di DNF in almeno tre delle seguenti zone anatomiche: striato,complesso oculomotore, bulbo o nucleo dentato e storia clinica compa-tibile con una PSP

Criteri di esclusione

Infarti cerebrali (numerosi o estesi); atrofia focale o diffusa marcata;corpi di Lewy; lesioni neuropatologiche del morbo di Alzheimer; inclu-sioni argirofile oligodendrogliali; corpi di Pick; spongiosi diffusa; plac-che amiloidi positive per la proteina-prion

DNF: degenerazioni neurofibrillari.

Paralisi sopranucleare progressiva (malattia di Steele-Richardson-Olszewski) ¶ I – 17-062-B-10

3Neurologia

L’aplotipo A è stato identificato nel 98 % dei casi di PSPstudiati e rappresenta attualmente l’indicatore più sensibile especifico della malattia. Esso è anche riscontrato nel 33 % deicontrolli, il che significa che altri fattori genetici o ambientalisono coinvolti nella patogenesi della malattia.

Fattori genetici

La PSP è una malattia generalmente considerata sporadica,benché siano stati descritti alcuni casi familiari [33]. Dellemutazioni del gene che codifica per la proteina Tau sono statesegnalate, principalmente per la demenza frontale con sindromeparkinsoniana legata al cromosoma 17 (FTDP-17). Tuttavia, sonostati segnalati anche dei casi familiari di PSP atipica, conriscontro di mutazioni del gene della proteina Tau. Le principalimutazioni descritte responsabili di PSP sono: N279K [34],S305S [35], la delezione DN296 [36] e recentemente una nuovamutazione G303V [37].

Una recente osservazione [38] ha segnalato per la prima voltadei casi familiari di PSP e di degenerazione cortico-basale in unastessa famiglia, alcuni dei quali sono stati confermati dall’esameistologico. Si tratta di una famiglia nella quale si riscontra unaconsanguineità al terzo grado e in cui sono stati studiati20 soggetti. Su questi pazienti, uno era affetto da una degene-razione cortico-basale confermata dall’esame istopatologico e unaltro da una PSP anch’essa confermata istologicamente. Altri tremembri della famiglia presentavano i criteri clinici di una PSPtipica, ma nel loro caso non è stato realizzato l’esame istologico.Lo studio genetico di quattro di questi pazienti ha riscontratol’aplotipo H1, H1 ma ma non ha riscontrato mutazioni del genedella proteina Tau. Questa osservazione porta dunque a ritenereche esista in effetti un fattore genetico per queste tauopatie.

Ruolo dello stress ossidativo

Lo stress ossidativo è implicato nella morte neuronale indiverse patologie neurodegenerative. Si riscontra un aumento didialdeide malonica (MDA) e di 4-idrossinonenale, indicatoridella perossidazione lipidica, sotto l’effetto dei radicali liberi, nelnucleo sottotalamico, nella corteccia frontale superiore e neldiencefalo nel corso della PSP. Queste sostanze avrebbero unruolo inibitore della defosforilazione della proteina Tau. Lostress ossidativo non sembra qui secondario a una diminuzionedei meccanismi antiossidanti. Esiste al contrario un aumentosecondario dei sistemi di protezione contro i radicali liberi(superossido dismutasi, catalasi, glutatione perossidasi) in diversiregioni cerebrali nel corso della PSP. La fonte dei radicali liberipotrebbe essere una disfunzione del mitocondrio. Un’altra fontepossibile risiede nell’accumulo di ioni metallici che catalizzanola produzione di radicale idrossile.

Correlazioni anatomoclinicheEsse devono essere prudenti a causa dell’interessamento

concomitante di strutture anatomiche numerose, dalle funzionicomplesse o misconosciute e spesso intricate.

Sindrome parkinsoniana

È probabilmente in gran parte secondaria alla perdita neuro-nale della substantia nigra pars compacta. Il ruolo delle lesionipallidali è più difficile da determinare. Sindromi parkinsonianesono descritte dopo lesioni pallidali, ma le lesioni sono rara-mente pure. Potrebbero svolgere un ruolo nella comparsa deidisturbi posturali e dell’acinesia assiale. Le lesioni mesencefali-che, particolarmente del nucleo interstiziale di Cajal [39],potrebbero essere coinvolte, dal canto loro, nella genesidell’ipertonia assiale. Fukushima et al. (1987) hanno riprodottosperimentalmente, nel gatto, un atteggiamento in iperesten-sione della nuca con lesione bilaterale di questo nucleo.

La resistenza alla L-dopa non si spiega solo con la diminu-zione dei recettori dopaminergici striatali, poiché una constata-zione simile può essere fatta in parkinsoniani con fluttuazionimotorie [40]. Sono probabilmente in causa altre lesioni nondopaminergiche a valle, in particolare pallidali. Le lesionidentate non hanno quasi mai espressione clinica propria.

Oftalmoplegia sopranucleareEssa è, per tutti gli Autori, in relazione con le lesioni pretec-

tali e l’interessamento dei colliculi superiori. La paralisi dellalateralità, quando è presente, è probabilmente dovuta allelesioni della calotta protuberanziale.

Sindrome sotto-corticofrontaleEssa non può essere spiegata con le sole lesioni istologiche

corticali. Tuttavia, come si è ricordato, la semeiologia neuropsi-cologica è molto suggestiva di una disfunzione frontale,confermata mediante neuro-immagini funzionali [41] chepossono mostrare una correlazione tra la gravità dell’ipometa-bolismo frontale e i risultati frontali delle scale neuropsicologi-che [42]. Donde l’ipotesi proposta da Albert et al. (1974) [43], diuna disconnessione tra le regioni frontali e le strutture sottocor-ticali, in particolare la reticolare mesencefalica. Sono statechiamate in causa altre formazioni del tronco cerebrale, il locuscoeruleus (noradrenergico) e il nucleo del rafe (serotoninergico),il nucleo basale della Meynert, origine del sistema colinergicoinnominato-corticale.

L’ipotesi secondo la quale la disfunzione frontale è secondariaa un interessamento delle proiezioni provenienti dai gangli dellabase sembra tuttavia più verosimile [23]. Delle lesioni gravi ecostanti interessano il pallidum interno all’origine della viapallido-talamo-corticale, la sostanza nera che appartiene alcircuito nigro-talamo-frontale. Il nucleo dentato, che può essereleso più incostantemente, si integra in un circuitodentato-talamo-frontale.

Infine, le lesioni dirette della corteccia frontale, inizialmentesottostimate, sembrano contribuire anch’esse ai disturbicomportamentali.

Correlazione clinico-biochimicaAlcuni pazienti presentano un fenotipo atipico di PSP che

associa un esordio asimmetrico della malattia, dei tremori, unabradicinesia precoce, una distonia non assiale, una rispostaparziale alla L-dopa. Un recente studio retrospettivo [44] chedivideva i pazienti che rientravano in questa definizione di PSPtipica e quelli che avevano un fenotipo atipico, ne ha valutato lecaratteristiche cliniche, biochimiche e genetiche. Ne è risultatoche l’isoforma 4 R-tau è predominante nei due gruppi, ma che leisoforme 3R sono più frequenti nel gruppo con fenotipo atipico.In effetti, il rapporto 4R-tau/3R-tau nel gruppo con fenotipotipico era di 2,84, mentre era di 1,63 (p<0,003) nel gruppo confenotipo atipico. Inoltre, l’effetto dell’aplotipo H1 nel determi-nare la suscettibilità alla PSP sembra più importante nel gruppoche presenta un fenotipo tipico (odds ratio a 13,2 contro 4,5 nelsecondo gruppo). Questa suscettibilità genotipica era stata anchesegnalata in studi precedenti [31, 32, 45].

Sono certamente necessari altri studi ma, benché si tratti diuno studio retrospettivo, questi risultati lasciano intravedere lapossibilità di una correlazione clinico-biochimica.

■ Diagnosi

Presentazione clinicaSegni di esordio

I sintomi di esordio della malattia possono, nella maggiorparte dei casi, essere classificati in tre categorie:• il più delle volte (60% dei casi), si tratta di squilibrio, di

cadute improvvise che si verificano in piena coscienza;• i disturbi della vista sono segnalati da oltre la metà dei

pazienti all’inizio, mentre l’esame obiettivo non constataancora paralisi oculare: visione sfumata, difficoltà a dirigere losguardo per scrivere oppure per mangiare, bruciore e sec-chezza oculare;

• i disturbi psichici (depressione, labilità emotiva, apatia,alterazioni della personalità, disturbi della memoria) spessosaranno ricondotti solo retrospettivamente alla sintomatolo-gia. Più raramente, può essere in primo piano un comporta-mento compulsivo di tipo ossessivo [46].


4 Neurologia

A volte, il paziente si rivolge al medico per una disartria, unadisfagia, una goffaggine o un tremore. L’esordio è simmetriconell’81% dei pazienti [47].

Questi sintomi poco specifici o ingannatori, a uno stadio incui l’esame obiettivo è povero, rendono difficile la diagnosiprecoce.

Fase di stato

Trascorre un intervallo medio di 3,9 anni prima che sicostituisca un quadro clinico completo che permette la diagnosidell’affezione. Questo è costituito dall’associazione alla sindromeoculomotoria di segni extrapiramidali, pseudobulbari e neurop-sicologici ai quali si possono aggiungere altri sintomi incostantidi valore diagnostico disuguale.

Sindrome oculomotoria

La paralisi sopranucleare che interessa lo sguardo verticale èla caratteristica clinica essenziale della patologia. Sono per primiridotti i movimenti verso il basso. L’interessamento dei movi-menti verso l’alto, che si riscontra anche nel morbo di Parkin-son o nell’invecchiamento fisiologico, ha un minor valorediagnostico.

I movimenti sono rallentati, a volte bruschi, ipometrici, coninstabilità della fissazione. Si spiegano così i disturbi visivispesso lamentati da questi pazienti, poiché sia l’acuità visiva cheil campo visivo restano normali. Il disturbo oculomotoriocolpisce progressivamente i movimenti orizzontali, predominasui movimenti oculari eseguiti a comando rispetto ai movimentidi inseguimento. Per definizione, il riflesso oculocefalico èrispettato. Alcune osservazioni testimoniano una oftalmoplegiacompleta alla fine dell’evoluzione, spiegata dalla diffusione dellelesioni istologiche a tutti i nuclei oculomotori.

I disturbi oculomotori spesso sono evidenti clinicamente solodopo diversi anni di malattia. Esistono forme confermateistologicamente senza oftalmoplegia [48]. Alla fine dell’evolu-zione, è presente un’oftalmoplegia sopranucleare completa inoltre la metà dei pazienti. I movimenti di convergenza sonodiminuiti o assenti. Un’oftalmoplegia internucleare è associataalla lesione sopranucleare nel 17% dei pazienti di Jankovik(1990) [49].

Alterazioni palpebrali completano spesso la sindrome oculo-motoria [50]:• la retrazione delle palpebre superiori insieme alla rarità

dell’ammiccamento, sono responsabili dello sguardo sgranato,definito mesencefalico e altamente caratteristico della malat-tia;

• l’impossibilità di aprire gli occhi su comando mentre l’aper-tura è possibile spontaneamente o alla minaccia (aprassiadell’apertura degli occhi) [51] sarebbe presente in un terzo deipazienti, il blefarospasmo in un paziente su quattro circa [49].

Sindrome extrapiramidale

L’acinesia è in primo piano, il che giustifica l’amimia faccialee la rarità dell’ammiccamento. Essa peggiora progressivamente,fino a uno stato di immobilità assoluta [52].

Nella forma classica della malattia, la rigidità assiale chepredomina alla metà superiore del tronco associata a unadistonia della nuca in estensione si differenzia chiaramentedalla triade parkinsoniana. Alla mobilizzazione passiva antero-posteriore, la nuca offre una resistenza elastica. La verticalizza-zione peggiora la distonia e la tendenza alla retropulsione conun rischio di caduta all’indietro. Più raramente, la distonia è inflessione o in posizione neutra. Essa può restare moderata finoa uno stadio avanzato della malattia.

Gli altri segni extrapiramidali restano abitualmente insecondo piano. L’ipertonia degli arti, incostante, comparesoprattutto alla fine dell’evoluzione. Una distonia, limitata a unarto, può costituire un segno di esordio della malattia [53, 54]. Iltremore di atteggiamento è poco frequente, un tremore a riposoè ancora più raro (11% nella serie di Jankovic et al. [1990]). Essopuò scomparire durante l’evoluzione [55]. La L-dopa è senzaeffetto o provoca solamente un miglioramento relativo etransitorio.

La deambulazione è costantemente alterata, maldestra,instabile, con dei passi di ampiezza normale ma divaricati,mentre il bilanciamento delle braccia è conservato. Sonopossibili irradiazioni cinetiche.

Sindrome pseudobulbare

L’aspetto del viso è al tempo stesso fisso e spastico, solcato darughe profonde. I riflessi facciali e masseterici sono vivaci.

La voce monotona, esitante, lenta, nasale può diventareinintelligibile nella fase avanzata della malattia. A questamarcata disartria, al tempo stesso paretica, spastica ed extrapi-ramidale si può associare una palilalia.

I disturbi della deglutizione, generalmente più tardivi, sonoresponsabili di episodi di ab ingestis e di una perdita di peso.Possono richiedere un’alimentazione semiliquida, quindi larealizzazione di una gastrostomia di alimentazione per prevenireil rischio di una broncopneumopatia da deglutizione.

Il riso e il pianto spastici, assenti nei pazienti segnalati daSteele, Richardson e Olszewski, sarebbero meno frequenti chenelle sindromi pseudobulbari di origine lacunare.

L’associazione di una facies amimica e spastica, uno sguardofisso e sbarrato e un’iperestensione della nuca conferisce allafisionomia del paziente un’espressione severa, «al tempo stessostupita e preoccupa» [56] immediatamente suggestiva delladiagnosi.

Sindrome neuropsicologica

Un interessamento intellettivo, definito come demenzamoderata, è stato riscontrato in sette delle nove osservazioni diSteele et al. (1964). L’esistenza di questa demenza è statacontestata, poiché i disturbi erano attribuiti ai sintomi associati(rallentamento motorio, oftalmoplegia, disartria) che potevanointerferire con la realizzazione dei test neuropsicologici.Tuttavia, fin dal 1974, Albert et al. [43] facevano della PSP ilprototipo delle demenze sottocorticali caratterizzate da:• una tendenza alla dimenticanza;• un rallentamento dei processi del pensiero;• dei disturbi della personalità: apatia, depressione;• una difficoltà a manipolare le conoscenze acquisite.

In effetti, gli studi neuropsicologici mostrano [57-60]:• un deterioramento intellettivo globale più o meno grave

rispetto ai controlli;• un rallentamento cognitivo, indipendente dal rallentamento

motorio, come dimostra il prolungamento del tempo direazione [61];

• un disturbo frontale caratterizzato da disinteresse, apatia,difficoltà di ragionamento, aprassia dinamica e costruttiva,riduzione della fluenza verbale e delle capacità di linguaggioelaborato. Sono frequenti una palilalia, un’ecolalia, unamancanza della parola e delle perseverazioni. Un comporta-mento di prensione patologica sarebbe costante, spessoassociato a un comportamento di imitazione e di utilizzo. Ilsegno dell’applauso, presente nel 70% dei casi, sembra moltospecifico della PSP. Esso manifesta una perdita dell’inibizionemotoria: il paziente, esortato a battere velocemente 3 volte lemani, non può frenare il suo gesto e applaude più di3 volte [62];

• i disturbi della memoria sono lievi, il disturbo dell’evocazionepredomina sul richiamo libero mentre le capacità di com-prensione sono relativamente rispettate il che, con l’assenzadi disturbi strumentali, differenzia la PSP dal morbo diAlzheimer;

• il comportamento è dominato da apatia e disinteresse. Undisturbo compulsivo di andamento ossessivo è stato segnalatoin qualche caso.

Altri segni clinici incostanti

Una sindrome piramidale non è rara ma si limita il più dellevolte, fino a uno stadio avanzato, a dei riflessi osteotendineivivaci, un segno di Babinski bilaterale.

La sindrome cerebellare, più rara, è sempre in secondo piano.Sono stati descritti un emiballismo, dei movimenti atetosici,

delle mioclonie.


5Neurologia

Disturbi del sonno, insonnia, incubi possono sopraggiungereprecocemente [63]. Lo studio polisonnografico mostra unariduzione del sonno paradosso, con movimenti oculari rari e diampiezza ridotta [64, 65].

EvoluzioneIl decesso sopraggiunge al termine di 6-7 anni, il più delle

volte a causa di una polmonite ab ingestis. Il paziente è alloradivenuto allettato, in uno stato simile al mutismo acinetico,alimentato con sondino nasogastrico. L’oftalmoplegia può esserecompleta, la rigidità assiale estesa all’insieme del troncoresponsabile di una postura in opistotono doloroso.

Forme atipicheSono state segnalate delle varianti fenotipiche della malattia,

il che aggiunge un’ulteriore difficoltà per porre la diagnosi.Una distonia monolaterale di un arto [66], una catatonia di un

braccio [67, 68], un’aprassia ideomotoria [69, 70] e mioclonie delvelo del palato [71] sono state descritte nelle PSP, talora precoce-mente nel corso dell’evoluzione della malattia.

Morris et al. [45] hanno attirato l’attenzione su una formaatipica di PSP, con depositi di un tipo di proteina Tau simile aquello riscontrato nei pazienti affetti da Alzheimer; quattro dei15 pazienti studiati, affetti da forme atipiche, avevano unfenotipo simile a un vero morbo di Parkinson, con un esordioasimmetrico, e una buona risposta alla L-dopa; tre di questiquattro pazienti avevano un’oculomotricità normale. Un altropaziente presentava una distonia asimmetrica e un’aprassia, chepotevano far sospettare la diagnosi di degenerazionecortico-basale.

Accertamenti

Registrazione dei movimenti oculari [72, 73]

In uno stadio precoce della malattia, l’esame ricerca delleanomalie dei movimenti saccadici oculari, la cui velocità eampiezza sono ridotte mentre la latenza resta normale, adifferenza della degenerazione cortico-basale. Il movimento puòessere suddiviso in diverse saccadi successive. Allo stesso modo,la componente rapida dei nistagmi provocati (optocinetico ocon stimolazione calorica monolaterale) sarebbe soppressaprecocemente.

La diminuzione della capacità di inibizione delle saccadivisualmente guidate manifesta l’interessamento del lobofrontale. Le conseguenze di queste anomalie sulle prestazionivisive non sono trascurabili.

Risonanza magnetica (RM) encefalica

La RM fornisce elementi di orientamento diagnostico, usandoun campo magnetico di 1,5 tesla, con sequenze in T2 checomportano delle sezioni orizzontali, coronali e una sequenzaT1 in sezione sagittale.

Essa mostra in oltre la metà dei pazienti la caratteristicaatrofia del mesencefalo e della parte superiore della laminaquadrigemina. Il IV ventricolo appare dilatato, così comel’acquedotto di Silvio, con un aumento dell’angolo interpedun-colare (Fig. 4, 5). La quantificazione dell’atrofia, possibile su unasezione sagittale mediana T1 o assiale T2, permette di differen-ziare la PSP dalle altre sindromi parkinsoniane degenerative,tanto meglio quanto più la malattia è evoluta [74-77].

Le sequenze pesate in densità protonica possono evidenziareun ipersegnale del pallidum interno e degli ipersegnali delmesencefalo (Fig. 6, 7). Le altre anomalie di segnale sono piùincostanti, dipendendo della potenza della RM.

Neuro-immagini funzionali (Fig. 8, 9)

La PET rileva precocemente, nella maggior parte dei casi, unipometabolismo frontale [42, 78-80] predominante nelle regionimotorie e premotorie, che può estendersi alla corteccia parietalee a volte cerebellare. Il metabolismo striatale e talamico èridotto in modo simmetrico. Risultati simili sono ottenuti diroutine con tomografia a emissione di monofotoni (TEMP) contraccianti di perfusione cerebrale [81]. Il rapporto con i disturbicognitivi è incostante. Questo ipometabolismo è spiegato dalfenomeno di deafferentazione (perdita delle afferenze prove-nienti dalle strutture sottocorticali, in particolare il palliduminterno) ma anche dalle conseguenze dirette delle lesionicorticali della PSP, che predominano nel lobo frontale. Non èspecifico della malattia, potendosi osservare in altre sindromiextrapiramidali e demenziali.

La densità dei recettori D2 dello striato, misurata alla PET conil 11C- raclopride [40], è diminuita nella maggior parte deipazienti, al contrario di quanto avviene nel parkinsoniano. Siriscontra anche una riduzione della fissazione della18-fluorodopa equivalente nel putamen e nel nucleo caudato,che manifesta l’interessamento globale della substantia nigra nelcorso della PSP. Anche la via dopaminergica può essere studiatain TEMP con indicatori presinaptici e postsinaptici (iodobenza-mide [IBZM]). L’IBZM permetterebbe la diagnosi differenziale trail morbo di Parkinson e le altre sindromi extrapiramidalidegenerative [82].

Figura 4. Risonanza magnetica. Sequenza pesata in T1. Scansione sagittale (con il permesso del Professor M. Vérin).A. Normale.B. Atrofia mesencefalica e ingrandimento del IV ventricolo moderati.C. Atrofia grave.


6 Neurologia

Interesse della puntura lombare

Essa è in linea generale normale.Alcuni studi hanno tentato di identificare dei marcatori

biologici nel liquor. La proteina Tau sembra essere una candi-data, benché manchi di specificità.

Urakami et al. [83] hanno riscontrato delle concentrazioni diproteina Tau significativamente più elevate nella degenerazionecorticobasale rispetto alla PSP, con una sensibilità del 100% euna specificità dell’87,5%.

Altre proteine, comprese una proteina di neurofilamento e laglial fibrillary acidic protein (GFAP) sono state studiate daHolmberg senza che sia stata riscontrata differenza per la GFAPtra morbo di Parkinson, PSP e atrofia multisistemica. Al contra-rio, una concentrazione più elevata di proteina di neurofila-mento sembra poter differenziare un morbo di Parkinson dauna sindrome parkinsoniana atipica [84].

Infine, Holmberg [85] suggerisce che l’uso concomitante deltest alla L-dopa e il dosaggio della proteina di neurofilamento

nel liquor potrebbero migliorare la diagnosi di sindromeparkinsoniana atipica nel 90 % dei casi.

Altri esamiL’elettroencefalogramma non ha valore diagnostico. Esso

mostra delle anomalie theta lente, spesso tardive, predominantinelle regioni frontali o temporali, talvolta asimmetriche.

Il rallentamento cognitivo può essere precisato dai potenzialievocati, che riscontrano un allungamento particolarmenteimportante della latenza delle onde P2 e P 300.

La reazione di soprassalto al rumore è assente o moltodiminuita, mentre è conservata nel morbo di Parkinson idiopa-tico. Questa alterazione traduce probabilmente la perditaneuronale della formazione reticolare pontina.

Diagnosi differenzialeUn sintomo extrapiramidale preso isolatamente non permette

di porre la diagnosi di una malattia, ed è l’associazione di

Figura 5. Risonanza magnetica. Sequenza pesata in T2. Sezione assiale (con il permesso del Professor M. Vérin).A. Normale.B. Dilatazione dell’acquedotto di Silvio e aumento dell’angolo interpeduncolare moderati.C. Lesione grave.

Figura 6. Risonanza magnetica. Sequenza pesata in T2. Ipersegnali del pallidum interno (con il permesso del Professor M. Vérin).A. Sezione assiale.B. Sezione coronale.


7Neurologia

diversi sintomi o la loro assenza che permette di orientarsi versouna malattia particolare.

L’esame anatomopatologico post mortem è l’unico chepermetta una diagnosi di certezza. Conviene orientarsi versouna delle malattie basandosi su criteri clinici e radiologici.

Fase precoce

Le difficoltà si pongono essenzialmente in fase precoce.Davanti a una sindrome akinetorigida iniziale, senza oftalmo-plegia, può essere sospettata la diagnosi di morbo di Parkinson,soprattutto se risponde transitoriamente al trattamento conL-dopa. Ma nella PSP, la sintomatologia è simmetrica e iltremore a riposo eccezionale. Esistono dei segni d’allarme [86]

che permettono di rimettere in discussione la diagnosi di morbodi Parkinson: instabilità posturale e cadute frequenti, rapidaperdita della deambulazione, disturbi cognitivi precoci, segnineurologici associati, disautonomia precoce, sindromi parietaliasimmetriche. L’evoluzione della malattia permette di ridefinirela diagnosi.

Se i disturbi neuropsicologici sono in primo piano, è talvoltaproposta la diagnosi di demenza degenerativa (in particolaredemenza frontotemporale) o di depressione.

Dei segni pseudobulbari predominanti pongono la questionedi una forma a esordio bulbare della sclerosi laterale amiotroficao di uno stato lacunare.

Fase di stato

La diagnosi è generalmente più facile ad uno stadio piùavanzato, soprattutto se sono presenti i segni cardinali dellamalattia. Tuttavia l’oftalmoplegia sopranucleare non è specificadella malattia di Steele-Richardson-Olszewski e si devonoprendere in considerazione altre patologie:• la degenerazione corticobasale può associare un’instabilità

responsabile di retropulsione, un’oftalmoplegia clinicamentemolto simile a quella della PSP. L’asimmetria della sindromeparkinsoniana, la presenza di un’aprassia monolaterale, diun’eminegligenza motoria, di un fenomeno della manoestranea orientano allora verso la diagnosi. Essa sarà confor-tata dall’analisi dei movimenti oculari (Vedi Accertamenti) edalla RM o se questa mostra un’atrofia frontoparietaleasimmetrica;

• l’atrofia multisistemica condivide con la PSP la sindromeakinetoipertonica resistente alla L-dopa. Essa se ne differenziain particolare attraverso la presenza di segni di disautonomia.In RM, si ricerca un’atrofia cerebrale che predomina nelputamen, il ponte, il bulbo e il cervelletto. Alcuni segni sonoparticolarmente evocatori in uno stadio avanzato: accentua-zione dell’iposegnale T2 nella parte posteriore del putamencon una falda di ipersegnale che delimita l’iposegnale erealizza la «marginazione» del putamen [76, 87];

• raramente, altre malattie come la demenza da corpi di Lewydiffusi [88, 89], la malattia di Creutzfeldt-Jakob, la gliosisottocorticale progressiva possono «mimare» il quadro clinicodella PSP, compresa la presenza di un’oftalmoplegia sopranu-cleare [90];

• nel caso dell’idrocefalo cronico dell’adulto e delle causevascolari [91], la RM o la TC cerebrale correggono la diagnosi.

Criteri diagnosticiA partire dai criteri diagnostici proposti in letteratura, Litvan

et al. [92-94] hanno selezionato le variabili cliniche che presen-tano il miglior valore predittivo: l’oftalmoplegia sopranucleare

Figura 7. Risonanza magnetica. Sequenza pesata in T2. Ipersegnali mesencefalici (con il permesso del Professor M. Vérin.A. Sezione assiale.B. Sezione coronale.

Figura 8. Tomografia a emissione di positone con fluoroglucosio: ipo-fissazione diffusa a predominanza frontale (con il permesso del ProfessorM. Vérin).

Figura 9. Tomografia a emissione monofotonica (spect): ipofissazionefrontale del tracciante (con il permesso del Professor M. Vérin).


8 Neurologia

con interessamento dei movimenti oculari coniugati verso ilbasso, l’instabilità posturale complicata da cadute inspiegabiliappaiono le più pertinenti. Tra i criteri adottati dalla NINDS-SPSP nel 1996 Tabella 2, i criteri di PSP probabile (o clinica-mente definita) sono molto specifici (100%) ma poco sensibili(50%). Essi sono adatti alla ricerca: studi genetici, studi terapeu-tici. I criteri di PSP possibile (o clinicamente probabile) sonoutilizzabili in clinica (compromesso tra sensibilità dell’83% especificità del 93%).

■ Gestione terapeuticaNessun trattamento attualmente modifica l’evoluzione della

malattia.I trattamenti farmacologici sono poco o punto efficaci a causa

dell’interessamento contemporaneo di diversi sistemi di neuro-trasmettitori dopaminergici e non dopaminergici.

Non si dispone di alcuno studio controllato circa l’effettodella L-dopa, ma l’esperienza clinica non mostra alcuna efficacia

duratura del trattamento. Anche se il suo effetto terapeutico èmodesto e transitorio, il suo uso pratico è interessante a titolodi test terapeutico, poiché la resistenza al trattamento esclude ladiagnosi di morbo di Parkinson. Gli agonisti dopaminergicidisponibili non sono superiori alla L-dopa. Degli agonistiselettivi dei recettori D1, relativamente conservati nel corso dellaPSP, potrebbero essere più interessanti.

Gli studi con agenti colinergici non hanno mostrato risultatiincoraggianti. Recentemente, il donepezil [95] si è rivelatoinefficace al tempo stesso sui disturbi mentali e sulla qualità divita. Gli anticolinergici possono aggravare i disturbi psichici e ledifficoltà di deambulazione.

Alcuni pazienti sembrano trarre beneficio dalla metisergide,con un’efficacia incostante e limitata ai segni pseudobulbari [96].

L’utilizzo del cloridrato di apomorfina per via sottocutanea hapermesso un netto miglioramento dei segni pseudobulbari in uncaso [97].

L’idazoxan, antidepressivo noradrenergico, si è dimostratoefficace in uno studio condotto sui disturbi della deambula-zione [98], al prezzo di effetti secondari che ne limitanol’impiego.

Un miglioramento della deambulazione e della rigidità è statosegnalato sotto amitriptilina, forse in relazione con le proprietàserotoninergiche della molecola [99, 100].

In fin dei conti, sono le misure palliative che limitano nelmodo migliore le complicanze della malattia.

La fisioterapia è indispensabile. Il blefarospasmo, se è invali-dante, trae giovamento da iniezioni di tossina botulinica. Lelacrime artificiali prevengono il rischio di cheratite favorita dallararità dell’ammiccamento palpebrale. Il rischio di ab ingestisrichiede un’alimentazione adeguata e il ricorso, quando sia ilmomento, al posizionamento di una gastrostomia di alimenta-zione. Se è presente una discinesia del muscolo cricotiroideo,può essere indicata una miotomia cricofaringea. Il trattamentodi una sindrome depressiva fa ricorso a una chemioterapiaadatta.

■ ConclusioneSono stati realizzati progressi significativi nella comprensione

dei meccanismi che conducono alla morte cellulare nella PSP.L’accumulo di alcune isoforme della proteina Tau, anormal-mente fosforilate, vi svolge un ruolo centrale. Dei fattorigenetici (aplotipo H1) sembrano necessari ma non sufficientiper causare questi depositi. L’intervento di altri fattori, sianoessi genetici, ambientali o tossici, resta da definire.

La diagnosi di malattia di Steele-Richardson-Olszewski si basaoggi ancora prima di tutto su elementi clinici, in particolare neiprimi anni della malattia, durante i quali il contributo degliaccertamenti è più limitato.

Le cure farmacologiche attuali hanno soltanto un effettosintomatico incostante e limitato nel tempo. Nuove vie tera-peutiche che si basano sui trattamenti antiossidanti, i fattorineurotrofici o gli oligonucleotidi permetteranno forse in futurodi frenare, se non fermare, l’evoluzione di questa temibilemalattia.

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Tabella 2.Criteri diagnostici clinici di paralisi sopranucleare progressiva secondo ilNational Institute of Neurological Disorders and Sroke (NINDS)-SPSP.

PSP definita

PSP clinicamente probabile o possibile e forma istologica tipica

PSP probabile (clinicamente definita)

Evoluzione progressiva

Età di esordio uguale o superiore a 40 anni

Oftalmoplegia sopranucleare che comporta un interessamento dei mo-vimenti verticali verso l’alto o verso il basso e marcata instabilità postu-rale con cadute fin dal primo anno

PSP possible (cliniquement probable)

Évolution progressive

Âge de début supérieur ou égal à 40 ans

Et soit:

(a) ophtalmoplégie supranucléaire comportant une atteinte des mouve-ments verticaux vers le haut ou vers le bas

ou:

(b) réduction de vitesse des saccades verticales et instabilité posturalemarquée avec chutes dès la première année

PSP possibile (clinicamente probabile)

Evoluzione progressiva

Età di esordio uguale o superiore a 40 anni

E sia :

(a) oftalmoplegia sopranucleare che comporta un interessamento deimovimenti verticali verso l’alto o verso il basso

o :

(b) riduzione della velocità dei movimenti saccadici verticali e instabilitàposturale marcata con cadute fin dal primo anno

Criteri di esclusione (validi per PSP probabile e possibile)

Anamnesi compatibile con un’encefalite letargica

Sindrome della mano estranea, disturbo sensitivo di origine corticale,atrofia focalizzata a sede temporoparietale o frontale

Allucinazioni o illusioni non spiegate da un trattamento dopaminergico

Demenza corticale di tipo Alzheimer (gravi disturbi della memoria, afa-sia o agnosia, che rispondono ai criteri NINCDS-ADRDA)

Segni cerebellari predominanti o disautonomia inspiegata (precocecomparsa di incontinenza sfinterica, di impotenza, di ipotensione ortos-tatica)

Sindrome parkinsoniana grave asimmetrica

Anomalie neuroradiologiche come infarti dei nuclei grigi o del troncocerebrale, atrofia lobare

Malattia di Whipple se necessario confermata da polymerase chain reac-tion (PCR)

NINCDS-ADRDA: National Institute of Neurological Disorders and Sroke-Alzheimer disease and related disorder Association.

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F. Dubas, Professeur des Universités, praticien hospitalier ([email protected]).J. Cassereau, Interne.Département de neurologie, Hôpital Larrey, centre hospitalier universitaire, 49000 Angers, France.

P. Lejeune, Praticien hospitalier.Service de neurologie, centre hospitalier, Les Oudaries, boulevard Stéphane-Moreau, 85925 La-Roche-Sur-Yon, France.

Ogni riferimento a questo articolo deve portare la menzione: Dubas F., Cassereau J., Lejeune P. Paralisi sopranucleare progressiva (malattia diSteele-Richardson-Olszewski ). EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Neurologia, 17-062-B-10, 2007.

Disponibile su www.emc-consulte.com/it

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paralisi sopranucleare progressiva (malattia di steele-richardson-olszewski)

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