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Pâncreas endócrino(2015)
Função – homeostase energética
(glicose)
Hormônios - insulina e glucagonSomatostatina e PP
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Glicose plasmática
99 mg%
75
60
45
30
15
0
- disfunção cognitiva
- letargia- coma
- convulsões
- lesão cerebral permanente, morte
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Difusão Facilitada
SGLT-1SGLT-2
GLUT1GLUT2GLUT3GLUT4GLUT5GLUT6GLUT7
http://www.scielo.br/scielo.php?pid=S0004-27302006000200004&script=sci_arttext
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Curva de transporte de glicose:
difusdifusão facilitada ão facilitada vs difusão simples
[substrato, mM]
http://www.reocities.com/CapeCanaveral/launchpad/7758/df.html
Vel
ocid
ade
inic
ial,
V0
(uM
/min
)
Km
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http://quizlet.com/13703521/mcm-membrane-and-cellular-boundaries-flash-cards/
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TRANSPORTE GLICOSE – Difusão Facilitada
LOCALIZAÇÃO Km glicose (mM)
SGLT-1 (1G/2Na+) duodeno, jejuno, rins 0,8SGLT-2 rins 1,6
GLUT1 placenta, cérebro (BHE), he, rins, colons... 1-5GLUT2 cel. B, hepatócitos, intestino delgado, rins 6-12GLUT3 neurônios, placenta, rins 1-2GLUT4 músculo, adiposo 5-10GLUT5 jejuno (frutose), espermatozoidesGLUT6 pseudo-genGLUT7 fígado (transporte de G6P no RE )
BHE- barreira hemato-encefalicaRE – reticulo endoplasmaticoG6P – glicose 6 fosfato
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700.000 a 1 milhão de Ilhotas
1-2% da massa total
Cada ilhota tem ~2.500 células
10-15% do fluxo sanguíneo pancreático
Inervação adrenérgica, colinérgica e peptidérgica
www.micron.uerj.br/atlas/digest/Pancrea1.jpg
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Tipos celulares
Porção anterior da
cabeça, corpo e cauda
Cabeça porção
posterior Produtos secretados
A ( 10% <0,5% Glucagon, pro-glucagon, peptídeos semelhantes ao glucagon (GLP-1, GLP-2)
B 70-80% 15-20% Insulina, peptídeo C, pro-insulina, amilina, ácido gama-aminobutírico (GABA)
D 3-5% <1% Somatostatina
PP F) < 2% 80-85% Polipeptídeo pancreático
Origem ventralOrigem dorsal
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Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 February 14; 103(7): 2334–2339. Published online 2006 February 6. doi: 10.1073/pnas.0510790103.
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A- em camundongosB – em humanosC/D - humanas
J Histochem Cytochem. 2005 Sep;53(9):1087-97. Epub 2005 May 27
Celulas A - glucagonCelulas B - insulinaCélulas D - SS
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Insulina e glucagon – reguladores rápidos e potentes do metabolismo
Coordenam fluxo e destino da glicose, ácidos graxos livres, aminoácidos
Agem sobre fígado, massa muscular estriada e tecido adiposo
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http://pt.wikipedia.org/wiki/Glicemia#mediaviewer/File:Suckale08_fig3_glucose_insulin_day.jpg
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Insulina• Isolada em 1922 por Frederick Banting and Charles Best
Marjory
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Efeitos da insulina:
HipoglicemianteHipolipemianteInibidor de lipólise Inibidor de cetogêneseCrescimento e desenvolvimento do organismo
EFEITOS ANABÓLICOS!
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Efeitos da insulina
• Parácrino (ou autócrino)
– Células A e D: secreção de glucagon e SS– Células B: regula sua secreção
• Endócrino
– Fígado– Músculo estriado– Tecido adiposo
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S-SS-S
S - S
Lys
PPP
Glicose
Insulina
•Presente em praticamente todas as
células de mamíferos
•Variação no número de unidades por
células: 4 a 200.000
•Mesma família do IGF-1, porém
especificidade grande
•Cooperatividade negativa
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Temporalidade nas Ações Principais da insulina
Rápidas (em segundos a poucos minutos)
Intermediárias (minutos a horas)
Tardias (dentro de várias horas a dias)
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Receptor de insulina
Captação de glicose estimulada pela insulina! – tecidos muscular estriado e adiposo
EFEITO RÁPIDO, OCORRENDO EM MINUTOS!
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Ações Principais da insulina
Intermediárias – regulação da atividade de proteínas envolvidas nos processos metabólicos
1. ativação enzimas glicolíticas e síntese glicogênio
2. inibição enzimas gliconeogênese (PEPCK, ) e fosforilase
3. síntese protéica4. inibição degradação protéica
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Intermediárias
1. lipogênese 2. inibição da lipólise
SREBP-1cSREBP-1c
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Intermediárias –
1. inibição da cetogênese ( lipólise e atividade da sintase de HMG-CoA )
TG Acil-CoAAGL
TGesterificação
Acetil-CoA
Corpos cetônicos
CO2
Beta-oxidação
CetogêneseCiclo de Krebs
Lipólise
Tecido Adiposo
Hepatócitos
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Efeitos metabólicos sobre o fígado
• Promotores de anabolismo– Síntese e armazenagem de glicogênio– Inibe gliconeogênese– Capacidade máxima de estoque de 100-110g, ~440kcal– Aumenta síntese protéica, das lipoproteínas VLDL colesterol e
TG– Promove glicólise
• Inibidores de catabolismo– Inibe glicogenólise– Inibe conversão de ácidos graxos e aminoácidos em cetoácidos
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Efeitos metabólicos sobre o músculo estriado
• Promotores de anabolismo– Síntese e armazenagem de glicogênio, reposição do glicogênio
usado pela atividade muscular – 500-600g de glicogênio (70kg)– Promove captação de glicose e a glicólise– Aumenta síntese protéica através do aumento do transporte de
aminoácidos além estimular atividade ribossomal
• Inibidores de catabolismo– Inibe glicogenólise– Inibe degradação protéica
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Efeitos metabólicos sobre o tecido adiposo - branco
• Promotores de anabolismo– Síntese e armazenagem de gordura na forma de TG – conteúdo
de energia ~100.000kcal (1g = 9kcal vs 1g = 4kcal) Lipase de lipoproteína, hidrólise de TG extracelulares e o influxo
de ácidos graxos livres; captação de glicose e da disponibilidade celular de glicerofosfato; esterificação dos AG
• Inibidores de catabolismo– Inibe lipólise (LHS)
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Maioria dos tipos celulares
• Aumenta atividade glicolítica
• Aumenta captação de aminoácidos e síntese
proteíca
• Aumenta atividade da Na+/K+ -ATPase
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Ações Principais da insulina
Tardias- efeito de promoção de crescimento e mitogênicos (via MAPK, mTOR/S6K)
aumento RNAm para enzimas lipogênicas e outras
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S-SS-S
S - S
Lys
PPP
Glicose
Insulina
Captação de glicose (músculo e adipócitos)
Captação de aminoácidos (todas as células)
Acetil CoA - ácidos graxos (adipócitos e fígado)
Síntese de glicogênio (músculo e fígado)
Piruvato - Neoglicogênese (fígado)
Na/K ATPase (adipócitos e músculo)
Apoptose (todas as células)
Síntese protéica (todas as células)
Expressão gênica (todas as células)
Síntese de DNA (todas as células)
+
+/-
+++
+
+
+
-
-
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http://www.laboratoriocentralmm.com.br/Manual-de-exame-c/?scrollto=curva-insulina
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minutosminutos Insulina (mU/L)Insulina (mU/L) Glicose (mg%)Glicose (mg%)
Jejum 5-25 70-110
30 20-112 110-170
60 29-88 120-180
90 27-86 100-155
120 22-79 85-140
180 5-25 70-110
CURVA GLICÊMICO- INSULÍNICA
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Resistência à insulina• Conceito
• Papel
fisiopatológico
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Pré-pró-hormônio
Pró-hormônio
Hormônio
cadeia
cadeia
Pró-insulina
Insulina Peptídeo C
Cromossomo 11
Grânulos Complexo GolgiRER
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Relação insulina/peptideo C (nmol/L)
Normal: < 0,2
Secreção endógena ↑ ou eliminação ↓ (renal): 0,2 a 1
Administração exógena ou cirrose: > 1,0
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Glicose induz despolarização da célula B pancreática!
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Ashcroft, F. et al. Hum. Mol. Genet. 2004 13:R21-31R; doi:10.1093/hmg/ddh066
(insulina)
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Acetilcolina
GLUCAGON-Adr
SS-Adr
GIPGLP-1
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Receptores alfa-adr SNA
Receptores beta-adrParassimpático (Ach)
SNA
Hormônios GI(GIP, GLP-1, CCK,
gastrina)GLICOSE
Glicina, alanina, arginina,Leucina,
AGLcetoácidos
EstimulaInibe
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IMPLICAÇÕES NA DEPURAÇÃO DA INSULINA?
1- Fígado extrai cerca de 40-80% na primeira passagem!
2- Rins depuram cerca de 40% da insulina total.
3- Meio intracelular há ação de proteases.
4- T1/2 5 a 10 minutos (Peptideo C = 20 a 30 minutos)
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T1/2 3-6 minutosJejum: 60 pg/mL (17,2 pmol/L) Fígado e rins
Glucagon
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www.biology.arizona.edu/.../carbomet/05t.html
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Glucagon
• Aumentar a Produção hepática de glicose (PHG)
• Aumentar a produção de cetonas– Lipólise
– Entrada de AG na mitocôndria é controlada pela inibição da CPT1 via malonil-CoA
– Atividade da sintase de HMG-CoA mitocondrial
• Lipólise
• Proteólise muscular
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Glucose effect is [Ca2+]i-dependent:
Time (s)
Time (s)
Fluo
-4 C
a2+-d
epen
dent
fluo
resc
ence
(A.U
.)
2.8 mM glucose 20 mM glucose70 mM KCl
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Gromada et al. Diabetes 53(S3), 2004; Göpel et al. J. Physiol. 528(3), 2000.
(glucagon)
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Hormônios GI:CCK, gastrina
AlaninaSerinaGlicinaCisteínatreonina
AGL (palmitato,Estearato,Oleato)
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EFEITO DOS NÍVEIS SÉRICOS DE AGL NA
SECREÇÃO DE GLUCAGON E INSULINA
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http://extremosbioquimica.blogspot.com.br/2010/12/o-corpo-e-fome.html
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Minutos Não gestantes após 75g glicose
(mg%)
Gestantes Após 100g glicose
(mg%)
Jejum 70-110 70-95
30 110-170
60 120-180 120-180
120 100-155 85-155
180 80-120 70-140
240 70-110 70-110