Universidade Federal Fluminense

Instituto Biomédico

Curso de Graduação em Biomedicina

Habilitação em Análises clínicas

PALOMA COSTA SILVA

EFEITOS DO BISFENOL A SOBRE O SISTEMA ENDÓCRINO

-PRINCIPAIS ALTERAÇÕES NOS EXAMES LABORATORIAIS DA FUNÇÃO

REPRODUTIVA E DA TIREÓIDE-

Orientadora: Luciene de Carvalho Cardoso Weide

Co-orientadora: Luciana Domênico Queiroz

Niterói

2018

i

PALOMA COSTA SILVA

EFEITOS DO BISFENOL A SOBRE O SISTEMA ENDÓCRINO

-PRINCIPAIS ALTERAÇÕES NOS EXAMES LABORATORIAIS DA FUNÇÃO

REPRODUTIVA E DA TIREÓIDE-

Trabalho de Conclusão de

Curso apresentado à

Universidade Federal

Fluminense como requisito

parcial para obtenção do grau

de bacharel em Biomedicina.

Habilitação: Análises Clínicas

Orientador: Luciene de Carvalho Cardoso Weide

Co-orientador: Luciana Domênico Queiroz

Niterói

2018

ii

iii

S586e Silva, Paloma Costa EFEITOS DO BISFENOL A SOBRE O SISTEMA ENDÓCRINO :

PRINCIPAIS ALTERAÇÕES NOS EXAMES LABORATORIAIS DA FUNÇÃO REPRODUTIVA E DA TIREOIDE / Paloma Costa Silva ; Luciene de Carvalho Cardoso Weide , orientadora ; Luciana Domênico Queiroz, coorientadora. Niterói, 2018.

63 f. : il.

Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação em Biomedicina)- Universidade Federal Fluminense, Instituto Biomédico, Niterói, 2018.

1. Bisfenol A. 2. Hormônios sexuais. 3. Interferente endócrino. 4.

Alterações laboratoriais. 5. Produção intelectual. I. Cardoso Weide , Luciene de Carvalho , orientadora. II. Queiroz, Luciana Domênico, coorientadora. III. Universidade Federal Fluminense. Instituto Biomédico. IV. Título.

CDD -

Ficha catalográfica automática –

SDC/BIB Gerada com informações

fornecidas pelo autor

Bibliotecária responsável: Vanja Nadja Ribeiro Bastos

- CRB7/2522

iv

PALOMA COSTA SILVA

EFEITOS DO BISFENOL A SOBRE O SISTEMA ENDÓCRINO

-PRINCIPAIS ALTERAÇÕES NOS EXAMES LABORATORIAIS DA FUNÇÃO

REPRODUTIVA E DA TIREÓIDE-

Trabalho de Conclusão de

Curso apresentado à

Universidade Federal

Fluminense como requisito

parcial para obtenção do grau

de bacharel em Biomedicina.

Habilitação: Análises Clínicas

Aprovado em de de 2018

BANCA EXAMINADORA

Prof. ª Dr.ª Luciene de Carvalho Cardoso Weide – UFF (Titular – Presidente)

Prof. MSc. Salim Kanaan – UFF (Titular)

Prof. Dr. Thiago Pavoni Chagas – UFF (Titular)

Profa. Dr.ª Analucia Rampazzo Xavier - UFF (Suplente)

v

AGRADECIMENTOS

A minha mãe, Maria Furtado, pelo amor, pela confiança, por acreditar na minha capacidade

de concluir meus objetivos e por colocar os meus estudos e minha felicidade em primeiro

lugar sempre.

Ao meu pai, Adalberto Alves, pelo amor, pela força e motivação de não medir esforços para

que eu pudesse estudar em uma ótima faculdade e por ter-me dado suporte todos esses anos.

A minha irmã, Pamela Costa, pelo incentivo, pelo carinho e por me acompanhar nessa

trajetória, sempre ao meu lado.

Aos meus amigos, por todo o apoio que me ajudou a seguir esses anos com mais

tranquilidade. A companhia e amizade de vocês foram essenciais para que o caminho fosse

mais agradável. Agradeço imensamente o carinho e principalmente por não desistirem de mim

nos meus piores momentos. Certamente sem vocês teria sido mais desafiador.

A minha co-orientadora, Luciana Domênico, por ter-me acompanhado e compartilhado seu

conhecimento com muita paciência. Por ter acreditado em mim, mesmo quando eu duvidava

da minha capacidade. Agradeço pela amizade e por ter estado presente durante todas as

adversidades. Você foi essencial em todo esse processo.

A minha orientadora, Luciene Weide, pelo suporte, incentivo e pela dedicação durante esses

períodos de orientação. Pelos conhecimentos compartilhados e por acreditar no meu potencial.

A Deus, ao Universo e a todas as forças maiores que me permitiram estar aqui nesse

momento. Por me ajudar a encontrar minha força interior e a construir minha auto confiança.

Por terem colocado pessoas maravilhosas na minha vida para que eu pudesse seguir o meu

caminho sem me sentir sozinha. Gratidão.

vi

RESUMO

O Bisfenol (BPA) é utilizado em larga escala em todo mundo e é usado para fabricar

plásticos de policarbonato e resinas de epoxi que revestem a maioria das latas e embalagens

plásticas. O BPA é um interferente endócrino, pois se liga aos receptores de estrogênio, tendo

ação estrogênica (xenoestógeno), além de atuar como antagonista do receptor de androgênio e

do receptor do hormônio tireoidiano. Diante disso, a exposição do BPA tem efeitos diversos

no sistema reprodutor feminino, masculino e na tireoide. O objetivo do estudo foi realizar o

levantamento bibliográfico de artigos que relataram a interferência do BFA nos exames

laboratoriais relacionados à função reprodutiva e tireóidea. Para isso, foi realizado o

levantamento bibliográfico através de artigos científicos, dissertações e teses no período de

2000 a 2018, por meio de sites de busca: PubMed, Scielo e Medline; utilizando as seguintes

palavra-chaves: Bisfenol A, xenoestrógeno, hormônios sexuais masculinos e femininos,

ovário policístico e sêmen. Foram excluídos os artigos que abordavam a dosagem do BPA na

água e no solo. Foram selecionados 10 artigos relacionados à função reprodutora feminina e

14 relacionados ao sistema reprodutor masculino. Foram selecionados 9 artigos, relatando os

efeitos do BPA na tireóide. Em relação ao sistema reprodutor feminino, foi visto que

mulheres com Síndrome do Ovário Policístico (SOP) apresentam correlação positiva com a

exposição ao BPA. Foi observado nos estudos, aumento da relação LH:FSH e dos níveis de

andrógenos, prolactina e progesterona. Encontramos discordância em relação aos níveis de

estrogênio e LH. Em relação às alterações na função reprodutiva masculina, têm sido

apontadas alterações na qualidade do sêmen (diminuição na concentração, motilidade,

morfologia e volume de espermatozoides) e nos hormônios reprodutivos. Os estudos que

examinaram a correlação entre a exposição do BPA e os hormônios tireoidianos relataram

correlação inversa entre níveis de exposição do BPA e TSH. A correlação entre concentrações

de BPA e T3 e T4 ainda é controversa. Concluindo, a exposição ao BPA altera os níveis

hormonais relacionados à função reprodutiva e à tireoide, com alguns achados inconclusivos.

Palavra-chaves: Bisfenol A, Xenoestrógeno, Hormônios sexuais, Tireoide

ABSTRACT

vii

Bisphenol (BPA) is widely used worldwide to manufacture polycarbonate plastics and

epoxy resins which coat the majority of cans and plastic packaging. BPA is an endocrine

disruptors because it binds to estrogen receptors, having estrogenic action (xenoestrogen), and

acts as an antagonist of the androgen receptor and thyroid hormone receptor. Therefore, BPA

exposure has different effects on male and female reproductive systems and also on thyroid

function. The aim of the study was to carry out a bibliographical survey of the main articles

that reported BFA interference in laboratory tests related to reproductive and thyroid function.

For that, a bibliographical research was done through scientific articles, dissertations and

theses from 2000 to 2018, through search sites: PubMed, Scielo and Medline; using the key

words: Bisphenol A, xenoestrogen, male and female sex hormones, polycystic ovary and

semen. Articles that addressed BPA dosage in water and soil were excluded. We selected 10

articles related to the female reproductive function and 14 related to the male reproductive

system. We selected 9 articles, reporting the effects of BPA on the thyroid. Regarding the

female reproductive system, it was observed that women with Polycystic Ovarian Syndrome

(PCOS) presented a positive correlation with BPA exposure. Increased LH: FSH, androgen,

prolactin and progesterone levels were observed in the studies. We found disagreement in the

studies that had evaluated estrogen and LH levels. In relation to the alterations in the male

reproductive function, changes in semen quality (decrease in concentration, mobility,

morphology and volume of spermatozoa) and reproductive hormones have been reported.

Studies examining the correlation between BPA exposure and thyroid hormones reported an

inverse correlation between BPA and TSH exposure levels. The correlation between

concentrations of BPA, T3 and T4 is still controversial. In conclusion, exposure to BPA

changes hormone levels related to reproductive and thyroid function, with some inconclusive

findings.

Key words: Bisphenol A, Xenoestrogen, Sex hormones, Thyroid.

LISTA DE ILUSTRAÇÕES

viii

Figura 1 – Fórmula estrutural do bisfenol A. Apresenta dois anéis aromáticos com radicais

hidroxilas ligados na extremidade e dois grupos de metil.Fórmula molecular:

C15H16O2…………………………………………………………………………………....12

Figura 2 – Níveis hormonais nas fases dos ciclos menstruais. A Fase Folicular aumenta a

produção do hormônio folículo-estimulante (FSH). Na Fase Ovulatória níveis de estrogênio

continuam aumentando e o corpo começa a produzir o hormônio luteinizante (LH). Produção

de progesterona na Fase Lútea e queda do estrogênio………………………………………..17

Figura 3 – Síntese da testosterona a partir do colesterol com os precursores pregnenolona,

progesterona, 17OH progesterona e androstenediona. Parte da testosterona é convertida em

estradiol e a maior parte é convertida em Di-hidrotestosterona que é seu principal derivado..19

ix

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 – Tabela 2 Resultados dos artigos referentes ao Efeito do Bisfenol A no Sistema

Reprodutor Feminino………………………………………………………………………... 26

Tabela 2 – Tabela 2 Resultados dos artigos referentes ao Efeito do Bisfenol A no Sistema

Reprodutor Masculino………………………………………………………………………...27

Tabela 3 – Tabela 2 Resultados dos artigos referentes ao Efeito do Bisfenol A nos Hormônios

Tireoidianos…………………………………………………………………………………..30

LISTA DE ABREVIATURAS

17OHP – 17hidroxiprogesterona

x

AD – Androstenediona

AR – Receptor de Andrógenos

BPA – Bisfenol A

DHEA – Desidroepiandrostenediona

DLLME – microextração líquido-líquido dispersiva

E2 – 17β-estradiol

ER – Receptor de Estrogênio

FAI – Índice de Andrógeno Livre

FSH – Hormônio Foliculoestimulante

GnRH – Hormônio Liberador de Gonadotrofina

HPLC - Cromatografia líquida de alta eficiência

ID-LC – Cromatografia líquida de diluição isotópica

INB – Inibina B

LC-MS – Cromatografia líquida-espectrometria de massa

LH – Hormônio Luteinizante

MS/MS – Espectrometria de massa em tandem por cromatografia

PRL – Prolactina

SOP – Síndrome do Ovário Policístico

SHBG – Globulina Ligadora de Hormônios Sexuais

T3 – Triiodotironina

T4 – Tiroxina

T – Testosterona

TL – Testosterona Livre

TT – Testosterona Total

TR – Receptor de Hormônio Tireoidiano

SUMÁRIO

xi

1 INTRODUÇÃO……………………………………………………………………….11

1.1 Interferentes endócrinos……………………………………………………………..11

1.2 Bisfenol A …………………………………………………………………………..12

1.2.1 Mecanismo de ação……………………………………………………………….13

1.2.2 Efeitos do Bisfenol A……………………………………………………………...15

1.2.3 Dose-resposta ……………………………………………………………………15

1.3 Sistema Reprodutor Feminino ………………………………………………………16

1.3.1 Hormônios Femininos e Ciclo Menstrual………………………………………. 16

1.3.2 Síndrome do Ovário Policístico e Bisfenol A ……………………………………18

1.4 Sistema Reprodutor Masculino …………………………………………………….18

1.4.1 Hormônios Masculinos …………………………………………………………..18

1.4.2 Análise de Sêmen…………………………………………………………………20

1.5 Tireoide……………………………………………………………………………..20

2 OBJETIVOS ………………………………………………………………………….22

2.1 Objetivo Geral……………………………………………………………………….22

2.2 Objetivos Específicos ………………………………………………………………22

3 METODOLOGIA ……………………………………………………………………23

4 RESULTADOS ………………………………………………………………………24

5 DISCUSSÃO …………………………………………………………………………32

6 CONCLUSÃO ……………………………………………………………………….43

7 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ………………………………………………44

12

1 INTRODUÇÃO

1.1 Interferentes endócrinos

Em 1996 foi proposta pela Comunidade Científica Europeia, durante a Conferência de

Weybridge, no Reino Unido, uma definição para um interferente endócrino. A definição

comumente referida como definição de Weybridge diz que ―um interferente endócrino é uma

substância exógena que causa efeitos adversos à saúde em um organismo intacto, ou sua

progênie, consequentemente, mudanças na função endócrina". (BIRKETT;LESTER, 2003;

LINTELMANN et al., 2003).

Os interferentes endócrinos podem exibir tanto um comportamento estrogênico como

androgênico. Estrogênios são esteróides hormonais que regulam e sustentam o

desenvolvimento sexual feminino e suas funções reprodutivas. Já os androgênios são

esteróides hormonais responsáveis pelo desenvolvimento das características sexuais

secundárias masculinas (ANKLEY et al., 1998; SHIMADA et al., 2001; BIRKETT;LESTER,

2003; HOFFMAN et al., 2003).

Muitos interferentes endócrinos competem com o estradiol (hormônio sexual feminino

produzido naturalmente pelo organismo) pelos receptores de estrogênio. Outros competem

com a dihidrotestosterona (hormônio sexual masculino produzido naturalmente pelo

organismo) pelos receptores de androgênio. Portanto, estas substâncias exercem efeitos de

feminização ou masculinização sobre o sistema endócrino. Substâncias que produzem efeitos

de feminização são conhecidas como estrogênicas, enquanto as que produzem efeitos de

masculinização são conhecidas como androgênicas (GHISELLI; JARDIM, 2007).

Os interferentes endócrinos podem alterar o funcionamento do sistema endócrino pelo

menos de três formas possíveis: imitando a ação de um hormônio produzido naturalmente

pelo organismo, como o estrogênio ou a testosterona e desencadeando reações químicas

semelhantes no corpo; bloqueando os receptores nas células que recebem os hormônios,

impedindo assim a ação dos hormônios naturais; ou afetando a síntese, o transporte, o

metabolismo e a excreção dos hormônios, alterando as concentrações dos hormônios naturais

13

(ANKLEY et al., 1998; BAIRD, 2002; BIRKETT;LESTER, 2003; LINTELMANN et al.,

2003).

1.2 Bisfenol A

O Bisfenol A (BFA) é um composto difenol (4,40-dihidroxi-2,2-difenilpropano) que

foi sintetizado pela primeira vez por Dianin em 1891 e sua atividade estrogênica foi

descoberta em 1936 (DODDS;LAWSON, 1936). Atualmente é um dos produtos químicos

mais utilizados na produção de diversos bens de consumo, podendo ser encontrado facilmente

no ambiente. É normalmente usado para fabricar plásticos de policarbonato, utilizado em

embalagens de alimentos e produtos como mamadeiras, resinas de epoxi, como antioxidante

em plásticos policloreto de polivinila (PVC) e como inibidor da polimerização final em

materiais de cloreto de polivinil PVC (HASHIMOTO;NAKAMURA, 2000).

Figura 1 Fórmula estrutural do bisfenol A. Apresenta dois anéis aromáticos com radicais hidroxilas

ligados na extremidade e dois grupos de metil. Apresenta fórmula molecular: C15H16O2.

Fonte: profpc.com.br.

Cerca de 70% da produção de BPA (3,4 milhões de toneladas por ano) é usada para

produzir plásticos de policarbonato usados em uma variedade de produtos comuns (mídia,

automotiva, elétrica e eletrônica, produtos médicos, embalagens entre outros). Em torno de

20% do BPA é usado como componente essencial das resinas epoxi que são usadas

principalmente para revestir a superfície interna das latas metálicas de alimentos e bebidas.

Finalmente, o BPA é usado como antioxidante ou inibidor da polimerização.

Devido a existência onipresente do BFA no ambiente, como resultado da liberação

direta das instalações de manufatura e/ou processamento, levou a contaminação global com

14

exposição humana, principalmente de alimentos e água (KUBWABO et al., 2009). O uso

generalizado de BPA em produtos de consumo convencionais desencadeou uma discussão

científica sobre a atividade biológica dessa substância química. Devido à exposição humana

generalizada e constante, BPA pode ser encontrado em diversos fluidos biológicos como no

soro (KANDARAKI et al., 2011), urina (CALAFAT et al., 2008), saliva (JOSKOW et al.,

2006) e líquido amniótico (IKEZUKI et al., 2002).

Em junho de 2017, a European Chemicals Agency (ECHA) reconheceu o BPA como

um interferente endócrino e em janeiro de 2018, emitiu uma lista contendo atualização sobre o

BPA, propondo sua retirada do mercado (ECHA, 2017; ECHA, 2018)

Dada a exposição humana generalizada e possíveis efeitos adversos, o BPA foi

proibido em alguns produtos (SELTENRICH, 2015). Diante disso, alternativas de

substituição do BPA têm sido sugeridas (US EPA, 2014; PIVNENKO et al., 2015). Vários

substitutos propostos são análogos químicos do BPA com estruturas moleculares semelhantes

(USMAN;AHMAD, 2016) como o Bisfenol S (BPS) e o Bisfenol F (BPF) que já começaram

a substituir o BPA em alguns produtos (ROCHESTER;BOLDEN, 2015). Pesquisas recentes

relataram que alguns substitutos do BPA têm efeitos toxicológicos iguais ou ainda maiores,

com mecanismo de ação de desregulação endócrina semelhante ao do BPA (CHEN et al.,

2016; ELADAK et al., 2015; KINCH et al., 2015; USMAN;AHMAD, 2016). Considerando

as diversas disfunções provocadas pelo é extremamente necessário o conhecimento do

mecanismo desse interferente endócrino no organismo.

1.2.1 Mecanismo de ação

Por via cutânea, nasal ou oral, os interferentes endócrinos são absorvidos e passam a

interferir no equilíbrio do sistema endócrino, rompendo a sequência natural dos mecanismos

de autorregulação. Tendo como exemplo o xenoestrógeno, sua ação estrogênica ou

antiestrogênica dependerá da concentração do ligante natural e do órgão-alvo específico, pois

a distribuição dos diferentes tipos de receptores de estrogênio (ER) ER -α e/ou ER-β, varia

conforme o tecido.

15

Verificou-se a atividade estrogênica do BPA via ER clássico (ER-α e ER-β) com

afinidade aproximadamente 10 vezes maior do ER-α em relação ao ER-β. No entanto, a

atividade do BPA é de 1000 a 10.000 vezes menor que a do 17β-estradiol (E2) demonstrando

propriedades fracamente estrogênicas (GOULD, LEONARD, MANESS, 1998; KUIPER,

LEMMEN, CARLSSON et al., 1998).

Estudos utilizando modelos in vitro têm demonstrado uma variedade de vias

moleculares por meio das quais o BPA pode desencadear uma resposta celular. Como um

estrógeno não esteroide, ele interfere com a ligação de E2 ao seu receptor nos tecidos-alvo,

uma vez que é estruturalmente semelhante, competindo com os estrogênios endógenos.

Contudo, as atividades interferentes endócrinas primárias do BPA estendem-se além da sua

capacidade de mimetizar, amplificar ou inibir a atividade de estrógenos endógenos e/ou de

interferir na ação do receptor nuclear de estrógeno. (WETHERILL et al., 2007)

Além dos efeitos estrogênicos, tem sido relatada a atuação do BPA como um

antagonista do receptor de androgênio (AR) o qual interrompe a atividade normal de ligação e

interação entre o AR e os andrógenos, impedindo a regulação da transcrição dependente de

andrógeno (WETHERILL et al.,2007; NAKAMURA et al., 2010). Pode-se relacionar relatos

sobre a função reprodutiva e alterações funcionais endócrinas a partir do antagonismo do AR

e potenciais efeitos antiandrogênicos no sistema reprodutor masculino (BONEFELD-

JORGENSEN et al.,2007; VOM SALL e HUGHES, 2005). Também há evidências de estudos

indicando que o BPA atua como ligante fraco do receptor do hormônio tireoidiano (TR)

agindo como antagonista, bloqueia a secreção de TSH no nível hipofisário e suprime a

liberação de TSH (MORYAMA et al., 2002; ZOELLER et al., 2005; KANEKO et al., 2008).

16

1.2.2 Efeitos do Bisfenol A

Evidências apontam que a exposição ao BPA tem sido implicada no desenvolvimento

de doenças crônicas, incluindo obesidade (ALONSO-MAGDALENA et al., 2010), diabetes

(GRUM e BLUMBERG, 2007; SILVER et al, 2011), e aterosclerose (SUI et al., 2012). Além

disso, a exposição ao BPA está relacionado á malformações genitais (GASPARI et al. al.,

2011), distúrbios hepáticos (MARMUGI et al., 2012) e cânceres (KERI et al., 2007;

GIULIVO et al., 2016), além de infertilidade (ZIV-GAL e FLAWS, 2016). Há relatos que

sustentam alterações das concentrações circulantes de hormônios reprodutivos após exposição

ao BPA em modelos in vitro e in vivo, assim como também, modificação dos padrões de

produção, secreção ou circulação dos hormônios tireoidianos (RICHTER et al., 2007; BOAS

et al., 2012; TILLEY e FRY, 2015).

1.2.3 Dose-resposta

Muitos interferentes endócrinos, assim como o BPA, causam efeitos adversos em

doses abaixo da que é considerado segura. Ou seja, a exposição ao interferente, mesmo em

doses baixas pode-se ter efeitos adversos à saúde. Dessa forma, existe uma relação dose-

resposta não monotônica, ou seja, efeitos adversos podem ser observados em doses baixas,

enquanto em doses altas pode não ocorrer nenhum efeito. Os interferentes endócrinos que

apresentam dose-resposta monotônica, tem como efeito adverso proporcional ao aumento da

dose de exposição (VANDENBERG; COLBORN; HAYES, 2012).

Em algumas situações, principalmente em sistemas hormonais, altas doses podem

desativar os efeitos adversos que ocorrem em baixas doses, levando a uma dose-resposta não

monotônica - doses baixas ou intermediárias podem produzir efeitos maiores do que em altas

(XU et al., 2017). Essa diferença de dose-resposta pode levar à conclusões de análises

toxicológicas errôneas quanto à segurança do BPA em humanos.

17

1.3 Sistema Reprodutor Feminino

1.3.1 Hormônios Femininos e Ciclo Menstrual

No sistema reprodutor feminino, o ovário é responsável pela produção de estrogênio e

progesterona que irão agir no trato reprodutivo. Destacam-se os hormônios sexuais

estrogênios (beta-estradiol, estrona e estriol) e os progestágenos (progesterona e 17alfa

hidroxiprogesterona), os quais irão agir no ciclo menstrual. A secreção desses hormônios está

sob o controle das Gonadotrofinas adeno-hipofisárias – hormônio luteinizante (LH) e o

hormônio folículoestimulante (FSH), os quais obedecem à ação estimuladora do hormônio

liberador de gonadotrofinas (GnRH) (AIRES, 2012a).

O ciclo menstrual tem em média duração de 28 dias, podendo variar de 24 a 35 dias.

Na primeira da fase do ciclo menstrual (fase folicular), é secretado o FSH pela adeno hipófise

para estimular o desenvolvimento dos folículos ovarianos. Os folículos produzem o

estrogênio que irá estimular o crescimento celular da parede interna do útero (endométrio),

tornando-o espesso e vascularizado. O aumento da concentração de estrogênio inibe a

produção de FSH (feedback negativo), que por sua vez, reduz a produção de estrogênio

devido à diminuição do crescimento folicular. A partir do 7º ao 14º dia, é secretado o LH pela

hipófise, o qual induz o rompimento do folículo ovariano no pico da concentração dos

hormônios: LH, FSH e estrogênio (período de ovulação). O desenvolvimento do corpo lúteo é

graças a atuação do LH. Nessa Fase, as células granulares luteinizadas produzem grande

quantidade de progesterona que auxilia na manutenção do endométrio até o final do ciclo

menstrual. A alta concentração de progesterona na circulação sanguínea inibe, por feedback

negativo, a produção de LH pela hipófise. Concentrações plasmáticas de LH e FSH diminuem

após os picos pré ovulatórios e permanecem baixas até o final do ciclo. As células

endometriais se desprendem da parede uterina devido à queda dos níveis de estrogênio e

progesterona, causando o sangramento característico da menstruação (Figura 2) (AIRES,

2012a).

18

Figura 2 Níveis hormonais nas fases dos ciclos menstruais. A Fase Folicular aumenta a produção do

hormônio folículo-estimulante (FSH). Na Fase Ovulatória níveis de estrogênio continuam aumentando

e o corpo começa a produzir o hormônio luteinizante (LH). Produção de progesterona na Fase Lútea e

queda do estrogênio. Fonte: tuasaude.com/ciclo-menstrual/

É importante enfatizar que a secreção de LH e FSH ocorre de maneira pulsátil. O

padrão pulsátil da liberação de gonadotrofinas é mantido pela secreção, também pulsátil, do

GnRH. Essa pulsação mantém a sensibilidade dos gonodotrofos assegurando a secreção de

gonadotrofinas. Por outro lado, a exposição dos gonodotrofos à frequência alta de pulsos de

GnRH, bem como a concentrações altas e constantes de GnRH, dessensibiliza o sistema e

como consequência diminui a secreção de gonadotrofinas. Um distúrbio associado a alteração

desse padrão, é conhecido como Síndrome do Ovário Policístico (SOP), onde mulheres com

SOP apresentam atividade acelerada da liberação de pulsos do GnRH, o que causa a síntese e

liberação inadequadas de gonadotrofinas, e como consequência, apresentando níveis elevados

de LH e FSH (BURT et al., 2012).

19

1.3.2 Síndrome do Ovário Policístico e Bisfenol A

A Síndrome do Ovário Policístico (SOP) é uma manifestação endócrina comum entre

as mulheres em idade reprodutiva com prevalência estimada de 5 a 10% (ADAMS, POLSON,

FRANKS, 1986). Por ser uma desordem heterogênea de etiologia ainda desconhecida, pode

surgir a partir de componentes genéticas e predisposições com fatores ambientais

(DIAMANTI-KANDARAKIS et al., 2006).

Clinicamente, mulheres com SOP possuem ovulação irregular ou amenorreia

(VUTYAVNICH et al., 2007) podendo causar infertilidade (BOOMSMA et al., 2006), além

de alguns sinais de hiperandrogenismo como acne, hirsutismo e perda de cabelo (MOGHETTI

et al.,2000). Além dos distúrbios na reprodução, podem apresentar resistência à insulina (60-

80%) (DUNAIF, 1997) ou hiperinsulinemia e obesidade (30-70%) (EHRMAN, 2005).

Recentemente, estudos associando o BPA à patogênese da SOP vêm despertando o

interesse devido a alterações hormonais em pacientes com maiores valores séricos de BPA

(TAKEUCHI et al., 2004; PALIOURA, KANDARAKI, DIAMANTI-KANDARAKIS,

2014). Diante disso, é discutido a possibilidade do BPA contribuir para a etiologia da SOP em

conjunto com outros fatores, ou sendo capaz de modificar o distúrbio.

1.4 Sistema Reprodutor Masculino

1.4.1 Hormônios Masculinos

Os testículos são os responsáveis pela espermatogênese e síntese dos hormônios

sexuais do sistema reprodutor masculino. Os hormônios andrógenos asseguram o

desenvolvimento e a manutenção das características secundárias masculinas, sendo

fundamentais para fertilidade masculina. Os hormônios andrógenos se ligam em seus

receptores (ARs) nucleares e regulam a transcrição gênica. A testosterona é o andrógeno mais

abundante na circulação, porém outros como o desidroepiandrosterona (DHEA) e seu sulfato

(DHEA-S) estão presentes também, porém com ação mais fraca (AIRES, 2012b).

20

A testosterona é produzida pelas células de Leydig e são secretadas no fluido dos

túbulos seminíferos e nos capilares intersticiais, por onde atinge a circulação para agir nos

seus órgãos alvo. Assim como a testosterona, a androstenediona e a DHEA também são

secretadas pelo testículo na circulação sistêmica. Cerca de 2% da testosterona circulante fica

disponível na circulação na forma livre, ou seja, não ligada à SHBG ou à albumina. À medida

que a testosterona livre é captada, novas moléculas se desprendem das proteínas ligadoras e

recompõe o estoque de testosterona livre na circulação (AIRES, 2012b).

A síntese da testosterona é a partir do colesterol, e tem como precursores a

pregnenolona, progesterona, 17 OH progesterona e a androstenediona. Apenas uma pequena

parte, menos de 1%, é convertida em estradiol por ação da enzima aromatase, nas células de

Leydig ou nas células de Sertoli, que secretam o estrogênio no fluido tubular ou no sangue

periférico. A testosterona é convertida pela ação enzimática da 5α redutase em Di-

hidrotestosterona (DHT), o qual é o seu principal derivado (Figura 3).

Figura 3 Síntese da testosterona a partir do colesterol com os precursores pregnenolona,

progesterona, 17OH progesterona e androstenediona. Parte da testosterona é convertida em

estradiol e a maior parte é convertida em Di-hidrotestosterona que é seu principal derivado.

Adaptado de Aires, 2012.

A função testicular é regulada pelo hipotálamo por meio da secreção em pulsos de

GnRH, o qual estimula a hipófise a liberar as gonadotrofinas, LH e FSH, no mesmo ritmo

pulsátil. Ambas gonadotrofinas controlam a espermatogênese e a produção hormonal de

estrogênio e progesterona. O FSH estimula o crescimento testicular durante a puberdade e

aumenta a produção da proteína ligadora de androgênios (ABP) pelas células de Sertoli, além

de estimular a ação da aromatase nas células de Sertoli para produção do estradiol. O LH

21

estimula as células de Leydig na produção da testosterona, porém, indiretamente, a maturação

das células Leydig e sua produção dos andrógenos, também podem ser influenciadas pelo

FSH, o qual modula os efeitos do LH por intermédio de fatores autócrinos e parácrinos.

Sendo assim, a produção e maturação dos espermatozóides dependem da presença e ação

combinada de FSH e do LH (AIRES, 2012b).

Dessa forma, a secreção de testosterona é regulada pelo LH que atua nas células de

Leydig. Por outro lado, a testosterona inibe a secreção de GnRH pelo hipotálamo e atua

diretamente nas gonadotrofinas, inibindo a secreção de LH. Porém, efeito inibitório a partir da

secreção de FSH apenas ocorre em altas concentrações. A glicoproteína, inibina B, é

produzida pelas células de Sertoli, e atua na retroalimentação negativa da secreção hipofisária

de FSH. Para perfeita atuação da inibina B é necessário as células de Sertoli suficientes,

estímulo do FSH e espermatogênese (AIRES, 2012b)

1.4.2 Análise de Sêmen.

A análise do sêmen permite avaliar parâmetros para classificar a viabilidade do

espermatozóide através de análises macro e microscópicos. A análise macroscópica consiste

em avaliar: cor, aspecto, tempo de liquefação, volume e pH. A análise microscópica, avalia a

concentração, contagem total, motilidade e morfologia. Essas análises fazem parte do

espermograma para observar a qualidade do sêmen, os quais são de extrema importância para

investigação de infertilidade masculina (MEEKER et al., 2010b).

1.5 Tireoide

A glândula tireoide é a primeira glândula endócrina a surgir no embrião humano,

atingindo aspecto folicular e começando a sintetizar a tireoglobulina (TG), formar colóide,

captar e organificar o iodo por volta da décima semana. Na décima semana a glândula já é

capaz de acumular a tiroxina (T4) (AIRES, 2012c).

22

A tireoide sintetiza os hormônios tireoidianos (HTs): T4 e 3,5,3' -L-tri-iodotironina

(T3), que é hormônio biologicamente ativo. O T3 e o T4 possuem molécula de iodo na sua

estrutura que é essencial para a composição dos HTs. O iodo também influencia em aspectos

da função e crescimento da tireoide por um mecanismo autorregulatório. A tireóide é

controlada conforme a disponibilidade de iodo nas células, de maneira independente do

hormônio estimulador da tireoide (TSH). O TSH estimula as etapas da biossíntese dos HTs,

hiperplasia e hipertrofia das células foliculares (AIRES, 2012c).

O TSH adeno hipofisário é o principal modulador da função tireoidiana, sendo sua

síntese e secreção controlada pelo hormônio liberador de tireotrofina (TRH) e pelos HTs, por

feedback negativo. O TRH hipotalâmico é liberado de maneira pulsátil e estimula a secreção

de TSH pelas células tireotróficas da adenohipófise. O TSH age sobre as células foliculares da

tireóide, estimulando a síntese dos HTs que através de feedback negativo, regulam a síntese e

secreção de TRH e TSH. Em concentrações circulantes baixas de T4, aumenta-se o número de

receptores de TRH e consequentemente, aumenta a síntese e liberação de TSH; em maior

concentração de T4, ocorre o inverso. Logo, uma pequena elevação de T4 circulante é

suficiente para inibir a secreção de TSH (AIRES, 2012c).

Apenas uma parte dos HTs encontram-se livres no plasma, pois eles têm grande

afinidade, de forma reversível, a várias proteínas transportadoras como por exemplo a

proteína ligadora de tiroxina (TBG), albumina e lipoproteínas. Apenas o hormônio livre tem

ação fisiológica, e os HTs ligados à proteínas transportadoras servem de reservatório, apenas

liberando uma pequena fração de T4 e T3 na forma livre (0,04% e 0,4%, respectivamente) para

as células (AIRES, 2012c).

O papel dos HTs na função celular é de suma importância uma vez que os receptores

dos HTs estão em todos os tecidos do organismo. Além de atuar na regulação do metabolismo

celular, exerce efeitos em órgãos específicos no desenvolvimento gestacional e após o

nascimento. A grande variabilidade na expressão e regulação dos receptores da tireoide e dos

genes responsivos nos diferentes tecidos é responsável pelo amplo espectro de ação, agindo

com diversos efeitos, entre eles: na termogênese, no crescimento normal e na maturação

óssea, no crescimento, no desenvolvimento do sistema nervoso central e no metabolismo

(AIRES, 2012c).

23

2 OBJETIVOS

2.1 Objetivo geral

Realizar o levantamento bibliográfico de artigos que relatam a interferência do BPA

nos exames laboratoriais relacionados à função reprodutiva e tireóidea.

2.2 Objetivo Específico

1) Relatar os efeitos do BPA sobre a função reprodutora feminina, correlacionando com

o aumento ou diminuição dos hormônios relacionados à manutenção do ciclo

menstrual (estrogênio, progesterona, FSH e LH) e possível relação BPA com a

Síndrome do Ovário Policístico.

2) Descrever os efeitos do BFA sobre a função reprodutora masculina, correlacionando

com o aumento ou diminuição dos hormônios reprodutivos relacionados à produção

de espermatozóide e parâmetros de qualidade do sêmen.

3) Descrever os efeitos do BFA sobre a tireóide e sua interferência nas dosagens do TSH,

T3 e T4.

24

3 METODOLOGIA

Foi realizado o levantamento bibliográfico através de artigos científicos, dissertações e

teses no período de 2000 a 2018, por meio de sites de busca: PubMed, Scielo (Scientific

Electronic Library Online) e Medline (Literatura Internacional em Ciências da Saúde),

utilizando as seguintes palavra-chaves em português e inglês: Bisfenol A, xenoestrógeno,

bisfenol A + estrogênio, bisfenol A + progesterona, bisfenol A + testosterona, bisfenol A +

hormônios sexuais masculinos, bisfenol A + feminino, bisfenol A + ovário policístico,

bisfenol A + sêmen.

Como critério de exclusão, foram eliminados os artigos que abordavam dosagem do

BPA na água, solo e em outras amostras diferentes das coletadas no sangue e urina. Artigos

que avaliaram outros interferentes endócrinos, também foram excluídos.

Inicialmente, foram encontrados 100 artigos. A partir do critério de exclusão,

selecionou-se 33 artigos, sendo 10, incluindo mulheres com SOP após a exposição ao BPA,

além de associações com hormônios reprodutivos femininos. Foram selecionados 14 artigos

referentes ao sistema reprodutor masculino, o qual relacionavam exposição ao BPA com os

hormônios sexuais masculinos e qualidade do sêmen e 9 artigos, relacionando a exposição do

BPA e os hormônios tireoidianos.

25

4 RESULTADO

Nos 10 artigos selecionados sobre o sistema reprodutor feminino foi observado maior

concentração do BPA em mulheres com SOP em comparação à mulheres saudáveis

(TAKEUCHI, TSUTSUMI et al., 2002; TAKEUCHI et al., 2004; KANDARAKI et al., 2010;

TARANTINO et al., 2013; AKIN et al.,2015; MIAO et al., 2015; VAHEDI et al., 2016; HU

et al., 2017; RASHIDI et al., 2017; KONIECZNA et al., 2018). Foi encontrado maior

concentração sérica de LH, testosterona total e livre, androstenediona, DHEAS, prolactina,

17OH progesterona, progesterona e relação LH/FSH em mulheres com SOP, comparadas às

mulheres saudáveis (TAKEUCHI, TSUTSUMI et al., 2002; TAKEUCHI et al., 2004;

KANDARAKI et al., 2010; TARANTINO et al., 2013; AKIN et al.,2015; MIAO et al., 2015;

HU et al., 2017; KONIECZNA et al., 2018). Dois artigos, relataram achados opostos em

relação aos níveis de SHBG: menor concentração (KANDARAKI et al., 2011) e maior

concentração de SHBG (AKIN et al., 2015) em mulheres com SOP, comparadas a mulheres

saudáveis. Miao et al., 2015 observaram correlação positiva entre BPA e níveis séricos de E2

e menores níveis de LH em mulheres com maior exposição ao BPA (MIAO et al., 2015).

Konieczna et al., 2018 encontraram concentrações séricas menores de E2 em mulheres com

SOP quando comparado à mulheres saudáveis, além de observarem que mulheres com SOP

obtiveram níveis séricos significativamente maiores de LH em relação ao grupo de mulheres

saudáveis (KONIECZA et al., 2018) (Tabela 1).

Foram selecionados 14 artigos relacionados ao sistema reprodutor masculino.

Observou-se relação positiva entre os níveis séricos BPA e de testosterona total (TAKEUCHI

et al., 2002; GALLOWAY et al., 2010; LASSEN et al., 2014), porém dois artigos não

encontraram correlações significativas entre BPA e testosterona total (ZHVANG et al., 2014;

LIU et al, 2015). Em 2002 foi observado correlação positiva entre os níveis séricos de

testosterona livre e BPA (TAKEUCHI, TSUTSUMI et al., 2002), enquanto Zhou e seu grupo

em 2013 encontraram a correlação negativa entre testosterona livre e BPA (ZHOU et al.,

2013) e dois grupos não observaram correlação entre eles (GALLOWAY et al., 2010; LIU et

al. 2015). Foi relatado correlação negativa entre BPA e níveis de androstenediona (ZHOU et

al., 2014; ZHVANG et al., 2014; LIU et al., 2015), além de correlação positiva entre BPA e

SHBG sérica (MENDIOLA et al. 2010; ZHOU et al., 2013; ZHVANG et al., 2014; LIU et al.,

2015). Outro estudo não encontrou correlação entre os níveis de BPA e SHBG (GALLOWAY

et al., 2010). Em relação aos níveis séricos de E2, dois artigos viram correlação positiva com

os níveis de BPA (LASSEN et al., 2014; LIU et al. 2015), enquanto outro grupo, visualizou

26

correlação negativa (MEEKER et al., 2010) e dois grupos não observaram correlação entre

BPA e E2 (GALLOWAY et al. 2010; ADOAMNEI et al., 2018). Foi observado correlação

positiva entre os níveis séricos de BPA, prolactina sérica (LIU et al., 2015) e LH (LASSEN et

al., 2014; ADOAMNEI et al., 2018). Observou-se correlação negativa entre os níveis séricos

de BPA, FSH (MEEKER et al. 2010) e inibina B sérica (MEEKER et al., 2010). Entretanto,

três grupos não observaram correlação entre BPA e inibina B (ZHANG et al., 2014; LIU et al.

2015; ADOAMNEI et al., 2018). Quanto à qualidade do sêmen, observou-se menor volume

de sêmen, concentração, motilidade, contagem total e diferença da morfologia dos

espermatozoides (MEEKER et al., 2010; LI et al., 2011; KNEZ et al., 2014; LASSEN et al.,

2014; ADOAMNEI et al., 2018; RODWAN et al., 2018). Dois grupos não relataram diferença

na qualidade do sêmen (MENDIOLA et al., 2010; GOLDSTONE et al., 2015). Em relação ao

dano no DNA, Meeker et al. relataram correlação positiva dos níveis de BPA com um

aumento no dano do DNA do espermatozóide que foi medido ṕela porcentagem do fragmento

do DNA na cauda do espermatozóide, analisado através do ensaio do cometa (MEEKER et

al., 2010). Goldstone et al. relataram diminuição na fragmentação do DNA quando

correlacionada ao aumento da concentração urinária de BPA, sugerindo menos dano no DNA

espermático (GOLDSTONE et al., 2015). Por fim, Rodwan et al. observaram aumento da

dissomia total do cromossomo dos espermatozóides em indivíduos com níveis urinários de

BPA aumentados (RODWAN et al., 2018). (Tabela 2).

Em relação a função tireoidea, foram selecionados 9 artigos onde observaram a

interferência do BPA na produção do TSH e dos HTs em população adulta, mulheres

gestantes, neonatos e trabalhadores expostos ao BPA. Foi relatado correlação inversa entre a

concentração sérica de BPA e níveis de TSH em diversos grupos estudados (MEEKER et al.

2010a; CHEVRIER et al., 2012; WANG et al., 2012; WANG et al., 2013; ROMANO et al.,

2015; AUNG et al. 2017), enquanto outros estudos não observaram essa correlação

(SRIPHRAPRADANG et al., 2013; MINATOYA et al. 2017; SANLIDAG et al. 2018).

Observou-se correlação positiva entre a concentração sérica de BPA e T3 livre em

trabalhadores expostos ao BPA (WANG et al., 2012; WANG et al., 2013), correlação

negativa entre os níveis séricos de BPA e T4 livre e total em gestantes e homens (CHEVRIER

et al., 2012; SRIPHRAPRADANG et al., 2013; AUNG et al., 2017).Outros grupos, não

observaram correlação entre os níveis séricos de BPA e de T4 livre em adultos e neonatos

(WANG et al., 2013; MINATOYA et al., 2017; SANLIDAG et al., 2018). Romano et almnão

27

observaram correlação entre BPA e níveis séricos de T3 e T4 livre e total em neonatos (Tabela

3).

Tabela 1 Resultados dos artigos referentes ao Efeito do Bisfenol A no Sistema Reprodutor Feminino.

Artigos Amostra

biológica

Hormônios GnRH Principais achados

Takeuchi,

Tsutsumi,

2002

Soro TT, TL, E2, AD,

DHEAS

LH, FSH,

PRL

Correlações positivas entre as

concentrações séricas de BPA e

testosterona total e livre em todas as

mulheres do estudo

Takeuchi et

al., 2004ª

Soro TT, TL, E2, AD,

DHEAS

LH, FSH,

PRL

Concentrações séricas de BPA foram

significativamente correlacionadas com

concentrações séricas de andrógenos em

ambos grupos

Kandaraki et

al., 2010

Soro TT, AD, E2 ,

DHEAS, SHBG

LH, FSH Níveis séricos de testosterona, DHEAS,

17-OHP, LH/FSH e FAI foram

significativamente maiores em todo grupo

SOP

Níveis séricos de SHBG foram

significativamente menores no grupo

SOP

Kandaraki et

al., 2010

Soro TT, AD, E2 ,

DHEAS, SHBG

LH, FSH Níveis séricos de testosterona, DHEAS,

17-OHP, LH/FSH e FAI foram

significativamente maiores em todo grupo

SOP

Níveis séricos de SHBG foram

significativamente menores no grupo

SOP

Tarantino et

al., 2013

Soro T, SHBG ______ Subgrupo distinto de mulheres com SOP,

apresentou hiperandrogenismos mais

graves

Miao et al.,

2015

Soro, urina E2, PGR LH, FSH,

PRL

Mulheres com maior exposição ao BPA

apresentaram menores níveis de LH e

maiores de E2

Associação significativa positiva com

níveis mais elevados de prolactiva e

progesterona.

28

Associação positiva entre o BPA urinário

e o E2 no grupo exposto

Akin et al.,

2015

Soro TT, TL, AD, E2,

17OHP,

DHEAS, SHGB

LH, FSH Níveis de BPA foram positivamente

correlacionados com testosterona total e

livre e DHEA em todas as mulheres.

Diferenças estatísticas em ambos grupos

para LH, 17OH progesterona, SHBG e

testosterona total.

Vahedi et al.,

2016

Soro ______ ______ Maior concentração de BPA em mulheres

com SOP que foram expostas ao BPA em

comparação com o grupo controle

Hu et al.,

2017

Soro,

fluido

folicular

TT, TL, AD, E2,

DHEAS

LH, PRL,

relação

LH:FSH

Concentrações maiores de testosterona

livre e total e androstenediona em

pacientes com SOP

Rashidi et al.,

2017

Urina ______ ______ Nível significativamente maior de BPA

no grupo de mulheres com SOP em

comparação ao grupo controle

Konieczna et

al., 2018

Soro TT, E2, PRL,

17OHP, DHEA

LH, FSH,

PRL

Níveis maiores de testosterona total,

androstenediona, DHEAS e FAI em

mulheres com SOP

Tabela 2 Resultados dos artigos referentes ao Efeito do Bisfenol A no Sistema Reprodutor Masculino.

Artigos Amostra

Biológica

Hormônios

e GnRH

Qualidade do sêmen

e/ou danos no DNA

do esperma

Principais achados

Takeuchi,

Tsutsumi,

2002

Soro TT, TL, E2,

AD, DHEA

LH, FSH,

PRL

________ Concentrações séricas de BPA é

positivamente correlacionado com

testosterona total e livre em todos os

indivíduos do estudo

(homens saudáveis e mulheres

saudáveis e com SOP)

Galloway et

al., 2010

Urina 24h TT, TL, TB,

E2, SHBG

________ Maior excreção diária de BPA

associada com maior concentração

de testosterona total.

Não foi encontrado associações com

outras medidas hormonais.

29

(homens da população)

Meeker et al.,

2010 (b)

Urina

Sêmen

________

Contagem de

espermatozoide,

movimento,

morfologia.

Danos no DNA do

esperma (Ensaio

cometa)

Concentração urinária de BPA

associada com diminuição da

concentração dos espermatozoides

motilidade e morfologia, assim

como, aumento no dano ao DNA do

espermatozoide.

(homens de clinica de infertilidade)

Meeker et al,.

2010 (a)

Urina

Soro

TT, E2,

SHBG, INB

LH, FSH,

PRL

FAI

________ Concentração de BPA urinária

associadoa inversamente com níveis

séricos de INB e a relação E2:T e

positivamente associada com FSH e

relação FSH:INB

(homens de clínica de infertilidade)

Mendiola et

al., 2010

Urina

Soro

Semen

T, E2,

SHBG, INB

LH, FSH

FAI

Concentração e

contagem total

espermática,

motilidade,

morfologia, volume

Associação inversa entre

concentração de BPA e níveis de FAI

e relação FAI:LH

Associação positiva entre

concentração de BPA e SHBG

Não foi encontrado associações

significativas entre os parâmetros

seminais e concentração de BPA

(homens férteis parceiros de

gestantes)

Li et al.,

2011

Urina

Semen

________

Concentração e

contagem total de

espermatozoides,

volume, vitalidade,

morfologia

Aumento da concentração urinária de

BPA foi estatisticamente associado

com diminuição da concentração,

contagem total, vitalidade e

motilidade dos espermatozoides, não

sendo associada ao volume e

morfologia espermática.

(homens com e sem exposição

ocupacional)

Zhou et al.,

2013

Soro TT, TL, AD,

E2, INB,

SHBG

FSH, PRL

FAI

________ Associação inversa entre a

concentração sérica de BPA e níveis

de TL, AD e FAI, e aumento dos

níveis de SHBG

(homens com e sem exposição

ocupacional)

30

Knoz et al.,

2014

Urina

Semen

________ Concentração e

contagem total

espermática,

motilidade,

vitalidade, volume,

morfologia

Associação inversa entre

concentração urinária de BPA e

vitalidade, concentração e contagem

total espermática

(homens submetidos à fertilização in

vitro)

Lassen et al.,

2014

Urina

Soro

Semen

T, TL, E2

INB, SHBG

LH, FSH

Concentração e

contagem total

espermática,

motilidade, volume,

morfologia

Associação inversa entre

concentração urinária de BPA e

percentual de espermatozoides

móveis.

Maior concentração de BPA

apresentou maior concentração de

testosterona sérica, LH, E2

(homens jovens da população geral)

Zhvang et al.,

2014

Soro TT, AD,

INB, SHBG

________ Aumento dos níveis sérico de BPA

associado ao aumento do SHBG e

diminuição de AD para homens

expostos acima de 5 anos de

ocupação.

Não houve associação para níveis de

TT e INB

(homens com e sem exposição

ocupacional)

Goldstone et

al., 2015

Urina

Soro

Semen

________

Motilidade,

concentração

espermática,

morfometria e

morfologia,

viabilidade,

avaliação da

distância percorrida

Análise de ensaio de

estrutura da

cromatina

espermática (SCSA)

Aumento da concentração de BPA

associada à menor fragmentação do

DNA

Não foi encontrado achados

significativos referente à qualidade

do sêmen

(homens em idade reprodutiva)

Liu et al.

2015

Urina

Soro

T, TL, AD,

E2, INB,

SHBG

FSH, PRL

________ Aumento do nível urinário de BPA

associado ao aumento dos níveis de

PRL, E2 e SHBG, e diminuição de

AD e FAI.

Não houve associação para T, TL e

INB

(homens com e sem exposição

ocupacional)

31

Adoamnei et

al., 2018

Urina

Soro

Semen

T, E2, INB

LH, FSH

Concentração e

contagem total

espermática,

motilidade,

morfologia, volume

Associação positiva entre

concentração urinária de BPA e

níveis séricos de LH

Concentração urinária de BPA

inversamente associada à

concentração espermatica

Não encontrada nenhuma associação

com outros parâmetros seminais e

hormonais.

(homens jovens universitários)

Rodwan et

al., 2018

Urina

Soro

Semen

________

Concentração

espermática,

motilidade e

parâmetros de

movimento,

morfologia

Lesão do DNA do

esperma (SCSA),

aneuplodia dos

espermatozoides

Maior concentração urinária de BPA

aumenta a porcentagem de

espermatozoides imaturos e diminui

a motilidade

Aumento da dissomia total do

cromossomo dos espermatozoides

em relação à maior concentração

urinária de BPA

Associação positiva entre as

concentrações urinárias de BPA e do

total de espermatozoides do

cromossomo sexual.

(homens recrutados em clínica de

saúde reprodutiva feminina)

Tabela 3 Resultados dos artigos referentes ao Efeito do Bisfenol A nos hormônios tireoidianos

Artigos Amostra biológica Hormônios Principais achados

Meeker et al., 2010a Urina, soro TSH Correlação inversa entre a

concentração urinária de BPA e

concentração sérica de TSH.

Chevrier et al., 2012 Urina, TSH (materno e

neonatos), T4 livre e

total (materno)

Concentração de BPA materno

negativamente correlacionado com

T4 total materno.

Média das concentrações de BPA

materno foi correlacionada com a

redução do TSH em neonatos do

sexo masculino (mas não no sexo

feminino).

Wang et al., 2012 Urina, soro TSH. T3 livre e total,

T4 livre e total

Correlação positiva entre os níveris

urinários de BPA e níveis séricos de

T3 livre.

Níveis séricos de TSH diminuiram

32

com o aumento dos níveis urinários

de BPA, embora não significativos.

Sriphrapradang et al.,

2013

Soro TSH, T4 livre Correlação negativa entre os níveis

séricos de BPA e T4 livre no sexo

masculino (mas não no feminino).

BPA não teve correlação ao TSH

em nenhum gênero.

Wang et al., 2013 Urina, soro TSH, T3 livre,

T4 livre

BPA diretamente correlacionado à

T3 livre e inverversamente ao TSH

em homens e mulheres.

Não foi encontrado correlação com

T4 livre

Romano et al., 2015 Urina, soro

materno e cordão

umbilical

TSH,T3 livre e total,

T4 livre e total

Correlação inversa entre exposição

pré natal ao BPA e o TSH em

recém-nascidos do sexo feminino

(mas não do sexo masculino).

Não observou relação entre medidas

pré natais de BPA e as

concentrações séricas maternas dos

HTs ou com as concentrações

séricas de T4 ou T3 do cordão

umbilical.

Aung et al., 2017 Urina e plasma

materno

TSH, T3 total,

T4 livre e total

BPA urinário foi inversamente

correlacionado TSH (de maneira

consistente durante a gravidez) e

positivamente com o T4 livre.

Minatoya et al. 2017 Soro do cordão

umbilical

TSH, T4 livre Nenhuma correlação foi encontrada

entre níveis de BPA e hormônios

tireoidianos.

(neonatos)

Sanlidag et al., 2018 Soro do cordão

umbilical

TSH, T4 livre Não foi encontrado nenhum efeito

significativo nos hormônios

tireoidianos.

(recém nascidos)

33

5 DISCUSSÃO

O BPA é um interferente endócrino com efeitos estrogênicos e antiandrogênicos.

Como antagonista do receptor de andrógenos (LEE et al., 2003), o BPA interrompe a

atividade normal de ligação do receptor, ocasionando possíveis mudanças nas funções

endócrinas e reprodutivas (VOM SAAL e HUGHES, 2005; WETHERILL et al., 2007).

Os efeitos adversos do BPA sobre o sistema reprodutor vêm sendo considerado com

grande relevância, porém ainda com dados inconsistentes, seja em roedores como também em

humanos. Os estudos relatando mudanças na função reprodutiva masculina têm sido

disseminado e apontado como importante para a saúde pública. Estudos mostram alterações

significativas na qualidade do sêmen e dos hormônios reprodutivos, ainda com certas

discordâncias e inconclusivos.

Foram relatados correlações inversamente significativas entre a concentração urinária

de BPA e a concentração, contagem total, vitalidade, motilidade, morfologia e volume de

espermatozoides (MENDIOLA et al.,2010; MEEKER et al., 2010b; LI et al., 2011; KNEZ et

al., 2014; LASSEN et al., 2014; ADOAMNEI et al., 2018; RODWAN et al., 2018). Porém, Li

et al., 2011 não viu correlação no volume e morfologia, enquanto, Lassen et al., 2014 não

encontrou correlações com o BPA e outros parâmetros seminais além de um maior percentual

de espermatozóides móveis. Adoamnei et al., 2018 encontrou apenas correlação inversamente

significativa à concentração espermática (LI et al., 2011; LASSEN et al., 2014; ADOAMNEI

et al., 2018). Mendiola et al., 2010 e Goldstone et al., 2015 não observaram correlações

significativas com nenhum parâmetro seminal em homens férteis (MENDIOLA et al. 2010;

GOLDSTONE et al., 2015).

Meeker et al., 2010 relataram correlação positiva dos níveis de BPA urinário com um

aumento no dano do DNA do espermatozóide medido como a porcentagem de DNA

fragmento na cauda do cometa analisado por Ensaio Cometa (MEEKER et al., 2010). Outro

estudo relata a diminuição na fragmentação do DNA quando correlacionada ao aumento da

concentração urinária de BPA (GOLDSTONE et al.2015), sugerindo menos dano no DNA

espermático. Foi observado aumento da dissomia total do cromossomo dos espermatozóides

em maiores níveis urinários de BPA (RODWAN et al., 2018).

34

Estudos em animais também relatam efeitos prejudiciais da exposição ao BPA em

relação a qualidade do sêmen, podendo afetar órgãos do sistema reprodutor masculino,

incluindo os testículos, espermatozóides, vesículas seminais e a produção dos

espermatozoides (RICHTER et al, 2007) com impacto adverso direto na espermatogênese

(TOYAMA et al., 2004). A exposição ao BPA em roedores ocasionou efeitos adversos na

motilidade espermática (DOBRZYNSKA e RADZIKOWSKA, 2013; QUIGNOT et al., 2012)

e em outros parâmetros espermáticos como contagem de espermatozóides do epidídimo (AL-

HIYASAT et al., 2002 DOBRZYNSKA e RADZIKOWSKA, 2013; QIU et al., 2013;

QUIGNOT et al., 2012). Foi relatado também interferências na função das células de Leydig,

com efeito na redução da biossíntese de testosterona e das células de Sertoli, com

comprometimento da espermatogênese em ratos e em células de ratos (AKINGBEMI et al.,

2004; LI et al., 2009; SALIAN et al., 2009). Além disso, o BPA afeta diversos tecidos e

estruturas celulares dos órgãos sexuais masculinos através de mecanismos que incluem

possíveis efeitos epigenéticos (WETHERILL et al., 2007) e seu efeito estrogênico pode

interferir no equilíbrio hormonal, impactando a espermatogênese.

Takeuchi e Tsutsumi, 2002 observaram correlações positivas entre as concentrações

séricas de BPA e testosterona total e livre em todos os indivíduos do estudo, homens e

mulheres saudáveis e mulheres com SOP (TAKEUCHI,TSUTSUMI 2002). Conflitantemente

com os resultados de Takeuchi e Tsutsumi 2002, Zhou et al., 2013 correlacionou aumento dos

níveis séricos de BPA com a diminuição dos níveis de testosterona livre (ZHOU et al., 2013).

Galloway et al., 2010 também observou correlações positivas entre níveis urinários de BPA e

testosterona total em homens da população geral porém não encontrou correlação para

testosterona livre e testosterona biodisponível (GALLOWAY et al., 2010). Lassen et al., 2014

analisou níveis de BPA urinários em jovens saudáveis e também encontrou uma correlação

positiva para testosterona total (LASSEN et al., 2014). Zhvang et al., 2014 ao analisar

concentração sérica de trabalhadores expostos e não expostos ao BPA, não encontrou

correlação para testosterona total, assim como Liu et al., 2015 não observou correlação na

concentração de BPA urinária com testosterona livre e total (ZHVANG et al., 2014; LIU et

al., 2015).

A androstenediona é precursor da testosterona e a diminuição de seus níveis podem

reduzir os níveis séricos de testosterona. Foi observado uma correlação inversa entre os níveis

de BPA e androstenediona. Esse achado é consistente com um estudo in vitro realizado em

células humanas H295R que também relatou que a exposição ao BPA poderia resultar em

35

menor produção de androstenediona (ZHANG et al., 2011). Como explicação para a

correlação de concentração de BPA e menor nível de androstenediona, Zhvang et al., 2014

comentou que como o BPA pode atuar como agonista de E2 e antagonista de andrógenos, com

o aumento da concentração de BPA, o BPA pode bloquear a ligação AR e ao mesmo tempo

de forma competitiva se combinar ao ER, o que resulta no aumento dos níveis séricos de

andrógenos e estrógenos. Esse aumento levaria a diminuição da síntese e secreção de

androstenediona pelos testículos e pela glândula adrenal por regulação em feedback

(ZHVANG et al., 2014).

Como explicação para o achado de aumento da testosterona total, Galloway et al.,

2010 inclui a redução na atividade da aromatase (NATIVELLE SERPENTINI et al., 2003;

AKINGBEMI et al., 2004; HUANG e LEUNG 2009), diminuindo, por sua vez, a conversão

de testosterona e estradiol – que levaria ao aumento do E2 que é consistente com os achados

de menor níveis de E2 em maior concentração de BPA. E uma explicação alternativa poderia

ser que um bloqueio dos sítios de ligação de andrógeno altera os mecanismos do controle de

feedback que levam a um aumento na testosterona circulante (GALLOWAY et al., 2010).

A SHBG é uma glicoproteína que se liga aos hormônios sexuais a fim de transportar,

especificamente, a testosterona e ao estradiol. Foi descoberto que tanto o E2 como seus

metabólitos poderiam induzir e aumentar a expressão da SHBG (GREGORASZCZUK et al.,

2011). O BPA, com sua atividade estrogênica, pode combinar-se competitivamente com os

ER para aumentar a concentração de E2 no soro, e desse modo, E2 e seus metabólitos podem

induzir a expressão protéica da SHBG, aumentando sua concentração sérica (ZHVANG et al.

2014). E esses dados colaboram com os achados de maior níveis de SHBG e E2 em maiores

concentrações de BPA Substâncias mimetizadoras de E2, geralmente ligantes fracos de

SHBG, serão mais acessíveis à captação celular e à ativação de ER do que os ligantes de

SHBG potentes, como E2 e testosterona (CRAIN et al., 1998). Estudos realizados com

trabalhadores expostos e não expostos ao BPA observaram correlação negativa entre os níveis

de BPA e níveis séricos de androstenediona, assim como foi observada correlação positiva

entre os níveis de BPA e níveis séricos de SHBG (ZHOU et al., 2013; ZHVANG et al., 2014;

LIU et al., 2015). Colaborando com esses achados, Mendiola et al., 2010 também observaram

correlação positiva entre os níveis urinários de BPA e séricos SHBG. Porém, em contradição

aos estudos acima, Galloway et al., 2010 não observaram correlação entre concentração

urinária de BPA e SHBG em homens da população geral (GALLOWAY et al., 2010). Liu et

al., 2015 propôs que como o SHBG diminui com alto nível de andrógenos e aumenta com o

36

estrogênio, o BPA pode exercer seus efeitos sobre SHBG, aumentando a ação estrogênica ou

diminuindo a ação androgênica (LIU et al. 2015).

Lassen et al. 2014 e Liu et al.,2015 ao analisarem trabalhadores com exposição

ocupacional de BPA visualizaram uma correlação positiva entre as concentrações urinárias de

BPA e concentrações séricas de E2. Em discordância, outro estudo não encontrou correlação

entre as concentrações urinárias de BPA e E2 (GALLOWAY et al., 2010) e foi encontrado

uma correlação inversa entre os níveis de BPA e E2, uma vez que foi observado uma

correlação entre concentração de BPA e menor relação E2:T (MEEKER et al., 2010a).

Consistente com uma correlação inversa com o estradiol, experimentos in vivo e in vitro de

ratos e células de Leydig de ratos, relataram declínio na biossíntese de estradiol nas células de

Leydig e nos níveis circulantes de estradiol após doses ambientalmente relevantes de BPA.

Nesse estudo os efeitos foram atribuídos à inibição da atividade da aromatase das células de

Leydig induzida pelo BPA (AKINGBEMI et al., 2004).

Também foi observado correlações positivas entre concentrações urinárias de BPA,

prolactina (LIU et al. 2015) e LH (LASSEN et al., 2014; ADOAMNEI et al., 2018) e

correlações inversas entre concentração de BPA e FAI (MENDIOLA et al. 2010; ZHOU et

al.,2013; LIU et al., 2015). Em relação ao FAI reduzido, diversos estudos demonstraram

atividade antiandrogênica (TOHEI et al.,2001; LIDA et al., 2003; AKINGBEMI et al.,2004).

Estudo realizado em ratos adultos também colaboram com o aumento do LH após exposição

ao BPA (TOHEI et al.,2001) porém ainda com resultados divergentes (AKINGBEMI et al.,

2004).

Os efeitos do BPA sobre outros hormônios reprodutivos em modelos de animais

também são inconclusivos. Foi observado concentrações reduzidas de testosterona e aumento

de LH após exposição ao BPA (TOHEI et al.,2001) enquanto outro estudo não relatou

alterações nos níveis séricos de FSH, LH, E2 e testosterona (QUI et al., 2013). Em 2015, um

estudo relatou redução de níveis séricos de testosterona, LH e FSH e aumento de E2 em ratos

expostos ao BPA (WISNIEWSKI et al. 2015).

Reforçando os achados de Liu et al., 2015, foi visto em filhotes de ratos Fisher 344

neonatos expostos ao BPA um aumento no nível sérico de prolactina (KHURANA et al.,

2000; LIU et al., 2015), e ainda, outros estudos também observaram uma associação positiva

entre a exposição ao BPA e o nível de prolactina (STOKER et al., 1999; TOHEI et al., 2001;

YOUN et al., 2002). Como explicação, foi proposto que, como o estrogênio pode estimular a

37

prolactina atuando na hipófise, é provável que o aumento da concentração de BPA (após

exposição de BPA) contribua para o aumento no nível de prolactina, uma vez que o BPA é

xenoestrógeno (LIU et al., 2015). A hiperprolactinemia em ratos, mesmo quando leve a

moderada, afeta a qualidade dos espermatozoides maduros e seu potencial de fertilização

(ALEEM et al., 2005).

Meeker et al., 2010 recrutou 167 homens de uma clínica de infertilidade. As

concentrações urinárias de BPA foram inversamente associadas com níveis séricos de inibina

B e a relação E2:T, e positivamente relacionada com o FSH e a relação FSH: INB (MEEKER

et al. 2010a). Colaborando com esses resultados, um estudo em ratos observou que o BPA

pode afetar as funções testiculares nas células de Sertoli (TOHEI et al., 2001) e dessa forma

diminuir a produção de inibina B. Além disso, é relatado que os níveis de inibina B são

reduzidos em homens com problemas de infertilidade quando comparados aos homens férteis

(KUMANOV et al., 2006). Porém, contradizendo esses achados, dois estudos realizados com

trabalhadores expostos e não expostos ao BPA ocupacionalmente, não foi observado

correlação entre a concentração de BPA e inibina B (ZHVANG et al., 2014; LIU et al., 2015).

Uma associação inversa foi encontrada entre a concentração urinária de BPA e a

relação FAI/LH (MENDIOLA et al. 2010). De acordo com a literatura, níveis elevados de

FSH e baixos níveis de inibina B predizem à pior qualidade do sêmen (JESSEN et al., 1997;

MABECK et al., 2005; MEEKER et al.,2007). O FSH é uma gonadotrofina que age nas

células de Sertoli a fim de iniciar a espermatogênese, além de produzir e secretar a inibina B

que é um hormônio protéico que exerce feedback negativo sobre a hipófise para inibir a

secreção de FSH (ANAWALT et al., 1996). Como explicação para seus resultados, Meeker et

al., 2010 considera que o BPA pode estar associado com efeitos adversos nas células de

Sertoli ou seus receptores de FSH alterando a produção de inibina B. E através da redução do

feedback negativo da inibina B, pode levar ao aumento da produção e secreção de FSH na

hipófise, resultando na redução da produção de espermatozoides e na qualidade do sêmen

(MEEKER et al., 2010b).

Sabe-se que o E2 é produzido através da ação enzimática da aromatase que converte

testosterona em estradiol, e uma redução na relação E2:T é considerada é um marcador para a

atividade diminuída da aromatase (MEEKER et al., 2010a), uma vez que foi demonstrado que

o BPA suprime a aromatase em células de Leydig de ratos (AKINGBEMI et al., 2004).

Embora os resultados de Meeker et al., 2010 sejam consistentes com a supressão da atividade

38

da aromatase pelo BPA, outra explicação alternativa sugerida no estudo foi que uma

diminuição da relação E2:T pode envolver efeitos diferenciais da exposição ao BPA no

metabolismo da testosterona e do estradiol (MEEKER et al., 2010a).

Estudos in vitro e in vivo também apresentam desconformidades entre si. Em 2017 foi

demonstrado que o BPA reduz a produção de testosterona em explantes de testículos humanos

(DESDOITS-LETHIMONIER et al., 2017). Ainda, diversos estudos demonstram que

roedores expostos ao BPA durante o período peripuberal exibem um menor nível de

testosterona (AKINGBEMI et al., 2004; HERATH et al., 2004; RICHTER et al., 2007) e

contagem de espermatozoides do epidídimo (HERATH et al., 2004). No entanto, em outros

estudos, não foi observado nenhum efeito do BPA sobre os parâmetros reprodutivos em

roedores adultos machos (EMA et al., 2001; TYL et al., 2002).

Foram selecionados artigos em relação à função reprodutiva masculina os quais têm

populações diferentes como homens jovens saudáveis, trabalhadores expostos ao BPA e

homens parceiros recrutados a partir de uma clínica de infertilidade. Além disso, outros

aspectos a serem levados em consideração foram a diferença nos números e quantidade

amostras colhidas e as diferentes análises das concentrações do BPA, pois, dependendo do

método usado, a especificidade é maior, além de diferentes modelos estatísticos utilizados

(regressão linear ajustado e não ajustado, regressão multivariada ajustada, modelos

univariados e multivariados, modelo log-binomial) que podem afetar os resultados. Essa

composição heterogênea, principalmente no que diz respeito à qualidade do sêmen, pode ter

contribuído para as discrepâncias encontradas nos resultados. Também é importante ressaltar

que estamos expostos a uma mistura de interferentes endócrinos com possíveis efeitos

acumulativos, os quais podem exercer uma combinação de efeitos entre esses produtos

químicos (KORTENKAMP, 2008).

Em relação aos efeitos do BPA sobre o aparelho reprodutor feminino, é sabido que a

SOP é uma desordem de ordem multifatorial, ainda com etiologia desconhecida, que pode

surgir a através da combinação de fatores genéticos e predisposição ambiental. A SOP pode

levar à resistência à insulina e hiperandrogenismo, que em grande parte caracteriza essa

doença. Mulheres com SOP apresentam aumento da secreção do GnRH, LH e diminuição dos

níveis de FSH (BURT SOLORZANO et al., 2012). Isso ocorre devido a supressão do padrão

fisiológico de liberação do GnRH. A diminuição da secreção pulsátil do GnRH, da

progesterona e o aumento dos andrógenos, favorecem a secreção de LH sobre o FSH e

39

prejudica o desenvolvimento folicular (PASTOR et al., 1998). O aumento da frequência da

pulsação do LH desencadeia o aumento da produção de andrógenos pelas células da teca,

enquanto a ação compensatória enzimática da aromatase aos estrogênios é prejudicada,

devidos aos níveis menores de FSH, os quais fisiologicamente deveriam estar aumentados.

Como consequência, um ambiente hiperandrogênicas e anovulatório é desenvolvido nesses

casos (SOLORZANO et al. 2012).

A exposição ambiental a substâncias interferentes do sistema endócrino, pode piorar

os sintomas da SOP ou colaborar para aumentar a incidência de SOP em mulheres

geneticamente predispostas. Em geral, a literatura aponta que mulheres com SOP, apresentam

maior concentração de BPA em comparação às mulheres saudáveis e os estudos desse

trabalham colaboram com essa hipótese (VAHEDI et al., 2016; RASHIDI et al., 2017).

Estudos observaram que mulheres com SOP tiveram níveis de LH, relação LH:FSH, níveis de

testosterona total, testosterona livre, androstenediona, DHEAS, prolactina, 17OH

progesterona e progesterona significativamente maiores em comparação à mulheres

saudáveis. Os níveis séricos de SHBG foram significativamente menores no grupo de

mulheres com SOP (TAKEUCHI,TSUTSUMI et al., 2002; TAKEUCHI et al., 2004;

KANDARAKI et al., 2010; AKIN et al., 2015; MIAO et al., 2015; HU et al., 2017;

KONIECZA et al., 2018).

Em discordância, Miao et al., 2015 observaram correlação positiva entre BPA urinário

e o E2 em grupo exposto ao BPA ocupacionalmente; enquanto Konieczna et al., 2018

observaram concentrações séricas menores de E2 em mulheres com SOP comparadas a

mulheres saudáveis (MIAO et al., 2015; KONIECZA et al., 2018). Outra divergência ocorreu

em relação aos níveis de LH. Miao et al., 2015 observaram que mulheres com maior

exposição ao BPA apresentavam menores níveis de LH (MIAO et al., 2015). Kinieczna et al.,

2018 observaram níveis menores de E2 em mulheres com SOP, enquanto Miao et al., 2015

relataram correlação positiva entre o BPA urinário e o E2 no grupo de mulheres expostas ao

BPA (não houve correlação significativa com o grupo não exposto). Tarantino et al., 2013

relataram que níveis mais altos de BPA nas mulheres com SOP estavam associados com FAI,

e Konieczna et al. 2018 relataram que o FAI estava maior em mulheres com SOP

(TARANTINO et al., 2013; KONIECZNA et al., 2018).

É proposto que o BPA estimula a produção de andrógenos pelas células da teca

ovariana, possivelmente através da regulação da enzima 17β-hidroxilase que é importante na

40

biossíntese de esteróides gonadais (ZHOU, LIU e LIAO, 2008). Estudos apontam que a

desregulação desta enzima tem como resultado o aumento da produção de andrógenos pelos

ovários (ROSENFIELD, BARNES e CARA, 1990) através de uma via pela qual o BPA pode

contribuir para a etiologia da SOP (DIAMANTI-KANDARAKIS, CHRISTAKOU e

MARINAKIS, 2012).

Há evidências, em modelos de fêmeas grávidas, que mesmo sem a exposição direta

aos interferentes endócrinos, é possível haver aumento da incidência de sintomas semelhantes

à SOP em gerações posteriores (ANWAY e SKINNER, 2006). Visto isso, acredita-se que o

maior risco para a saúde diante dessas substâncias químicas é durante o período pré-natal e

pós-natal (SOBOLEWSKI e BARRETT, 2014).

Em roedores em estágio perinatal foram expostos a níveis de BPA ambientalmente

relevantes. Foi mostrado uma abertura vaginal anterior, comprometimento do

desenvolvimento do folículo ovariano, contagem elevada de folículos antrais, cistos ovarianos

e redução da formação de corpos lúteos em comparação com os controles (KATO, OTA e

FURUHASHI, 2003; NEWBOLD, JEFFERSON e PADILLA-BANKS, 2009; ADEWALE,

JEFFERSON e NEWBOLD, 2009). A exposição pré-puberal ao BPA, em modelos de rato,

interrompeu o desenvolvimento folicular ovariano normal, diminuindo a expressão dos genes

promotores do desenvolvimento folicular e aumentando a expressão do gene do hormônio

antimülleriano (AMH) que tem um efeito inibitório do desenvolvimento folicular (LI et al.,

2013). Ratos expostos subcutaneamente a altas doses de BPA durante o período neonatal

(pós-natal 1-10 dias) de desenvolveram sintomas semelhantes à SOP na idade adulta, o que

inclui e cistos ovarianos, níveis aumentados de testosterona e estradiol e redução da

progesterona (FERNANDEZ et al., 2010).

O excesso de exposição aos andrógenos no útero pode promover uma sintomatologia

semelhante à SOP na vida adulta, sendo uma hipótese para origem precoce da SOP. Essa

teoria é apoiada por estudos em ovelhas prenhas ou primatas que receberam níveis

supranormais de androgênios e sua prole feminina apresentou sintomas similares à SOP, os

quais incluía hiperandrogenismo, desregulação de gonadotrofinas, anovulação e resistência à

insulina (ABBOTT et al., 2005; SHI e VINE, 2012; PADMANABHAN e VEIGA-LOPEZ,

2013).

É possível que ao se ligar à SHBG, o BPA desloca uma quantidade dos andrógenos

ligados, levando a níveis mais altos de andrógenos livres (DECHAUD et al., 1999). Outra

41

possibilidade é a interferência do BPA no catabolismo androgênico, pois se a depuração de

andrógenos for prejudicada pela exposição ao BPA, isto poderia ser uma causa de excesso de

andrógenos na SOP. Em fígado de ratos, a administração de BPA reduziu os níveis de

enzimas necessárias para a hidroxilação da testosterona (HANIOKA et al., 1998), porém essa

hipótese ainda não foi validada nos seres humanos.

Em condição fisiológica, a enzima hepática difosfato de uridina-

glicuronosiltransferase (UGT) auxilia na eliminação do BPA na circulação. Foi visto que em

níveis aumentados de andrógenos, a atividade e transcrição da UGT são reduzidas (YOKOTA

et al., 1999; TAKEUCHI et al., 2006) e isso ser a explicação do porque as concentrações de

BPA estão normalmente mais altas em machos do que em fêmeas, em animais e humanos

(TAKEUCHI et al., 2002). Da mesma forma, explica porque as concentrações de BPA são

mais altas em mulheres com SOP em comparação à mulheres saudáveis (TAKEUCHI et al.,

2004; KANDARAKI et al., 2011).

Portanto, é evidente que a exposição do BPA está relacionada a anormalidades

metabólicas e reprodutivas que experimentalmente assemelham-se à sintomatologia da SOP.

Dados sugerem que as concentrações de BPA são maiores em mulheres com SOP em

comparação à mulheres reprodutivamente saudáveis (TAKEUCHI e TSUTSUMI, 2002;

KNIECZNA et al. 2018)

Os HTs desempenham um papel essencial no desenvolvimento e crescimento pré e

pós natal, atuando principalmente sobre o sistema nervoso e reprodutivo (DIAMANTI-

KANDARAKIS et al., 2009; MILLER et al., 2009). Foi analisada a interferência do BPA na

produção do TSH e dos HTs na população adulta (homens e mulheres) e mulheres gestantes.

Resultados indicam que houve correlação negativa entre as concentrações de BPA e o TSH de

homens e mulheres (MEEKER et al., 2010a; WANG et al. 2013) e em mulheres gestantes

(AUNG et al., 2017). Em estudos que investigaram se a concentração de BPA materna estava

associada com níveis séricos de TSH, obtiveram resultados discordantes. Chevrier et al. 2012

observaram correlação negativa entre concentração de BPA e TSH em neonatos do sexo

masculinos (mas não no sexo feminino), enquanto Romano et al. 2015 relataram a correlação

negativa para neonatos do sexo feminino (mas não no sexo masculino). Por outro lado, não

foram encontradas correlações entre as concentrações de BPA e TSH em neonatos

(MINATOYA et al., 2017; SANLIDAG et al. 2018), em homens e mulheres

42

(SRIPHRAPRADANG et al., 2013) e em trabalhadores expostos ao BPA (WANG et al.

2012).

Em gestantes, foi relatado que a concentração de BPA estava correlacionada

negativamente com T4 total (CHEVRIER et al., 2012), enquanto um outro estudo observou

uma correlação positiva com o T4 livre (AUNG et al.,2017). Sriphrapradang et al., 2013

também relatou uma correlação inversa entre a concentração de BPA e níveis séricos de T4

livre em homens, mas não em mulheres. Não consistente com esses relatos, não foi observado

correlações entre o BPA e T4 na população geral e em neonatos (WANG et al., 2013;

MINATOYA et al., 2017; SANLIDAG et al. 2018). A concentração de BPA foi

positivamente correlacionada com níveis séricos de T3 livre em trabalhadores expostos e em

homens e mulheres com idade maior de 40 anos (WANG et al., 2012; WANG et al., 2013).

Em contradição, Romano et al., 2015 não observou correlações entre concentração de BPA e

T3 e T4 livre e total, em gestantes e neonatos.

A correlação entre a concentração de BPA e os HTs foi mais forte quando medido nas

gestantes com 26° semanas (CHEVRIER et al. 2013) e 16° semanas (ROMANO et al., 2015),

sugerindo que a exposição ao BPA no final da gestação tenha maior influência nos níveis de

TSH dos recém-nascidos e das gestantes. Em contraste com ambos estudos, Aung et al., 2017

observou correlações entre BPA e os HTs em diferentes períodos da gestação, suportando a

hipótese de que não há janelas de vulnerabilidade (AUNG et al., 2017).

O BPA se liga ao TR, agindo como antagonista do T3 e inibe a expressão gênica

mediada pelo TR in vitro, além de bloquear a secreção de TSH na hipófise e suprimir a

liberação de TSH (MORIYAMA et al., 2002, ZOELLER et al., 2005; KANEKO et al., 2008).

Assim como nos estudos em humanos, estudos em animais também não são

consistentes sobre a correlação do BPA e dos hormônios tireoidianos. O BPA foi associado ao

aumento dos níveis dos Hts em ratas prenhas quando administradas com o BPA, sendo

compatível com a síndrome de resistência aos Hts (ZOELLER, BANSAL e PARRIS, 2005;

SUN et al., 2009). Foi observada que a exposição ao BPA em ratas durante a gravidez e

lactação, aumentou os níveis séricos de T4 total nos filhotes machos e fêmeas, enquanto o

TSH sérico não foi alterado (ZOELLER, BANSAL e PARRIS, 2005). XU et al., 2015

sugeriram que a exposição ao BPA durante a gravidez estava relacionada a alterações no T4

livre apenas em filhotes machos (XU et al., 2007). Enquanto outro estudo não observou efeito

do BPA na função da tireoide para filhotes machos e fêmeas (KOBAYASHI et al., 2005).

43

Algumas explicações para os achados dos HTs são sugeridas. Um estudo em anfíbios

relatou que o BPA suprime a liberação de TSH na hipófise de maneira independente tanto por

mecanismo de feedback, quanto pela atividade estrogênica do BPA (KANEKO et al., 2008).

Outra explicação para a relação inversa entre o BPA e o TSH pode ser pelo fato de os

hormônios circulantes T3 e T4 também inibirem a síntese de TSH via ligação ao receptor na

hipófise (AHMED et al., 2008). Aung et al., 2017 sugeriram que a falta de associações

consistentes, ocorra porque o TSH é um biomarcador mais sensível em comparação aos HTs

(AUNG et al., 2017).

A inconsistência dos dados pode ser devida a diversos fatores como diferentes

métodos de dosagens do BPA, diferentes fluidos biológicos, tamanho da amostra, diferença

da população do estudo e quantidade de amostras analisadas. Além disso, é discutido que

medições únicas de urina local estimam exposição recente e não tem capacidade de

caracterizar exposição à longo prazo (BARR et al., 2015). Da mesma forma, é difícil imitar

em modelos animais a exposição fisiológica do BPA em seres humanos uma vez que a via do

metabolismo do BPA é diferente em ambos. Em humanos, o BPA absorvido por via oral é

metabolizado no fígado e adentra a circulação sanguínea, enquanto doses orais de BPA em

roedores são excretadas pela bile com reabsorção através do intestino – o que não ocorre em

humanos (WANG et al., 2013). Além disso, ambientalmente o ser humano está exposto

cronicamente e em baixo nível ao BPA, enquanto experimentos em animais normalmente

ocorre com exposições agudas a doses relativamente altas quando comparada aos humanos, o

que dificulta a comparação dos experimentos em humanos e em animais.

44

6 CONCLUSÃO

O BPA é uma das substâncias químicas mais abundantes produzidas no mundo, sendo

utilizado na fabricação de plásticos de policarbonato e resinas de epoxi que revestem a

maioria das latas e embalagens plásticas, tendo como os alimentos o meio de maior exposição

ao composto. Atua como interferente endócrino, como um agonista do receptor de E2,

(xenoestrógeno) e como antagonista do receptor de andrógenos e dos HTs. Dessa forma, são

detectadas prováveis alterações hormonais nos exames laboratoriais relacionados à função

reprodutiva e da tireóide. A literatura vem mostrando a importância de realizar mais estudos

clínicos a fim de se entender, a longo prazo, os potenciais efeitos do BPA na fisiopatologia do

sistema reprodutor e na tireoide. O presente estudo relatou os efeitos do BPA na patogênese

da SOP, na perda da qualidade do sêmen, na síntese e secreção dos hormônios reprodutivos e

tireoidianos, porém ainda de maneira inconclusiva. Visto isso, é necessário mais evidências

para confirmar o potencial efeito do BPA na fisiopatologia humana.

45

7 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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