Singer,F. R. Nature Reviews Rheumatology, 5, 483–489 ,4 August 2009

Dr.Ramazan YILMAZ

Paget disease: when to treat and when not to treat

İlk defa 1925 yılında Sir James Paget, hastalığı fokal iskelet genişlemesi ve deformitesi olarak tanımlamıştır.

Radyolojik incelemelerin gelişmesiyle, hastalığın erken fazında bir veya daha fazla kemikte osteolitik lezyonun varlığı ve yıllar içerisinde sklerotik lezyonların geliştiği ortaya konmuştur.

Giriş

Hastalığın klinik belirtileri; tesadüfen tanı konan asemptomatik hastalardan, bir veya daha fazla kemikte ağrılı deformasyonlarla karakterize hastalara kadar, çeşitlilik gösterir.

Poliostotik tutulumlu hastalarda semptom ve belirtiler monostotik hastalara göre sık görülür.

Paget hastalarında yapılan en son ve geniş kapsamlı bir çalışmada, hastalarda ortalama 5.5 lezyon saptanmış ve hastaların %34’ünde tek (monostotik) bir lezyon görüldüğü bildirilmiştir.

Klinik prezentasyon

Hastalığın rastlantısal tanısı; serum alkalen fosfataz (ALP) aktivitesinin yüksek bulunması sonucu istenen radyolojik görüntüleme ile konur.

Yükselmiş ALP aktivitesi, sklerotik lezyonlardaki osteoblast sayısının arttığını gösterir.

Bu enzim aktivitesi, doğrudan kemik formasyonu ve hastalığın tutulum şiddeti ile ilişkilidir.

Küçük ve tek odaklı hastalarda normal ALP seviyesi görülebilir.

Kemiğe spesifik alkalen fosfataz, prokollejen tip 1 N-propeptit veya osteokalsin gibi kemik yapım belirteçleri de yükselebilir.

Yine, kemik yıkım belirteçleri olan; serum ve idrarda N-telopeptid, C-telopeptid ve idrarda piridinoline seviyeleri yükselebilir.

Ancak, klinik pratikte sık kullanılmazlar. Çünkü, “gizli-sinsi Paget hastalığı” nı ortaya çıkaran en temel parametre; serum ALP aktivitesidir.

Hastalık sıklıkla, abdominal semptomlar, bel ağrısı, pelvik ağrı veya kalça ağrısı ile başvuran hastalarda yapılan radyolojik değerlendirme ile tespit edilir. Bu vakaların çoğunda hastalık asemptomatiktir.

Kemik ağrısı genellikle hafif ve devamlıdır, yük binen alt ekstremitelerde ağrının şiddeti artabilir.

Hastalıkta görülen iskelet deformiteleri kafatası, yüz kemikleri ve ekstremitelerde kolay farkedilebilir.

Yıllar içerisinde kafatası asimetrik biçimde büyür ve bu durum zamanla kullanılan şapka ölçüsünün büyümesi ile farkedilebilir.

Femur veya tibia’sı tam veya tama yakın etkilenen hastalarda lateral büyüme, anterior büyüme veya her ikisi birden görülebilir.

Hastalığın tanısı birkaç yıl veya dekat sonra konulduğu için klinik seyrin belirlenmesi zordur.

Yapılan az sayıda çalışma hastalığın geçmişini sadece birkaç yıl boyunca değerlendirmiştir.

Hastalığın doğal sürecini ortaya koyabilmede en önemli avantaj, ailesel Paget hastalığı olgularında ailedeki genç bireylerin klinik ve radyolojik olarak takibi ile mümkün olabilmesidir.

Klinik seyir

Kafatası tutulumunda işitme kaybı en yaygın komplikasyondur. Kulak çınlaması da görülebilir.

Nadiren de olsa kranium büyümesi olduğu zaman hidrosefali semptomları görülebilir.

Maksiller ve mandibüler tutulumda; maloklüzyon, diş kaybı gibi dental komplikasyonlar gelişebilir.

KomplikasyonlarKafatası,çene ve omurga

Sıklıkla lomber bölge ve sakrumun etkilendiği omurga hastalığın en yaygın görüldüğü yerdir.

Genişlemiş sklerotik vertebra daha yaygın bir bulgu olmasına rağmen vertebral kompresyona bağlı kifoz da gelişebilir.

Dejeneratif artrite bağlı ağrı ve daha az sıklıkla sinir kökü veya spinal kord sıkışması ciddi morbiditeye yol açabilir.

Alt ektremite fraktürleri hastalığın majör komplikasyonudur.

Tipik olarak transvers fraktür görülür ve kırılan kemik birbirinden kopmuş iki tebeşir parçasına benzer.

Femoral fraktürler tibial fraktürlerden daha sıktır ve muhtemelen kaynamama (nonunion) ile ilişkilidir.

Kırıklar

İnkomplet fissür fraktürleri, komplet fraktürlerden daha yaygındır ve genellikle kavis yapmış kemiğin konveks yapmış yüzeyindeki periostal kenarda bulunur.

Bu fraktürler genellikle komplet fraktüre ilerlemez ve sıklıkla ağrısızdır.

Osteolitik hakimiyeti olan lezyonlara cerrahi operasyon uygulandığında, antiosteolitik ilaçların yokluğunda, lezyonda hızlı bir şekilde ilerleme olduğu rapor edilmiştir.

Paget hastalığı olmayan yaşlı bireylerde de sık görülen kalçanın dejeneratif artriti, aynı zamanda pelvisteki Paget hastalığı ile ilişkilidir ve muhtemelen hastalığın en yaygın ciddi komplikasyonudur.

Kalça artritinden kaynaklanan ağrı zaman içerisinde mobiliteyi oldukça kısıtlar ve büyük olasılıkla Paget’li hastalarda kalça replasman tedavisinin en sık nedenidir.

Artritler

Sarkomlar, özellikle osteosarkom Paget hastalığından etkilenmiş kemiklerde görülebilir.

Hastaların %1’inden azında görülür ve insidansı günümüzde eskiye nazaran daha düşüktür.

Hastalığın başlangıcında oluşan veya zamanla artan kemik ağrısı en yaygın semptomudur.

Neoplazmlar

Dev hücreli tümörler, sıklıkla benigndir, sarkomlardan daha az görülür ve çoğunlukla ağrılıdır.

Karsinomlar, pagetik kemiğe metastaz yapabilir, ki bu durum muhtemelen hastalıktan etkilenen kemik dokusunda artmış kan akımına bağlıdır.

Yaşlı popülasyonda yer alan Paget hastalarında kardiyovasküler komplikasyonların olması doğaldır.

Kardiyak outputun artışı iskelet tutulumu ile koreledir ve muhtemelen bu nedenle lezyonlarda vaskülarite artmıştır.

Buna rağmen konjestif kalp yetmezliği yaygın değildir.Aort, iliak, femoral, gluteal ve pelvik arterlerindeki

kalsifikasyon benzer yaştaki popülasyona göre daha yaygındır ve bunun sebebi bilinmemektedir.

Kardiyovasküler Anormallikler

Hiperkalsemi, özellikle poliyostotik hastalarda, immobilizasyona sekonder görülebilir fakat; sık değildir.

Hiperkalsemi, eş zamanlı olarak görülebilen hiperparatiroidiye sekonder gelişebilir.

Hiperkalsiüri, küçük bir grup hastada görülebilir fakat; renal taş oluşumunda artışa neden olmaz.

Hiperürisemi, özellikle erkeklerde ,Pagetik lezyonlardaki artmış nükleik asit turnoveri sonucu oluşabilir.

Gut hastalığı gelişebilir, fakat yapılmış çalışmalarda değişken insidans seviyeleri bildirilmiştir.

Metabolik Anormallikler

Sir James Paget’nin 1887’deki ilk yayını ile 1970’lerde kalsitoninin bulunmasına kadar geçen zaman diliminde pekçok ilaç tedavide denenmiştir.

Arsenik, magnezyum karbonat, alüminyum asetat, anabolik steroidler, folik asit,fenilbütazon, asetilsalisilik asit, glukokortikoidler, adrenokortikotropik hormon, sodyum florid, sodyum fosfat ve glukagon küçük hasta gruplarına belirgin fayda görülmeksizin kullanılmıştır.

Daha sonra iv mitramisin ve subkutan galyum nitratın hastalığın aktivitesini düşürmede etkin olduğu görülmüş, fakat bunların potansiyel toksisitesi sebebiyle standart bir tedavi olarak uygulamalarından kaçınılmıştır.

Tedavi:Geçmişte ve GünümüzdeFarmakolojik Ajanlar

Salmon kalsitonin, ilk etkili terapidir ve hızlıca osteoklast aktivitesini inhibe eden peptit bir hormondur.

Günlük veya haftada 3 kez 50-100 ünite subkutan enjeksiyonla yapılan 3-6 aylık tedavi kemik yıkım belirteçlerinde %50’lere kadar düşüş sağlar.

Kemik yıkım belirteçleri hemen, kemik yapım belirteçleri ise buna sekonder 2 hafta sonra düşmeye başlar.

Kemik ağrısı olan hastalarda bir hafta içinde ağrıda azalma görülür.

Kalsitonin

Bir yıldan uzun tedavi sonrası sıklıkla radyolojik olarak osteolitik lezyonlarda iyileşme görülmektedir.

Tedavi ile işitme kaybında düzelme olmamasına rağmen işitme kaybındaki progresyon durur.

Flushing, mide bulantısı, nadiren allerjik reaksiyon görülebilir ve hastaların yarısından fazlasında yabancı proteinlere karşı antikorlar oluşur.

tedaviden önce tedaviden 13 ay sonra

Hastaların yaklaşık %20’sinde tedavi ile kemik yıkım belirteçlerinde düşme sonrası tekrar yükselme görülebilir. Bu hastalarda salmon kalsitonine karşı en yüksek titrede antikor bulunur.

Bu hastalar daha sonra subkutan insan kalsitonin ile tedavi edildiğinde hastalarda tekrar tedaviye yanıt alınabilir.

Ancak, halen günümüzde insan-kalsitonini tedavi için elde edilebilir bir durumda değildir.

Kalsitonin tedavisinin kullanılmaya başlamasından birkaç yıl sonra bifosfonatlar ailesinin ilk ilacı olan disodyum etidronat Paget hastalığında kullanıldı.

Bu ilaçlar, kemik minerilizasyon prosesinde ihtiyaç duyulduğu düşünülen bir faktörün, inorganik pirofosfatın anoloğudur.

Bifosfonatlar, kemikteki hidroksiapatite bağlanıp lokalize edilirler. Tıpkı kalsitonin gibi osteoklast aktivitesini inhibe ederler.

Bifosfanatlar

6 ay boyunca günlük 400 mg etidronat kullanmış hastalarda, kemik turnover belirteçlerinin %50 civarında gerilediği bildirilmiştir.

Bazı hastalarda tedavinin başlangıcında kemik ağrısında artma görülmüşse de zamanla ağrı tamamen geçmiştir.

Etidronat tedavisinde, kalsitonin tedavisinden farklı olarak, osteoklastik aktivite azalsa dahi osteolitik lezyonlarda gerileme nadiren görülmektedir.

Bazı vakalarda etidronat tedavisinden sonra osteolitik lezyonlar artabilir fakat, kalsitonin veya daha potent bir bifosfonat tedavisi ile sıklıkla bu sorun giderilebilir.

Etidronat’ın diğer dezavantajları; bazı hastalarda osteomalazi gelişebilmesi ve şiddetli vakalarda uzun süreli intermittan tedavinin kemik turnoverini baskılamada daha az etkin olmasıdır.

Pamidronat 1990’lı yıllarda kullanılmaya başlanmıştır.İntravenöz pamidronat tedavisi, kemik turnoverinin

baskılamada önceki tedavilerden daha etkin bulunmuş.Bu ilacın nasıl bir tedavi rejimiyle uygulanacağı konusunda

henüz bir konsensus oluşmaması problem oluşturmaktadır.

Uygulananan tedavi şekilleri; iv infüzyon 30 mg, 4 saate, ardışık üç gün Tek seferde iv infüzyon 60 mg veya 90 mg, 2-4 saate

Hafif tutulumlu hastalarda (ALP seviyesi normalin iki katı) tek sefer 60 mg iv infüzyonla en az bir yıl etkin tedavi sağlanabilirken, şiddetli ve dirençli vakalarda 2,5 gr’ye kadar yapılan multiple infüzyonların alkalen fosfataz aktivitesinde normalizasyonu sağlayamadığı bildirilmiştir.

3 yıldan uzun süreli intermittan tedaviye rağmen dirençli vakalar görülmüştür.

Pamidronat genellikle iyi tolere edilmekle beraber birçok hastada ilk infüzyon sonrası grip benzeri tabloya neden olabilmektedır.

Pamidronattan birkaç yıl sonra tedavide iki etkin ilaç olan alendronat ve risedronat kullanılmaya başlanmış.

40 mg/gün 6 ay alendronat tedavisi ile etkin bir şekilde kemik turnoverinde baskılanma ve kemik ağrısında azalma sağlanmış.

Tedavi sonrası tekrar serum ALP aktivitesi arttığında rekürren alendronat tedavisi verilmiş ve ilk uygulama kadar etkin olduğu görülmüş.

Diğer potent ajan olan risedronat, 30 mg/gün 2 aylık tedavi ile alendrenatın 6 aylık tedavisine benzer etkinliğe sahiptir.

Risedronat tedavisinin kemik turnoverini baskılayıcı etkisi yaklaşık bir yıl sürmektedir.

Klinik kullanım için tiludronat, olpadronat, neridronat gibi birçok yeni bifosfonatlar geliştirilmesine rağmen en dikkat çekici olanı zolendronat olmuştur.

Zoledronat, bifosfanat ailesinin en potent ve hidroksiapatite afinitesi en yüksek olanıdır.

Randomize çift kör bir çalışmada; tek doz 15 dakikada iv 5 mg zoledronat infüzyonu, 30 mg/gün 2 ay oral risedronat tedavisi ile karşılaştırılmış.

90 gün sonra; serum ALP aktivitesi, zoledronat grubunda %88, risedronat grubunda ise %58 oranında normal aralıkta saptanmış.

6 ay sonra, ALP aktivitesindeki normalleşme(düşme); zoledronat grubunda 113 hastadan sadece 1’inde bozulmuşken, risedronat grubunda ise 82 hastadan 21’inde bozulmuştur.

Başka bir çalışmada, tedavi sonrası 2 yıllık takipte, tek doz zoledronat alan grupta hastalık aktivitesindeki baskılanmanın benzer şekilde devam ettiği görülmüş.

Bazı yayınlarda tek doz zoledronat infüzyonunun, Paget hastalığını en az 3 yıl kontrol altına aldığı bildirilmiştir.

Geçmiş 30 yıllık çalışmalar hastalığın tedavisinde kullanılan bifosfonatların düşük risk-yüksek fayda profiline sahip olduğunu göstermiştir.

Allerjik reaksiyon nadir görülür.Üveit, sklerit gibi yan etkiler sıklıkla pamidronat tedavisi

sonrası bildirilmiştir.Nefrotoksik yan etki sık değildir, istisnai olarak

pamidronat veya zoledronatın hızlı infüzyonunda görülebilir. Ne var ki böbrek yetmezliğinde bu tedaviler zaten önerilmez.

Çene nekrozu çok nadiren görülebilir.

Cerrahi Hastaların küçük bir

grubunda aşağıdaki durumlarda cerrahi gerekebilir.

Kranial aşırı büyüme Spinal anomaliler Artropati Alt ekstremite deformiteleri Femoral fraktür

Elektif cerrahi öncesi ilaç tedavisi ile hastalığın aktivitesi baskılanmalıdır.

Bu sayede hastalıklı bölgede kan akımı azalır ve kemik dokunun iyileşmesi olumsuz etkilenmeksizin perioperatif ve postoperastif dönemde hemoraji minimuma iner.

Şurası bilinmelidir ki, spesifik kliniklerde değerlendirilen Paget hastaları hastalığın tam ve kesin spektrumunu yansıtmamaktadır.

Rotterdam’da geniş bir populasyonda, radyolojik görüntüleme ve ALP taraması ile yapılmış bir çalışmada Paget hastalığının prevalansı %3.6 bulunmuş.

Ne zaman bifosfonat ile tedavi edilmeli

Radyolojik kanıtı olan hastaların sadece %14’ünde ALP aktivitesi yüksek bulunmuştur ve tahmin edilebileceği gibi bu hastaların çoğu monostotik tutulumludur.

Bu tür hastalarda muskulosketal semptomların görülmesi beklenmez fakat, bu hastaların sadece küçük bir kısmında tedavi gerektirecek semptomlar olabilir.

Birçok farklı ülkedeki klavuzların ortak noktası, kemik ağrısı olan metabolik aktif hastaların bifosfonatlarla tedavi edilmesi gerektiğidir.

Yapılmış büyük çaplı randomize kontrollü bir çalışmada (PRISM), ağrı kontrolünde analjeziklerin bifosfonatlar kadar etkin olduğu belirtilmiştir.

Hastadaki ağrının kaynağını belirlemek, yani kemik ağrısı mı, eklem ağrısı mı, nörojenik ağrı mı veya kombinasyonu mu ayırt etmek çoğu vakada zor olabilmektedir.

Semptomatik hastalar

Analjezik tedavi bütün şiddetli ağrı çeşitlerinde etkili olabilirken, bifosfonatlar sadece kemik ağrısında etkilidir.

Kronik bifosfonat tedavisi, kemik yapıyı stabilize ederek eklem ağrısının veya nörojenik ağrının kötüleşmesini önleyebilir fakat, bu şu an için bunu destekleyen düşük düzeyde kanıt vardır.

Eğer kemik ağrısı olduğu kabul edilen bir hastada 2-4 haftalık bifosfonat tedavisine rağmen ağrıda azalma yoksa ciddi bir kemik ağrısı olmadığı kabul edilebilir.

Eklem veya nörojenik ağrı basit analjeziklere veya gereğinde narkotik analjeziklere yanıt verebilir.

Bu analjezik tedaviye yetersiz yanıt veya olası toksisite durumunda cerrahi yaklaşım düşünülmelidir.

Randomize kontrollü bir çalışma ile ispatlanmamış olsa dahi, teorik olarak, elektif cerrahi uygulamadan 2-3 ay önce medikal tedavi ile kemik ve komşu yumuşak dokudaki vaskülarite azaltılmalıdır.

Diğer teorik gerekçe ise, Paget hastalarında cerrahi işlem sonrası başlayacak olası osteolitik stimulasyonu önlemektir.

Ortopedik cerrahiye hazırlık

Asemptomatik hastalarda, komplikasyonlardan korunmak için kullanılan medikal tedavi konusunda tartışmalı öneriler mevcuttur.

Paget hastalığı, başlangıçta osteolitik iken yıllar içerisinde osteosklerotik ağırlıklı lezyonlarla seyreden, alt ekstremitede yaylanmaya ve kırılmaya eğilimli, genişlemiş ancak yapı olarak zayıf kemiklerle karakterizedir.

Eğer bir hasta, asemptomatik osteolitik evrede yakalanabilir ise erken tedavinin makul olabileceği düşünülebilir.

Asemptomatik hastalar

Bu ise sıklıkla soy geçmişinde ailesel Paget hastalığı olan çocuklarda yapılan incelemelerle mümkün olabilir.

Kemik taramasıyla, ALP aktivitesinin dahi normal olduğu erken osteolitik lezyon saptanabilir.

İlaç tedavisi ile yavaşlatılan veya geri döndürülen osteolitik lzeyonlar normal lameller kemik formasyonunu mümkün kılar.

Böylece, özellikle kronik potent bifosfonat tedavisi ile iskelet deformitesi, Pagetik eklemdeki artrit, spinal veya kranial nörolojik hasar gibi bir çok komplikasyon önlenebilir.

Bu konuda yapılacak çalışmalar, eğer yeteri kadar uzun süreli takip sonuçlarını elde edebilirse, erken önleyici tedavi yaklaşımının etkinliğini ortaya koyabilmede önemli bir veri olacaktır.

Semptomatik Paget

Kemik ağrısı Artiküler veya nörojenik ağrı Cerrahi öncesi hazırlık İmmobilizasyonla ilişkili

hiperkalsemi Kranial büyüme olan hastalarda

artan işitme kaybının durdurulması

Kranial, mandibular, spinal veya ekstremite deformitelerinin önlenmesi

Osteolitik lezyonların tedavisi

İskelet deformitelerinin önlenmesi

Artritlerin önlenmesi Nörolojik komplikasyonların

önlenmesi

Bifosfonat tedavi endikasyonları Asemptomatik Paget

Tedavi öncesi serum ALP aktivitesinin ölçümü* ve etkilenmiş alanların radyografisi hastalığın boyutunu ortaya koymak için gereklidir.

Takipte; 3 ayda bir ALP aktivitesi ölçümü ve bir yıl sonunda radyolojik değerlendirme yapılmalıdır.*

Rekürren tedavi:1) Kemik ağrısı tekrarlarsa2) ALP seviyesinde ≥ %25 artış3) Osteolitik lezyonda progresyon daha potent ilaç

Takip ve rekürren tedavi

D vitamini eksikliği olan hastalar, ciddi hipokalsemi riski nedeniyle replasman tedavisi yapılmadan tedavi edilmemelidir.

Yaşlı, asemptomatik ve beklenen yaşam ömrü kısıtlı olan hastalar da tedavi için pek uygun değildirler.

Ne zaman tedavi etmemeliyiz

Bifosfonat ailesine dahil pek çok ajan hastalığın aktivitesini baskılamada oldukça etkilidir.

Bu tedavi ile kemik ağrısı azaltılabilir ve osteolitik lezyonların ilerlemesi durdurulabilir veya tersine döndürülebilir.

Asemptomatik hastalarda, medikal tedavi ile olası komplikasyonların önlenebilme etkinliğinin değerlendirilebilmesi ile ilgili çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

Tartışma

Gelecekteki çalışmalarda, nükleer faktör-κB(RANK) ligand reseptör antikor inhibitörü olan denosumab’ın, hastalığın tedavisinde etkinliğinin değerlendirilmesi merak konusudur.

RANK ligant- RANK etkileşiminin osteoklast biyolojisindeki önemi, gelecekte hastalığın tedavisinde umut verici ve etkin bir şekilde kullanılabileceği kanaati uyandırmaktadır.