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“Out-of-Specification“ (OOS) Ergebnisse: Die FDA Guidanceund andere VorschriftenSymposium FG Arzneimittelkontrolle undPharmazeutische Analytik12./13. Oktober 2007, Erlangen
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Inhalt
Das Barr Urteil
Die Final FDA OOS Guidance vom Oktober 2006
Die Erwartungen der FDA an Ablauf und Durchführung von OOS-Untersuchungen & die Laboruntersuchung in der Praxis
Einige Sonderfälle
Internationale und Europäische Regelungen zu OOS Ergebnissen
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“Barr-Urteil”
Newark (NJ) District Court, Judge A. Wolin, 4. Februar 1993
80seitige Entscheidung zur Interpretation der cGMPs
Entscheidung in 2 VerfahrenFDA ⇒ Barr ; Barr ⇒ FDA
“Science versus Law“
rechtlich verbindlich nur für diesen Fall!
aber: Generell übertragbar als “Stand der Wissenschaft“
www.gmp1st.com/barrsum.htm
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“Barr-Urteil”
Barr-Urteil
Herstellung(Blending)
Validierung vonHerstellungsschritten
Wiederholungvon Prüfungen
bei OOSHomogenität von
Tabletten
Homogenität vonGranulaten
Freigabe-Entscheidung
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“Barr-Urteil“
Definition “Out of Specification”
„Laborfehler“ (offensichtlich / nicht offensichtlich)
> fehlerhafte Prüfung?
> falsche / falsch behandelte Probe?
> unzureichendes analytisches Verfahren?
> falsch gesetzte Spezifikationen?
fehlerhaftes Produkt durch einmalige Abweichung bei der Herstellung
fehlerhaftes Produkt durch generell fehlerhaften Herstellprozess
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FDA-Guidances
Guide to the Inspection of Pharmaceutical Quality Control Laboratories (July, 1993)Part 5. Failure (Out of Specification) Laboratory Resultswww.fda.gov/ora/inspect_ref/igs/pharm.html
Proposed Revision cGMPs (21 CFR 211)§ 211.192; (May 1996)Production, Control, and Laboratory Record Review and Investigation of Discrepancieswww.gmp1st.com/dr96.pdf
Draft Guidance for Industry: Investigating Out of Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production (September 1998)auf FDA Website nicht mehr abrufbar!
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Draft FDA-Guidance – Mythen und Missverständnisse
Keine erneute Probenahme möglich.
Jeder Wert außerhalb eines Sollwertes ist ein OOS Ergebnis und muss entsprechend der Guidances abgearbeitet werden.
Keine Mittelwertbildung aus Einzelmessungen (“replicates“).
Wenn Mittelwertbildung aus Einzelmessungen dann muss jeder Einzelwert den Spezifikationen entsprechen.
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FDA-Guidances – Mythen und Missverständnisse
Eine negative Laboruntersuchung bedeutet “inconclusive result“. Falls eine Bestätigungsanalyse spezifikationskonform ist, kann man sofort ein x-fach Retesting anschließen. Weitergehende Untersuchungen in der Produktion müssen nur bei Misserfolg dieses Retesting eingeleitet werden.
Ein Retesting muss immer mindestens 6 unabhängige Analysen umfassen.
Alle Ergebnisse eines Retesting müssen spezifikationskonform sein um eine Chargenfreigabe zu ermöglichen
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FDA Final Guidance
600 Kommentare zur Draft Guidance
ständige Quelle von Fehlinterpretationen auf beiden Seiten
Draft PDA Technical Report 10/2005
FDA Kommentare zum Draft PDA Technical Report 12/2005
FDA, Guidance for Industry: Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production (final) October 2006
www.fda.gov/cder/guidance/3634fnl.pdf
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Final FDA OOS Guidance - Gültigkeitsbereich
Dramatische Einengung des Scopes!
…chemistry-based laboratory testing of drugs regulated by CDER.
Rx & OTC Arzneimittel, Generika – inklusive fluoridhaltige Zahncremes oder Sonnencremes aber auch monoklonale Antikörper zur in vivo Anwendung, therapeutisch genutzte Proteine, einige Immunmodulatoren und Wachstumshormone.
sinngemäß auch für die entsprechenden Wirkstoffe (APIs).
Nicht im Scope:
biological assays (e.g., in vivo, immunoassays) & any microbiological tests!!!!
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Final FDA OOS Guidance - Schwächen
Fokussiert auf chromatographische Gehaltsbestimmungen und quantitative Reinheitsprüfungen Bestimmung von variablen Messgrößen
Die Guidance ist nicht oder nur bedingt anwendbar bei dichotomen Akzeptanzkriterien> Identitätstests > Prüfungen von diskreten Messwerten (AQL
Prüfungen) > Hybridprüfungen (Gleichförmigkeit des Gehaltes,
Dissolution…)
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Final FDA OOS Guidance - Gültigkeitsbereich
Ausgangsstoff Packmittel
Medien
IPCFreigabe
Prüfung
StabilitätUmgebungskontrollen- Druck
- Partikelmikrobiolog. Monitoring
LaborTest
KalibrierungQualifzierung
KalibrierungMesswerte/Monitoring
WE-Prüfung WE-Prüfung
WE-Prüfung
: OOS-Regularien nicht anwendbar!
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Nichtkonformitäten
PhysikalischchemischePrüfungen
Mikrobiol. Prüfungen (Sterilität Keimzahl)
Umgebungs-Monitoring
Abweichung,Fehler
Messwertüber-schreitung
Nichtkonformitäten
OOSAblauf Arneibuch
oder eigene SOP
Deviation/Fehler
Deviation/Fehler
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Final FDA OOS Guidance - Erwartungen
Der Ablauf der Untersuchung bei OOS-Resultaten muss in einer SOP festgelegt sein:
Verantwortlichkeiten
formaler Ablauf
Methodik
Zeitrahmen
Entscheidung
Dokumentation
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Final FDA OOS Guidance - Erwartungen
Klare Konsequenzen bei bestätigtem OOS Resultat
für diese Charge
für andere Chargen des gleichen Produktes bzw. für andere Produkte
sofortige Korrekturmaßnahmen
Einleiten von Präventivmassnahmen zur Verhinderung einer Wiederholung des Fehlers
keine „individual considerations“
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Abweichungen bei Testdurchführung
Prüfauftrag
Probe ungeeignet, ein oder mehrere Akzeptanz-
parameter entsprechen nicht
Probe o. k.vvvvvvvvvvvvvvvvvvv
Testsystem erfüllt ein oder mehrere Akzeptanz-
parameter nicht
Testdurchführung o.k., gültiges Resultat
Probleme und Fehlfunktionen oder Fehler während der Testdurchführung
Test-system o. k.
v
Resultat „in spec“ OOS Resultat
Resultat entspricht Trend Resultat ist atypisch und entspricht nicht dem erwarteten Trend
Abschluss der Prüfung
Abbruch
Abbruch
Abbruch
OOS Laboruntersuchung
OOS Laboruntersuchung
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OOS Laborinterne Untersuchung
Auftreten eines OOS Resultates Laboruntersuchung (Level 1)
Abarbeitung LaborchecklisteErneute Prüfung des OriginalmustersEventuell neue Reagenzien, anderer Laborant Prüfung von Vergleichsproben (Vergleichs/Referenzmuster, frühere Chargen (cave!), Standardsubstanz…) zur Verfahrens-/Geräteüberprüfung.
Diese Analysen dienen ausschliesslich zur Klärung, ob eventuell ein Fehler bei der Durchführung der Analyse gemacht wurde. Ein „gutes“ Resultat darf nicht das ursprüngliche OOS-Ergebnisersetzen!
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Laborfehler - Substitution
Bei nachgewiesenem oder plausiblem Laborfehler:
Korrektur der fehlerhaften Berechnung
Wiederholungsanalyse unter Ausschuss des Fehlers (gleiche Probelösung oder gleiches Muster)
das erste („initiale“) OOS-Ergebnis wird invalidiert und ersetzt (Substitution)
Dokumentation in den Rohdaten!
Massnahmen zur Fehlervermeidung (Schulung, Verbesserung der Prüfanweisung ....) einleiten und dokumentieren
nicht bei nur vermutetem (“suspected“) Laborfehler!
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Final FDA OOS Guidance - Erwartungen
Kann ein Laborfehler nicht nachgewiesen werden, darf keinsofortiger Retest mit erweitertem Probenumfang erfolgen!
Zuerst “full-scale investigation“ (Probenahme, Herstellung)
When evidence of laboratory error remains unclear, a full-scale OOS investigation should be conducted by the manufacturing firm to determine what caused the unexpected results. It should not be assumed that OOS test results are attributable to analytical error without performing and documenting an investigation.
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FDA Erwartungen - 3 Phasenmodell
Out-of-Specification Ergebnis
Durchführung einer Laboruntersuchung (Checkliste)
Laborfehler identifiziert?
Wiederholung und Substitution
Abweichung bei Probenahme oder
Herstellung?
Nein Ja
Retesting entsprechend SOP oder Vorgaben
Statusentscheidung
Nein
Ja
Level 1
Level 2
Level 3
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Resampling
Falls eine falsche Probebehandlung als Ursache ermittelt werden konnte neue Probe Wiederholungsprüfung
Kritisch nur dann, wenn dadurch Inhomogenitäten verschleiert werden könnten. Daher
nur in begründeten Fällen und entsprechend ursprünglichem Probezugplan!
nur bei homogenem Material!
Achtung bei Tests, mit denen Gleichförmigkeit/Homogenität geprüft werden soll!
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Full Scale Investigation – fehlerhafte Charge
Ist das OOS-Ergebnis tatsächlich durch eine fehlerhafte Charge (Abweichung o.a.) verursacht, wird die Charge als nicht spezifikationskonform bewertet
> Reprocessing> Rework> Vernichtung> Freigabe?
Korrekturmaßnahmen definieren und umsetzen
Die Sperrung und Vernichtung einer Charge entbindet nicht von einer gründlichen Fehlersuche und der Einleitung von Korrekturmaßnahmen!
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Full Scale Investigation – fehlerhafte Charge
ProduktmangelAbweichung in der
Herstellung?
Ungenügend entwickelt und validierter Prozess?Mehrfachabweichungen?
Einzelergebnis?Bedienerfehler?Geräteausfall?
Fehlerhafter Ausgangs-stoff/fehlerhafte Kompo-nente?-> Lieferantenreklamation
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Final FDA OOS Guidance - Erwartungen
Kann in der “full-scale investigation“ auch kein Fehler nachgewiesen werden -> “inconclusive result“.
Retesting mit voraus festgelegter Anzahl von Tests> wissenschaftlich begründbar> dem Problem angepasst> vorab festgelegt> in der OOS SOP oder im Untersuchungsplan fixiert
sein
alle Werte – auch ursprüngliches OOS Resultat – werden zur Bewertung der Charge herangezogen
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Anzahl Retests
Fußnote des Barr Urteils “7 out of 8 might be enough“ keinegenerelle Forderung!
Auch die final FDA OOS Guidance schreibt die Anzahl der Retests nicht vor!!!
Das in der final FDA OOS Guidance angegebene Beispiel basiert auf 7 Retests, das darf aber nicht als Vorgabe verstanden werden.
Viele Firmen schreiben generell 6 Retests vor. Es gibt aber auch (FDA überwachte) Firmen mit einer Forderung nach generell 2 Retests!
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Final FDA OOS Guidance – Bewertung Retesting
Nicht explizit festgelegt!
Aus einzelnen Passagen ist die Erwartung ableitbar, dass alle weiteren Tests in Rahmen des Retestings den Spezifikationen entsprechen müssen, um eine Freigabe der Charge zu rechtfertigen
Möglichkeit: Anzahl der Retests so wählen, dass eine Aussage zum Konfidenzintervall ermöglich ist. Liegt das Konfidenzintervall aller Tests innerhalb der Spezifikations-grenzen, gilt die Charge als konform
Erfüllt die Forderung, dass alle Werte berücksichtigt werden!
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Final FDA OOS Guidance - Mittelwertbildung
Mehrfachbestimmungen (“replicates“) und Mittelwertbildung sind Mittel zur Erzielung verlässlicher Resultate. Voraussetzung:
homogene Proben / Probelösungen
in der Prüfanweisung eindeutig festgelegt
z. B.:
Mehrfacheinwaagen bei Titrationen
Mehrfachinjektionen/Auftragungen (HPLC, GC, HPTLC, CE)
Mehrfachmessungen bei Viskosität, opt. Rotation ...
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Final FDA OOS Guidance - Mittelwertbildung
Mehrfachbestimmungen (Replicates) - Regeln
nur das Endresultat wird gegen die Spezifikationen abgeglichen (“reportable result“)
Die Einzelwerte müssen nicht zwingend in den Spezifikations-grenzen liegen, aber
die Mittelwertbildung ist nur erlaubt, wenn Einzelwerte plausible Streuung aufweisen (⇒ SOP, Prüfanweisung !)
Entspricht dem Vorgehen nach USP <1010> „Analytical Data- Interpretation and Treatment
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Final FDA OOS Guidance - Mittelwertbildung
Mittelwertbildung aus Testresultaten (“reportable results“)
Nicht bei Tests, mit denen Gleichförmigkeit oder Eigenschaften einzelner Dosen geprüft wird (Dissolution, Content Uniformity, Granulathomogenität, Partikel ...)
Ausnahme: Mitteln der Content Uniformity Werte für die Gehaltsbestimmung
Generell nicht erlaubt ist die Mittelwertbildung aus Resultaten,die teilweise konform, teilweise nicht konform (OOS) sind
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Final FDA OOS Guidance - Ausreisser
Eliminierung einzelner Ergebnisse nach Ausreißertests
bei physikalisch-chemischen Tests nicht als alleinigeRationale zur Eliminierung von einzelnen Messergebnissen akzeptiert
USP <1010> „Analytical Data - Interpretation and Treatment: “An outlier test can never take the place of a thorough laboratory investigation.“
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Internationale und Europäische Vorgaben
PIC/S Aide-Memoire: “Inspection of Pharmaceutical Quality Control Laboratories” (Dezember 2005)
EU GMP Leitfaden Teil IKapitel 1 Qualitätsmanagement - Produktqualitätsüberprüfung
Kapitel 6 Qualitätskontrolle - Fortlaufendes Stabilitätsprogramm
Verpflichtung zur Information der Behörde bei OOS Resultaten in der Stabilitätsprüfung bereits im Markt befindlicher Produkte
„Jedes bestätigte außerhalb der Spezifikation liegende Ergebnis oder ein signifikanter negativer Trend sollte den jeweils zuständigen Behörden gemeldet werden…“
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Internationale und Europäische Vorgaben
EU GMP Leitfaden Teil II (Wirkstoffe)Abschnitt 6 Dokumentation… - Prüfprotokolle
Abschnitt 6 Dokumentation… - Überprüfung der Chargenprotokolle
Abschnitt 8 Produktion und IPC - Inprozessprobenahme und -kontrollen
Abschnitt 11 Laborkontrollen - Allgemeine Kontrollen
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33
Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung – AMWHV
§§ 14 & 23 Prüfung
(4) ….Alle Abweichungen im Prozess und von der Festlegung in der Spezifikation sind zu dokumentieren und gründlich zu untersuchen.. .
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Europäische Erwartungen
OOS Ergebnisse bei der Prüfung von Arzneimittel und Wirkstoffen müssen nach einer vorher festgelegten SOP untersucht werden
Wichtige Elemente sind> Ursachensuche> Prüfung ob andere Chargen/Produkte betroffenen sind> CAPA> Trending und > Bewertung im Rahmen der Freigabeentscheidung
Erneute Prüfung und Probenahme müssen in der SOP geregelt sein
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FDA final OOS Guidance versus Europäische Sicht
Die Europäische und Deutschen Vorschriften lassen im Gegensatz zur FDA Guidance Platz für ein stärker Produkt-, Problem und Verfahrensabhängiges Vorgehen. Interessanterweise wird diese Chance (fast) nicht genutzt!Warum?
“Need more Guidance“?Angst vor Verantwortungsübernahme?Suche nach „Rechssicherheit“?“Cover your Ass“ Mentalität?
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Final FDA OOS Guidance - Verbindlichkeit
Contains Nonbinding Recommendations
FDA's guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidancesdescribe the Agency's current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required. .
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Back up Slides –Schwächen der FDA Guidance
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Final FDA OOS Guidance - Schwächen
Fokussiert auf chromatographische Gehaltsbestimmungen und quantitative Reinheitsprüfungen Bestimmung von variablen Messgrößen
Die Guidance ist nicht oder nur bedingt anwendbar bei dichotomen Akzeptanzkriterien> Identitätstests > Prüfungen von diskreten Messwerten (AQL
Prüfungen) > Hybridprüfungen (Gleichförmigkeit des Gehaltes,
Dissolution…)
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Attributprüfungen – AQL-Prüfungen
Entspricht erster Prüflevel nicht, aber die Anzahl der defekten Einheiten ist unter der Annahmezahl der Level II –Prüfung Prüfung im Level II mit erhöhter Stichprobe nach DIN ISO 2859 und mit anderen Annahmezahlen
Entspricht die Level II Prüfung kein OOS Ergebnis
Entspricht die Level II Prüfung nicht OOS Ergebnis:> Ablehnung...> Sperrung...> Überarbeitung...> Risikoabwägung...
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„Hybridprüfungen“
Einige pharmazeutische Prüfungen wie die Prüfung auf Gleichförmigkeit des Gehaltes, Granulathomogenität … sind Hybridprüfungen
Zuerst erfolgt (variable) Gehaltsbestimmung der einzelnen Probe, anschließend Umwandlung in einen diskreter Wert Annahmezahl.
Entspricht erste Prüfung nicht, die Anzahl der defekten Einheiten ist aber unter der Annahmezahl der Level II –Prüfung Prüfung im Level II mit erhöhter Stichprobe nach Arzneibuch und mit anderen Annahmezahlen.
Gilt sinngemäß für Prüfungen auf Partikel und ForeignMatter!
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Stabilitätsuntersuchungen
Out of Trend (OOT) Ergebnisse bei Entwicklungsstabilitäten sind nicht im Geltungsbereich der Guidance!
Entspricht hier ein Ergebnis zu einem Prüfzeitpunkt nicht
dem Verlauf der bisherigen Prüfpunkte - “OOT within a batch“
dem Trend anderer Chargen – “OOT across batches“
erfolgt OOT-Untersuchung und Retesting mit vergrößertem Probenumfang frei wählbar
PhRMA Statistics & Stability Expert Teams; Pharm. Techn. April 2003, 38-52
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Stabilitätsuntersuchungen
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Follow-Up-Stabilitätsstudien
Stabilitätsuntersuchungen an Chargen von Produkten bzw. Wirkstoffen, die sich im Markt befinden im Geltungsbereich
OOS-Ergebnisse bei “ongoing“- oder “follow up“-Stabilitäts-untersuchungen erfordern eine unverzügliche Risiko-Bewertung noch vor Abschluss der OOS-Untersuchung!!
FDA erwartet FCA und/oder Information spätestens 3 Tage nach Auftreten des OOS-Ergebnisses!!!
Analoge Erwartungen in Europa!
EU GMP Leitfaden Teil I, Kapitel 6 Qualitätskontrolle -Fortlaufendes Stabilitätsprogramm
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Erwartungen – FDA und Europäische Inspektoren
Trending aller “initial“ OOS-Ergebnisse
eventuelle Maßnahmen, Korrekturen, CAPAs
Trending aller “inconclusive“ OOS-Ergebnisse mit folgendem Retests
Folgemaßnahmen, Korrekturen, CAPAs, Risikoevaluierungen, Untersuchungsberichte
Trending aller bestätigten OOS-Ergebnisse
Folgemaßnahmen, Korrekturen, CAPAs, Risikoevaluierungen, Untersuchungsberichte
In QMR, Quality System, monatlichen Reports…
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Labor KPIs
12
16
11
9
20
2
6
4
2
5
1 10 0 0
9 9
7 7
15
0
3
6
9
12
15
18
21
Dez 04 Feb 05 Apr 05
Anz
ahl
Initial OOS Confirmed OOS results inconclusive OOS results lab errors, equipment failure
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