otoimm¼n lenfoproliferatif sendrom - tphd.org.tr .• splenomegali...

Download Otoimm¼n Lenfoproliferatif Sendrom - tphd.org.tr .• Splenomegali • Baz± olgularda gran¼lositoz

Post on 03-Mar-2019

214 views

Category:

Documents

0 download

Embed Size (px)

TRANSCRIPT

OtoimmnLenfoproliferatifSendromDr.BarMalbora

TepecikEitimveAratrmaHastanesiocukHematolojisiveOnkolojisi,zmir

barismalbora@gmail.com

ALPSTanm

FASilikiliapopitozdadefektnedeniylegelienbirimmnsistembozukluu

nsidans/prevalans? >300aile >500hasta

Irk/etnikkkenfarkyok E/K:1.62.2

Rao,Blood,2011Neven,Blood,2011Price,Blood,2014

FAS

CD95/APO1 TNFRsperailesininyesi(TNFRSM6) AktiveBveThcrelerinde,hepatositlerde Membranbalaycbirmolekl Lenfosithomeostaz Otoimmniteninsalanmas

Oehm,JBiolChem,1992Cohen,AnnulRevImmunol,1991Siegel,Science,2000

ALPSFASLG

ALPSFAS

ALPSsFAS

ALPSU

NRAS

ALPSCASP10

19671967 19921992 19951995 19961996 19991999

CanaleveSmithLAP/SM+Otoimmn

sitopeni(n=5)

CanaleveSmithLAP/SM+Otoimmn

sitopeni(n=5)

SnellerALPSfaremodeli(DNThcreart)

SnellerALPSfaremodeli(DNThcreart)

WatanabeFukunagalpr farelerdehcreyzeyindeFaseksiklii,homozigotFAS,

FASLGmut.

WatanabeFukunagalpr farelerdehcreyzeyindeFaseksiklii,homozigotFAS,

FASLGmut.

Lenfosit apopitozdefekti

Lenfosit apopitozdefekti

FASLFASL

CASP10CASP10

TankriterleriTan

kriterleri

20042004

sFASsFAS

20092009

OliveiraRevizeTanKriterleri

OliveiraRevizeTanKriterleri

19971997

BenkerroulkKT

BenkerroulkKT

Genetik

Price,Blood,2014

Mutasyonlar %60Mutasyonlar %60

Genetik

Rao,Blood,2011

ALPSsnflama Eskisnflama Kromozom Patoloji Grlmeskl(%)

ALPSFAS(O.D.)

0Ia

10q23.31 FASgermlinemut. 6570

ALPSsFAS Im FASsomatikmut. 1520

ALPSCASP10 IIa 2q33.1 CASPASE10 36

ALPSFASLG Ib 1q24.3 FASligand

Genotipfenotipilikisi

LenfomalarFasilikiliapopitozdahaazbozuk

Klinikfenotip

Bleesing,Blood,2001

=

Penetrans

Tanm zelliinfenotiptegrlmeoran

Hcreselfeno pKlinikfeno ppenetrans(DefektifFASilikiliapopitozis)

Hcreselfenotippenetrans%100 Heterozigotgermline ALPSmutasyonuolanherbireyinin

vitro apopitozudefektif Klinikfenotippenetransdaha HeterozigotakrabalarnbykounluuALPSklinik

bulgularnasahipdeil

Penetrans

Klinikpenetransbelirleyenfaktrler?? Mutasyonuntipivelokasyonu

Jackson,AmJHumGenet,1999RieuxLaucat,Blood,1999Neven,Blood,2011

Mutasyon tipi Penetrans (%)

Missense ICD 90

Trunkasyon ICD 70

ECD 30

Mutasyontipi Penetrans(%)

ndeksvaka Akrabalar

ICDDD 73 56

ICD 63 40

ECD 52 28

KlinikBulgular

Balangya(median)2.73yl HastalksklklaLPilebalar

U36.hfU36.hf PN3.hfPN3.hf GebelikGebelik 50ya50ya

Gebalanglolgulardabalang Otoimmnhastalk Hansford,Haematologica,2013Desai,JPostgradMed,2011Neven,Blood,2011

Klinikbulgular

ALPSFAS=ALPSsFAS Klinikbenzer

ALPSsFASdahaileriyata SMdaha Neoplastikhastalklargrlmez

Dowdell,Blood,2010

Klinikzelliklerzellik %

LAP 96

SM 95

HM 72

Splenektomi 49

OHA 29

TP 23

ON 19

Karacierdisfonksiyonu 5

nfiltratifakcierlezyonlar 4

Glomerlonefrit 1

Gzlezyonlar(veit,iridosiklit) 0.7

GuillainBarresendromu

Kronik nonmalignlenfoproliferasyon

Lenfoiddokudaapopitozileelimineolamayanlenfositpopulasyonunungenilemesi

LPsklklayaamnilkyllarnda LAP SM(hipersplenizm) HM()

LAP,2.dekadda SMgerilemez

LAPgerilesebileperiferalkandalenfositsubgruplargerilemiyor

LPunbymesiveklmesininnedeni??

Arayagirenenfeksiyonlar

Enfeksiyon??alttayatanhastalnetkisi??

Sneller,Blood,1997Bleesing,Blood,2001

Otoimmnite

ALPSdesk E>K TanesnasndaveyaLPunarolduudnemdegrlmeyebilir

Sekonderpatojenikfaktrlerinyalabirlikteedinilmesi Erkenocuklukandaenfeksiyzajanlaraskmaruziyet

Birokolgudaotoimmnhastalkortayakmadanotoantikorlartespitedilebilir

Lenfoproliferasyon Otoimmnite23yl

Neven,Blood,2011Price,Blood,2014

Otoimmnite

Sitopenikombinasyonlarezamanlveyaardk Enskgrlenkombinasyon

OHAveITP Kombinesitopeniler Evanssendromu Fransz

Otoimmnsitopeniler %52 Dierotoimmnhastalklar %61

Lenfoma

HL(x51)veNHL(x14)riski FASnrol(tmrspresrgen) SklklaBhcrekkenli

NadirenThcre

EBVileilikilideil BiyopsilerdeEBVgsterilememi

Straus,Blood,2001

Lenfoma

Heryata Mediantanya:18

Lenfoma

BenignLAPveSMsklklaezamanlgrlr Lenfnodununiyi kt ayrdg

Bsemptomlar nemliipucu PETlenfoiddokununiyi veyakt karekterdeolduunu

gstermedefaydal Maligndokudametabolikaktivite

Rao,AmJHematol,2006

NonmalignLAP Lenfoma

ScakSouk

Laboratuvar

ouhastalenfositozilebirlikteTh2sitokinprofili L10,L18,vitaminB12vesFasligand

Anemi Hipersplenizm,OHAvedemireksikliikombinasyonu

Trombositopeni HipersplenizmveyaITP

Ntropeni Splenomegali Bazolgulardagranlositoz

Caminha,JAllergyClinImmunol2010Oliveira,Blood,2010

Laboratuvar

Birokhastadaeozinofili

Mekanizma ? Ortalama%7(332) Hastalarnperiferikkanndalkositleride Eozinofiliolanlardamortalite

Kim,AmJHematol,2007

Akmsitometri

Periferikkanvedokurneklerinde /doublenegativeT(DNT)h. Terminalfarkllaminvivo aktifThcreler

Normaldelenfosithavuzunun

Dierlaboratuvarbulgular

PlazmaB12vit.L10L18FASligand

B12vitamini ALPSyezgdeilDissemineneoplazilerMiyeloproliferatifhastalklarHipereozinofiliksendromRenalyetmezlikKaracierbozukluklar

B12Haptocorrin Werba,PedBloodCancer,2007Ermens,ClinBiochem,2003Carmel,ClinLabHematol,2001Caminha,JAllergyClinImmunol,2010Bowen,ClinBiochem,2012

(ALPSbiyobelirteleri)

Biyobelirtelerinkombinasyonu Fasmutasyonuvarlnnglbirgstergesi BubelirtelersomatikFasmutasyonuolanhastalarntanmlanmasndadaduyarl

Caminha,JAllergyClinImmunol,2010Oliveira,CurrOpinPediatr,2013Bowen,ClinBiochem,2012

>%95FASmutasyonu (+)>%95FASmutasyonu (+)

DNTh.>%4

B12>1500ng/L

L10>40pg/mL

L18>500ng/mL

sFASL >300pg/mL

Dierlaboratuvarbulgular

gG,gAvegE gMN/

Moraitis,JClinLipidol,2015

D./ind.Coombs Antiplatelet Antintrofil Antifosfolipid ANA RF

OtoantikorlarsklklagGsubtipindeveyksekafinitede DkafinitedeolanlargMtipinde HDL

Neden L10dzeyinde

A. LenfositlerlegenilemiparakorteksB. GerminalmerkezinprogresiftransformasyonuC. Parakortekstelenfosit,plazmahcreleriveimmnoblastinfiltrasyonu

A. DalaktabeyazpulpannfolliklerhiperplazisiB. Dalaktakrmzpulpannlenfosit,plazmahcreleriveimmnoblastlarlainfiltrasyonu

PatolojiLenfnodubiyopsisi

ALPStansnkoymadaMalignitenindlanmasnda

yararl

Lim,AmJPathol,1998

Kesintan kigerekli +birprimeraksesuvar

Olastan kigerekli kriter+birsekonderaksesuvarOliveira,Blood,2010

Tankriterleri

1.Kronik,nonmalign,nonenfektifLAPve/veyaSM2.DNThcre3.Biyobelirtelerdeanormallik(Vit.B12,L10,L18,FASligand)

AyrtrlmamhcrelerdeFASmutasyonu?

Ayrtrlm DNThcrelerdeFASmutasyonu?

AyrtrlmamhcrelerdeCASP10mutasyonu?

AyrtrlmamhcrelerdeFASLGmutasyonu?

DefektifFASilikiliapopitoz?

Farkltanlardnmmspr.alyormu?

ALPSFAS

ALPSsFAS

ALPSCASP10

ALPSFASLG

ALPSU

Farkltanlardnmmspr.alyormu?

EVET

HAYIR

HAYIR

HAYIR

HAYIR

HAYIR

HAYIR

EVET

EVET

EVET

EVET

EVET

Somatik CASP10FASLGmut.?

Tedavinintestlerzerineetkisi

Prednizon DNThcrekompartmannvebiyomarkerlardeitirmez

SirolimusveMMF Labotratuvardeerleribykorandanormalletirir Fasilikiliapopitozlmlerinietkiler

Klinik,immnspresifikesmeyeizinveriyormu?

Tansaltestlerertelenmeli FASsekansanalizi

EVET HAYIR

Fasilikiliapopitoz

Sadecemutasyonanalizinin()olduudurumlardayaplmal Kompleksvezorbiryntem Hermerkezdeyaplamyor Kltrilemi Birkahafta

Yenibirapopitozlmyntemi Birikigndesonualnabiliyor Gvenilirliidorulanrsa; Tansaldeerlendirmedegenetiktestlerdennceyaplabilir

Lo,JClinImmunol,2013

Prenataltan

Riskligebeliklerde Amniyosentez 118.hf Koryonikvillus1012.hf

Prenataltestncesietkilenmiailebireylerininalellerimutlakatanmlanmal

AyrctanLAP/SM Sitopeni Lenfom

a

DNT gler Apopit. Enfeksiyon Dier

ALPS + + + G

DALD + + -

Evans +

CVID + + + Enf. yatknlk, A yantszl

HiperIgM + + AGEM Otit, sinzit Solid tm

X-LP + + Disgamaglob

.

Solid tm

WAS + + Otit, sinzit

CHAI + + +

CASP8 + - - Rek. Sinopulm ve cilt HSV

enf.FADD - nv. Pnmok. Enf.

R-ALD +(SM

belirgin)

+ - (bazen

)

N* Rek. hafif ASYE, SYE Otoab+, PNL ve

Monos

PKC + Erken ya rck. otit sinzit

LRBA mut. +

L12RB1 + Mikobakteri enf

Tedavi Temelprensipler

TedaviyebalamadannceLPveotoimmniteninvarl/boyututanmlanmal

mmnspresifalmasgerekenhastalardaimmnsistemindurumuaratrlmal

DNThcresaysvebiyomarkerlar Hastalnaktivitesi Tedaviyeyantndeerlendirilmesindedekullanlr

Tedaviyebalanmazsadzenlitakip

Lenfoproliferasyon

Uzunsrelitedavidemmknolanendkdozbalanlmal

mmnspresiflerkesilinceLAP,SMve/veyaHMgeridner LPdaimmnspresifkullanmaendikasyonlar

LPunciddikomplikasyonlarnda Havayoluobstrksiyonu SMilebirlikteciddihipersplenizm

Elikedenotoimmnbulgularda

Teachey,BrJHaematol,2

Recommended

View more >