13

RozdziałRozdział 2

Ostre rozsiane zapalenie mózgu i  rdzenia (acute dissemi-nated encephalomyelitis – ADEM) (inne określenia: przy-zakaźne lub poszczepienne zapalenie mózgu i  rdzenia, hiper ergiczne rozsiane zapalenie mózgu i  rdzenia, ostre okołożylne zapalenie mózgu i rdzenia) jest chorobą zapal-ną charakteryzującą się odczynem zapalnym i  demielini-zacją w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), z  ten-dencją do okołożylnej lokalizacji zmian. ADEM występuje w  związku czasowym, a  prawdopodobnie również przy-czynowym z wirusowymi chorobami wysypkowymi bądź szczepieniami ochronnymi, rzadziej po podaniu surowicy odpornościowej. Pomimo tak pozornie wyraziście rysują-cego się charakteru choroby istnieje szereg – i  to bardzo istotnych – kontrowersji co do usytuowania nozologiczne-go ADEM wśród innych chorób zapalnych układu nerwo-wego, szczególnie dotykających istoty białej mózgowia oraz rdzenia kręgowego. Wiele nierozwiązanych dotychczas problemów wiąże się ze stosunkiem ADEM do stward-nienia rozsianego (sclerosis multiplex – SM), zwłaszcza przy wielofazowym rozsianym zapaleniu mózgu i rdzenia (multiphasic disseminated encephalomyelitis – MDEM). Dużo znaków zapytania dotyczy również tych przypadków ADEM, w  których nie udało się określić domniemanego czynnika poprzedzającego czy sprawczego. Wariantem, czy też jedynie najbardziej ostrą postacią choroby, jest ze-spół określany jako ostre krwotoczne rozsiane zapalenie mózgu Hursta. Spotyka się też zespoły łączące uszkodze-nie ośrodkowego i obwodowego układu nerwowego typu Guillaina -Barrégo (Guillain -Barré syndrome – GBS).

Pojęcia ADEM nie należy utożsamiać czy rozszerzać na przypadki zapaleń mózgu dotykających zarówno istoty szarej, jak i białej mózgowia, wywołanych przez określony wirus, jak Epsteina -Barr, opryszczki czy inny, niezależnie od faktu, że u części chorych może wystąpić również rozle-gła demielinizacja. Można również zgodzić się ze zdaniem Tselisa i Lisaka (2005), że niewłaściwe jest rozszerzanie za-

kresu ADEM na izolowane zespoły demielinizacyjne – za-palenie nerwu wzrokowego, poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego czy ostrą niezborność móżdżkową.

Podstawowymi argumentami w  dyskusji na temat związku lub odrębności ADEM i SM są długofalowe bada-nia katamnestyczne przypadków ADEM pod kątem tego, czy po przebyciu ostrego epizodu choroby następuje trwałe wyleczenie, czy też przeciwnie – po krótszym lub dłuższym czasie – rozwija się typowy przebieg SM. Z  dyskusji na-leży wyłączyć przypadki izolowanych uszkodzeń demieli-nizacyjnych OUN, które w łączności z wieloogniskowymi zmianami w obrazie rezonansu magnetycznego traktowane są jako pierwszy rzut SM.

Z  badań katamnestycznych warto przytoczyć wyniki podane przez Schwarza i  wsp. (2001), którzy stwierdzili, że w kohorcie 40 przypadków rozpoznanych jako ADEM u 14 rozwinęło się jednoznaczne diagnostycznie SM. Od-nosząc się krytycznie do badań katamnestycznych, należy dodać, że wobec wysokiej zapadalności na SM nie można wykluczyć, że u osoby, która przebyła ADEM, może roz-winąć się – bez związku z tą chorobą – stwardnienie roz-siane. Stąd też można zgodzić się z tezą Hartunga i Gros-smana (2001), że dotychczas nie udało się jednoznacznie rozstrzygnąć stosunku pomiędzy obiema tymi jednostkami chorobowymi. Dodatkową komplikacją jest fakt, że ostat-nio dyskutuje się możliwość heterogenności obrazu morfo-logicznego i klinicznego stwardnienia rozsianego, a nawet podważa się jego jednolitość nozologiczną.

EPIDEMIOLOGIA

W literaturze przedmiotu istnieją tylko sporadyczne, nie-dające się ująć w  pełni liczbowo dane na temat zapadal-ności na ADEM. Z  jednej strony wynika to ze względnej rzadkości choroby, z drugiej – z niejasnych w pełni kryte-

OSTRE ROZSIANE ZAPALENIE MÓZGU I RDZENIA (ADEM)

Mieczysław Wender

Mieczysław Wender

14

riów diagnostycznych. W starszej literaturze Pette (1941), jeden z klasyków neuropatologii, przytacza dane z Holan-dii i Anglii świadczące, że poszczepienne zapalenie mózgu i rdzenia wykazało duże wahania zapadalności w poszcze-gólnych latach, bez dającej się określić przyczyny. Szczyt zapadalności przypadł na lata 1927 -1929. Znane są, jak wy-nika z zestawień zawartych w monografi i Tselisa i Lisaka (2005), dane na temat częstości ADEM w odniesieniu do poprzedzającej choroby wirusowej lub szczepienia ochron-nego (tab. 2.1).

Częstość ADEM po szczepieniu przeciwko ospie i  wściekliźnie wykazuje w  zestawieniach poszczególnych autorów tak duże różnice, że ich wartość epidemiologicz-na jest bardzo ograniczona. Duża rozpiętość liczbowa jest zapewne uzależniona od technologicznego opracowania szczepionki. Dotyczy to zwłaszcza szczepionki przeciw wściekliźnie, w której już do przeszłości należy duża zawar-tość antygenów mózgowych.

Rozpatrując krytycznie dane na temat trendów cza-sowych i  rozmieszczenia geografi cznego ADEM, wydaje się, że duża liczba przypadków po szczepieniach przeciw wściekliźnie występuje w krajach, w których – ze względu na rozpowszechnienie tej choroby – wykonuje się wiele szczepień zarówno terapeutycznych, jak i  zapobiegaw-czych, nieraz bez właściwej selekcji medycznej. Jest zro-zumiałe, że dużą zapadalność po szczepieniach przeciw-ospowych obserwowano w tych regionach oraz w krajach, w których szczepienia te stosowano masowo.

ETIOLOGIA

Istnieje wiele danych przemawiających za podobieństwem, chociaż nie identycznością etiologiczną, ADEM u  ludzi i  doświadczalnym alergicznym zapaleniu mózgu i rdze-nia kregowego u  zwierząt (experimental autoimmune en-cephalomyelitis – EAE). Dotyczy to szczególnie przypad-ków poszczepiennych, głównie po podaniu prymitywnej szczepionki przeciw wściekliźnie (nieoczyszczonej tech-nologicznie). Stosując szczepionkę zawierającą wiele frag-mentów mieliny, o  właściwościach antygenowych, udaje się u zwierząt wywołać chorobę doświadczalną. Zagadnie-nia dotyczące modelu doświadczalnego są przedstawione szczegółowo w  innym rozdziale. Mniej jednoznaczne są procesy immunologiczne prowadzące do ADEM po prze-byciu czy w  trakcie wysypkowych chorób wirusowych. Hipotetycznie przyjmuje się, że pod wpływem obcego an-tygenu (wirusa) powstają przeciwciała skierowane przeciw

składnikom mieliny, co wtórnie prowadzi – na drodze re-akcji hiperergicznej – do rozwoju ADEM. Argumentem na rzecz tej tezy jest stwierdzenie w  niektórych przypad-kach odry wystąpienie przeciwciał demielinizacyjnych. Istnieją również dane, że mykowirusy mogą przyjmować płaszcz białkowy z  błon komórkowych gospodarza, gdy wirus opuszcza komórki. Wtedy antygen wirusowy inkor-porowany do błony komórkowej może ułatwić reakcję go-spodarz–wirus. W  części przypadków ADEM nie można znaleźć wyraźnie uchwytnego czynnika poprzedzającego i można tylko domniemywać o roli nieznanego dotychczas wirusa. Istnieją też, ale niewystarczająco udokumentowa-ne, opisy przypadków ADEM związane z przebyciem zaka-żenia bakteryjnego lub innymi czynnikami zakaźnymi, jak krętki czy drożdże.

Dużo uwagi zwróciły przypadki ADEM, w  których etiologii wyraźne są czynniki jatrogenne. Opisano to po zastosowaniu środków medycyny naturalnej, np. wycią-gów mózgu owiec albo przysadki mózgowej podanych dla wzmocnienia organizmu bez dostatecznej kontroli i  bez szczegółowych badań wstępnych (Goebel i  wsp. 1986). Bardzo niepokojące były obserwacje rozwoju ADEM po próbach terapeutycznych leczenia szczepionką choroby

� Tabela 2.1. Częstość ostrego rozsianego zapalenia mó-zgu i rdzenia (ADEM) po przebyciu chorób wirusowych lub szczepień ochronnych (według Tselisa i Lisaka 2005)

Odra 1:1 000Szczepienie przeciw ospie 1:65 -1:300 000*Ospa wietrzna 1:10 000Różyczka 1:20 000Szczepienie przeciw wściekliźnie 1:7 000 -1:500 000*

* Rozpiętość trudna do krytycznej oceny.

� Tabela 2.2. Zestawienie domniemanych czynników przyczynowych wyzwalających ADEM

Choroby wirusoweOdra Czynnik prawdopodobnyOspa wietrzna Czynnik prawdopodobnyOpryszczka Czynnik możliwyRóżyczka Czynnik prawdopodobnyŚwinka Czynnik możliwyZakażenie wirusem Epsteina-

-BarrCzynnik możliwy

Grypa Czynnik możliwyOspa prawdziwa Czynnik prawdopodobnyCzynniki bakteryjne i innePaciorkowce (typ hemoli-

tyczny AB)Czynnik możliwy

Rozsiana gruźlica Czynnik możliwyMalaria Czynnik wyjątkowyMykoplazma Czynnik możliwyBruceloza Czynnik możliwySzczepienia ochronnePrzeciw wściekliźnie Czynnik prawdopodobnyPrzeciw odrze Czynnik prawdopodobnyPrzeciw ospie prawdziwej Czynnik możliwyPrzeciw grypie Czynnik możliwyPrzeciw zapaleniu wątroby

typu ACzynnik możliwy

Przeciw żółtej febrze Czynnik możliwyPrzeciw wirusowi brodawczaka Czynnik możliwyRóżneUkąszenie przez owady Czynnik możliwyJatrogenne – wyciągi komór-

kowe (tkanka nerwowa, przy-sadka, beta -amyloid Ab12)

Czynnik prawdopodobny

Surowice odpornościowePrzeciwtężcowa Czynnik możliwy

Rozdział 2 – Ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia (ADEM)

15

Alzheimera. Szczepionka składała się z  fragmentów amy-loidu β (Ab42), stanowiących główny składnik blaszek amyloidowych w  chorobie Alzheimera. Liczby powikłań podane przez Orgagozo i wsp. (2003) są wysokie. ADEM stwierdzono w 6% leczonych przypadków (18 na 298 pa-cjentów), przy braku podobnych powikłań u  osób, które otrzymywały placebo. Zespół chorobowy EAE można wy-zwolić u  zwierząt doświadczalnych (myszy) po podaniu agregatów Ab42, ale tylko z pełnym adiuwantem Freunda (complete Freund’s adjuvant – CFA), co nasuwa myśl, że po-wikłanie u ludzi było wyraźnie uzależnione od nieznanych czynników usposabiających. W tabeli 2.2 przedstawiono zestawienie domniemanych czynników przyczynowych wyzwalających ADEM.

Osobnym zagadnieniem przy omawianiu przyczyn ADEM jest rola czynników dodatkowych decydujących o  rozwoju choroby, ponieważ tylko w  małym odsetku u  osób, które zachorowały na wysypkową chorobę wiru-sową czy też podlegały szczepieniom ochronnym, rozwi-nęło się ADEM. Jak wiadomo, u zwierząt niezwykle łatwo, chociaż nie jest to warunek bezwzględny, wywołać chorobę doświadczalną przez połączenie szczepionki encefalitogen-nej z całkowitym lub częściowym adiuwantem Freunda. Co może być tym czynnikiem u  ludzi – nie wiadomo. Moż-na jedynie przypuszczać, że chodzi o  zmianę odporności ustroju po przebytym czy utajonym zakażeniu bakteryj-nym, np. prątkami gruźlicy.

IMMUNOPATOLOGIA

W  przeciwieństwie do dobrze opracowanej immuno-patologii choroby doświadczalnej dane na temat proce-sów immunologicznych w  ADEM znane są jedynie frag-mentarycznie, tak że można próbować je podsumować tylko hipotetycznie. Limfocyty krwi i  płynu mózgowo--rdzeniowego (PMR) pobrane od chorych z ADEM wyka-zują podwyższoną reaktywność limfocytów T w stosunku do białka zasadowego mieliny (Lisak i Zweiman 1977), nie wykazują natomiast analogicznej reaktywności w stosunku do białka proteolipidu (proteolipid protein – PLP), a także glikoproteiny mielina -oligodendrocyt (myelin oligodendro-cyte glycoprotein – MOG).

Cały szereg badań cytokin i  chemokin w  surowi-cy i  w  PMR od pacjentów z  ADEM pozwala wniknąć w  niektóre etapy procesów immunopatologicznych pro-wadzących do rozwoju choroby. W  badaniach Ichiyamy i  wsp. (2002) stwierdzono podwyższone stężenie w  PMR czynnika martwicy nowotworów alfa (tumor necrosis fac-tor α – TNFα), rozpuszczalnego receptora 1 czynnika mar-twicy nowotworów (soluble tumor necrosis factor -alpha receptor 1 – sTNFR1), interleukiny 6 (IL -6) oraz interleu-kiny 10 (IL -10). Stężenie w PMR IL -10 i sTNFR1 wykaza-ło wzajemnie dodatnią korelację. Interleukina 1β (IL -1β) i IFN -γ nie były podwyższone w ADEM. Interesujące jest to, że poziom białka zasadowego mieliny w  PMR u  cho-rych ze wzrostem stężenia sTNFR1 był istotnie wyższy niż w tych przypadkach, w których stężenie sTNFR1 odpowia-dało wartościom normalnym. Na podstawie tych wyników

autorzy wysnuwają hipotezę, że IL -6 i TNFα biorą udział w wyzwalaniu reakcji zapalnej w OUN, a także, że TNFα jest powiązany ze zjawiskiem demielinizacji, podczas gdy IL -10 odgrywa modulującą rolę w patogenezie procesu za-palnego.

Rola cytokin i  rozpuszczalnych cząsteczek adhezyj-nych została potwierdzona w kolejnych badaniach. Wzrost poziomu w surowicy E -selektyny oraz tendencja do pod-wyższania poziomu rozpuszczalnej międzykomórkowej cząsteczki adhezyjnej 1 były obserwowane w ostrych przy-padkach ADEM (Martino i wsp. 2005). W przeciwieństwie do tego rozpuszczalna cząsteczka adhezji naczyń 1 nie wy-kazała wzrostu ekspresji. Może to sugerować swoistą rolę, jaką odgrywają poszczególne cząsteczki adhezyjne w  zja-wisku przenikania limfocytów przez barierę krew–mózg w ADEM.

Mniej przekonywujące, chociaż bardzo ciekawe, są wyniki badań Ichiyamy i  wsp. (2006) na temat udziału w  ADEM metaloproteinazy 9 (matrix metalloproteina-ses  9  – MMP -9) i  jej tkankowego inhibitora (TIMP -1). Autorzy stwierdzili podwyższenie poziomu w  surowicy MMP -9 oraz TIMP -1 w  ostrym okresie choroby. Ekspre-sja MMP -9 ulegała obniżeniu w stanie zdrowienia, podczas gdy podwyższał się poziom jej inhibitora. Na tej podsta-wie autorzy wysuwają wniosek, że MMP -9 jest powiązany z procesem zapalnym w ADEM, podczas gdy TIMP -1 mo-duluje aktywność MMP -1 w przebiegu choroby.

W  ostatnio opublikowanych badaniach Ishizu i  wsp. (2006) stwierdzono, że szereg cytokin powiązanych z  ak-tywacją makrofagów, mikrogleju oraz komórek Th 1 i  Th 2 (IL -1β, IlL -2, IL -4, IL -5, IL -6, IL -8, IL -10, INF -γ, TNF -α) jest wyraźnie podwyższony w  PMR u  chorych z  ADEM. Dodatnia korelacja istniała pomiędzy liczbą komórek i po-ziomem białka w PMR oraz IFN -γ, IL -6 i IL -8. Za swoisto-ścią przytoczonych zmian może świadczyć brak wzrostu IL -17, generowanej przez aktywne komórki CD4.

Bardzo interesujące są wyniki badań Franciotta i wsp. (2006) na temat stężenia cytokin i chemokin w ADEM ze względu na porównanie z analogicznymi badaniami wyko-nanymi u chorych na SM. W uzyskanych wynikach stwier-dzono podwyższenie w ADEM stężenia chemokin o wła-snościach aktywujących neutrofi le (CXCL1 i CXCL7), ak-tywujących monocyty i komórki T (CCL3 i CCL5), komór-ki Th 1 (CXCL10) i komórki Th 2 (CCL1, CCL22 i CCL17). Jak stwierdzono, spektrum chemokin różni pod względem immunologicznym ADEM i  stwardnienie rozsiane. Śred-nie stężenie CXCL7, CCL1, CCL22 i CCL17 było zdecydo-wanie wyższe w ADEM niż w SM. Stężenie większości che-mokin wykazujących wzrost  w  PMR w  ADEM wykazało korelację z liczbą komórek, co wskazuje pośrednio na ich związek z procesem zapalnym.

Na podstawie powyższych badań (chociaż nie wy-czerpują one całości zagadnienia) wydaje się, że – przy uwzględnieniu analogii z innymi chorobami autoimmuno-logicznymi – można przyjąć następujący przybliżony prze-bieg kaskady zjawisk prowadzących do rozsianego procesu zapalnego i  demielinizacji. Początkową fazą jest przejście do układu nerwowego przez barierę krew–mózg, a  być może również w znacznie mniejszym stopniu przez barierę

Mieczysław Wender

16

krew–płyn mózgowo -rdzeniowy, reaktywnych limfocytów T pochodzenia obwodowego. Odbywa się to przy udziale molekuł adhezyjnych, zwłaszcza VCAM -1 (vascular cell adhesion molecule -1) i ICAM -1 (intercellular adhesion mo-lecule -1) oraz być może również metaloproteinaz. Szereg cytokin odgrywa przy tym rolę regulacyjną. W  dalszym przebiegu procesu biorą udział, chociaż nie zostało to jesz-cze udokumentowane doświadczalnie, selektyny, jak rów-nież β2 -integryny, a następnie także antygen bardzo późnej reakcji (very late antigen -4 – VLA -4). W regulacji procesu zapalnego, zwłaszcza w początkowej fazie, znamienna jest rola limfocytów Th 1, które generują interleukinę 2, czynnik martwicy nowotworów, interferon γ oraz limfotoksynę α. W dalszej fazie procesu wydaje się, że główna rola przypada limfocytom podfrakcji Th 2, które wytwarzają interleukiny 4, 5, 10 i 15, wpływając na dalszy przebieg procesu zapal-nego. W trakcie tego procesu w ośrodkowym układzie ner-wowym ligandy makrofagów i astrogleju zostają związane z  osłonkami mielinowymi, co ułatwia dopływ proteazy wapniowej i metaloproteinaz o znacznym potencjale w sto-sunku do białka zasadowego mieliny. Przy współudziale fosfataz prowadzi to do demielinizacji drogą dekompozycji fi zyko -chemicznej białkowo -lipidowych blaszek mieliny. Można domniemywać, znając wpływ terapeutyczny pla-zmaferezy, że również humoralne procesy immunologicz-ne odgrywają rolę w  patogenezie choroby. Nie ma na to jednak wyraźnych dowodów. Nie wiadomo, czy mogą na to wskazywać przypadki posurowiczego ADEM.

Zarysowana w skrótowym ujęciu domniemana kaska-da procesów immunologicznych jest kolejną fazą zjawisk w następstwie działania czynników inicjujących zagadnie-nie, które budzi najwięcej kontrowersji. Najbardziej praw-dopodobne jest to, że zakażenie wirusowe komórek w mó-zgu (nie wiadomo jakich) wyzwala ekspresję cząsteczek należących do II systemu MHC (major histocompatibility complex), które – łącznie z antygenami wirusowymi – pro-wadzą do prezentacji limfocytów typu pomocniczego (ter Meulen 1984). Nie można jednak całkowicie odrzucić tezy o  możliwości molekularnej mimikry, w  której pew-ne składniki wirusa (peptydy węglowodanowe czy epito-py lipidowe) upodobniają się do epitopów mieliny. Mniej prawdopodobne jest przypuszczenie o nieswoistej aktywa-cji przez wirusy komórek T lub hamowanie ekspresji ko-mórek T supresorowych, czy też bezpośrednie zakażenie oligodendrocytów bądź astrogleju prowadzące do reakcji immunologicznych.

NEUROPATOLOGIA

Obraz makroskopowy mózgowia i  rdzenia kręgowego w ADEM jest mało charakterystyczny. Stwierdza się prze-krwienie opon, mogą być obecne zakrzepy żylne oraz drob-ne krwotoki. W badaniu mikroskopowym podstawą obrazu są ogniskowe zmiany zapalne okołożylne (ryc. 2.1), a tak-że pod wyściółką komór mózgu i opon miękkich. Zmiany mają charakter rozsiany, niekiedy zlewają się, zwłaszcza w  rdzeniu kręgowym. Ich umiejscowienie wykazuje duże różnice w poszczególnych przypadkach, z wyraźną przewa-

gą dotknięcia istoty białej na granicy korowo -podkorowej, w  półkulach mózgu. Duże nasilenie zmian naciekowych może dotyczyć również móżdżku, rdzenia kręgowego i pnia mózgu. Mimo wyraźnej przewagi w większości przy-padków procesu zapalnego w istocie białej zwykle w mniej-szym lub większym stopniu dotknięta jest również istota szara. Proces zapalny wykazuje największe nasilenie w oto-czeniu żył średniego kalibru, chociaż duże nacieki zapalne mogą występować również w otoczeniu dużych żył podko-rowych.

W początkowej fazie choroby wśród komórek nacieków zapalnych przeważają limfocyty, głównie typu T, spotyka się także komórki plazmatyczne. W  tym okresie ADEM niewielkie jest jeszcze bujanie komórek mikrogleju. Jest to natomiast cecha charakterystyczna dla rozwiniętej fazy choroby (ryc. 2.2). Mikroglej tworzy początkowo gęste syn-cytia komórkowe, a następnie ulega stopniowo przekształ-ceniu w makrofagi pochodzenia glejowego oraz w komórki pałeczkowate. Nacieki mikroglejowe tylko częściowo mają charakter ogniskowy, często bowiem łączą się ze sobą, zaj-mując większe lub mniejsze obszary ośrodkowego układu nerwowego. W tej fazie zapalenia spotyka się również gęste mufk i nacieków limfocytarnych, zwykle ograniczone do

� Ryc. 2.1. Okołożylny naciek zapalny oraz odczyn mikrogle-jowy w przypadku ADEM (z archiwum Zakładu Neuropatologii Doświadczalnej i  Klinicznej IMDiK im. Mirosława Mossakow-skiego PAN w Warszawie) (patrz: Atlas rycin kolorowych).

� Ryc. 2.2. Silny odczyn mikroglejowy w otoczeniu naczynia żylnego w przypadku ADEM (z archiwum Zakładu Neuropato-logii Doświadczalnej i  Klinicznej IMDiK im. Mirosława Mossa-kowskiego PAN w Warszawie) (patrz: Atlas rycin kolorowych).

Rozdział 2 – Ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia (ADEM)

17

przestrzeni Virchowa -Robina. W okolicy naczyń pojawiają się przejaśnienia mieliny, które mogą przechodzić w  wy-raźną demielinizację w dalszym rozwoju ADEM (ryc. 2.3). Towarzyszy temu pojawienie się komórek żernych tłusz-czonośnych.

Na ogół nie ma ostrego ograniczenia ognisk demieli-nizacji od zdrowej tkanki nerwowej. Uszkodzeniu mieliny towarzyszą zmiany aksonów, zwykle o niedużym nasileniu, rzadziej ich rozpad, szczególnie we włóknach o mniejszym przekroju. Neurocyty – nawet w  dużych ogniskach – są tylko nieznacznie uszkodzone. W  dalszej fazie zapalenia reakcja mezodermalna słabnie, natomiast coraz silniejszy jest odczyn glejowy.

Często dyskutowany problem różnic pomiędzy od-miennymi etiologicznie przypadkami ADEM (zakażenie wirusowe czy przebyte szczepienie) nie doprowadził do jednoznacznej opinii. Stąd też można przychylić się do po-glądu, że typ zmian zależy w większym stopniu od indywi-dualnych cech reaktywności chorych, a  różnice mieszczą się w skali zmienności obrazu ADEM. Dotyczy to tak roz-mieszczenia zmian w  poszczególnych strukturach ośrod-kowego układu, jak i ich rozległości. Można jedynie dodać, że w  poszczepiennych zapaleniach mózgu podkreśla się duże nasilenie zmian w rdzeniu kręgowym z demieliniza-cją. U dzieci przed 2. rokiem życia obraz patologiczny ma więcej cech encefalopatii z przewagą zmian zwyrodnienio-wych nad odczynem zapalnym.

W  przypadkach gwałtownego przebiegu choroby, w  którym w  ciągu 2 -3 dni doszło do śmierci chorego, w  obrazie patologicznym przeważają przekrwienie opon i mózgu, krwawienia wewnątrzmózgowe, zakrzepy w na-czyniach żylnych, a także duże nacieki limfocytarne około-żylne. Niewiele jest natomiast bujania mikrogleju.

Jeżeli ADEM przebiega pomyślnie z  pełnym wyzdro-wieniem chorego, po latach nie ma w OUN cech charakte-rystycznych dla przebytego procesu patologicznego. Spoty-ka się jedynie nieswoisty rozplem gleju. Interesujące jest to, że mielina włókien nerwowych nie wykazuje w tym okresie wyraźnych cech uszkodzenia i nigdy nie spotyka się ognisk demielinizacji. Stanowi to niewątpliwie różnicę pomiędzy ostrymi przypadkami stwardnienia rozsianego a ADEM.

Wyjątkowo spotyka się przypadki ADEM z demielini-zacją o charakterze plak, identycznych jak w świeżych przy-padkach stwardnienia rozsianego.

OBJAWY KLINICZNE

ADEM występuje zdecydowanie częściej u  dzieci i  mło-dzieży niż u  osób dorosłych, chociaż nie jest łatwo to ująć w  liczbach. Choroba jest również rzadkością u dzie-ci młodszych, poniżej 2. roku życia, co zdaje się zależeć od niepełnej dojrzałości mechanizmów tworzenia prze-ciwciał. Nie wydaje się natomiast, żeby na ten fakt miało wpływ niepełne wykształcenie ośrodkowego układu ner-wowego, w  tym niedojrzałość mieliny. ADEM występu-je zwykle po kilku tygodniach (od jednego do trzech) po przebyciu choroby wirusowej, po szczepieniach ochron-nych lub przyjęciu surowicy odpornościowej. Niezależnie od czynnika wywołującego chorobę jest wiele cech wspól-nych, chociaż opisywane są też pewne różnice. Objawy kli-niczne ADEM zaczynają się najczęściej ostrym wzrostem ciepłoty ciała, bólami głowy, wymiotami, podrażnieniem opon mózgowo -rdzeniowych. Rozwija się senność albo nawet mniej lub bardziej głęboka śpiączka, drgawki oraz występują ogniskowe objawy neurologiczne: niedowłady, zaburzenia mowy różnego typu, zespoły pozapiramidowe. Przebieg choroby jest w 10 -15% przypadków niepomyślny; kończy się śmiercią, chociaż wprowadzenie technik inten-sywnej opieki medycznej wyraźnie poprawiło rokowanie. Przy przebiegu pomyślnym wolniej lub szybciej następuje poprawa, ale nie zawsze pełna. Mogą pozostać neurologicz-ne objawy ogniskowe, utrzymywać się napady padaczkowe, zaburzenia zachowania.

Poodrowe rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia rozwija się zwykle już w 2 -7 dni po wystąpieniu wysypki skórnej, i to bardzo gwałtownie, najczęściej po ustąpieniu ogólnych objawów odry. W rzadkich przypadkach ADEM występuje równolegle z wysypką albo nawet ją wyprzedza. Skala obja-wów neurologicznych jest bardzo szeroka, obejmuje zespo-ły mózgowe, móżdżkowe, zapalenie nerwu wzrokowego, jak również objawy rdzeniowe, nieraz o  charakterze po-przecznym. Do występujących rzadziej należą zespoły po-zapiramidowe: drżenie, pląsawica, dystonia lub sztywność. Należy dodać, że nie udaje się ustalić żadnej zależności pomiędzy nasileniem odry a wystąpieniem lub ciężkością zapalenia mózgu. Po ostrym okresie może wystąpić daleko idąca poprawa, niezależnie od natężenia zespołu chorobo-wego, nawet przy całkowitym poprzecznym uszkodzeniu rdzenia kręgowego. Dane odnośnie do rokowania są róż-ne – od śmiertelności w  granicach 10 -20% aż do braku niepomyślnego przebiegu choroby. Powyższe objawy nie mają charakteru swoistego dla tej postaci ADEM, chociaż jako cechy znamienne wymienia się ostry przebieg choroby i w wielu przypadkach trwałe pozostałości.

ADEM tylko sporadycznie występuje w  powiązaniu z  ospą wietrzną. Choroba zaczyna się prawie udarowo, często pojawiają się drgawki, i to zwykle w 2 do 8 dni od pierwszych objawów ospy wietrznej. Do wyjątków należy późniejsze pojawienie się ADEM. Obraz kliniczny w  ze-

� Ryc. 2.3. Okołożylna demielinizacja w  ADEM (z  archiwum Zakładu Neuropatologii Doświadczalnej i  Klinicznej IMDiK im. Mirosława Mossakowskiego PAN w Warszawie) (patrz: Atlas rycin kolorowych).

Mieczysław Wender

18

spole po ospie wietrznej nie jest również charakterystyczny, ale zwykle bardzo rozległy z objawami mózgowymi i rdze-niowymi. Mogą występować niedowłady połowicze, zespo-ły pląsawiczo -atetotyczne, objawy móżdżkowe. Te ostatnie mogą nawet dominować w symptomatologii choroby. Wy-jątkowo opisano uszkodzenie nerwów czaszkowych – za-palenie nerwu wzrokowego, porażenie nerwów okorucho-wych. Rokowanie jest lepsze niż w wielu innych chorobach wirusowych prowadzących do ADEM. Po przebyciu cho-roby zwykle pozostają tylko nieistotne objawy resztkowe.

Ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia w następstwie ospy prawdziwej, mimo iż w  niektórych rejonach świata w poprzednich dziesięcioleciach choroba występowała en-demicznie, nie wykazywało wysokiej zapadalności. Cho-roba rozwijała się pomiędzy 2. a 8. dniem od wystąpienia wysypki skórnej z objawami nieróżniącymi się uchwytnie od ADEM innej etiologii. ADEM po różyczce należy do dużej rzadkości, przy czym objawy występują stosunkowo wcześnie, bo nieraz już w 3 lub 4 dni po wystąpieniu cho-roby pierwotnej. Opisywano objawy mózgowo -rdzeniowe. Choroba przebiega na ogół pomyślnie, trwałe następstwa są niewielkie.

Objawy kliniczne po szczepieniach przeciw wściekli-źnie są niezwykle urozmaicone, najczęściej opisywano uogólnione zespoły mózgowo -rdzeniowe (Kowal 1986). Spotykano także zespoły poprzecznego uszkodzenia rdze-nia kręgowego, zespoły wstępujące typu Landry’ego, a także izolowane uszkodzenie nerwów, w tym nerwu wzrokowego. Objawy mogą wystąpić już po pierwszych szczepieniach, czasem jednak spotyka się je w końcowej fazie szczepień. Rokowanie przy ciężkim nieraz przebiegu jest niepewne, część przypadków kończyła się śmiercią, chociaż po mi-nięciu okresu ostrego zwykle obserwowano daleko idącą remisję.

Wystąpienie ADEM po szczepieniach przeciwko ospie budziło duże zainteresowanie ze względu na powszechność szczepień w  latach ubiegłych. Obraz kliniczny nie wyka-zywał cech charakterystycznych i  odznaczał się ciężko-ścią objawów choroby, nieraz o niepomyślnym przebiegu. W  ostatnich latach (Dale i  wsp. 2001) zwrócono uwagę na występowanie ADEM po zakażeniach paciorkowcami. Choroba występuje przeważnie u  dzieci. Objawy mózgo-we pojawiają się po zapaleniu gardła z  podwyższoną cie-płotą ciała. Obraz jest dość charakterystyczny, ponieważ w  pierwszym okresie przeważa chwiejność emocjonalna (nieuzasadniony śmiech), do której dołączają się ognisko-we objawy neurologiczne, jak zespoły pozapiramidowe, sztywność, dystonia, drżenia. W  niektórych przypadkach występuje senność oraz zaburzenia świadomości, rzadziej drgawki. Rokowanie jest niepewne, może jednak nastąpić pełne wyzdrowienie.

Ostre krwotoczne zapalenie istoty białej Hursta (acute haemorrhagic leukoencephalitis – AHLE). Choroba wyka-zuje tak wiele cech patologicznych identycznych z ostrym rozsianym zapaleniem mózgu i rdzenia, że należy je uważać za nadostrą postać ADEM. Objawy choroby zaczynają się w ciągu 1. do 2. tygodnia po nieswoistym zakażeniu z nie-żytem górnych dróg oddechowych lub po chorobie wysyp-kowej. Opisano również wystąpienie AHLE po posocznicy

wywołanej przez bakterie Gram -ujemne, nieraz z szokiem endotoksycznym i  uszkodzeniem nerek. Dominującymi objawami są: gorączka, bóle głowy, zespół oponowy, napa-dy padaczkowe, zaburzenia świadomości, neurologiczne objawy ogniskowe. Mogą wystąpić objawy wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego z efektem masy. Rokowanie jest poważne. Choroba często kończy się śmiercią.

Wielofazowe rozsiane zapalenie mózgu i  rdzenia (MDEM). Bardzo dużo kontrowersji budzą przypadki ADEM nawracające bądź nawet przebiegające z  rzuta-mi choroby, określone jako wielofazowe rozsiane zapale-nie mózgu i rdzenia. Spośród 18 przypadków dziecięcych rozsianego zapalenia mózgu i  rdzenia w materiale przed-stawionym przez Dale’a  i wsp. (2000) 7 spełniało kryteria MDEM z nawrotem po pełnym lub częściowym ustępowa-niu objawów pierwszego epizodu choroby. U  osób doro-słych nawracający zespół ADEM należy do wyjątków. Opi-sane pojedyncze przypadki tego typu niełatwo odróżnić od ostro przebiegającego stwardnienia rozsianego.

Odrębnością objawów klinicznych wyróżnia się rzadko spotykane połączenie ADEM i zespołu Guillaina -Barrégo z objawami zarówno ze strony ośrodkowego, jak i obwodo-wego układu nerwowego.

Do kazuistycznych rzadkości należy też potwierdzony patologicznie przypadek ADEM z objawami wyłącznie za-burzeń sfery poznawczej.

BADANIA LABORATORYJNE W ADEM

W  dużej części przypadków ADEM badania PMR wyka-zują odchylenia. Nie mają one cech swoistych. Jest to zwy-kle pleocytoza limfocytarna nieprzekraczająca 10 komórek w μl, a  także podwyższenie ogólnego poziomu białka, na ogół poniżej 100 mg/dl. W wielu przypadkach występuje wzrost immunoglobulin, mogą być obecne prążki oligoklo-nalne. Jako wyraz rozpadu mieliny może pojawić się wzrost poziomu białka zasadowego mieliny. W  postaci krwo-tocznej Hursta (AHLE) zmiany w PMR są znamienne dla ostrego procesu zapalnego. Często występuje pleocytoza (do 500 komórek w μl) z obecnością komórek wielojądrza-stych i krwinek czerwonych. Jako wyraz wzrostu przepusz-czalności bariery krew–mózg obserwuje się wzrost ogól-nego poziomu białka (50-200 mg/dl). Rzadko natomiast spotyka się wzrost poziomu IgG, jak też obecność prążków oligoklonalnych.

Badania elektrofi zjologiczne [electroencephalography (EEG) oraz potencjały wywołane] nie wykazują większych odchyleń. W badaniu EEG występuje nieswoiste zwolnie-nie rytmu, niekiedy z wysokim woltażem. Nasilenie zmian jest równoległe z ciężkością stanu chorego. Przy dużych ob-jawach ogniskowych spotyka się nieprawidłowe potencja-ły somatosensoryczne. Potencjały innych modalności nie wykazują większych odchyleń z  wyjątkiem przypadków z symptomatologią ze strony nerwu wzrokowego czy słu-chowego.